DUPIXENT 200 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT INJEKCIÓS TOLLBAN
- dupilumab
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DUPIXENT 200 MG
Atopiás dermatitis
Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek
A Dupixent közepesen súlyos és súlyos atopiás dermatitis kezelésére javallott olyan felnőtteknél és
12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek.
6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek
A Dupixent súlyos atopiás dermatitis kezelésére javallott olyan 6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek.
Asthma
Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek
A Dupixent a vérben lévő emelkedett eosinophil-számmal és/vagy emelkedett kilégzett nitrogén-monoxid-frakcióval (FeNO-val) kísért 2. típusú gyulladással járó súlyos asthma kiegészítő, fenntartó kezelésére javallott (lásd 5.1 pont) olyan felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid (ICS) és egy másik, fenntartó kezelésre alkalmazott gyógyszer nem biztosítja megfelelően az asthma kontrollját.
Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között)
A Dupixent a vérben lévő emelkedett eosinophil-számmal és/vagy emelkedett kilégzett nitrogén-monoxid-frakcióval (FeNO-val) kísért 2. típusú gyulladással járó súlyos asthma kiegészítő, fenntartó kezelésére javallott (lásd 5.1 pont) olyan 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél, akiknél a közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid (ICS) és egy másik, fenntartó kezelésre alkalmazott gyógyszer nem biztosítja megfelelően az asthma kontrollját.
Eosinophil oesophagitis (EoE)
A Dupixent eosinophil oesophagitis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, serdülőknél és 1 éves vagy idősebb, legalább 15 kg testtömegű gyermekeknél, akiknél a konvencionális gyógyszeres kezelés
nem biztosítja a betegség megfelelő kontrollját, nem tolerálják a konvencionális gyógyszeres kezelést vagy akiket konvencionális gyógyszeres kezelésre nem jelöltek (lásd 5.1 pont).
Krónikus spontán urticaria (CSU)
A Dupixent közepesen súlyos és súlyos, krónikus spontán urticaria kezelésére javallott olyan felnőtteknél, serdülőknél és (2 éves vagy idősebb) gyermekeknél, akik nem reagálnak megfelelően a H1-receptor-antagonista antihisztaminokkal történő kezelésre, és akiknél még nem alkalmaztak anti-IgE terápiát a CSU kezelésére.
A kezelést az olyan betegségek diagnosztizálásában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell megkezdenie, amelyekben a dupilumab javallott (lásd 4.1 pont).
Adagolás
Atopiás dermatitis Felnőttek
A dupilumab ajánlott adagja felnőtt betegek részére kezdő dózisként 600 mg (kettő 300 mg-os
injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ, subcutan injekció formájában.
Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor közötti)
A dupilumab ajánlott adagját 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők részére az
-
táblázat mutatja.
-
táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő
12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél
A beteg testtömege Kezdő adag További adagok(minden második héten) Kevesebb mint 60 kg 400 mg (kettő 200 mg-os injekció) 200 mg 60 kg vagy több 600 mg (kettő 300 mg-os injekció) 300 mg Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között)
A dupilumab ajánlott adagját 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek részére a 2. táblázat mutatja.
-
táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő
6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél
A beteg testtömege Kezdő adag További adagok Legalább 15 kg, dekevesebb mint 60 kg 300 mg (egy 300 mg-os injekció) az1. napon, majd 300 mg a 15. napon 300 mg 4 hetente*,4 héttel a 15. napután kezdve 60 kg vagy több 600 mg (kettő 300 mg-os injekció) 300 mg kéthetente *A kezelőorvos értékelése alapján a legalább 15 kg, de kevesebb mint 60 kg testtömegű betegeknél a dózis kéthetente 200 mg-ra emelhető.
Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között)
A dupilumab ajánlott adagját 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekek részére a 3. táblázat mutatja.
-
táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő
6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekeknél
A beteg testtömege Kezdő adag További adagok Legalább 5 kg, de kevesebb mint 15 kg 200 mg (egy 200 mg-os injekció) 200 mg 4 hetente Legalább 15 kg, de kevesebb mint 30 kg 300 mg (egy 300 mg-os injekció) 300 mg 4 hetente A dupilumab topicalis kortikoszteroidokkal vagy nélkülük is alkalmazható. Topicalis
kalcineurin-gátlókat lehet alkalmazni, ezeket azonban kizárólag az olyan problémás területekre kell fenntartani, mint például az arc, a nyak, a hajlatok és a nemi szervek tájéka.
Azoknál a betegeknél, akik 16 hetes, atopiás dermatitisre adott kezelésre nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása. Ha a kezelést 16 héten túl folytatják, még javulhat egyes olyan betegek állapota, akiknél kezdetben csak részleges válasz alakul ki. Ha szükségessé válik a dupilumab-kezelés megszakítása, a betegek még továbbra is sikeresen újra kezelhetők.
Asthma
Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek
A dupilumab ajánlott adagja felnőtteknek és (12 éves vagy idősebb) gyermekeknek és serdülőknek:
-
Kezdő dózisként 400 mg (kettő 200 mg-os injekció), amelyet minden második héten 200 mg
követ, subcutan injekció formájában.
-
A súlyos asthmában szenvedő és oralis kortikoszteroidot szedő betegeknek, vagy súlyos asthmában és társbetegségként közepesen súlyos és súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegeknek vagy társbetegségként együttesen súlyos krónikus rhinosinusitisben és orrpolipózisban szenvedő felnőtteknek, kezdő dózisként 600 mg (kettő 300 mg-os injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ, subcutan injekció formájában.
Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között)
A dupilumab ajánlott adagját 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek részére a 4. táblázat mutatja.
4. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, asthmában szenvedő6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél Testtömeg Kezdő és további adagok Legalább 15 kg, dekevesebb mint 30 kg 300 mg négyhetente Legalább 30 kg, dekevesebb mint 60 kg 200 mg kéthetentevagy300 mg négyhetente 60 kg vagy több 200 mg kéthetente Az elfogadott javallatnak megfelelően, az asthmában és társbetegségként súlyos atopiás dermatitisben szenvedő (6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél a javasolt adagot a 2. táblázat mutatja.
Az egyidejűleg oralis kortikoszteroiddal kezelt betegek szteroid-adagja csökkenthető, ha a dupilumab mellett klinikai javulás következett be (lásd 5.1 pont). A szteroid dózisát ajánlott fokozatosan csökkenteni (lásd 4.4 pont).
A dupilumab hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni, a kezelőorvos által az asthma, betegnél megállapított kontrolljának mértéke alapján.
Eosinophil oesophagitis (EoE)
A dupilumab ajánlott adagját felnőttek, és 1 éves vagy idősebb, legalább 15 kg testtömegű gyermekek és serdülők részére az 5. táblázat mutatja.
-
táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, EoE-ben szenvedő felnőtteknél, és 1 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél
| Testtömeg | Adag |
| Legalább 15 kg, dekevesebb mint 30 kg | 200 mg kéthetente |
| Legalább 30 kg, dekevesebb mint 40 kg | 300 mg kéthetente |
| 40 kg vagy több | 300 mg hetente |
A dupilumab hosszú távú kezelésre szolgál. Krónikus spontán urticaria (CSU) Felnőttek
A dupilumab ajánlott adagja felnőtteknél kezdő dózisként 600 mg (2 db 300 mg-os injekció), amelyet
minden második héten 300 mg követ.
Gyermekek és serdülők (6 és betöltött 18 éves kor között)
A dupilumab ajánlott adagját 6 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők részére a
táblázat mutatja.
-
táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, CSU-ban szenvedő, 6 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél
A beteg testtömege Kezdő adag További adagok Legalább 15 kg, dekevesebb mint 30 kg 300 mg (egy 300 mg-os injekció) az1. napon, majd 300 mg a 15. napon 300 mg négyhetente, 4 héttel a15. nap után kezdve Legalább 30 kg, dekevesebb mint 60 kg 400 mg (kettő 200 mg-os injekció) 200 mg kéthetente 60 kg vagy több 600 mg (kettő 300 mg-os injekció) 300 mg kéthetente *A legalább 5 kg, de kevesebb mint 15 kg testtömegű betegeknél az ajánlott adag 200 mg négyhetente.
Gyermekek (2 és betöltött 6 éves kor között)
A dupilumab ajánlott adagját 2 és betöltött 6 éves kor közötti gyermekek részére a 7. táblázat mutatja.
-
táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, CSU-ban szenvedő
2 és betöltött 6 éves kor közötti gyermekeknél
Testtömeg Kezdő és további adagok Legalább 5 kg, dekevesebb mint 15 kg 200 mg négyhetente Legalább 15 kg, dekevesebb mint 30 kg 300 mg négyhetente A dupilumab 24 hétnél hosszabb ideig történő adagolását nem vizsgáltak CSU-ban. 24 hétnél hosszabb ideig történő adagolás esetén a kezelés szükségességét rendszeresen ellenőrizni kell. Fontolóra kell venni a kezelés megszakítását azoknál a betegeknél, akik a CSU 24 hetes kezelése után nem mutatnak terápiás választ.
Kihagyott adag
Ha a hetente történő adagolásnál kimaradt egy dózis, akkor a lehető leghamarabb be kell adni a dózist, és új kezelési rendet kell indítani a kihagyott dózis beadásának dátumától.
Ha a kéthetente történő adagolásnál kimaradt egy dózis, akkor a kimaradt dózis után 7 napon belül adja be az injekciót, majd folytassa az adagolást az eredeti kezelési rend szerint. Ha a kimaradt dózis után nem adják be 7 napon belül a kihagyott dózist, akkor az eredeti kezelési rendnek megfelelő következő dózissal kell folytatni a kezelést.
Ha a négyhetente történő adagolásnál kimaradt egy dózis, akkor a kimaradt dózis után 7 napon belül adja be az injekciót, majd folytassa az adagolást az eredeti kezelési rend szerint. Ha a kimaradt dózis után nem adják be 7 napon belül a kihagyott dózist, akkor be kell adni a dózist, és új kezelési rendet kell indítani a kihagyott dózis beadásának dátumától.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Időseknél (≥ 65 éves kor) nem javasolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincsenek rendelkezésre álló adatok májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 5.2 pont).
Testtömeg
Nem javasolt az adag módosítása a testtömeg alapján 12 éves vagy idősebb, asthmában szenvedő, vagy felnőtt, atopiás dermatitisben, vagy CSU-ban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb, atopiás dermatitisben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 5 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, súlyos asthmában szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A dupilumab biztonságosságát és a hatásosságát nem igazolták EoE-ben szenvedő, 1 éves kor alatti
vagy 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél.
A dupilumab biztonságosságát és a hatásosságát nem igazolták CSU-ban szenvedő, 2 év alatti gyermekeknél.
Az alkalmazás módja
Bőr alá történő (subcutan) beadásra.
A dupilumab előretöltött injekciós toll felnőtteknél és 2 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél alkalmazható.
A dupilumab előretöltött fecskendő felnőtteknél és 6 hónapos vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél alkalmazható.
A dupilumab előretöltött injekciós toll nem a 2 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásra szolgál.
A dupilumabot subcutan injekcióként kell beadni a combba vagy a hasba, leszámítva a köldök körüli
5 cm-es területet. Ha valaki más adja be az injekciót, a felkar is használható.
Mindegyik előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Azon javallatok esetén, ahol 400 mg-os kezdő adagra van szükség (lásd Adagolás a 4.2 pontban), kettő
200 mg-os injekciót kell beadni egymás után, két különböző helyre.
Ajánlott az injekciót minden alkalommal más helyre beadni. A dupilumab beadásánál kerülni kell az érzékeny, sérült, véraláfutásos vagy heges bőrfelületeket.
A dupilumabot beadhatja a beteg saját maga, illetve a beteg gondozója is, amennyiben a beteget gondozó orvos ezt megfelelőnek találja. Az alkalmazása előtt a betegtájékoztató végén lévő Használati útmutatóban leírtaknak megfelelő képzést kell nyújtani a betegnek és/vagy gondozójának a dupilumab előkészítéséről és beadásáról. 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél javasolt, hogy a dupilumabot vagy felnőtt adja be, vagy felnőtt felügyelete mellett adják be. A 6 hónaposnál idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél javasolt, hogy a dupilumabot a gondozó adja be.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Asthma és a COPD akut exacerbatiói
A dupilumab nem alkalmazható az asthma vagy a COPD akut tüneteinek vagy akut exacerbatióinak kezelésére. A dupilumab nem alkalmazható akut bronchospasmus vagy status asthmaticus kezelésére.
Kortikoszteroidok
A dupilumab-kezelés elkezdésekor a szisztémás, topicalis vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazását nem ajánlott hirtelen abbahagyni. Adott esetben a kortikoszteroid dózisát fokozatosan, közvetlen orvosi felügyelet mellett kell csökkenteni. A kortikoszteroid-dózis csökkentése szisztémás megvonási tünetekkel és/vagy az eddig a szisztémás kortikoszteroidok által elfedett betegségek megjelenésével járhat.
A 2. típusú gyulladás biomarkereit a szisztémás kortikoszteroid alkalmazás szupprimálhatja. Ezt az oralis kortikoszteroidokat szedő betegek 2. típusú státuszának megállapításakor figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont).
Túlérzékenység
Szisztémás túlérzékenységi reakció (azonnali vagy késleltetett) kialakulása esetén a dupilumab alkalmazását haladéktalanul fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Anafilaxiás
reakció, angiooedema és szérumbetegség/szérumbetegség-szerű reakció eseteiről számoltak be. Az anafilaxiás reakciók és az angiooedema kialakulását a dupilumab-injekció beadását követően 7 napon belül, de akár perceken belül is észlelték (lásd 4.8 pont).
Eosinophiliával járó állapotok
Eosinophil pneumonia és polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosisnak (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA) megfelelő vasculitis eseteit jelentették dupilumabbal az asthma fejlesztési programban részt vevő felnőtt betegeknél. EGPA-nak megfelelő vasculitis eseteit jelentették a dupilumabbal és a placebóval kapcsolatban a CRSwNP fejlesztési programban részt vevő, társbetegségként asthmában szenvedő felnőtt betegeknél. A kezelőorvosnak figyelnie kell az eosinophiliában szenvedő betegeket az esetlegesen megjelenő vasculitises kiütés, rosszabbodó pulmonalis tünetek, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia tekintetében. Az asthma miatt kezelt betegeknél súlyos szisztémás eosinophilia jelentkezhet, ami időnként olyan, gyakran szisztémás kortikoszteroiddal kezelt állapotok klinikai jellemzőit mutatja, mint az eosinophil pneumonia vagy a polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosisnak megfelelő vasculitis. Ezek az események időnként, de nem mindig az oralis kortikoszteroid-kezelés csökkentésével járhatnak együtt.
Féregfertőzés
Az ismerten féregfertőzésben szenvedő betegek nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. A dupilumab az IL-4/IL-13 jelátvitel gátlása révén befolyásolhatja a féregfertőzésekre adott immunválaszt. A fennálló féregfertőzésben szenvedő betegeket a dupilumab alkalmazásának megkezdése előtt kezelni kell. Amennyiben a beteg a dupilumab-kezelés ideje alatt válik fertőzötté, és nem reagál a féreghajtó terápiára, a fertőzés megszűnéséig fel kell függeszteni a dupilumab-kezelést. Az asthma fejlesztési programban részt vevő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél enterobiasis eseteit jelentették (lásd 4.8 pont).
Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő események
Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő eseményeket jelentettek a dupilumabbal kapcsolatban, elsősorban az atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél. Néhány beteg kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő látászavarokról (pl. homályos látás) számolt be (lásd 4.8 port).
Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy jelentsék a kezelőorvosuknak, ha újonnan fellépő, szemet érintő tüneteket tapasztalnak vagy a fennálló, szemet érintő tüneteik rosszabbodnak. Szükség esetén szemészeti kivizsgálást kell végezni azoknál a dupilumabbal kezelt betegeknél, akiknél a szokásos kezelés hatására el nem múló kötőhártya-gyulladás alakul ki vagy akiknél szaruhártya-gyulladásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek (lásd 4.8 pont).
Egyidejűleg fennálló asthmában szenvedő betegek
Azoknak a dupilumab-kezelést kapó betegeknek, akik egyidejűleg asthmában is szenvednek, a kezelőorvosukkal történt megbeszélés nélkül nem szabad az asthma-kezelésüket módosítani vagy abbahagyni. Az egyidejűleg fennálló asthmában is szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell a dupilumab-kezelés abbahagyása után.
Védőoltások
Élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltások dupilumabbal egyidejűleg történő beadását kerülni kell, mivel a klinikai biztonságosságot és hatásosságot nem igazolták. Ajánlott, hogy a beteg a jelenlegi védőoltási irányelvek alapján megkapjon minden, élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltást a dupilumab-kezelés elkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre az élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltások beadásával kapcsolatos, pontosabb iránymutatást alátámasztó klinikai adatok a dupilumabbal kezelt betegeknél. A TdaP- és meningococcus-poliszacharid eredetű védőoltásokra adott immunválaszokat értékelték (lásd 4.5 pont).
Nátriumtartalom
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 200 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Poliszorbát 80 (E433)
Ez a gyógyszer 2,28 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 200 mg-os dózisonként (1,14 ml). A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
A vakcinációra adott immunválaszt egy olyan vizsgálatban értékelték, amelyben atopiás dermatitises betegeket kezeltek 16 hétig, hetente egyszer adott 300 mg dupilumabbal. A dupilumab 12 hétig tartó alkalmazását követően a betegek egy Tdap (T-sejt-dependens) oltást és egy meningococcus eredetű poliszacharid oltást (T-sejt-dependens) kaptak, majd 4 hét elteltével értékelték az immunválaszt. Mind a tetanus-vakcinára, mind a meningococcus eredetű poliszacharid vakcinára adott antitestválasz hasonló volt a dupilumabbal kezelt és a placebót kapó betegeknél. A vizsgálatban nem tapasztaltak nemkívánatos kölcsönhatásokat a dupilumab és az élő kórokozókat nem tartalmazó egyik vakcina között sem.
Következésképpen, a dupilumabbal kezelt betegek kaphatnak inaktivált vagy élő kórokozókat nem
tartalmazó vakcinát. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokra vonatkozó információkért lásd a
4.4 pontot.
Egy atopiás dermatitises betegeknél végzett klinikai vizsgálatban értékelték a dupilumabnak a CYP-szubsztrátok farmakokinetikájára gyakorolt hatásait. Az ebből a vizsgálatból nyert adatok nem mutattak arra, hogy a dupilumab klinikailag jelentős hatást fejtene ki a CYP1A2-, CYP3A-, CYP2C19-
, CYP2D6- vagy CYP2C9-aktivitásra.
A dupilumab várhatóan nincs hatással az együtt alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikájára. Populációs vizsgálatok alapján a közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő betegeknél az együtt alkalmazott gyógyszerek nem voltak hatással a dupilumab farmakokinetikájára.
Terhesség
A dupilumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A dupilumab terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az alkalmazás várható előnyei nagyobbak a magzatot fenyegető potenciális kockázatoknál.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a dupilumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve, hogy felszívódik-e a tápcsatornából. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a dupilumab-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Az állatkísérletek nem mutattak ki fertilitás-károsodást (lásd 5.3 pont).
A dupilumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások atopiás dermatitisben, asthmában vagy CRSwNP-ben szenvedő betegeknél az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (köztük az erythema, az oedema, a pruritus, a fájdalom, és a duzzanat), a kötőhártya-gyulladás, az allergiás kötőhártya-gyulladás, az arthralgia, az oralis herpes és az eosinophilia voltak. További mellékhatást, az injekció beadásának helyén fellépő véraláfutást vagy haematomát jelentettek EoE-ben, COPD-ben vagy CSU-ban szenvedő betegeknél.
További mellékhatásokat – az injekció beadásának helyén fellépő induratiót és dermatitist – jelentettek COPD-ben vagy CSU-ban szenvedő betegeknél. További mellékhatást, az injekció beadásának helyén fellépő bőrkiütést jelentettek COPD-ben szenvedő betegeknél. Szérumbetegség, szérumbetegség-szerű reakció, anafilaxiás reakció és ulceratív keratitis ritka eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A dupilumab 8. táblázatban ismertetett biztonságossági adatai elsősorban az atopiás dermatitisben, asthmában és CRSwNP-ben szenvedő betegekkel végzett, 12 randomizált, placebokontrollos vizsgálatból származnak. Ezek a vizsgálatok, amelyekben 4206 beteg kapott dupilumabot és
2326 beteg kapott placebót a kontrollos időszakban, a dupilumab összesített biztonsági profilját reprezentálják.
A 8. táblázat szervrendszer és gyakoriság szerint ismerteti a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal után megfigyelt mellékhatásokat, a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 –
<1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.
táblázat: A mellékhatások felsorolása
| MedDRAszervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Gyakori | Conjunctivitis*Oralis herpes* |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Eosinophilia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori Ritka | Angiooedema# Anafilaxiás reakció SzérumbetegségSzérumbetegséghez hasonló reakciók |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Gyakori Nem gyakoriRitka | Allergiás conjunctivitis* Keratitis*#Blepharitis*† Szemviszketés*† Szemszárazság*† Ulceratív keratitis*#† |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nem gyakori | Kiütések az arcon# |
| A csont- és izomrendszer, | Gyakori | Arthralgia# |
| valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ||
| Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori | Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók(köztük az erythema, az oedema, a pruritus, a fájdalom, a duzzanat, és a véraláfutás) |
*Szembetegségek, szemészeti tünetek és oralis herpes elsősorban az atopiás dermatitis vizsgálatokban jelentkezett.
†A szemviszketés, a blepharitis, és a szemszárazság gyakorisága gyakori, az ulceratív keratitisé pedig nem gyakori volt az atopiás dermatitis vizsgálatokban.
#Forgalomba hozatal utáni bejelentésekből. Kiválasztott mellékhatások leírása
Túlérzékenység
Anafilaxiás reakció, angiooedema és szérumbetegség/szérumbetegség-szerű reakció eseteiről számoltak be a dupilumab alkalmazását követően (lásd 4.4 pont).
Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő események
Kötőhártya-gyulladás és szaruhártya-gyulladás gyakrabban jelentkezett dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél, a placebót kapókkal összehasonlítva az atopiás dermatitis vizsgálatokban. A legtöbb, kötőhártya-gyulladásban vagy szaruhártya-gyulladásban szenvedő beteg meggyógyult vagy javult a kezelési időszak alatt. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett (OLE) hosszú távú atopiás dermatitis vizsgálatban (AD-1225) a kötőhártya-gyulladás és a keratitis gyakorisága az 5. év végén hasonló volt a placebokontrollos atopiás dermatitis vizsgálatokban a dupilumab-karon megfigyeltekhez. Az asthmában vagy COPD-ben szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás és a szaruhártya-gyulladás gyakorisága alacsony és hasonló volt a dupilumabnál és a placebónál. A CRSwNP-ben vagy prurigo nodularisban (PN) szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás gyakorisága magasabb volt a dupilumabnál mint a placebónál, ugyanakkor alacsonyabb volt az atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél megfigyeltekhez képest. Az EoE-ben vagy CSU-ban szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás gyakorisága alacsony és hasonló volt a dupilumab- és a placebocsoport között. A CRSwNP, a PN, az EoE és a CSU fejlesztési programban szaruhártya-gyulladást nem jelentettek (lásd 4.4 pont).
Eczema herpeticum
A felnőttekkel végzett, 16 hetes monoterápiás, atopiás dermatitis vizsgálatokban a dupilumabot alkalmazó csoportokban és a placebocsoportban 1%-nál kevesebben számoltak be eczema herpeticumról. A felnőttekkel végzett, 52 hétig tartó dupilumab + TCS atopiás dermatitis vizsgálatban a dupilumab + TCS csoport 0,2%-ánál, míg a placebo + TCS csoport 1,9%-ánál számoltak be eczema herpeticumról. Ezek az gyakoriságok változatlanok voltak az 5. év végén a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225).
Eosinophilia
Atopiás dermatitis, asthma, CRSwNP, COPD, vagy CSU indikáció esetén a dupilumabbal kezelt betegeknél az eosinophil-szám kiindulási értékéhez viszonyított átlagos kezdeti emelkedése nagyobb volt, mint a placebót kapó betegeknél. Az eosinophil-szám a vizsgálati kezelés alatt megközelítőleg a kiindulási értékre csökkent, és az asthmában szenvedő betegekkel végzett nyílt elrendezésű, kiterjesztett, biztonságossági vizsgálatban (TRAVERSE) pedig visszatért a kiindulási értékre. Az eosinophil-szám átlagértéke a vérben a kiindulási érték alá csökkent a 20. hétre és az 5. év végéig ezen az értéken maradt a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225) PN-ben a vér-eosinophil-szám átlagértékének emelkedését nem figyelték meg a placebóhoz képest (PRIME és PRIME2). Az eosinophil-szám átlagértéke és mediánja a vérben közel kiindulási értékre csökkent vagy a kiindulási értékek alatt maradt EoE-ben vagy COPD-ben (BOREAS és NOTUS vizsgálat) szenvedő betegeknél a vizsgálati kezelés alatt.
Kezelés során kialakuló eosinophiliát (≥ 5000 sejt/µl) a dupilumabbal kezelt betegek < 3%-ánál és a placebót kapó betegek < 0,5%-ánál figyeltek meg (SOLO 1, SOLO 2, AD-1021, DRI12544, QUEST,
VOYAGE; SINUS-24 és SINUS-52, PRIME és PRIME2 vizsgálat; TREET vizsgálat A és B rész, BOREAS és NOTUS vizsgálat, CUPID A, B és C vizsgálat).
Kezelés során kialakuló eosinophiliát (≥ 5000 sejt/µl) a dupilumabbal kezelt betegek 8,4%-ánál és a placebót kapó betegek 0%-ánál figyeltek meg az AD-1539 vizsgálatban. Az eosinophil-szám medián értéke a kiindulási érték alá csökkent a kezelési időszak végére.
Fertőzések
A felnőttekkel végzett, 16 hetes, monoterápiás, atopiás dermatitis klinikai vizsgálatokban a placebót kapó betegek 1,0%-ánál, míg a dupilumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál számoltak be súlyos fertőzésekről. A felnőttekkel végzett, 52 hetes, atopiás dermatitisszel kapcsolatos CHRONOS vizsgálatban a placebót kapó betegek 0,6%-ánál, míg a dupilumabbal kezelt betegek 0,2%-ánál számoltak be súlyos fertőzésekről. A súlyos fertőzések gyakorisága változatlan volt az 5. év végén a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225).
Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, az asthmával kapcsolatos klinikai vizsgálatok összesített biztonságossági adatai alapján. A 24 hetes biztonságossági adatok alapján a dupilumabbal kezelt betegek 1,0%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,1%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Az 52 hetes QUEST vizsgálatban a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,4%-ánál jelentettek
súlyos fertőzéseket.
Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, az CRSwNP-vel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. Az 52 hetes SINUS-52 vizsgálatban a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,3%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket.
Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, a PN-nel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. Az összesített biztonságossági adatok alapján súlyos fertőzést a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál és a placebót kapó betegek 1,3%-ánál jelentettek.
A fertőzések összesített incidenciája számszerűleg magasabb volt a dupilumab esetében (32,0%) a placebóval (24,8%) összehasonlítva az EoE-ben szenvedő betegekkel végzett TREET vizsgálatok (A és B rész) 24 hetes, összesített biztonságossági adatai alapján. A fertőzések összesített incidenciája számszerűleg magasabb volt a placebo esetében (41,2%) a dupilumabbal (35,8%) összehasonlítva az EoE KIDS vizsgálatban (A rész). Az EoE TREET vizsgálatokban (A és B rész) a 24 hetes összesített biztonságossági adatok alapján a dupilumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Az EoE KIDS vizsgálatban (A rész) nem jelentettek súlyos fertőzéseket. A számos kifejezés alatt jelentett (ideértve többek között a COVID-19-fertőzést, a sinusitist, és a felső légúti fertőzést) felső légúti fertőzések száma számszerűleg magasabb volt a dupilumab esetében (17,2%) a placebóval (10,3%) összehasonlítva az EoE TREET vizsgálatban (A és B rész) és számszerűleg magasabb volt a dupilumab esetében (26,9%) a placebóval (20,6%) összehasonlítva az EoE KIDS (A rész) vizsgálatban.
Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, a COPD-vel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. A dupilumabbal kezelt betegek 4,9%-ánál, és a placebót kapó betegek 4,8%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket.
A CUPID (A, B, és C) vizsgálatból származó, összesített biztonságossági adatok alapján nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, a CSU-val kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. Az összesített biztonságossági adatok alapján a dupilumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál, és a placebót kapó betegek 0,5%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. A PKM16982 vizsgálatban nem figyeltek meg súlyos fertőzéseket a dupilumabbal kezelt gyermekeknél.
Immunogenitás
Mint minden terápiás célra használt fehérje, úgy a dupilumab esetében is fennáll az immunogenitás lehetősége.
A gyógyszerellenes antitest (ADA) válaszok általában nem jártak a dupilumab expozíciójára, biztonságosságára vagy hatásosságára kifejtett hatással.
Az 52 hétig, 2 hetente 300 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben, asthmában, vagy CRSwNP-ben szenvedő betegek körülbelül 5%-ánál alakult ki ADA a dupilumabbal szemben. Körülbelül 2%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 2%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 24 hétig kéthetente 300 mg dupilumabot kapó, PN-ben szenvedő felnőtt betegeknél, a 16 hétig kéthetente 200 mg, négyhetente 200 mg vagy négyhetente 300 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő (6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél és az 52 hétig kéthetente 100 mg vagy kéthetente 200 mg dupilumabot kapó, asthmában szenvedő (6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél. Hasonló ADA-választ figyeltek meg a legfeljebb 5 évig dupilumabbal kezelt, atopiás dermatitisben szenvedő felnőtt betegeknél a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225).
A 16 hétig, 2 hetente 300 vagy 200 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő serdülők körülbelül 16%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 3%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 5%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek.
Az 52 hétig, 2 hetente 200 mg dupilumabot kapó, asthmában szenvedő betegek körülbelül 9%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 4%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 4%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek.
Az 52 hétig, hetente 300 mg (testtömeg ≥40 kg), kéthetente 300 mg (≥30 kg– <60 kg), kéthetente 200 mg (≥15 kg – <30 kg), vagy kéthetente 100 mg (≥5 kg – <15 kg) dupilumabot kapó, EoE-ben szenvedő, 1 éves vagy idősebb betegek körülbelül 1%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Tartósan fennálló ADA-válasz és neutralizálóantitest-termelődés nem jelentkezett.
Az 52 hétig, 2 hetente 300 mg dupilumabot kapó, COPD-ben szenvedő betegek körülbelül 8%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 3%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 3%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek.
A 24 hétig, 2 hetente 300 mg dupilumabot kapó, CSU-ban szenvedő felnőtt betegek és a 2 hetente 300 mg vagy 200 mg dupilumabot kapó, CSU-ban szenvedő serdülők körülbelül 4,7%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 0,5%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 1%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Nem jelentkezett pozitív ADA-válasz a dupilumabbal szemben a CSU-ban szenvedő, 24 héten át négyhetente 200 mg,
négyhetente 300 mg, vagy kéthetente 200 mg dupilumabot kapó 2 éves és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél.
Életkortól és betegpopulációtól függetlenül, a placebocsoportok betegeinek legfeljebb 7%-a mutatott dupilumab-ellenes antitestre való pozitivitást. Legfeljebb 3%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és legfeljebb 2%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek.
Az elfogadott adagolási rendnek megfelelően dupilumabot kapó betegek kevesebb mint 1%-ánál tapasztaltak magasabb titerű, csökkent expozícióval és hatásossággal társuló ADA-választ. Emellett a magas ADA-titerrel összefüggésben egy betegnél jelentkezett szérumbetegség és egy betegnél szérumbetegség-szerű reakció (< 0,1%) (lásd 4.4 pont)
Gyermekek és serdülők
Atopiás dermatitis
Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között)
A dupilumab biztonságosságát egy 250, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1526) értékelték. A dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz.
Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között)
A dupilumab biztonságosságát egy 367, 6 és betöltött 12 éves kor közötti, súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1652) értékelték. A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises serdülő és felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz.
Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között)
A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab biztonságosságát egy 161, 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1539) értékelték. A vizsgálat egy 124, súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegből álló alcsoportot is tartalmazott. A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises felnőtt és 6 és betöltött 18 éves kor közötti gyermek és serdülő beteggel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz.
Kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitis
A dupilumab biztonságosságát 27, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos, kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitisben szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték (AD-1924). A dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél összhangban volt a közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitises felnőtt és 6 hónapos vagy idősebb gyermek és serdülő betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz.
Asthma
Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között)
Összesen 107, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, asthmában szenvedő gyermek és serdülő vett részt az
52 hetes QUEST vizsgálatban. A megfigyelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt.
A dupilumab hosszú távú biztonságosságát 89, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték, őket vonták be egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (TRAVERSE). A vizsgálatban a betegeket legfeljebb 96 hétig követték. A dupilumab TRAVERSE vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal, melyekben a kezelést 52 hétig alkalmazták.
Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között)
Közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél (VOYAGE vizsgálat) további mellékhatásként enterobiasist jelentettek a dupilumabot kapó csoport 1,8%-ánál (5 beteg), míg a placebót kapó csoportnál nem jelentettek ilyen mellékhatást. Minden enterobiasis eset enyhe vagy közepesen súlyos volt és a betegek féregellenes-kezelés mellett meggyógyultak, a dupilumab-kezelés felfüggesztése nélkül.
Közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél eosinophiliát (eosinophil-szám a vérben: ≥ 3000 sejt/µl vagy a vizsgálóorvos megítélése szerint nemkívánatos esemény) a dupilumabot kapó csoport 6,6%-ánál és a placebót kapó csoport 0,7%-ánál jelentettek. Az eosinophilia esetek többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt és nem járt klinikai tünetekkel. Az esetek átmenetiek voltak, idővel enyhültek és dupilumab-kezelés felfüggesztésére nem került sor.
A dupilumab hosszú távú biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (EXCURSION) értékelték közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti olyan gyermekeknél, akik korábban részt vettek a VOYAGE vizsgálatban. Az
EXCURSION vizsgálatba belépő 365 betegből 350-en fejezték be az 52 hetes kezelést, és 228 beteg pedig az összesen 104 hetes kezelési időszakot (VOYAGE és EXCURSION). A dupilumab EXCURSION vizsgálatban megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja az 52 hetes kezelési időszakban összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatban (VOYAGE) megfigyelt biztonságossági profillal.
EoE
Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között)
Összesen 99, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, EoE-ben szenvedő gyermek és serdülő vett részt a TREET vizsgálatban (A és B rész). A megfigyelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt.
1 éves vagy idősebb és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek
A dupilumab biztonságosságát egy klinikai vizsgálatban értékelték 101, 1 éves vagy idősebb
és betöltött 12 éves kor közötti, EoE-ben szenvedő gyermeknél (EoE KIDS A rész). A dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél összhangban volt az EoE-ben szenvedő felnőtt és 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermek és serdülő betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz.
A vizsgálat A részét teljesítő, összesen 98 betegnek lehetősége volt részt venni egy 36 hetes, aktív kezelést alkalmazó, kiterjesztett vizsgálatban (EoE KIDS B rész). A dupilumab 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a 16. héten megfigyelt biztonságossági profillal.
Krónikus spontán urticaria
Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között)
A dupilumab biztonságosságát a CUPID (A, B, és C) vizsgálatban értékelték 12, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, CSU-ban szenvedő gyermeknél és serdülőknél. Egy, dupilumabbal kezelt serdülőnél jelentettek nemkívánatos eseményt.
Gyermekek (2 és betöltött 12 éves kor között)
A dupilumab biztonságosságát a PKM16982 és a CUPID (A és C) vizsgálatokba bevont 18, 2 és betöltött 12 éves kor közötti, CSU-ban szenvedő gyermeknél értékelték. Ezek az adatok
általánosságban összhangban voltak a dupilumabbal kezelt, CSU-ban szenvedő betegeknél megfigyelt biztonságossági profillal.
Hosszú távú biztonságosság
Atopiás dermatitis
A dupilumab+TCS-nek az atopiás dermatitisben szenvedő felnőtt betegekkel végzett CHRONOS vizsgálatban 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a 16. héten megfigyelt biztonságossági profillal. A dupilumab hosszú távú biztonságossági profilját, egy, 6 hónapos és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegekkel végzett, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték. A dupilumab 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja hasonló volt, mint az AD-1526, az AD-1652, és az AD-1539 vizsgálatokban a 16. héten megfigyelt biztonságosság profil. A dupilumab gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja összhangban volt az atopiás dermatitisben szenvedő felnőtteknél tapasztaltakkal.
A dupilumab ismételt dózisainak hosszú távú biztonságosságát értékelték egy 3. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, kiterjesztett (OLE) vizsgálatban (AD-1225) 2677, közepesen súlyos vagy súlyos
AD-ben szenvedő felnőtt betegnél, köztük 179 olyan betegnél, akik legalább 260 hétig részt vettek a vizsgálatban. A betegek 300 mg dózist kaptak hetente (99,7%). A dupilumab ebben a vizsgálatban
5 évig megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja általánosságban összhangban volt a kontrollos vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal.
Asthma
A dupilumabnak a 96 hetes hosszú távú biztonságossági vizsgálatban (TRAVERSE) megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatokban (melyekben a kezelést legfeljebb 52 hétig alkalmazták) megfigyelt biztonságossági profillal.
A dupilumabnak az 52 hetes hosszú távú (EXCURSION) vizsgálatban részt vevő, asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profilja az 52 hetes kezelési időszakban összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatban (VOYAGE) megfigyelt biztonságossági profillal.
CRSwNP
A dupilumabnak a CRwNP-ben szenvedő betegeknél 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a 24. héten megfigyelt biztonságossági profillal.
Eosinophil oesophagitis
A dupilumabnak a felnőtteknél, a 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél (TREET C rész) és az 1 éves vagy idősebb és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél (EoE KIDS B rész) az
52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja általánosságban összhangban volt a TREET vizsgálat A és B részében a 24. héten és az EoE KIDS vizsgálat A részében a 16. héten megfigyelt biztonságossági profillal.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - DUPIXENT 200 MG
Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei, corticosteroidok kivételével
ATC kód: D11AH05
Hatásmechanizmus
A dupilumab egy, az interleukin-4- és az interleukin-13-jelátvitelt gátló, rekombináns, humán IgG4 monoklonális antitest. A dupilumab az I. típusú receptoron (IL-4Rα/γc) keresztül gátolja az IL-4 jelátvitelt, a II. típusú receptoron (IL-4Rα/IL-13Rα) keresztül pedig az IL-4 és az IL-13 jelátvitelt egyaránt. Az IL-4-nek és az IL-13-nak jelentős szerepe van a 2. típusú gyulladásos betegségek, mint az atopiás dermatitis, az asthma, az EoE, és a CSU patomechanizmusában. A betegekben az IL-4/IL-13 útvonal dupilumabbal való gátlása csökkenti számos, 2. típusú gyulladásos mediátor szintjét.
Farmakodinámiás hatások
Atopiás dermatitisszel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a dupilumab-kezelés a 2. típusú immunbiomarkerek, például a thymus- és aktiváció által szabályozott kemokin (TARC/CCL17), a teljes szérum-IgE és a szérumban található allergénspecifikus IgE koncentrációjának a kiindulási értékhez viszonyított csökkenésével járt. A laktát-dehidrogenáz (LDH), az AD (atopiás dermatitis)-betegség aktivitásával és súlyosságával összefüggő biomarker csökkenését figyelték meg a dupilumab-kezelés kapcsán atopiás dermatitisben szenvedő felnőtteknél és serdülőknél.
Az asthmában szenvedő felnőtteknél és serdülőknél, a dupilumab-kezelés a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a klinikai vizsgálatokban értékelt 2. típusú biomarkereket, azaz a FeNO-t és az eotaxin-3, az össz-IgE, az allergénspecifikus IgE, a TARC és a periosztin keringésben mérhető koncentrációit. A 2. típusú gyulladásos biomarkereknek ez a csökkenése összehasonlítható volt a
2 hetente 200 mg és a 2 hetente 300 mg adagolási rend esetén. Az asthmában szenvedő
(6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél a dupilumab-kezelés a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a FeNO-t és a klinikai vizsgálatokban értékelt 2. típusú biomarkerek, azaz az össz-IgE, az allergénspecifikus IgE, és a TARC keringésben mérhető koncentrációit. 2 hetes kezelés után ezeknek a markereknek a gátlása, a lassabban csökkenő IgE kivételével, közel maximális volt. Ez a hatás a kezelés teljes időtartama alatt fennállt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság atopiás dermatitis esetében
Atopiás dermatitisben szenvedő (12 és betöltött 18 éves kor közötti) gyermekek és serdülők
A gyermekeknél és serdülőknél monoterápiában alkalmazott dupilumab hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban
(AD-1526) értékelték 251 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél, akik közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedtek, a következők alapján definiálva: a vizsgálók általános értékelése (Investigator’s Global Assessment = IGA) szerinti ≥ 3-as összesített pontszám a 0-tól 4-ig terjedő, atopiás dermatitises tünetekre vonatkozó súlyossági skálán; az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) értéke ≥ 16 egy 0-tól 72-ig terjedő skálán és a testfelület (BSA) érintettsége pedig legalább ≥ 10%. Ebbe a vizsgálatba azok a betegek voltak beválaszthatók, akik korábban nem reagáltak megfelelően a topicalis kezelésre.
A betegek a következő dupilumab-dózisokat kapták subcutan (sc.) injekcióban: 1) a kiinduláskor 60 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén 400 mg-os dupilumab kezdő dózist (két 200 mg-os injekciót) az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 200 mg-os adag követett; vagy, 60 kg-nál nagyobb kiindulási testtömegű betegek esetén 600 mg-os dupilumab kezdő dózist (két 300 mg-os
injekciót) az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 300 mg-os adag követett; vagy 2) dupilumab 600 mg-os kezdő dózist (két 300 mg-os injekció) az 1. napon, amelyet négyhetente egyszer (4QW) 300 mg adag követett, a kiindulási testtömegtől függetlenül; vagy 3) az ezeknek megfelelő placebót.
Amennyiben szükség volt az atopiás dermatitis elviselhetetlen tüneteinek kezelésére, a betegek kiegészítő kezelést kaphattak a vizsgálóorvos döntése szerint. A kiegészítő kezelést kapó betegeket nem reagálónak tekintették.
Ebben a vizsgálatban az átlagéletkor 14,5 év, a testtömeg mediánja pedig 59,4 kg volt. A résztvevők 41,0%-a nő volt, 62,5%-a fehérbőrű, 15,1%-a ázsiai, 12,0%-a pedig feketebőrű. Kiinduláskor a betegek 46,2%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 3 (közepesen súlyos AD), 53,8%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 4 (súlyos AD) volt, az átlagos testfelület-érintettségük 56,5% volt és a betegek 42,4%-a kapott korábban szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket. Továbbá, a kiindulási, eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) 35,5, a pruritus-NRS hetenként átlagolt kiindulási értéke 7,6, a betegorientált eczema-skála (POEM) kiindulási átlagos pontszáma 20,1 és a gyermekekre vonatkozó dermatológiai életminőségi index (CDLQI) kiindulási átlagos értéke 13,6 volt.
Összességében a betegek 92,0%-ának volt legalább egy allergiás társbetegsége, 65,6% allergiás rhinitisben, 53,6% asthmában és a 60,8% ételallergiában szenvedett.
Az elsődleges kompozit végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 vagy 1 („nem érintett” vagy „majdnem nem érintett”) volt úgy, hogy ez a szám legalább 2 ponttal csökkent, illetve azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább 75%-kal javult az EASI (EASI-75) a kezelés megkezdésétől a 16. hétig.
Klinikai válasz
A gyermekeknél és serdülőknél végzett atopiás dermatitis vizsgálat 16. heti hatásossági eredményeit a
9. táblázat mutatja.
táblázat: A dupilumab hatásossági eredményei a gyermekeknél és serdülőknél végzett atopiás
dermatitis vizsgálatban a 16. héten (FAS)
| AD-1526(FAS)a | ||
| Placebo | Dupilumab200 mg (< 60 kg testtömeg esetén) és300 mg (≥ 60 kg testtömeg esetén)kéthetente | |
| Randomizált betegek | 85a | 82a |
| IGA 0 vagy 1b, reagálók %-ac | 2,4% | 24,4%d |
| EASI-50, reagálók %-ac | 12,9% | 61,0%d |
| EASI-75, reagálók %-ac | 8,2% | 41,5%d |
| EASI-90, reagálók %-ac | 2,4% | 23,2%d |
| EASI, LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz képest (+/-SE) | -23,6%(5,49) | -65,9%d (3,99) |
| Pruritus-NRS, LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz képest (+/-SE) | -19,0%(4,09) | -47,9%d(3,43) |
| Pruritus-NRS (javulás: ≥ 4 pont), reagálók %-ac | 4,8% | 36,6%d |
| CDLQI, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest(+/-SE) | -5,1(0,62) | -8,5d (0,50) |
| CDLQI, (javulás: ≥ 6 pont), reagálók %-a | 19,7% | 60,6%e |
| POEM, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest(+/- SE) | -3,8(0,96) | -10,1d(0,76) |
| POEM, (javulás: ≥ 6 pont), reagálók %-a | 9,5% | 63,4%e |
a A teljes csoportanalízis (FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza.
b A reagáló a definíció szerint olyan beteg, akinek az IGA-pontszáma 0 vagy 1 („nem érintett” vagy „majdnem nem érintett”) volt úgy, hogy > 2 ponttal csökkent a 0-4 közötti IGA-skálán.
c A kiegészítő kezelést kapó betegeket, illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették (58,8% a placebo- és 20,7% a dupilumab-karon).
d minden p-érték < 0,0001 (multiplicitás-korrekció után statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest)
e névleges p-érték < 0,0001
A placebóra randomizált betegek magasabb százaléka (58,8%) igényelt kiegészítő kezelést (topicalis kortikoszteroidokat, szisztémás kortikoszteroidokat vagy szisztémás, nem-szteroid immunszuppresszív gyógyszereket) a dupilumab-csoporttal (20,7%) összehasonlítva.
A dupilumab-csoportba randomizált betegek szignifikánsan nagyobb arányban érték el a pruritus-NRS gyors javulását (meghatározása: ≥ 4 pontos javulás már a 4. héten; p < 0,001), mint azok, akik placebót kaptak, és a pruritus-NRS alapján a reagáló betegek aránya tovább emelkedett a kezelési időszakban.
A dupilumabot kapó csoportban szignifikánsan javultak a betegek által jelentett tünetek, valamint az atopiás dermatitis POEM- és CDLQI-összpontszámban kifejezett, alvásra és egészséggel összefüggő életminőségre kifejtett hatásai a 16. hétre a placebóval összehasonlítva.
A dupilumab hosszú távú biztonságossági profilját egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban
(AD-1434) értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő serdülőknél, akik részt vettek a korábbi, dupilumab vizsgálatokban. Az ezen vizsgálatból származó hatásossági adatok arra utalnak, hogy a 16. héten megfigyelt klinikai előny az 52. hétig fennáll.
Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között)
A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1652) értékelték 367,
6 és betöltött 12 éves kor közötti, atopiás dermatitisben szenvedő, olyan betegnél, akik a vizsgálók (0-4 pontos) általános értékelése (IGA) szerint 4-es pontszámú súlyos atopiás dermatitisben (AD) szenvedtek, az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző indexük (EASI, 0-72 skála) ≥21, a minimális
testfelület (BSA) érintettségük pedig ≥15% volt. A feltételeknek megfelelő, a három vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően a topicalisan alkalmazott gyógyszerekre. A bevont betegeket a kiindulási testtömeg (<30 kg; ≥30 kg) alapján rétegezték.
A kéthetente dupilumabot + TCS-t kapó, a kiinduláskor 30 kg-nál kisebb testtömegű betegek 200 mg
kezdő dózist kaptak az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 100 mg adag követett a 2. héttől a
14. hétig; a legalább 30 kg-os kiindulási testtömegű betegek 400 mg kezdő dózist kaptak az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 200 mg adag követett a 2. héttől a 14. hétig. A négyhetente dupilumabot+TCS-t kapó csoport betegei testtömegüktől függetlenül 600 mg-os kezdő dózist kaptak az
-
napon, amelyet négyhetente egyszer 300 mg követett a 4. héttől a 12. hétig.
Ebben a vizsgálatban az átlagéletkor 8,5 év volt, a medián testtömeg pedig 29,8 kg. A betegek 50,1%-a volt nő, 69,2%-a fehérbőrű, 16,9%-a feketebőrű és 7,6%-a pedig ázsiai. Kiinduláskor az átlagos testfelület érintettség (BSA) 57,6% volt, és a betegek 16,9%-a kapott korábban szisztémás nem-szteroid immunszuppresszáns kezelést. Továbbá, a kiindulási, eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) átlagértéke 37,9 volt, a legsúlyosabb viszketés hetenként átlagolt kiindulási értéke pedig 7,8 volt egy 0 és 10 közötti skálán, a SCORAD-pontszám kiindulási átlagos értéke 73,6, a betegorientált eczema-skála (POEM) kiindulási átlagos pontszáma 20,9 és a gyermekekre vonatkozó dermatológiai életminőségi index (CDLQI) kiindulási átlagos értéke pedig 15,1 volt. Összességében a betegek 91,7%-ának volt legalább egy allergiás társbetegsége, 64,4% ételallergiában, 62,7% egyéb allergiában, 60,2% allergiás rhinitisben és 46,7% pedig asthmában szenvedett.
Az elsődleges kompozit végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 („nem érintett”) vagy 1 („majdnem nem érintett”) volt legalább 2 pontos javulás mellett és az EASI-75 betegek aránya (akiknél az EASI legalább 75%-kal javult), a 16. héten a kiinduláshoz képest.
Klinikai válasz
A kiindulási testtömeg alapján rétegzett, az elfogadott adagolási rend szerinti eredményeket a
10. táblázat mutatja.
táblázat: A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab hatásossági eredményei az AD-1652 vizsgálatban a 16. héten (FAS)a
| 300 mg dupilumab négyhetented+TCS | Placebo+TCS | 200 mg dupilumab kéthetentee+TCS | Placebo+TCS | |
| (N=122) | (N=123) | (N=59) | (N=62) | |
| ≥ 15 kg | ≥ 15 kg | ≥30 kg | ≥30 kg | |
| IGA 0 vagy 1b, reagálók %-ac | 32,8%f | 11,4% | 39,0%h | 9,7% |
| EASI-50, reagálók %-ac | 91,0%f | 43,1% | 86,4%g | 43,5% |
| EASI-75, reagálók %-ac | 69,7%f | 26,8% | 74,6%g | 25,8% |
| EASI-90, reagálók %-ac | 41,8%f | 7,3% | 35,6%h | 8,1% |
| 300 mg dupilumab négyhetented+TCS | Placebo+TCS | 200 mg dupilumab kéthetentee+TCS | Placebo+TCS | |
| (N=122) | (N=123) | (N=59) | (N=62) | |
| EASI, LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz képest (+/-SE) | -82,1%f (2,37) | -48,6%(2,46) | -80,4%g(3,61) | -48,3%(3,63) |
| Pruritus-NRS, LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz képest (+/-SE) | -54,6%f(2,89) | -25,9%(2,90) | -58,2%g(4,01) | -25,0%(3,95) |
| Pruritus-NRS (javulás:≥ 4 pont), reagálók %-ac | 50,8%f | 12,3% | 61,4%g | 12,9% |
| CDLQI, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest (+/-SE) | -10,6f(0,47) | -6,4(0,51) | -9,8g(0,63) | -5,6(0,66) |
| CDLQI, (javulás: ≥ 6 pont),reagálók %-a | 77,3%g | 38,8% | 80,8%g | 35,8% |
| POEM, LS átlagos változása akiinduláshoz képest (+/- SE) | -13,6f(0,65) | -5,3(0,69) | -13,6g (0,90) | -4,7(0,91) |
| POEM, (javulás: ≥ 6 pont),reagálók %-a | 81,7%g | 32,0% | 79,3%g | 31,1% |
a A teljes csoportanalízis (FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza.
b A reagáló a definíció szerint olyan beteg, akinek az IGA-pontszáma 0 vagy 1 („nem érintett” vagy „majdnem nem érintett”).
c A kiegészítő kezelést kapó betegeket, illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették.
d Az 1. napon a betegek 600 mg dupilumabot kaptak (lásd 5.2 pont).
e Az 1. napon a betegek 400 mg (kiindulási testtömeg: ≥30 kg) dupilumabot kaptak.
f p-érték < 0,0001 (multiplicitás-korrekció után statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest)
g névleges p-érték < 0,0001
h névleges p-érték = 0,0002
A dupilumab+TCS-csoportba randomizált betegek nagyobb arányban érték el a pruritus-NRS csúcsértékének javulását (meghatározása: ≥ 4 pontos javulás már a 4. héten), mint azok, akik placebót kaptak.
A dupilumabot kapó csoportban szignifikánsan javultak a betegek által jelentett tünetek, valamint az atopiás dermatitis POEM- és CDLQI-összpontszámban kifejezett, alvásra és egészséggel összefüggő életminőségre kifejtett hatásai a 16. hétre a placebóval összehasonlítva.
A dupilumab+TCS hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél, akik részt vettek a korábbi, dupilumab+TCS vizsgálatokban. Az ezen vizsgálatból származó hatásossági adatok arra utalnak, hogy a 16. héten megfigyelt klinikai előny az
52. hétig fennáll. Néhány, négyhetente 300 mg duplimabot+TCS-t kapó betegnél további klinikai előny jelentkezett, ha az adagot kéthetente 200 mg dupilumab+TCS-re emelték. A dupilumab biztonságossági profilja az 52 héten át utánkövetett betegeknél hasonló volt az AD-1526 és AD-1652 klinikai vizsgálatokban a 16. héten megfigyelt biztonságossági profilhoz.
Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között)
A dupilumab+TCS hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1539) értékelték 162, 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti, olyan betegnél, akik a vizsgálók általános értékelése (Investigator’s Global Assessment = IGA) szerint (egy 0 és 4 közötti skálán) ≥3- as pontszámú, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben (AD) szenvedtek (ITT populáció), az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző indexük (Eczema Area and Severity Index, EASI) (egy 0 és 72 közötti skálán) ≥16, a testfelület (body surface
area, BSA) érintettségük pedig legalább ≥10% volt. A 162 betegből 125 szenvedett súlyos AD-ben, amelyben az IGA pontszám 4 volt. A feltételeknek megfelelő, ebbe a vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően a topicalisan alkalmazott gyógyszerekre. A bevont betegeket a kiindulási testtömeg (≥ 5 – < 15 kg és ≥ 15 – < 30 kg) alapján rétegezték.
A négyhetente alkalmazott dupilumab+TCS csoport betegeinél, akiknél a kiindulási testtömeg
≥ 5 – < 15 kg volt, kezdő dózisként 200 mg duplimabot alkalmaztak az 1. napon, amelyet négyhetente 200 mg dózis követett a 4. héttől a 12. hétig. A ≥ 15 – < 30 kg kiindulási testtömegű betegeknél pedig kezdő dózisként 300 mg duplimabot alkalmaztak az 1. napon, amelyet négyhetente 300 mg dózis követett a 4. héttől a 12. hétig. A betegek kaphattak kiegészítő kezelést a vizsgálóorvos döntése szerint. A kiegészítő kezelést kapó betegeket nem reagálónak tekintették.
Az AD-1539 vizsgálatban az átlagéletkor 3,8 év volt, a medián testtömeg 16,5 kg, a betegek 38,9%-a volt lány, 68,5% volt fehérbőrű, 18,5% feketebőrű, 6,2% pedig ázsiai. Kiinduláskor az átlagos testfelület-érintettség 58,4% volt, és a betegek 15,5%-a kapott korábban szisztémás, nem-szteroid immunszupresszáns kezelést. Továbbá, a kiindulási, eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) átlagértéke 34,1 volt, a napi legsúlyosabb viszketés hetenként átlagolt kiindulási értéke pedig 7,6 volt egy 0 és 10 közötti skálán. Összességében a betegek 81,4%-ának volt legalább egy allergiás társbetegsége, 68,3% ételallergiában, 52,8% egyéb allergiában, 44,1% allergiás rhinitisben és 25,5% pedig asthmában szenvedett.
A kiindulási betegségjellemzők összehasonlíthatóak voltak a közepesen súlyos és a súlyos AD-ben szenvedő populációban.
Az elsődleges kompozit végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 („nem érintett”) vagy 1 („majdnem nem érintett”) volt legalább 2 pontos javulás mellett, és az EASI-75 betegek aránya (akiknél az EASI legalább 75%-kal javult), a 16. héten a kiinduláshoz képest. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 („nem érintett”) vagy 1 („majdnem nem érintett”) volt a 16. héten.
Klinikai válasz
Az AD-1539 vizsgálat hatásossági adatait a 16. héten a 11. táblázat foglalja össze.
táblázat: A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab hatásossági eredményei az AD-1539
vizsgálatban a 16. héten (FAS)a
| 200 mg (5 – < 15kg)vagy 300 mg (15 – < 30 kg) dupilumab négyhetented+ TCS(ITT populáció)(N=83)a | Placebo+ TCS (ITTpopuláció)(N=79) | 200 mg (5 – < 15kg)vagy 300 mg (15 – < 30 kg) négyhetented+ TCS (súlyos AD populáció)(N=63) | Placebo+ TCS(súlyos AD populáció)(N=62) | |
| IGA 0 vagy 1b,c | 27,7%e | 3,9% | 14,3%f | 1,7% |
| EASI-50, reagálók %-ac | 68,7%e | 20,2% | 60,3%g | 19,2% |
| EASI-75c | 53,0%e | 10,7% | 46,0%g | 7,2% |
| EASI-90c | 25,3%e | 2,8% | 15,9%h | 0% |
| EASI, LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz képest (+/-SE) | -70,0%e(4,85) | -19,6%(5,13) | -55,4%g(5,01) | -10,3%(5,16) |
| A legrosszabb viszketés-NRS,LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz (+/-SE)* | -49,4%e (5,03) | -2,2%(5,22) | -41,8g (5,35) | 0,5(5,40) |
| A legrosszabb viszketés-NRS (legalább 4 pontos javulása)c * | 48,1%e | 8,9% | 42,3%i | 8,8% |
| Alvásminőség-NRS, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest (+/-SE)* | 2,0e (0,25) | 0,3(0,26) | 1,7g (0,25) | 0,2(0,25) |
| Bőrfájdalom-NRS, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest (+/-SE)* | -3,9e (0,30) | -0,6(0,30) | -3,4g (0,29) | -0,3(0,29) |
| POEM, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest (+/- SE)* | -12,9e(0,89) | -3,8(0,92) | -10,6g (0,93) | -2,5(0,95) |
aA teljes csoportanalízis (FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza.
bA reagáló a definíció szerint olyan beteg, akinek az IGA-pontszáma 0 vagy 1 („nem érintett” vagy „majdnem nem érintett”).
cA kiegészítő kezelést kapó betegeket (a placebokaron lévő betegek 62%-a és a dupilumab-karon lévő betegek
19%-a), illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették.
dAz 1. napon a betegek 200 mg (5 -- <15 kg) vagy 300 mg (15 – <30 kg) dupilumabot kaptak
ep–érték < 0,0001,fnévleges p-érték < 0,05, gnévleges p-érték < 0,0001, hnévleges p-érték < 0,005, inévleges p-érték < 0,001
*Gondozó által jelentett kimenetel
A dupilumab+TCS-kezelésre randomizált betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el gyors javulást a legrosszabb viszketés-NRS tekintetében a placebo+TCS kezeléshez képest (≥ 4 pontos javulás már a 3. héten, névleges p-érték < 0,005) és a legrosszabb viszketés-NRS tekintetében reagáló betegek aránya tovább növekedett a kezelési időszak alatt.
Ebben a vizsgálatban a dupilumab szignifikánsan javította (85, 4 és betöltött 6 éves kor közötti betegnél) a CDLQI és (77, 6 hónapos és betöltött 4 éves kor közötti betegnél pedig) az IDQOL (Infants' Dermatitis Quality of Life Index, csecsemőkre vonatkozó, dermatitis életminőségi kérdőív) pontszámban kifejezett, egészséggel összefüggő életminőséget. Az ITT populációban a CDLQI és IDQOL pontszámok LS átlagainak változása a kiinduláshoz képest a 16. héten nagyobb volt a dupilumab+TCS csoportban (CDLQI: -10,0; IDQOL: -10,9) a placebo+TCS csoporthoz (CDLQI: -2,5; IDQOL: -2,0) képest. A CDLQI és IDQOL pontszámok hasonló javulását figyelték meg a súlyos AD-ben szenvedő populációnál is.
A dupilumab+TCS hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél, akik részt vettek a korábbi dupilumab+TCS vizsgálatokban. Az ezen vizsgálatból származó hatásossági adatok arra utalnak, hogy a 16. héten megfigyelt klinikai előny az
52. hétig fennállt. A dupilumab biztonságossági profilja az 52 héten át utánkövetett betegeknél hasonló
volt az AD-1539 klinikai vizsgálatban a 16. héten megfigyelt biztonságossági profilhoz. Kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitis (felnőttek, gyermekek és serdülők)
A dupilumab hatásosságát és biztonságosságát egy 16 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1924) értékelték 133 felnőttnél és 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél, akik kezet és lábfejet érintő, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedtek, a következők alapján definiálva: (a kézre és lábfejre vonatkozóan) a vizsgálók általános értékelése (Investigator’s Global Assessment = IGA) szerinti ≥ 3-as pontszám (0-tól 4-ig terjedő skálán) és a kéz és lábfej viszketésének maximális súlyosságára vonatkozó pruritus-NRS csúcsérteke ≥4 a pruritus-numerikus értékelő (0-tól 10-ig terjedő) skálán (Numerical Rating Scale, NRS). A vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően vagy intoleranciát mutattak a kezet és lábfejet érintő dermatitisre alkalmazott topicalis atopiás dermatitis-gyógyszerekre.
Az AD-1924 vizsgálatban a betegek 38%-a férfi, 80%-a fehérbőrű volt. Az alanyok 72%-ánál a kiindulási IGA-pontszám 3 (kezet és lábfejet érintő, közepesen súlyos dermatitis), 28%-ánál pedig 4
(kezet és lábfejet érintő, súlyos dermatitis). A pruritus-NRS csúcsértekek heti átlaga kiinduláskor 7,1
volt az NRS skálán.
Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a kézre és lábfejre vonatkozó IGA-pontszám a 0 (nem érintett) vagy 1 (majdnem nem érintett) volt a 16. héten. A fő másodlagos végpont a viszketés csökkenése volt, amit a kézen és lábfejen jelentkező pruritus-NRS csúcsértékével (≥4 pontos javulás) mértek. Az egyéb, beteg által jelentett kimenetelek a következők értékelését foglalták magukba: kezet és lábfejet érintő bőrfájdalom NRS pontszám (0-tól 10-ig terjedő skálán),
alvásminőség NRS pontszám (0-tól 10-ig terjedő skálán), életminőségi kérdőív kézeczema esetén (0-tól 117-ig terjedő skálán) (Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire, QoLHEQ), munkaképesség- és aktivitás-csökkenésre (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) vonatkozó kérdőív (0-tól 100%-ig terjedő skálán).
Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a (kézre és lábfejre vonatkozó) IGA pontszám 0 vagy 1 volt a
16. héten, 40,3% volt a dupilumab és 16,7% a placebo esetében (kezelések közti különbség 23,6%; 95%-os CI: 8,84; 38,42). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezet és lábfejet érintő pruritus-NRS csúcsérték heti átlagának javulása (csökkenése) ≥4 pont volt a 16. héten, 52,2% volt a
dupilumab és 13,6% a placebo esetében (kezelések közti különbség 38,6%; 95%-os CI: 24,06; 53,15).
A kezet és lábfejet érintő bőrfájdalom NRS pontszáma, az alvásminőség NRS pontszáma, a QoLHEQ pontszám, és a WPAI kérdőív munkaképességre és mindennapi tevékenységekre vonatkozó értéke a kiinduláshoz képest a 16. hétre nagyobb mértékben javult a dupilumab-csoportban a placebocsoporttal összehasonlítva (LS átlagos változása dupilumab vs. placebo: kezet és lábfejet érintő bőrfájdalom NRS pontszám esetén -4,66 vs. -1,93 [p<0,0001]; alvásminőség NRS pontszám esetén 0,88 vs. -0,00 [p<0,05], a QoLHEQ pontszám esetén -40,28 vs. -16,18 [p<0,0001]; munkaképességre vonatkozó WPAI esetén -38,57% vs. -22,83% [névleges p<0,001] és a mindennapi tevékenységekre vonatkozó WPAI esetén pedig -36,39% vs. -21,26% [névleges p<0,001]).
Atopiás dermatitisben szenvedő felnőttek
Az atopiás dermatitisben szenvedő felnőttekre vonatkozó klinikai adatokat lásd a 300 mg-os dupilumab alkalmazási előírásában.
Klinikai hatásosság és biztonságosság asthma esetében
Az asthma fejlesztési program 3 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, 24–52 hetes kezelési időtartamú, multicentrikus vizsgálatból állt (DRI12544, QUEST és VENTURE), amibe összesen 2888 (12 éves vagy idősebb) beteget vontak be. A betegek vizsgálatba történő bevonásakor nem volt követelmény egy minimális kiindulási eosinophil-szám a vérben vagy más
-
típusú gyulladásos biomarkerek (pl. FeNO vagy IgE) vérszintje. Az asthma kezelési irányelvek a
2. típusú gyulladást ≥ 150 sejt/µl-es eosinophiliaként és/vagy ≥ 20 ppb-s FeNO-ként határozzák meg. A DRI12544 és QUEST vizsgálatokban az előzetesen meghatározott alcsoportelemzések között szerepelt a ≥ 150 sejt/µl-es és a ≥ 300 sejt/µl-es eosinophil-szám a vérben, és a ≥ 25 ppb-s és a
≥ 50 ppb-s FeNO.
A DRI12544 egy 24 hetes dóziskereső vizsgálat volt, amiben 776 (18 éves vagy idősebb) beteg vett részt. A dupilumabot a placebóhoz képest, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő, közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroiddal és hosszú hatású béta agonistával kezelt felnőtt betegeknél értékelték. Az elsődleges végpont a FEV1 (l) változása volt a kiinduláshoz képest a
héten. A súlyos asthma-exacerbatióval kapcsolatos események évenkénti arányát is meghatározták a 24 hetes, placebokontrollos kezelési időszakban. Az eredményeket a teljes populációban (a minimális kiindulási eosinophil-számra vagy egyéb 2. típusú gyulladásos biomarkerekre vonatkozó korlátozás nélkül) és az alcsoportokban a vér kiindulási eosinophil-száma alapján értékelték.
A QUEST egy 52 hetes megerősítő vizsgálat volt, amiben 1902 (12 éves vagy idősebb) beteg vett részt. A dupilumabot a placebóhoz képest értékelték, 107 gyermek és serdülő, valamint 1795 felnőtt,
perzisztáló asthmában szenvedő, közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroiddal (ICS) és egy második kontrolláló gyógyszerrel végzett kezelést kapó betegnél. Harmadik kontrolláló gyógyszerrel végzett kezelést igénylő betegek is részt vehettek a vizsgálatban. Az elsődleges végpont az 52 hetes, placebokontrollos időszak alatti súlyos exacerbatiós események évesített aránya és a bronchodilatátor adása előtti FEV1-nek a 12. héten a kiindulási értékhez képest mért változása volt a teljes populációban (a minimális kiindulási eosinophil-számra vagy egyéb 2. típusú gyulladásos biomarkerekre vonatkozó korlátozás nélkül) és az alcsoportokban, a kiindulási, vérben lévő eosinophil-szám és a FeNO alapján.
A VENTURE egy 24 hetes orális kortikoszteroid-redukciós vizsgálat volt, 210, asthmában szenvedő betegnél, kiindulási 2. típusú biomarkerszintekre vonatkozó korlátozás nélkül, akik a rendszeres, nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid-kezelés és egy további kontrolláló gyógyszerrel végzett asthma-kezelés mellé naponta oralis kortikoszteroid-kezelést igényeltek. Az oralis kortikoszteroid (OCS) adagját a szűrési időszak során optimalizálták. A betegek az addigi asthma-kezelésüket továbbra is kapták a vizsgálat alatt; ugyanakkor az oralis kortikoszteroid dózisát, az oralis kortikoszteroid-redukciós fázis alatt, 4 hetente csökkentették, mindaddig, amíg az asthma-kontroll biztosítva volt. Az elsődleges végpont a teljes populációra vonatkoztatott oralis kortikoszteroid-adagnak, a 20–24. héten mért, az asthma-kontrollt biztosító oralis kortikoszteroid-dózisok és a korábban optimalizált (kiindulási) oralis kortikoszteroid-dózisok összehasonlítása alapján számított százalékos csökkenése volt.
A 3 vizsgálat demográfiai és kiindulási adatait az alábbi 12. táblázat mutatja:
12. táblázat: Az asthma-vizsgálatok demográfiai és kiindulási adatai
| Paraméter | DRI12544 (N = 776) | QUEST(N = 1902) | VENTURE (N = 210) |
| Átlagos életkor (év) (SD) | 48,6 (13,0) | 47,9 (15,3) | 51,3 (12,6) |
| % nő | 63,1 | 62,9 | 60,5 |
| % fehérbőrű | 78,2 | 82,9 | 93,8 |
| Asthma fennállása (év), átlag ± SD | 22,03 (15,42) | 20,94 (15,36) | 19,95 (13,90) |
| Soha nem dohányzott, (%) | 77,4 | 80,7 | 80,5 |
| Átlagos exacerbatio az előző évben± SD | 2,17 (2,14) | 2,09 (2,15) | 2,09 (2,16) |
| Nagy dózisú ICS alkalmazása (%)a | 49,5 | 51,5 | 88,6 |
| Adagolás előtti, kiindulási FEV1 ± SD | 1,84 (0,54) | 1,78 (0,60) | 1,58 (0,57) |
| A várt FEV1 átlag százaléka a vizsgálat megkezdésekor (%) ± SD | 60,77 (10,72) | 58,43 (13,52) | 52,18 (15,18) |
| Reverzibilitás %-ban (± SD) | 26,85 (15,43) | 26,29 (21,73) | 19,47 (23,25) |
| Átlag ACQ-5 pontszám (± SD) | 2,74 (0,81) | 2,76 (0,77) | 2,50 (1,16) |
| Átlag AQLQ pontszám (± SD) | 4,02 (1,09) | 4,29 (1,05) | 4,35 (1,17) |
| Anamnézisben szereplő atopiás dermatitis össz %-a(AD %, NP %, AR %) | 72,9(8,0; 10,6; 61,7) | 77,7(10,3; 12,7;68,6) | 72,4(7,6; 21,0; 55,7) |
| Átlag FeNO ppb (± SD) | 39,10 (35,09) | 34,97 (32,85) | 37,61 (31,38) |
| ≥ 25≥ 50 | 49,921,6 | 49,620,5 | 54,325,2 |
| FeNO ppb értékű betegek %-a | |||
| Átlag össz-IgE NE/ml (± SD) | 435,05 (753,88) | 432,40 (746,66) | 430,58 (775,96) |
| Átlag, kiindulási eosinophil-szám(± SD) sejt/µl | 350 (430) | 360 (370) | 350 (310) |
| ≥ 150 sejt/µl≥ 300 sejt/µlEOS szintű betegek %-a | 77,841,9 | 71,443,7 | 71,442,4 |
ICS = inhalációs kortikoszteroid; FEV1 = erőltetett kilégzési másodperctérfogat; ACQ-5 = asthma-kontroll kérdőív-5 (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = asthma életminőségi kérdőív (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopiás dermatitis; NP = nasalis polyposis; AR = allergiás rhinitis; FeNO = kilégzett nitrogén-monoxid-frakció; EOS = eosinophil-szám a vérben
a A dupilumabbal kapcsolatos asthma-vizsgálatokat közepes és nagy dózisú ICS-kezelést kapó betegpopulációval végezték. A közepes dózisú ICS-t 500 µg/nap flutikazon vagy ezzel egyenértékű napi adagban határozták meg.
Exacerbatiók
A teljes, DRI12544 és QUEST vizsgálati populációban, a kéthetente 200 mg vagy 300 mg dupilumabot kapó betegeknél a súlyos asthma-exacerbatiók aránya szignifikánsan csökkent a placebóhoz képest. A csökkenés nagyobb mértékű volt azoknál a betegeknél, akiknél magasabb volt a 2. típusú aktivitást jelző markerek, mint például a vér-eosinophil-számok és FeNO kiindulási szintje (13. táblázat és
14. táblázat).
-
táblázat: A súlyos exacerbatiók aránya a DRI12544 és QUEST vizsgálatban (≥ 150 és
≥ 300 sejt/µl-es kiindulási eosinophil vérszintek)
Kezelés Kiindulási eosinophil-szám a vérben ≥150 sejt/µl ≥300 sejt/µl Exacerbatio per év %-os csökkenés Exacerbatio per év %-os csökkenés N Arány (95%-os CI) Arány-hányados (95%-osCI) N Arány (95%-os CI) Arány-hányados (95%-osCI) Minden súlyos exacerbatio DRI12544 vizsgálat 200 mgdupilumab2 hetente 120 0,29(0,16, 0,53) 0,28a (0,14,0,55) 72% 65 0,30(0,13,0,68) 0,29c (0,11,0,76) 71% 300 mgdupilumab2 hetente 129 0,28(0,16, 0,50) 0,27b(0,14,0,52) 73% 64 0,20(0,08,0,52) 0,19d (0,07,0,56) 81% Placebo 127 1,05(0,69, 1,60) 68 1,04(0,57,1,90) QUEST vizsgálat 200 mg dupilumab 2 hetente 437 0,45(0,37, 0,54) 0,44f (0,34,0,58) 56% 264 0,37(0,29,0,48) 0,34 f(0,24,0,48) 66% Placebo 232 1,01(0,81, 1,25) 148 1,08(0,85,1,38) 300 mgdupilumab2 hetente 452 0,43(0,36, 0,53) 0,40e(0,31,0,53) 60% 277 0,40(0,32,0,51) 0,33e(0,23,0,45) 67% Placebo 237 1,08(0,88, 1,33) 142 1,24 (0,97,1,57) a p-érték = 0,0003, b p-érték = 0,0001, c p-érték = 0,0116, d p-érték = 0,0024, e p-érték < 0,0001 (multiplicitás-
korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest), fnévleges p-érték < 0,0001
-
táblázat: A súlyos exacerbatiók aránya a QUEST vizsgálatban, a kiindulási FeNO
alcsoportok szerint meghatározva
Kezelés Exacerbatio per év Százalékos csökkenés N Arány (95%-os CI) Arányhányados (95%-os CI) FeNO ≥ 25 ppb 200 mg dupilumab kéthetente 299 0,35(0,27, 0,45) 0,35(0,25, 0,50)a 65% Placebo 162 1,00(0,78, 1,30) 300 mg dupilumab kéthetente 310 0,43(0,35, 0,54) 0,39(0,28, 0,54)a 61% Placebo 172 1,12(0,88, 1,43) FeNO ≥ 50 ppb 200 mg dupilumab kéthetente 119 0,33(0,22, 0,48) 0,31(0,18, 0,52)a 69% Placebo 71 1,057(0,72, 1,55) 300 mg dupilumab kéthetente 124 0,39(0,27, 0,558) 0,31(0,19, 0,49) a 69% Placebo 75 1,27(0,90, 1,80) anévleges p-érték: < 0,0001
A DRI12544 és a QUEST összesített elemzésében, a hospitalizációhoz és/vagy sürgősségi ellátáshoz vezető súlyos exacerbatiók aránya 25,5%-kal csökkent a kéthetente 200 mg dupilumabot és 46,9%-kal a 300 mg dupilumabot kapóknál.
Tüdőfunkció
A DRI12544 és QUEST vizsgálatokban a bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 klinikailag
szignifikáns emelkedését figyelték meg. A javulás nagyobb mértékű volt a magasabb, kiindulási,
2. típusú gyulladásos biomarker (mint például az eosinophil-szám a vérben vagy a FeNO) szintű betegeknél (15. táblázat és 16. táblázat).
A FEV1 szignifikáns javulását figyelték meg már 2 héttel a 200 mg és a 300 mg dupilumab első adagja után is, ami a DRI1244 vizsgálat 24., és a QUEST vizsgálat 52. hetéig fennállt (lásd 1. ábra)
1. ábra: Bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 (l) átlagos változása a kiindulási értékhez képest, az idő függvényében (≥ 150 sejt/µl és ≥ 300 sejt/µl-es kiindulási eosinophil-szám esetén) a QUEST vizsgálatban
QUEST: eosinophil-szám a vérben≥ 150 sejt/µl QUEST: eosinophil-szám a vérben≥ 300 sejt/µl QUEST: FeNO ≥ 25 ppb -
táblázat: Bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 (l) átlagos változása a kiindulási értékhez képest a 12. héten (≥ 150 sejt/µl-es és ≥ 300 sejt/µl-es vér-eosinophil-szám esetében) a DRI12544 és a QUEST vizsgálatban
Kezelés Kiindulási eosinophil-szám a vérben ≥150 sejt/µl ≥300 sejt/µl N átlagos Δ LS akiinduláshoz képestl (%) LS átlagoskülönbség a placebóhoz képest (95%-os CI) N átlagos Δ LS akiinduláshoz képestl (%) LS átlagoskülönbség a placebóhoz képest (95%-os CI) DRI12544 vizsgálat 200 mgdupilumab kéthetente 120 0,32 (18,25) 0,23a(0,13, 0,33) 65 0,43 (25,9) 0,26c(0,11, 0,40) 300 mgdupilumab kéthetente 129 0,26 (17,1) 0,18b(0,08, 0,27) 64 0,39 (25,8) 0,21d(0,06, 0,36) Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2) QUEST vizsgálat 200 mgdupilumab kéthetente 437 0,36 (23,6) 0,17f (0,11, 0,23) 264 0,43 (29,0) 0,21f(0,13, 0,29) Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6) dupilumab300 mgkéthetente 452 0,37 (25,3) 0,15e(0,09, 0,21) 277 0,47 (32,5) 0,24e(0,16, 0,32) Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4) a p-érték < 0,0001, b p-érték = 0,0004, c p-érték = 0,0008, d p-érték = 0,0063, e p-érték < 0,0001 (multiplicitás-
korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest), fnévleges p-érték < 0,0001
-
táblázat: Bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 (l) átlagos változása a kiindulási értékhez képest a 12. héten és az 52. héten a kiindulási FeNO alcsoportoknál a QUEST vizsgálatban
Kezelés 12. héten 52. héten N LS átlagos Δ akiinduláshoz képest l (%) LS átlagos különbség aplacebóhoz LS átlagos Δ akiinduláshoz képest l (%) LS átlagos különbség aplacebóhoz képest (95%-os CI) képest (95%-os CI) FeNO ≥ 25 ppb 200 mgdupilumab kéthetente 288 0,44 (29,0%) 0,23(0,15, 0,31) a 0,49 (31,6%) 0,30 (0,22, 0,39)a Placebo 157 0,21 (14,1%) 0,18 (13,2%) 300 mg dupilumab kéthetente 295 0,45 (29,8%) 0,24(0,16, 0,31) a 0,45 (30,5%) 0,23 (0,15, 0,31)a Placebo 167 0,21 (13,7%) 0,22 (13,6%) FeNO ≥ 50 ppb 200 mgdupilumab kéthetente 114 0,53 (33,5%) 0,30(0,17, 0,44) a 0,59 (36,4%) 0,38 (0,24, 0,53)a Placebo 69 0,23 (14,9%) 0,21 (14,6%) 300 mgdupilumab kéthetente 113 0,59 (37,6%) 0,39(0,26, 0,52) a 0,55 (35,8%) 0,30 (0,16, 0,44)a Placebo 73 0,19 (13,0%) 0,25 (13,6%) a névleges p-érték < 0,0001
Életminőség/beteg által jelentett kimenetelek asthma esetében
Az előre definiált másodlagos végpontokat, az ACQ-5-ben, az AQLQ(S)-ben választ mutatók arányát elemezték a 24. (DRI12544 és VENTURE) és az 52. héten (QUEST, 17. táblázat). A választ mutatók arányát a 0,5-ös vagy afeletti pontszám javulás alapján definiálták (a skála szélsőértékei 0-6 az ACQ és 1-7 az AQLQ(S) esetén). ACQ-5 és AQLQ(S) már a 2. héten javulást mutatott, ami a DRI12544 vizsgálatban 24 hétig, a QUEST vizsgálatban 52 hétig fennállt. A VENTURE vizsgálatban is hasonló eredményeket figyeltek meg.
-
táblázat: ACQ-5 és AQLQ(S) választ mutatók aránya az 52. héten a QUEST vizsgálatban
Betegek által jelentett eredmények Kezelés EOS≥150 sejt/µl EOS≥300 sejt/µl FeNO≥25 ppb n Választ mutatók aránya(%) n Választ mutatók aránya (%) n Választ mutatók aránya (%) ACQ-5 200 mgdupilumab kéthetente 395 72,9 239 74,5 262 74,4 Placebo 201 64,2 124 66,9 141 65,2 300 mgdupilumab kéthetente 408 70,1 248 71,0 277 75,8 Placebo 217 64,5 129 64,3 159 64,2 AQLQ(S) 200 mgdupilumab kéthetente 395 66,6 239 71,1 262 67,6 Placebo 201 53,2 124 54,8 141 54,6 300 mgdupilumab kéthetente 408 62,0 248 64,5 277 65,3 Placebo 217 53,9 129 55,0 159 58,5 Oralis kortikoszteroid-redukciós vizsgálat (VENTURE)
A VENTURE vizsgálatban a dupilumabnak a fenntartó oralis kortikoszteroid-dózis csökkentésére gyakorolt hatását értékelték. A kiindulási értékeket a 12. táblázat mutatja. Minden beteg oralis kortikoszteroidot alkalmazott a vizsgálat elkezdése előtt legalább 6 hónapig. A kiindulási oralis kortikoszteroid dózis 11,75 mg volt a placebocsoportban, és 10,75 mg a dupilumabot kapó csoportban.
Ebben a 24 hetes vizsgálatban az asthma-exacerbatiók (amit az oralis kortikoszteroid-dózis legalább
3 napon át történő, átmeneti emelése alapján definiáltak) aránya 59%-kal csökkent a dupilumabot kapó betegeknél a placebót kapókhoz képest (az évesített arány a dupilumab- és a placebocsoportban rendre 0,65 és 1,60; arányhányados 0,41 [95%-os CI 0,26, 0,63]), és a placebót kapókhoz képest a dupilumabot kapó betegeknél a bronchodilatátor adása előtti FEV1 nagyobb mértékben javult a kiinduláshoz képest a 24. héten (LS átlagos különbség a placebóhoz képest 0,22 l [95%-os CI: 0,09-0,34 l]). A tüdőfunkcióra, az oralis szteroid és az exacerbatio csökkentésére gyakorolt hatások hasonlóak voltak, a kiindulási 2. típusú gyulladásos biomarkerektől (pl. eosinophil-szám, FeNO) függetlenül. Az ACQ-5 és AQLQ(S) kérdőíveket is értékelték a VENTURE vizsgálatban, és ezek a QUEST-ben tapasztalt javulásokat mutatták.
A VENTURE vizsgálat elsődleges és másodlagos végpontjaira vonatkozó eredményeket a 18. táblázat tartalmazza
-
táblázat: A dupilumab hatása az oralis kortikoszteroid (OCS) dózis csökkenésére, VENTURE (kiindulási≥ 150 és ≥ 300 sejt/µl-es eosinophil-számok a vérben és ≥ 25 ppb-s FeNO)
Kiindulási eosinophil-szám a vérben≥ 150 sejt/µl Kiindulási eosinophil-szám a vérben≥ 300 sejt/µl FeNO≥ 25 ppb 300 mg dupilumab kéthetenten = 81 Placebo n = 69 300 mg dupilumab kéthetenten = 48 Placebo n = 41 300 mg dupilumab kéthetenten = 57 Placebo n = 57 Elsődleges végpont (24. hét) Az OCS százalékos csökkenése a kiinduláshoz képest Az össz 75,91 46,51 79,54 42,71 77,46 42,93 százalékos csökkenés átlaga 29,39b 36,83b 34,53b a kiinduláshoz (15,67, (18,94, (19,08, képest (%) 43,12) 54,71) 49,97) Különbség (% [95%-os CI]) (Dupilumab vs. placebo) A napi OCS %-os medián csökkenése a kiinduláshozképest 100 50 100 50 100 50 Százalékos csökkenés a kiinduláshoz képest 100%≥ 90%≥ 75%≥ 50%> 0%Az OCS adagja nem csökkent; emelkedett; vagy idő előttabbahagyták a vizsgálatot 54,358,072,882,787,712,3 33,334,844,955,166,733,3 60,466,777,185,485,414,6 31,734,141,553,763,436,6 52,654,473,786,089,510,5 28,129,836,850,966,733,3 Másodlagos végpont (24. hét)b Az OCSdózisának 5 mg alá csökkenését elérő betegekaránya 77 44 84 40 79 34 Esélyhányados(95%-os CI) 4,29c (2,04, 9,04) 8,04d(2,71,23,82) 7,21b (2,69,19,28) a Modell paraméterek logisztikus regresszió alapján becsülve; b névleges p-érték < 0,0001; c névleges p-érték = 0,0001; d névleges p-érték = 0,0002
Hosszú távú kiterjesztett vizsgálat (TRAVERSE)
A dupilumab hosszú távú biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (TRAVERSE) értékelték 2193 felnőttnél és 89 gyermeknél és serdülőnél, akik közepesen súlyos és súlyos asthmában szenvedtek, köztük 185, oráliskortikoszteroid-dependens asthmában szenvedő olyan felnőttnél, akik korábban már részt vettek dupilumab-vizsgálatokban (DRI12544, QUEST, és VENTURE) (lásd 4.8 pont). A másodlagos végpontként mért hatásossági eredmények hasonlóak voltak a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban megfigyelt eredményekkel és a 96. hétig fennálltak. Az oráliskortikoszteroid-dependens asthmában szenvedő felnőtteknél, az orális kortikoszteroid dózisának csökkentése vagy alkalmazásának leállítása ellenére az exacerbatiók száma tartósan csökkent és a légzésfunkció javult a 96. hétig.
Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között, VOYAGE vizsgálat)
A dupilumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél egy 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (VOYAGE) értékelték, 408,
6 és betöltött 12 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő betegnél, akik közepes és nagy dózisú ICS-kezelést és egy kontrolláló gyógyszerrel végzett kezelést, vagy önmagában nagy dózisú ICS-kezelést kaptak. A betegeket a testtömegük (≤ 30 kg vagy > 30 kg) alapján kéthetente egyszer alkalmazott dupilumabra (N=273) vagy a megfelelő placebóra (N=135) randomizálták. A hatásosságot a ≥ 150 sejt/µl-es eosinophil szinttel vagy ≥ 20 ppb-s FeNO értékkel definiált 2. típusú gyulladásban szenvedő populációnál értékelték.
Az elsődleges végpont az 52 hetes, placebokontrollos időszak alatti súlyos exacerbatiós események évesített aránya volt, a lényeges másodlagos végpont pedig a bronchodilatátor adása előtti várt FEV1 százalékos értékének a 12. héten a kiindulási értékhez képest mért változása. További másodlagos végpontok közé tartozott az ACQ-7-IA és a PAQLQ(S)-IA értékek átlagos változása a kiinduláshoz képest, és az ezen értékek alapján választ mutatók aránya.
A VOYAGE vizsgálat demográfiai és kiindulási adatait az alábbi, 19. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: A VOYAGE vizsgálat demográfiai és kiindulási adatai
Paraméter EOS ≥ 150 sejt/µl vagyFeNO≥ 20 ppb(N = 350) EOS≥ 300 sejt/µl(N = 259) Átlagéletkor (év) (SD) 8,9 (1,6) 9,0 (1,6) % nő 34,3 (32,8) % fehérbőrű 88,6 87,3 Átlagos testtömeg (kg) 36,09 35,94 Átlagos exacerbatio az előző évben ± SD 2,47 (2,30) 2,64 (2,58) ICS dózis (%) Közepes Nagy 55,743,4 54,444,4 Adagolás előtti FEV1 kiinduláskor (l) (± SD) 1,49 (0,41) 1,47 (0,42) A várt FEV1 átlag százaléka (%) (± SD) 77,89 (14,40) 76,85 (14,78) %-ban kifejezett reverzibilitás átlaga(± SD) 27,79 (19,34) 22,59 (20,78) Átlag ACQ-7-IA pontszám (± SD) 2,14 (0,72) 2,16 (0,75) Átlag PAQLQ(S)-IA pontszám (± SD) 4,94 (1,10) 4,93 (1,12) Anamnézisben szereplő atopiás dermatitis össz %-a(AD %, AR %) 94(38,9; 82,6) 96,5(44,4; 85,7) Átlag össz-IgE NE/ml (± SD) 905,52 (1140,41) 1077,00 (1230,83) Átlag FeNO ppb (± SD) 30,71 (24,42) 33,50 (25,11) ≥ 20 ppb FeNO értékű betegek %-a 58 64,1 Átlag, kiindulási eosinophil-szám (± SD)sejt/µl 570 (380) 710 (360) ≥ 150 sejt/µl≥ 300 sejt/µlEOS szintű betegek %-a 94,674 0100 ICS = inhalációs kortikoszteroid; FEV1 = erőltetett kilégzési másodperctérfogat; ACQ-7-IA = a kérdező által rögzített asthma-kontroll kérdőív-7 (Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered); PAQLQ(S)-IA
= a kérdező által rögzített, gyermekekre vonatkozó asthma életminőségi kérdőív standard tevékenységek esetén (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered); AD = atopiás dermatitis; AR = allergiás rhinitis; EOS = eosinophil-szám a vérben; FeNO = kilégzett nitrogén-monoxid-frakció
A dupilumab, a placebóval összehasonlítva, szignifikánsan csökkentette az 52 hetes kezelési időszak alatti súlyos exacerbatiós események évesített arányát a 2. típusú gyulladásban szenvedő populációban és a ≥ 300 sejt/µl kiindulási vér eosinophil-szám vagy ≥ 20 ppb kiindulási FeNO alapján meghatározott populációban. A 12. héten a bronchodilatátor alkalmazása előtti várt FEV1 százalékának klinikailag szignifikáns javulását figyelték meg. Az ACQ-7-IA és a PAQLQ(S)-IA javulását ugyancsak
megfigyelték a 24. héten, mely még az 52. héten is fennállt. Az ACQ-7-IA és a PAQLQ(S)-IA választ mutatók aránya nagyobb volt a placebóval összehasonlítva a 24. héten. A VOYAGE vizsgálat hatásossági eredményeit a 20. táblázat mutatja.
A 2. típusú gyulladásban szenvedő populációban a bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 LS átlagos változása a kiinduláshoz képest a 12. héten 0,22 l volt a dupilumab-csoportban és 0,12 l a placebocsoportban, az LS átlagos különbsége a placebóhoz képest pedig 0,10 l volt (95%-os CI: 0,04; 0,16). A kezelés hatása az 52 hetes kezelési időszak alatt végig fennállt, az LS átlagos különbsége a placebóhoz képest az 52. héten pedig 0,17 l volt (95%-os CI: 0,09; 0,24).
A ≥ 300 sejt/µl-es kiindulási vér eosinophil-szám alapján meghatározott populációban a bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 LS átlagos változása a kiinduláshoz képest a 12. héten 0,22 l volt a dupilumab-csoportban és 0,12 l a placebocsoportban, az LS átlagos különbsége a placebóhoz képest pedig 0,10 l volt (95%-os CI: 0,03; 0,17). A kezelés hatása az 52 hetes kezelési időszak alatt végig fennállt, az LS átlagos különbsége a placebóhoz képest az 52. héten pedig 0,17 l volt (95%-os CI: 0,09; 0,26).
Mindkét elsődleges hatásossági populációban gyorsan javultak a FEF25-75% és FEV1/FVC értékek (a különbséget már a 2. héten megfigyelték) és a javulás tartós maradt az 52 hetes kezelési időszakban, lásd 20. táblázat.
-
táblázat: A súlyos exacerbatiók aránya, a FEV1 értékek átlagos változása a kiinduláshoz képest és az ACQ-7-IA és a PAQLQ(S)-IA választ mutatók aránya a VOYAGE vizsgálatban.
Kezelés EOS ≥ 150 sejt/µlvagy FeNO ≥ 20 ppb EOS≥ 300 sejt/µl FeNO≥20 ppb Az 52 hét során jelentkező, súlyos exacerbatiók évesített aránya N Arány(95%-os CI) Arányhányado s (95%-os CI) N Arány (95%-os CI) Arányhányados (95%-os CI) N Arány(95%-os CI) Arányhányados (95%-os CI) 100 mg dupilumab kéthetente (<30 kg)/200 mgdupilumabkéthetente (≥30 kg) 236 0,305(0,223;0,416) 0,407b (0,274; 0,605) 175 0,235(0,160; 0,345) 0,353b(0,222; 0,562) 141 0,271(0,170;0,432) 0,384c(0,227;0,649) Placebo 114 0,748(0,542;1,034) 84 0,665(0,467; 0,949) 62 0,705(0,421;1,180) Várt FEV1 százalék átlagos változása a kiindulási értékhez képest a 12. héten N átlagos Δ LS a kiindulásho z képest LS átlagos különbség a placebóhozképest (95%-os CI) N átlagos Δ LS a kiinduláshoz képest LS átlagos különbség a placebóhoz képest(95%-os CI) N átlagos Δ LS a kiindulásho z képest LS átlagos különbség a placebóhoz képest(95%-os CI) 100 mg dupilumab kéthetente (<30 kg)/200 mgdupilumabkéthetente (≥30 kg) 229 10,53 5,21c(2,14; 8,27) 168 10,15 5,32d(1,76; 8,88) 141 11,36 6,74d (2,54; 10,93) Placebo 110 5,32 80 4,83 62 4,62 Várt FEF 25-75% százalék átlagos változása a kiindulási értékhez képest a 12. héten N átlagos Δ LS a kiindulásho z képest LS átlagos különbség a placebóhozképest (95%-os CI) N átlagos Δ LS a kiinduláshoz képest LS átlagos különbség a placebóhozképest (95%-os CI) N átlagos Δ LS a kiindulásho z képest LS átlagos különbség a placebóhozképest (95%-os CI) 100 mg dupilumab kéthetente (<30 kg)/200 mg dupilumab kéthetente (≥30 kg) 229 16,70 11,93e(7,44; 16,43) 168 16,91 13,92e(8,89; 18,95) 141 17,96 13,97e(8,30; 19,65) Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98 FEV1/FVC % átlagos változása a kiindulási értékhez képest a 12. héten N átlagos Δ LS a kiindulásho z képest LS átlagos különbség a placebóhoz képest(95%-os CI) N átlagos Δ LS a kiinduláshoz képest LS átlagos különbség a placebóhoz képest(95%-os CI) N átlagos Δ LS a kiindulásho z képest LS átlagos különbség a placebóhoz képest(95%-os CI) 100 mg dupilumab kéthetente (<30 kg)/200 mg dupilumab kéthetente(≥30 kg) 229 5,67 3,73e (2,25; 5,21) 168 6,10 4,63e (2,97; 6,29) 141 6,84 4,95e (3,08; 6,81) Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89 ACQ-7-IA a 24. hétena N Választ mutatók aránya (%) OR vs. placebo(95%-os CI) N Választ mutatók aránya (%) OR vs. placebo (95%-os CI) N Választ mutatók aránya (%) OR vs. placebo (95%-os CI) 100 mg dupilumab kéthetente (<30 kg)/200 mg dupilumab kéthetente(≥30 kg) 236 79,2 1,82g (1,02; 3,24) 175 80,6 2,79f(1,43; 5,44) 141 80,9 2,60g(1,21; 5,59) Placebo 114 69,3 84 64,3 62 66,1 PAQLQ(S)-IA a 24. hétena N Választ mutatók aránya (%) OR vs.(95%-os CI) N Választ mutatók aránya (%) OR vs. placebo (95%-os CI) N Választ mutatók aránya (%) OR vs. placebo (95%-os CI) 100 mg dupilumab kéthetente (<30 kg)/200 mg dupilumab kéthetente(≥30 kg) 211 73,0 1,57(0,87; 2,84) 158 72,8 1,84(0,92; 3,65) 131 75,6 2,09(0,95; 4,61) Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2 aA választ mutatók arányát az érték 0,5-es vagy afeletti javulásaként definiálták (a skála szélsőértékei 0-6 az ACQ-7-IA és 1-7 az PAQLQ(S) esetén).
bp-érték < 0,0001; cp-érték < 0,001, dp-érték < 0,01 (multiplicitás-korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest); enévleges p-érték < 0,0001, fnévleges p-érték < 0,01, gnévleges p-érték < 0,05
A várt FEV1 százalék szignifikáns javulását figyelték meg már a 2. héten, ami a VOYAGE vizsgálat
52. hetéig fennállt.
A várt FEV1 százalék javulását a VOYAGE vizsgálatban az idő függvényében az 2. ábra mutatja
-
ábra: Bronchodilatátor alkalmazása előtti várt FEV1 (l) átlagos változása a kiindulási értékhez képest, az idő függvényében a VOYAGE vizsgálatban (kiindulási ≥ 150 sejt/µl-es eosinophil-szám vagy ≥ 20 ppb-s FeNO, kiindulási ≥ 300 sejt/µl-es eosinophil-szám vagy kiindulási ≥ 20 ppb-s FeNO)
Kiindulási eosinophil-szám≥ 150 sejt/µl vagy FeNO≥ 20 ppb Kiindulási eosinophil-szám a vérben≥ 300 sejt/µl KiindulásiFeNO≥ 20 ppb A VOYAGE vizsgálatban a 2. típusú gyulladásban szenvedő populációban, az asthma miatt alkalmazott szisztémás kortikoszteroid-kezelési ciklusok évesített teljes számának átlaga 59,3%-kal csökkent a placebóval összehasonlítva (0,350 [95%-os CI: 0,256; 0,477] versus 0,860 [95%-os CI: 0,616; 1,200]). A ≥ 300 sejt/µl-es kiindulási vér eosinophil-szám alapján meghatározott populációban, az asthma miatt alkalmazott szisztémás kortikoszteroid-kezelési ciklusok évesített teljes számának átlaga 66,0%-kal csökkent a placebóval összehasonlítva (0,274 [95%-os CI: 0,188; 0,399] versus 0,806
[95%-os CI: 0,563; 1,154]).
A dupilumab javított az 5 egészségdimenziót értékelő, európai életminőségi vizuális analóg skálával (European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale, EQ-VAS) mért általános egészségi státuszon, mind a 2. típusú gyulladásban szenvedő, mind pedig a vérben lévő ≥ 300 sejt/µl-es kiindulási eosinophil-számú populációban az 52. héten. Az LS átlagos különbsége a placebóval összehasonlítva az előbbinél 4,73 (95%-os CI: 1,18; 8,28), míg az utóbbinál 3,38 (95%-os CI: -0,66;
7,43) volt.
A dupilumab csökkentette a gyermekkori asthma életminőségi kérdőívvel (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire, PACQLQ) mért, az asthmában szenvedő gyermekek gondozóinak életminőségére gyakorolt hatást is, mind a 2. típusú gyulladásban szenvedő, mind pedig a vérben lévő
≥ 300 sejt/µl-es kiindulási eosinophil-számú populációban az 52. héten. Az LS átlagos különbsége a placebóval összehasonlítva az előbbinél 0,47 (95%-os CI: 0,22; 0,72), míg az utóbbinál 0,50 (95%-os CI: 0,21; 0,79) volt.
Hosszú távú kiterjesztett vizsgálat (EXCURSION)
A dupilumab másodlagos végpontként mért hatásosságát 365, asthmában szenvedő (6 és betöltött
12 éves kor közötti) gyermeknél értékelték egy hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban (EXCURSION). A hospitalizációt és/vagy sürgősségi ellátást igénylő exacerbatiók számának tartós csökkenését és a szisztémás orális kortikoszteroidok expozíciójának csökkenését figyelték meg. A tüdőfunkció több paraméterének tartós javulását figyelték meg, köztük a várt FEV1 százalék, a várt FVC százalék, a FEV1/FVC hányados és a várt FEF 25-75% százalék javulását. Továbbá, a betegek 75%-ánál normalizálódott és/vagy normál szinten maradt a tüdőfunkció, azaz a bronchodilatátor alkalmazása előtti várt FEV1 százalék >80% volt az EXCURSION vizsgálat végére. A hatásosság fennmaradt az összesen legfeljebb 104 hetes kumulatív kezelési időszak (VOYAGE és EXCURSION vizsgálat) alatt.
Klinikai hatásosság eosinophil oesophagitisben (EoE)
EoE-ben szenvedő 1 éves vagy idősebb és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek
A dupilumab hatásosságát és biztonságosságát EoE-ben szenvedő 1 éves vagy idősebb
és betöltött 12 éves kor közötti gyermeknél egy 2 részből álló, 52 hetes vizsgálatban értékelték (EoE KIDS A és B rész). A vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknél a konvencionális gyógyszeres kezelés (protonpumpagátló) nem volt sikeres. A vizsgálatba való bevonás előtt 77,5%-uk részesült egyéb konvencionális gyógyszeres kezelésben (orálisan alkalmazott topicalis kortikoszteroidok), a betegek 53,5%-ánál nem volt megfelelően kontrollált a betegség, vagy pedig nem tolerálták az orálisan
alkalmazott topicalis kortikoszteroid kezelést vagy az ellenjavallt volt. A bevont betegek intraepithelialis eosinophil granulocytaszámának el kellett érnie vagy meg kellett haladnia a
15 eosinophil/nagy nagyítású látótér (eos/hpf) értéket egy, a szűrés előtti vagy alatti protonpumpagátló (proton pump inhibitor, PPI) kezelés ellenére, valamint az anamnézisükben szerepelnie kellett az EoE jeleinek és tüneteinek. Az A rész egy 16 hetes, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálat volt. A B rész pedig egy aktív kezeléssel végzett kiterjesztett időszak, amelyben a dupilumab kezelési protokollt további 36 hétig értékelték.
Az A részben a dupilumabot értékelték a megfelelő placebóval szemben a testtömeg alapján meghatározott adagolási rendek szerint (≥5 – <15 kg [100 mg kéthetente], ≥15 – <30 kg [200 mg kéthetente] és ≥30 – <60 kg [300 mg kéthetente]). A dupilumab 1 éves vagy idősebb
és betöltött 12 éves kor közötti, ≥40 kg testtömegű gyermekeknél kiválasztott ajánlott adagolási rendjét (300 mg kéthetente) populációs farmakokinetikai modellel végzett szimulációk alapján állapították meg úgy, hogy az expozíciók megfeleljenek azoknak a hetente 300 mg dózist kapó, EoE-ben szenvedő felnőtteknek és 12 éves és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknek és serdülőknek az expozícióinak, akiknél szövettani és tüneti hatásosságot figyeltek meg (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Összesen 71 beteg vett részt a vizsgálat A részében. Az átlagéletkor 7 év (tartomány 1–<12 év) volt, a testtömeg mediánja pedig 24,8 kg. A résztvevők 74,6%-a férfi volt, 87,3%-a fehérbőrű, 9,9%-a feketebőrű, 1,4%-a pedig ázsiai. Az A részben részt vevő betegek közül 55 beteg folytatta a vizsgálatot a B részben.
Az elsődleges hatásossági végpont az A részben a szövettani remissziót – amelyet a 16 héten mért
≤6 eos/hpf nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám csúcsértékként definiáltak – elérő betegek aránya. A másodlagos végpontok közé tartozott a ≤15 eos/hpf nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám csúcsértéket elérő betegek aránya és a következők változása a kiinduláshoz képest: a nyelőcső intraepitheliális eosinophil-szám csúcsérték (eos/hpf); az EoE osztályozási átlag pontszám (mean grade score) abszolút változása az EoE szövettani pontozási rendszerből (EoEHSS, Histology Scoring System); a stádium átlagpontszám (Mean Stage Score) abszolút változása az EoEHSS-ből; valamint az EoE-re vonatkozó endoszkópos referenciapontszám (Endoscopic Reference Score, EREFS) abszolút változása. Az EoE jeleire gyakorolt hatást a megfigyelő által jelentett kimenetelek alapján mérték.
Azoknak a napoknak az arányát, amikor jelen volt az EoE egy vagy több jele, a gondozók által kitöltött, gyermekeknél jelentkező EoE jeleire/tüneteire vonatkozó kérdőív (PESQ-C kérdőív, Paediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver) alapján értékelték, az EoE jeleinek gyakoriságát és súlyosságát pedig a gyermekkori eosinophil oesophagitis tüneteket értékelő pontszám (Paediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score, PEESS) alapján értékelték.
Az A rész hatásossági eredményeit a 21. táblázat mutatja, valamint lásd lentebb.
-
-
táblázat: A dupilumab hatásossági eredményei a 16. héten, EoE-ben szenvedő, 1 éves vagy idősebb és
betöltött 12 év közötti betegeknél (EoE KIDS vizsgálat A)
Dupilumab aN=37 PlaceboN=34 Különbség a placebóhoz képest(95%-os CI) Elsődleges végpont Szövettani remissziót elérő alanyok aránya (nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám csúcsérték:≤6 eos/hpf), n (%)b 25(67,6) 1(2,9) 64,5(48,19; 80,85) Másodlagos végpontok <15 eos/hpf nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám csúcsértéket elérőalanyok aránya, n (%)b 31(83,8) 1(2,9) 81(68,07; 94,10) Nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám csúcsérték (eos/hpf) %-os változása a kiinduláshoz képest, LSátlag (SE)c -86,09(11,84) 20,98(12,23) -107,07(-139,25; -74,90) Dupilumab aN=37 PlaceboN=34 Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) EoE osztályozási átlag pontszám (mean grade score) abszolút változása (0-3d) a kiinduláshoz képest az EoE szövettani pontozási rendszerből (EoEHSS),LS átlag (SE) -0,879(0,05) 0,023(0,05) -0,902(-1,03; -0,77) Stádium átlagpontszám (Mean Stage Score) abszolút változása (0-3d) a kiinduláshoz képest azEoEHSS-ből, LS átlag (SE) -0,835(0,05) 0,048(0,05) -0,883(-1,01; -0,76) EoE-re vonatkozó endoszkópos referenciapontszám (Endoscopic Reference Score, EREFS) (0-18e) abszolút változása a kiinduláshozképest, LS átlag (SE) -3,5(0,42) 0,3(0,45) -3,8(-4;94; -2,63) aA DUPIXENT-et testtömeg alapján meghatározott dózisoknál értékelték: ≥5 – <15 kg (kéthetente 100 mg), ≥15
– <30 kg (kéthetente 200 mg), and ≥30 – <60 kg (kéthetente 300 mg).
b A szövettani remisszió tekintetében a %-ok közötti különbségeket Mantel–Haenszel-módszerrel becsülték meg, a kiindulási testtömeg alapján meghatározott csoportokra (≥5 – <15 kg, ≥15 – <30 kg, and ≥30 – <60 kg) korrigálva.
c Az abszolút változás különbségeit és a %-os változás különbségeit az ANCOVA modellel becsülték meg, kovariánsként alkalmazva a kiindulási értékeket és rögzített faktorként alkalmazva a kezelés és a kiindulási testtömeg alapján rétegezett csoportokat (≥5 – <15 kg, ≥15 – <30 kg, and ≥30 – <60 kg).
dAz EoEHSS pontszámok 0–3 között vannak; a magasabb értékek súlyosabb és kiterjedtebb szövettani eltéréseket
jeleznek.
eAz EoE-EREFS összpontszámok 0–18 között vannak; a magasabb értékek súlyosabb gyulladást és nagyobb fokú remodellinget jeleznek az endoszkópos vizsgálati eredményekben.
Az A részben, a dupilumabra randomizált betegek nagyobb aránya ért el szövettani remissziót (nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám csúcsérték: ≤6 eos/hpf) a placebóval összehasonlítva. A vizsgálat A részében a 16 hetes kezelés után szövettani remissziót mutató betegek aránya megmaradt 52 héten át a vizsgálat B részében.
Az A részben a 16 hetes kezelés után számszerű javulást figyeltek meg azoknak a napoknak az arányában, amikor jelen volt az EoE egy vagy több jele (PESQ-C), amely javulás megmaradt 52 héten át a vizsgálat B részében.
Az A részben a 16 hetes kezelés után nominálisan szignifikáns javulást figyeltek meg az EoE jeleinek
gyakoriságában és súlyosságában (PEES-Caregiver); ezt nem értékelték a vizsgálat B részében.
EoE-ben szenvedő felnőttek és 12 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők
Az eosinophil oesophagitisben szenvedő felnőttekre és 12 éves vagy idősebb gyermekekre és serdülőkra vonatkozó klinikai adatokat lásd a 300 mg-os dupilumab alkalmazási előírásában.
Klinikai hatásosság krónikus spontán urticariában (CSU)
A krónikus spontán urticaria (CSU) fejlesztési program 3, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus, placebokontrollos, 24 hetes kezelési időtartamú vizsgálatból állt (CUPID A, CUPID B, és CUPID C). A dupilumabot H1-receptor-antagonista antihisztaminokkal kombinációban alkalmazták minden, CSU-val kapcsolatos klinikai vizsgálatban. A dupilumab hatásosságát CSU-ban szenvedő betegeknél a CUPID A és a CUPID C vizsgálat támasztja alá. Ezekbe a vizsgálatokba olyan (6-18 éves) gyermekeket és serdülőket vontak be, akiknek a H1-receptor-antagonista antihisztamin-kezelés ellenére tüneteik voltak és akiknél nem alkalmaztak még anti-IgE kezelést. A dupilumab
biztonságosságát CSU-ban szenvedő betegeknél a CUPID A, a CUPID B, és a CUPID C vizsgálat támasztja alá. A CUPID vizsgálatokban a dupilumab-csoport betegei 600 mg dupilumab subcutan injekciót kaptak az 1. napon, majd ezután kéthetente 300 mg-ot. A 60 kg alatti testtömegű gyermekek és serdülők 400 mg dupilumabot kaptak az 1. napon, majd ezután kéthetente 200 mg-ot.
CUPID A és CUPID C vizsgálat
A CUPID A és C vizsgálatban a dupilumab hatásosságát értékelték olyan CSU-ban szenvedő betegeknél, akiknek a H1-receptor-antagonista antihisztamin-kezelés ellenére tüneteik voltak, és akiknél nem alkalmaztak még anti-IgE kezelést.. Ezekbe a vizsgálatokba összesen 289, 6 éves vagy idősebb beteget vontak be, akiket az antihisztamin bázisterápia mellett kéthetente alkalmazott dupilumab-kezelésre (N=144) vagy placebóra (N=145) randomizáltak.
Az elsődleges hatássosági végpont a heti urticaria aktivitási pontszám (UAS7, urticaria activity score over 7 days) változása volt a kiindulási értékhez képest a 24. héten. A betegség súlyosságát a heti urticaria aktivitási pontszámmal (UAS7, tartomány: 0–42) mérték, amely a heti viszketéssúlyossági pontszám (ISS7, weekly itch severity score, tartomány: 0–21) és a heti urticaria kiütésszám-pontszám (HSS7, hives severity score over 7 days, tartomány: 0–21) összegéből állt.
A legfontosabb másodlagos végpont a heti viszketéssúlyossági pontszám (ISS7) változása volt a kiindulási értékhez képest a 24. héten. Az ISS7 pontszám a napi viszketéssúlyossági pontszámok (ISS) összege volt, amelyeket egy 7 napos időszak alatt naponta ugyanabban az időpontban jegyeztek fel (tartomány: 0–21). További másodlagos végpontok közé tartozott a heti urticaria súlyossági pontszám (HSS7) változása a kiinduláshoz képest a 24. héten, valamint azon betegek aránya, akiknél az UAS7≤6 vagy az UAS7=0 volt a 24. héten.
A CUPID A és C vizsgálat demográfiai és kiindulási adatait az alábbi, 22. táblázat mutatja.
-
táblázat: A CUPID A és C vizsgálat demográfiai és kiindulási adatai
Paraméter CUPID A vizsgálat(N=138) CUPID C vizsgálat(N=151) Összesített adatok (N=289) Életkor (év), átlag (SD) 41,3 (15,5) 44,7 (16,9) 43,1 (16,3) % férfi 34,1 29,8 31,8 BMI (kg/m2), átlag (SD) 27,67 (6,47) 26,81 (6,16) 27,22 (6,31) Betegség fennállásának ideje, átlag (SD) 5,7 (8,5) 6,5 (9,8) 6,1 (9,2) Kiindulási UAS7 pontszám, átlag (SD) 31,3 (7,7) 28,3 (7,5) 29,8 (7,7) Súlyos CSU betegségaktivitás (UAS7≥28) 70,3 59,6 64,7 Kiindulási ISS7 pontszám, átlag (SD) 15,9 (4,0) 15,1 (3,8) 15,5 (3,9) Kiindulási HSS7 pontszám, átlag (SD) 15,4 (4,3) 13,2 (4,7) 14,2 (4,7) Kiindulási UCT pontszám, átlag (SD) 3,7 (2,3) 5,2 (3,2) 4,5 (2,9) Kiindulási össz-IgE (NE/ml), medián 101,0 107,3 103,0 A CUPID A és C vizsgálat elsődleges és másodlagos végpontjaira vonatkozó eredményeket a
-
táblázat mutatja.
23. táblázat: A CUPID A és C vizsgálat elsődleges és másodlagos végpontjaira vonatkozó
eredmények
CUPID A vizsgálat CUPID C vizsgálat Dupilumab(N=70) Placebo(N=68) Különbség (95%-os CI)Dupilumab vs.Placebob Dupilumab(N=74) Placebo(N=77) Különbség (95%-os CI)Dupilumab vs.Placebob Elsődleges végpont UAS7 pontszám változása a kiinduláshozképest a 24. hétena -20,53 (1,76) -12,00 (1,81) -8,53 (-13,16;-3,90) -15,86(2,66) -11,21(2,65) -4,65(-8,65, -0,65) Másodlagos végpontok ISS7 pontszám változásaa kiinduláshoz képest a24. hétena -10,24 (0,91) -6,01 (0,94) -4,23 (-6,63;-1,84) -8,64(1,41) -6,10(1,40) -2,54(-4,65; -0,43) HSS7 pontszám változása a kiinduléshozképest a 24. hétena -10,28 (0,91) -5,90 (0,93) -4,38 (-6,78; -1,98) -7,27(1,32) -5,11(1,31) -2,17(-4,15; -0,19) Dupilumab(N=70) Placebo(N=68) Esélyhányados (95%-os CI)Dupilumab vs.Placebob Dupilumab(N=74) Placebo(N=77) Esélyhányados (95%-os CI)Dupilumab vs.Placebob 24. héten UAS7 ≤6 pontszámú betegek arányaa 32 (45,7) 16 (23,5) 2,848 (1,301;6,234) 30(40,5) 18(23,4) 3,137(1,371; 7,176) 24. héten UAS7=0 pontszámú betegek arányaa 22 (31,4) 9 (13,2) 2,908 (1,173;7,209) 22(29,7) 14(18,2) 2,677(1,127; 6,359) a A feltüntetett értékek az LS átlagos változásai a kiinduláshoz képest (SE) a folytonos változók esetében, és a választ mutatók száma és százaléka a kétértékű változók esetében.
b A különbség a folytonos változók esetében az LS átlagos különbség, a kétértékű változók esetében pedig az esélyhányados.
A dupilumab-kezelés idővel az UAS7 javulását eredményezte a 24 hetes kezelési időszak során (3. ábra).
-
ábra: Az UAS7 pontszámra vonatkozó LS átlagos változása a kiinduláshoz képest a 24 héten át a CUPID A és C vizsgálatban a beválasztás szerinti (ITT) populációban
3a. ábra: „A” vizsgálat 3b. ábra: „C” vizsgálat A HSS7 és az ISS7 hasonló mértékű javulását figyelték meg a 24 hét alatt. Gyermekek és serdülők
Atopiás dermatitis
A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát atopiás dermatitisben szenvedő, 6 hónapos vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél igazolták. Az ennél a korcsoportnál történő dupilumab-alkalmazást alátámasztotta az AD-1526 vizsgálat, amelybe 251, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be; az AD-1652 vizsgálat, amelybe 367, súlyos atopiás dermatitisben szenvedő, 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermeket vontak be; valamint az AD-1539 vizsgálat, amelybe 162, 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő gyermeket vontak be (közülük 125-en szenvedtek súlyos atopiás dermatitisben). A hosszútávú alkalmazást alátámasztotta az AD-1434 vizsgálat, amelybe 823, 6 hónapos és betöltött 18 éves kor közötti gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 275 beteg volt 12 éves vagy idősebb, 368 gyermek volt 6 és betöltött 12 éves kor közötti, 180 pedig 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti. A biztonságosság és a hatásosság általában véve összhangban volt az atopiás dermatitisben szenvedő 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekek, a 6 éves és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek, a 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők, valamint felnőttek között (lásd 4.8 pont). Az atopiás dermatitisben szenvedő,
6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a biztonságosságot és a hatásosságot nem igazolták.
Asthma
Összesen 107, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő gyermek és serdülő vett részt a QUEST vizsgálatban, és kapott kéthetente 200 mg (N = 21) vagy
300 mg (N = 18) dupilumabot (vagy 200 mg [N = 34] vagy 300 mg [N = 34] megfelelő placebót). Súlyos asthma-exacerbatiókra és a légzésfunkcióra gyakorolt hatásosságot mind a gyermekeknél és serdülőknél, mind a felnőtteknél megfigyeltek. Mind a kéthetente 200 mg, mind a kéthetente 300 mg esetében a FEV1 (LS átlagos változása a kiinduláshoz képest a 12. héten) szignifikáns javulását figyelték meg (rendre 0,36 l és 0,27 l). A kéthetente 200 mg-ot kapó betegeknél a súlyos exacerbatiók arányának csökkenése a felnőttekéhez hasonló volt. A gyermekek és serdülők biztonságossági profilja alapjában véve a felnőttekéhez hasonló volt.
A hosszú távú, nyílt elrendezésű (TRAVERSE) vizsgálatba összesen 89, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő, 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeket és serdülőt vontak be. A vizsgálatban a másodlagos végpontként mért hatásossági eredmények hasonlóak voltak a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban megfigyelt eredményekkel és a 96. hétig fennálltak.
Összesen 408, 6 és betöltött 12 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő gyermeket vontak be a VOYAGE vizsgálatba, amelyben a kéthetente 100 mg és a kéthetente 200 mg dózist értékelték. A négyhetente 300 mg dupilumab-dózis hatásosságát a 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél a kéthetente 100 mg és kéthetente 200 mg dózisnak a VOYAGE vizsgálatban megfigyelt hatásosságából, valamint a kéthetente 200 mg és kéthetente 300 dózisnak a serdülők és felnőttek bevonásával végzett QUEST vizsgálatban megfigyelt hatásosságából extrapolálták. A VOYAGE vizsgálat kezelési periódusában végig részt vevő betegek részt vehettek a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (EXCURSION). A vizsgálatban 365 betegből összesen 18 beteg (≥ 15 kg és
< 30 kg) részesült négyhetente 300 mg dózisban és a biztonságossági profil a VOYAGE vizsgálatban megfigyelthez hasonló volt. Az asthmában szenvedő, 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél a biztonságosságot és a hatásosságot nem igazolták.
Eosinophil oesophagitis
A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát EoE-ben szenvedő, 1 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél igazolták. A dupilumab alkalmazását megfelelő, kontrollos vizsgálatok és további farmakokinetikai adatok támasztják alá ebben a populációban. Összesen 72,
12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeknél alkalmaztak hetente 300 mg dupilumabot vagy placebót 24 hétig (TREET vizsgálat A és B rész). Közülük 37-en kaptak dupilumabot az A és B részben, ebből pedig 34-en folytatták a hetente egyszer 300 mg dupilumab-kezelést további 28 hétig (TREET vizsgálat C rész). Összesen 71, 1 és betöltött 12 éves kor közötti gyermeknél alkalmaztak kéthetente 100 mg, 200 mg vagy 300 mg dupilumabot vagy placebót 16 hétig (EoE KIDS A rész). Közülük 37-en kaptak dupilumabot az A részben és mind a 37-en folytatták a dupilumab-kezelést további 36 hétig (EoE KIDS B rész). Az EoE-ben szenvedő, ≥ 40 kg-os testtömegű, 1 és betöltött 12 éves kor közötti gyermeknél alkalmazott hetente 300 mg dupilumab adagolást populációs farmakokinetikai elemzések
is alátámasztják (lásd 5.1 pont). A dupilumab biztonságossága és hatásossága a felnőttek és a gyermekek és serdülők között hasonló volt (lásd 4.8 és 5.1 pont).
Krónikus spontán urticaria
A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát a CSU kezelésében 2 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél igazolták.
A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát CSU-ban szenvedő, 2 éves kor alatti gyermekeknél nem
igazolták (lásd 4.2 pont).
Összesen 12, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, CSU-ban szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be a CUPID A, B, és C vizsgálatba. A betegek kéthetente 200 mg (30 kg – <60 kg) vagy kéthetente 300 mg (≥60 kg) dupilumabot, vagy placebót kaptak. A dupilumab hatásossága CSU-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a CSU-ban szenvedő felnőtt betegek hatásossági adatainak extrapolálásán alapul. Az ajánlott adag gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg függvénye.
Összesen 20, 2 és betöltött 12 éves kor közötti, CSU-ban szenvedő gyermeket vontak be a CUPID (A és C) és a PKM16982 vizsgálatba. 18 gyermek kapott [négyhetente 200 mg (testtömeg: 5 kg – <15 kg), négyhetente 300 mg (testtömeg: 15 kg – <30 kg) vagy kéthetente 200 mg (testtömeg: 30 kg – <60 kg)] dupilumabot, 2 gyermek pedig placebót. A dupilumab hatásossága a 2 és betöltött 12 éves kor közötti CSU-ban szenvedő gyermekeknél a CSU-ban szenvedő felnőtt betegek hatásossági adatainak extrapolálásán alapul. Az ajánlott adag gyermekeknél a testtömeg függvénye.
A dupilumab hatásosságát CSU-ban szenvedő, 2 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél a PKM16982 vizsgálat is alátámasztja, amelybe 15 beteget vontak be, akik négyhetente 200 mg (N=1), négyhetente 300 mg (N=6) vagy kéthetente 200 mg (N=8) dupilumabot kaptak.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a dupilumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően asthmában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a dupilumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől orrpolipózis, prurigo nodularis, krónikus obstruktív tüdőbetegség és a bullosus pemphigoid kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
-
A dupilumab farmakokinetikája hasonló az atopiás dermatitisben, asthmában, EoE-ben, vagy CSU-ban szenvedő betegeknél.
Felszívódás
75–600 mg dupilumab egyszeri, felnőtteknél alkalmazott, subcutan (sc.) dózisát követően a maximális szérumkoncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) mediánja 3–7 nap volt. A dupilumab sc. dózist követő abszolút biohasznosulása populációs farmakokinetikai (PK) elemzéssel meghatározva az AD-, az asthma-, és a CSU-betegek között hasonló, 61 és 64% között van.
A dinamikus egyensúlyi állapotot a 16. héten érték el 600 mg kezdő adag és minden második héten adott 300 mg adag alkalmazása után. A klinikai vizsgálatokban a mélyponti átlagos (±SD) dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentrációk 69,2±36,9 μg/ml-től 80,2±35,3 μg/ml-ig terjedtek a minden második héten alkalmazott 300 mg-os dózis esetén és 29,2±18,7 μg/ml-től 36,5±22,2 μg/ml-ig terjedtek a minden második héten, felnőtteknél alkalmazott 200 mg-os dózis esetén.
Eloszlás
A dupilumab populációs farmakokinetikai elemzéssel becsült eloszlási térfogata hozzávetőlegesen 4,6 l
volt, ami azt jelzi, hogy a dupilumab elsősorban az érrendszerben oszlik el.
Biotranszformáció
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat a metabolizmus tanulmányozásra, a dupilumab ugyanis fehérje. A dupilumab várhatóan kisebb peptidekre és aminosavakra bomlik.
Elimináció
A dupilumab eliminációja párhuzamosan lineáris és nem lineáris útvonalon fut. Magasabb koncentrációban a dupilumab eliminációja elsődlegesen a nem telíthető proteolitikus útvonalon történik, alacsonyabb koncentráció mellett azonban a nem-lineáris, telíthető IL-4R α célmediált elimináció dominál.
Az utolsó dinamikus egyensúlyi állapotú, hetente 300 mg-os, kéthetente 300 mg-os, kéthetente 200 mg-os, négyhetente 300 mg-os, vagy négyhetente 200 mg-os dupilumab-adagot követően a kimutathatósági alsó határérték alá történő csökkenéséhez szükséges, populációs farmakokinetikai elemzéssel megbecsült medián időtartam 9–13 hét volt a felnőtteknél, serdülőknél és 12 éves vagy
idősebb gyermekeknél, körülbelül 1,5-szer hosszabb a 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél és körülbelül 2,5-szer hosszabb a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél.
Linearitás/nonlinearitás
A nem-lineáris clearance miatt a dupilumab koncentráció-idő görbe alatti területtel meghatározott expozíciója, a dózissal együtt, az arányosnál nagyobb mértékben növekszik a 75–600 mg egyszeri sc. adagok beadását követően.
Különleges betegcsoportok
Nem
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs összefüggés a nem és a dupilumab szisztémás expozíciójára gyakorolt bármely klinikailag jelentős hatás között.
Idősek
Egy 2. fázisú dóziskereső vizsgálatban és 3. fázisú placebokontrollos vizsgálatokban a dupilumabot kapott, atopiás dermatitisben szenvedő 1539 beteg közül, ideértve a kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitisben szenvedő betegeket is, összesen 71-en voltak 65 évesek vagy idősebbek. Annak ellenére, hogy idősebb és fiatalabb, atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél nem tapasztaltak eltérést a biztonságosság és a hatásosság tekintetében, a 65 éves és idősebb betegek száma nem elegendő annak megállapítására, hogy ők máshogy reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek.
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs összefüggés az életkor és a dupilumab szisztémás expozíciójára gyakorolt bármely klinikailag jelentős hatás között. Mindazonáltal csupán 61 olyan beteget vontak be ebbe az elemzésbe, akik 65 évesnél idősebbek voltak.
A dupilumab-expozíciónak kitett 1977, asthmában szenvedő betegből összesen 240-en voltak
65 évesek vagy idősebbek, és 39 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A hatásosság és a biztonságosság ebben a korcsoportban hasonló volt a teljes vizsgálati poplulációéhoz.
A dupilumab-expozíciónak kitett 198, CSU-ban szenvedő betegből összesen 30-an voltak 65 évesek vagy idősebbek, ideértve 7, 75 éves vagy idősebb beteget is. A hatásosság és a biztonságosság ezekben a korcsoportokban hasonló volt a teljes vizsgálati populációéhoz.
Rassz
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs összefüggés a rassz és a dupilumab szisztémás expozíciójára gyakorolt bármely klinikailag jelentős hatás között.
Májkárosodás
A dupilumab monoklonális antitest, amelynél nem várható jelentős hepatikus elimináció. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat annak megállapítására, hogy a májkárosodás hogyan befolyásolja a dupilumab farmakokinetikáját.
Vesekárosodás
A dupilumab monoklonális antitest, amelynél nem várható jelentős renalis elimináció. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat annak megállapítására, hogy a vesekárosodás hogyan befolyásolja a dupilumab farmakokinetikáját. Populációs farmakokinetikai elemzés nem azonosította az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodást olyan tényezőként, amelynek klinikailag jelentős hatása lenne a dupilumab szisztémás expozíciójára. Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kapcsán.
Testtömeg
A dupilumab mélyponti koncentrációi a nagyobb testtömegű személyeknél alacsonyabbak voltak, anélkül, hogy jelentősen befolyásolták volna a hatásosságot.
Gyermekek és serdülők Atopiás dermatitis
Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a kor nem befolyásolta a dupilumab clearance-ét a felnőtteknél és a 6 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél. A
6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekeknél a clearance az életkorral együtt emelkedett, de ezt az ajánlott adagolási rend figyelembe veszi.
A dupilumab farmakokinetikáját nem vizsgálták 6 hónaposnál fiatalabb vagy 5 kg-nál kisebb testtömegű, atopiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél.
A kéthetente 200 mg (< 60 kg testtömeg esetén) vagy 300 mg (> 60 kg testtömeg esetén) dupilumabot kapó 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél a dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációja 54,5±27,0 μg/ml.
Az AD-1652 vizsgálatban négyhetente 300 mg-ot kapó (≥15 kg testtömeg esetén), atopiás dermatitisben szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél a dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációja 76,3±37,2 μg/ml volt. Az AD1434 vizsgálatban, azoknál a 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél, akiknél a kezelést négyhetente 300 mg adaggal kezdték (≥15 kg testtömeg esetén) és akiknél az adagot kéthetente 200 mg-ra (≥15 és
<60 kg közötti testtömeg esetén) vagy kéthetente 300 mg-ra (≥60 kg testtömeg esetén) emelték, a dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációja 108±53,8 μg/ml volt. Farmakokinetikai modellezés alapján, a négyhetente 300 mg-ot kapó 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél, az 1. és a 15. napon alkalmazott 300 mg-os kezdődózisok dinamikus egyensúlyi állapotban hasonló expozíciókat eredményeztek, mint az 1. napon alkalmazott 600 mg-os kezdődózis.
Az atopiás dermatitisben szenvedő 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekeknél a dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációja 110±42,8 μg/ml volt a négyhetente 300 mg (≥ 15 és < 30 kg testtömeg esetén) és 109±50,8 μg/ml a négyhetente 200 mg (≥ 5 és < 15 kg testtömeg esetén) dózis esetén.
Asthma
A dupilumab farmakokinetikáját asthmában szenvedő (6 év alatti) gyermekeknél nem vizsgálták.
Összesen 107, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, asthmában szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be a QUEST vizsgálatba. A dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációi rendre 107±51,6 μg/ml és 46,7±26,9 μg/ml volt a hetente alkalmazott 300 mg vagy
200 mg esetén. A testtömeg-korrekció után nem figyeltek meg életkorral összefüggő farmakokinetikai eltérést gyermekeknél és serdülőknél.
A VOYAGE vizsgálatban a dupilumab farmakokinetikáját 270, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő betegnél vizsgálták, (91, < 30 kg testtömegű gyermeknél) kéthetente 100 mg vagy (179, ≥ 30 kg testtömegű gyermeknél) kéthetente 200 mg dózis subcutan alkalmazását követően. A dupilumab populációs farmakokinetikai elemzéssel becsült eloszlási térfogata hozzávetőlegesen 3,7 l volt. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentrációkat a 12. héten érték el. Az átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációk rendre 58,4±28,0 μg/ml és 85,1±44,9 μg/ml voltak. A ≥ 15 kg és < 30 kg közötti, valamint ≥ 30 kg és < 60 kg közötti testtömegű,
6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél alkalmazott négyhetente 300 mg dózis szimulációjában a várt dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációk rendre hasonlóak voltak a kéthetente 200 mg (≥ 30 kg) és kéthetente 100 mg (< 30 kg) dózisnál megfigyelt mélyponti koncentrációkhoz.
Ezenkívül, a 6 és betöltött 12 éves kor közötti, ≥ 15 kg és < 60 kg közötti testtömegű gyermekeknél alkalmazott négyhetente 300 mg dózis szimulációval a várt dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációk hasonlóak voltak a felnőtteknél és serdülőknél hatásosnak bizonyult dózisoknál megfigyelt mélyponti koncentrációkhoz. Az utolsó dinamikus egyensúlyi állapotú adagot követően a dupilumab koncentrációjának kimutathatósági alsó határérték alá történő csökkenéséhez szükséges, populációs farmakokinetikai elemzéssel megbecsült medián időtartama 14–18 hét volt a kéthetente
100 mg-os, a kéthetente 200 mg-os és a négyhetente 300 mg-os adagolási rend esetén is.
Eosinophil oesophagitis
Egy klinikai vizsgálatban (EoE KIDS A rész), 36, 1 és betöltött 12 éves kor közötti, EoE-ben szenvedő, dupilumabbal (≥5 – <15 ttkg [adagolás: kéthetente 100 mg], ≥15 – <30 ttkg [kéthetente 200 mg], és
≥30 – <60 ttkg [kéthetente 300 mg]) kezelt gyermeknél vizsgálták a dupilumab farmakokinetikáját. A dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációja 163 ± 60,8 μg/ml volt.
1 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekekre vonatkozóan populációs farmakokinetikai modellel végzett szimulációkat végeztek a dupilumab dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációinak meghatározására a következők szerint: ≥15 – <30 kg közötti testtömegnél az adagolás kéthetente 200 mg; (170±78 μg/ml); ≥30 – <40 kg közötti testtömegnél kéthetente 300 mg
(158±63 μg/ml); és ≥40 kg testtömegnél hetente 300 mg (276±99 μg/ml). A dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációkat felnőtteknél és 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekenél és serdülőknél is modellezték: ≥30 – <40 kg közötti testtömegnél kéthetente 300 mg (159±61 μg/ml).
Krónikus spontán urticaria (CSU)
A CSU-ban szenvedő, 2 és betöltött 12 éves kor közötti, <60 kg testtömegű gyermeknél négyhetente 200 mg, négyhetente 300 mg, vagy kéthetente 200 mg dózisú dupilumab alkalmazását populációs farmakokinetikai elemzések is alátámasztják.
A dupilumab farmakokinetikáját CSU-ban szenvedő (2 év alatti) gyermekeknél nem vizsgálták.
Összesen 12, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, CSU-ban szenvedő gyermek és serdülő vett részt a CUPID A, B, és C vizsgálatban. A 24 héten át kéthetente 300 mg vagy kéthetente 200 mg dupilumabot kapó, CSU-ban szenvedő 5 serdülő betegnél megfigyelt dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációk a 24 héten át kéthetente 300 mg dupilumabot kapó, CSU-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelt egyéni, dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációtartományon belül voltak.
Összesen 20, 2 és betöltött 12 éves kor közötti, CSU-ban szenvedő gyermek vett részt a PKM16982 és CUPID (A és C) vizsgálatban. A négyhetente 200 mg, négyhetente 300 mg, vagy kéthetente 200 mg dupilumabot kapó, 2 és betöltött 12 éves kor közötti, CSU-ban szenvedő 18 gyermeknél a dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációja 91,1 ± 39,4 μg/ml volt a
héten.
Gyógyszerészeti jellemzők - DUPIXENT 200 MG
L-arginin-monohidroklorid L-hisztidin
L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát poliszorbát 80 (E433)
nátrium-acetát-trihidrát jégecet (E260) szacharóz
injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
3 év.
Szükség esetén az előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll kivehető a hűtőszekrényből és a dobozban, fénytől védve, szobahőmérsékleten, legfeljebb 25 °C-on maximum 14 napig tárolható. A hűtőszekrényből való kivétel dátumát fel kell írni a külső dobozon erre szolgáló helyre. A dobozt meg kell semmisíteni, ha 14 napnál tovább volt hűtőszekrényen kívül tárolva, vagy a gyógyszer lejárati ideje elmúlt.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.
Dupixent 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
1,14 ml oldat szilikonozott, 1. típusú, átlátszó üvegből készült, előretöltött fecskendőben tűvédővel, rögzített 27G-s 12,7 mm-es (½ hüvelykes), vékony falú, rozsdamentes acélból készült, egybeszerelt tűvel.
Kiszerelés:
-
1 db előretöltött fecskendő
-
2 db előretöltött fecskendő
-
6 db (3, egyenként 2-2 fecskendőt tartalmazó csomag) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás
Dupixent 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
1,14 ml oldat szilikonozott, 1. típusú, átlátszó üvegből készült, előretöltött injekciós toll, rögzített
27G-s 12,7 mm-es (½ hüvelykes), vékony falú, rozsdamentes acélból készült, egybeszerelt tűvel.
Az előretöltött injekciós toll kerek kupakkal és ovális, nyíllal körülvett betekintőablakkal ellátott, vagy négyzet alakú barázdált kupakkal és ovális, nyíllal nem körülvett betekintőablakkal ellátott tollként érhető el.
Kiszerelés:
-
1 db előretöltött injekciós toll
-
2 db előretöltött injekciós toll
-
6 db előretöltött injekciós toll
-
6 db (2, egyenként 3-3 injekciós tollat tartalmazó csomag) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A Dupixent előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll használatára vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztató végén találhatóak.
Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, színtelennek vagy halványsárgának kell lennie. Ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy látható részecskéket tartalmaz, akkor nem szabad felhasználni.
A 200 mg-os előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll hűtőszekrényből történő kivétele után hagyni kell, hogy 30 perc alatt szobahőmérsékletűre, legfeljebb 25 °C-ra melegedjen a Dupixent beadása előtt.
Az előretöltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat nem szabad hőnek vagy közvetlen napfénynek kitenni, és nem szabad felrázni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. Felhasználás után helyezze az előretöltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat szúrásbiztos tartályba és dobja ki a helyi előírásoknak megfelelően. A tartály nem hasznosítható újra.