EYLEA 114,3 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ
- aflibercept
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EYLEA 114,3 MG/ML
Az Eylea felnőtteknél a következők kezelésére javallott:
-
neovascularis (nedves) időskori macula-degeneratio (nAMD) (lásd 5.1 pont)
-
látáscsökkenés diabeteses macula oedema (DMO) következtében (lásd 5.1 pont).
-
látáscsökkenés retinalis vena occlusio (RVO – retinális vénás ág vagy vena centralis retinae elzáródása vagy hemiretinalis vénás elzáródás) következtében kialakult macula oedema miatt (lásd 5.1 pont)
Az Eylea-t kizárólag intravitrealis injekciók beadásában jártas szemész szakorvos adhatja be. Adagolás
nAMD és DMO
Az ajánlott adag 8 mg aflibercept, amely 0,07 ml oldatnak felel meg. Az adagolás ugyanaz az nAMD és a DMO javallatok esetében. A 8 mg-os adaghoz 114,3 mg/ml hatáserősségű Eylea használata szükséges.
A kezelést megkezdő betegek havonta 1 Eylea-injekciót kapnak, 3 egymást követő adagban.A kezelőorvos döntése alapján az injekciók beadása között eltelt időtartam ezután akár 4 hónapra is növelhető a látási és/vagy az anatómiai eredményeket figyelembe véve. Ezt követően a kezelések közötti időintervallum a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) szerint tovább növelhető, akár 6 hónapra, mindaddig, amíg a látási és/vagy az anatómiai eredmények állandóak maradnak.
Azoknál a betegeknél, akik korábban Eylea 40 mg/ml készítménnyel vagy más anti-VEGF gyógyszerrel kezeltek, és Eylea 114,3 mg/ml-es készítményre állítanak át, a kezelési rend eltérhet a kezelésben még nem részesült betegeknél alkalmazottól. A kezelési időközöket a látási és/vagy anatómiai eredmények alapján kell meghatározni (lásd 5.1. pont).
-
Stabil látási és anatómiai eredményű betegeknél az Eylea 114,3 mg/ml első injekciója után a korábbi kezelési időközök fenntarthatók vagy meghosszabbíthatók, például kiterjesztett adagolási renddel.
-
Nem optimális látási- és/vagy anatómiai eredmények esetén az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel végzett kezelés havonta 1 injekcióval kezdődhet, legfeljebb 3 egymást követő adaggal, majd az injekciók adagolási gyakoriságának módosításával, például kiterjesztett adagolási renddel.
Amennyiben a látási és/vagy az anatómiai eredmények romlanak, a kezelési időközöket ennek megfelelően - a kezelőorvos döntése alapján - le kell csökkenteni. A 2 injekció közötti időtartam nem lehet 1 hónapnál rövidebb.
Amennyiben a látási és/vagy anatómiai eredmények azt mutatják, hogy a betegnek nem származik előnye a további kezelésből, az Eylea 114,3 mg/ml alkalmazását abba kell hagyni.
Az Eylea-t 3 egymást követő, havi 8 mg-adagon túlmenő adagolását nem vizsgálták a PULSAR (nAMD) és a PHOTON (DMO) vizsgálatokban. A rendelkezésre álló adatok bizonyos betegek esetében alátámasztják a 3-nál több, egymást követő havi adagolást, azonban az adatok jelenleg korlátozottak.
Az ellenőrző vizsgálatok gyakoriságát a beteg állapotától függően és a kezelőorvos döntése alapján kell megállapítani. Azokat az eseményeket, amelyek fenállása esetén a gyógyszert nem szabad beadni, lásd a 4.4 pontban.
RVO
Az ajánlott adag 8 mg aflibercept, amely 0,07 ml oldatnak felel meg. A 8 mg-os adaghoz 114,3 mg/ml hatáserősségű Eylea használata szükséges.
A kezelést megkezdő betegek havonta 1 Eylea-injekciót kapnak, 3 egymást követő adagban. A kezelőorvos döntése alapján az injekciók beadása között eltelt időtartam ezután látási és/vagy anatómiai eredményeket figyelembe véve meghosszabbítható (lásd 5.1 pont).
Azoknál a betegeknél, akiket korábban Eylea 40 mg/mlkészítménnyel vagy más anti-VEGF gyógyszerrel kezeltek, és Eylea 114,3 mg/ml-es készítményre állítanak át, a kezelési rend eltérhet a kezelésben még nem részesült betegeknél alkalmazottól. A kezelési időközöket a látási és/vagy anatómiai eredmények alapján kell meghatározni (lásd 5.1 pont).
-
Stabil látási és anatómiai eredményt mutató betegeknél az Eylea 114,3 mg/ml első inje
-
kciója után a korábbi kezelési időközök fenntarthatók vagy meghosszabbíthatók, például kiterjesztett adagolási renddel.
Amennyiben a látási és/vagy az anatómiai eredmények romlanak, a kezelési időközöket ennek megfelelően - a kezelőorvos döntése alapján - le kell csökkenteni. A 2 injekció közötti időtartam nem lehet 1 hónapnál rövidebb.
Amennyiben a látási és/vagy anatómiai eredmények azt mutatják, hogy a betegnek nem származik előnye a további kezelésből, az Eylea 114,3 mg/ml alkalmazását abba kell hagyni.
Az ellenőrző vizsgálatok gyakoriságát a beteg állapotától függően és a kezelőorvos döntése alapján kell megállapítani. Azokat az eseményeket, amelyek fennállása esetén a gyógyszert nem szabad beadni, lásd a 4.4 pontban.
Különleges betegcsoportok
Vese- vagy májkárosodás
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél.
A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy az Eylea adagjának módosítása lenne szükséges ezeknél a betegeknél (lásd 5.2 pont).
Idősek
A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy az Eylea adagjának módosítására lenne szükség ezeknél a betegeknél.
Gyermekek és serdülők
Az Eylea 114,3 mg/ml biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében alatt nem igazolták. Az Eylea 114,3 mg/ml készítménynek gyermekek és serdülők esetében az nAMD, a DMO és RVO javallatokra nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Az Eylea kizárólag intravitrealis injekciózásra használható.
Az intravitrealis injekciózást ebben jártas szakorvosnak kell végeznie az egészségügyi normáknak és a vonatkozó irányelveknek megfelelően. Általánosságban elmondható, hogy megfelelő anesztéziát és aszepszist kell biztosítani, beleértve a széles spektrumú mikrobicid anyagok lokális alkalmazását is (pl. povidon-jód a szem körüli bőrön, a szemhéjon és a szemfelszínen). A sebészi kézfertőtlenítés, steril kesztyű, steril kendő és steril szemhéj terpesztő (speculum vagy egyenértékű műszer) alkalmazása javasolt.
Az injekciós tűt 3,5-4,0 mm-rel a limbus mögött, az üvegtestbe kell szúrni, elkerülve a vízszintes meridiánt, a bulbus középpontja felé irányítva. Ezután kerül beadásra a 0,07 ml injekciós térfogat. Az egymást követő injekciókat különböző sclera-pontokon kell beszúrni.
Közvetlenül az intravitrealis injekciózás után ellenőrizni kell, hogy nem emelkedett-e a beteg szemnyomása. Ennek megítélésére alkalmas módszer a látóidegfő (papilla) perfúziójának vizsgálata vagy tonometria végzése. Amennyiben szükséges, a paracentesishez használatos steril műszereknek rendelkezésre kell állniuk.
Az intravitrealis injekciózást követően a beteget tájékoztatni kell, hogy haladéktalanul jelezze, ha endophthalmitisre utaló tünetet észlel (pl. szemfájdalom, vörös szem, fénykerülés, homályos látás).
Minden egyes injekciós üveget vagy előretöltött fecskendőt csakis egyetlen szem kezelésére szabad alkalmazni.
Az injekciózást követően a fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.
A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésével kapcsolatban lásd a 6.6 pontot.
-
A hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
-
Ocularis vagy periocularis fertőzés.
-
Aktív, súlyos intraocularis gyulladás.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Az intravitrealis injekciózással összefüggő reakciók
Az intravitrealis injekciózást, beleértve az Eylea beadását is, összefüggésbe hozták endophthalmitis, intraocularis gyulladás, rhegmatogen retinaleválás, retinaszakadás és iatrogen traumás szürkehályog kialakulásával (lásd 4.8 pont). Az Eylea beadásakor mindig megfelelő aszeptikus injekciózási technikát kell alkalmazni. A beteget utasítani kell, hogy haladéktalanul számoljon be minden tünetről, amely endophthalmitisre vagy bármely itt felsorolt állapotra utalhat, és a tüneteket megfelelően kezelni szükséges.
Emelkedett intraocularis nyomás
Az intravitrealis injekciózást – ideértve az Eylea beadását is – követő 60 percben az intraocularis nyomás átmeneti emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ellenőrizni kell mind a szemnyomást, mind a látóidegfő perfúzióját, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Különleges elővigyázatossággal kell eljárni rosszul kontrollált glaucomában szenvedő betegeknél (az Eylea beadása tilos, amíg az intraocularis nyomás ≥ 30 Hgmm).
Immunogenitás
Mivel ez egy terápiás fehérje, az aflibercepttel szemben felléphet immunreakció (lásd 5.1 pont). A betegeknek el kell magyarázni, hogy jelezzék, ha intraocularis gyulladás bármely jelét vagy tünetét észlelik, pl. fájdalom, fénykerülés vagy vörösség, amelyek a túlérzékenységre utaló klinikai jelek lehetnek.
Szisztémás hatások
A VEGF-gátlók intravitrealis injekcióját követően jelentettek szisztémás mellékhatásokat, beleértve nem szemészeti haemorrhagiákat és artériás thromboemboliás eseményeket, és fennáll az elméleti kockázata, hogy ezek összefüggésben vannak a VEGF-gátlással (lásd 4.8 pont).
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az nAMD-ben, DMO-ban és RVO-ban szenvedő olyan betegek kezelésének biztonságosságával kapcsolatban, akiknek az anamnézisében a megelőző 6 hónapban stroke, átmeneti ischaemiás rohamok, illetve myocardialis infarctus szerepel. Ilyen betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges.
Kétoldali kezelés
A mindkét szemnél egyidejűleg alkalmazott szemenkénti Eylea 114,3 mg/ml-kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Megnövelheti a szisztémás expozíciót, amely fokozhatja a szisztémás nemkívánatos események kockázatát, amennyiben egyidejűleg bilaterális kezelésre kerül sor.
Más anti-VEGF készítménnyel történő együttes alkalmazás
Kevés adat áll rendelkezésre az Eylea és más (szisztémás vagy ocularis) anti-VEGF gyógyszer együttes alkalmazásával kapcsolatban.
A kezelés késleltetése
A gyógyszert nem szabad beadni az alábbi esetekben:
-
a legjobb korrigált látásélesség (best-corrected visual acuity; BVCA) legalább 30 betűvel romlott a legutóbb mért látásélességhez képest;
-
rhegmatogen retinaleválásban, illetve 3-as vagy 4-es stádiumú macula-lyukak esetén;
-
retinaszakadás esetén;
-
olyan subretinalis vérzés jelentkezése esetén, amely érinti a fovea középső részét, vagy ha a vérzés területe ≥ a laesio teljes területének 50%-a;
-
elvégzett intraocularis műtétet követő 28 napon belül, vagy tervezett műtétet megelőző 28 napon belül.
Retinalis pigment epithelium szakadás
Az nAMD kezelésére alkalmazott anti-VEGF kezelés után jelentkező retinalis pigment epithelium szakadás kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a kiterjedt és/vagy magas, retinalis pigment epithelium leválás. Az aflibercept-terápia megkezdésekor elővigyázatossággal kell eljárni azon betegeknél, akiknél a retinalis pigment epithelium szakadása szempontjából ezen rizikófaktorok állnak fenn.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 4 hónapig az utolsó Eylea 114,3 mg/ml intravitrealis injekciót követően (lásd 4.6 pont).
Betegcsoportok korlátozott adattal
Csak korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre azoknak a betegeknek a kezelésével kapcsolatban, akiknek a HbA1c értéke 12% feletti vagy akik proliferatív diabeteses retinopathiában szenvednek.
Az Eylea-t nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél aktív szisztémás fertőzés zajlott vagy egyidejűleg más szembetegségük is fennállt, mint például retinaleválás vagy macula-lyuk. Szintén nincs tapasztalat nem beállított hypertoniában szenvedő diabeteses betegek Eylea-kezelésével kapcsolatban. Az ilyen betegek kezelésénél a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a vonatkozó információ hiányát.
A segédanyagokkal kapcsolatos információk
Ez a készítmény0,021 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 0,07 ml-es adagonként, ami 0,3 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó intravitrealis Eylea 114,3 mg/ml injekció beadását követően legalább 4 hónapig.
Terhesség
Az aflibercept terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
Az Eylea 114,3 mg/ml készítményt nem szabad a terhesség során alkalmazni, kivéve, ha a várható előnyök meghaladják a magzatot érintő lehetséges kockázatokat.
Szoptatás
Nagyon korlátozott mennyiségű humán adat alapján az aflibercept kis mennyiségben kiválasztódhat a humán anyatejbe. Az aflibercept egy nagy fehérjemolekula, és így a csecsemő szervezetébe felszívódó hatóanyag mennyisége várhatóan minimális lesz. Az aflibercept szoptatott újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatása nem ismert.
Óvintézkedésként az Eylea 114,3 mg/ml alkalmazása alatt a szoptatás nem javasolt. Termékenység
Humán termékenységi adatok nem állnak rendelkezésre. A magas szisztémás expozícióval végzett állatkísérletek eredményei azt jelzik, hogy az aflibercept károsíthatja a férfi és a női termékenységet (lásd 5.3 pont).
Az Eylea injekció kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel átmeneti látászavar léphet fel az injekcióval vagy a szemvizsgálattal kapcsolatosan. A betegeknek nem szabad gépjárművet vezetni vagy gépeket üzemeltetni, amíg a látásuk kielégítő mértékben helyre nem áll.
A biztonságossági profil összefoglalása
A súlyos mellékhatások a következők voltak: cataracta (7,1%), emelkedett intraocularis nyomás (3,8%), retinabevérzés (2,8%), üvegtesti bevérzés (1,1%), subcapsularis cataracta (0,6%),
retinaszakadás (0,5%), nuclearis cataracta (0,4%) és retinaleválás (0,4%).
A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel kezelt betegeknél a cataracta (7,1%), a csökkent látásélesség (4,3%), a conjunctiva-bevérzés (4,0%), az emelkedett intraocularis nyomás (3,8%), az üvegtestleválás (3,5%), az üvegtesti homályok (3,2%), a retinabevérzés (2,8%) voltak.
A 4 klinikai vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt az Eylea 114,3 mg/ml (n=1808) és az Eylea 40 mg/ml (n=857) készítményekkel kezelt betegek esetében, és az nAMD-ben, DMO-ban és RVO-ban szenvedő betegek esetében.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Négy II/III. fázisú vizsgálat (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR) során összesen 1808 fő Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel, legfeljebb 96 héten keresztül kezelt beteg alkotta a biztonságossági populációt.
Az alább feltüntetett biztonságossági adatok magukban foglalják az Eylea 114,3 mg/ml II. vagy
III. fázisú vizsgálata során észlelt összes mellékhatást, amelyek oki kapcsolatban állhattak az injekció-beadással vagy a gyógyszerrel.
A mellékhatások szervrendszerek és az alábbi szabályoknak megfelelő gyakorisági csoportok szerint vannak felsorolva: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori
(≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: A kezelés során jelentkező összes gyógyszermellékhatás, amelyet a II. vagy III. fázisú vizsgálatokban résztvevő nAMD-ben, DMO-ban vagy RVO-ban szenvedő, Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel kezelt betegeknél jelentettek vagy a forgalomba hozatalt követően
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenység* Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Cataracta,Emelkedett intraocularis nyomás, Üvegtesti homályok, Üvegtestleválás,Üvegtesti bevérzés, Retinabevérzés, Csökkent látásélesség, Szemfájdalom, Conjunctiva-bevérzés, Keratitis punctata, Cornea abrasio Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Nem gyakori Retinaleválás, Retinaszakadás,A retinalis pigment epithelium szakadása, A retinalis pigment epithelium leválása, Uveitis,Iritis, Iridocyclitis, Vitritis,Cataracta corticalis, Nuclearis cataracta, Subcapsularis cataracta, Cornea erosio, Homályos látás,Az injekció beadási helyén fellépő fájdalom, Idegentest-érzés a szemben,Fokozott könnyezés,Az injekció beadási helyén fellépő vérzés, Conjunctiva hyperaemia,Szemlencse-homályosodás, Szemhéj oedema,Ocularis hyperaemia,Az injekció beadási helyén fellépő irritáció, Retina degeneratio,Cornea oedema Ritka Vakság, Endophthalmitis,Szemhéj irritáció Nem ismert Scleritis** *Jelentett túlérzékenységi reakciók, beleértve a kiütést, pruritust és urticariát is.
**A forgalomba hozatalt követő jelentésekből.
Az Eylea 40 mg/ml készítmény alkalmazása kapcsán ismert következő mellékhatások fellépésére az Eylea 114,3 mg/ml esetében is számítani lehet: rendellenes érzés a szemben, cornea epithelium defectus, fényfelvillanások az elülső csarnokban, traumás cataracta, hypopyon, súlyos anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakciók.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A hatástani csoporttal összefüggő mellékhatások
Az arteriás thromboemboliás események (ATE) olyan mellékhatások, amelyek lehetségesen összefüggnek a szisztémás VEGF-gátlással. A VEGF-gátlók intravitrealis alkalmazása után fennáll az ATE-k – mint a stroke és a myocardialis infarctus – kialakulásának elméleti kockázata. Az nAMD-s, DMO-s és RVO-s betegeknél az aflibercepttel végzett klinikai vizsgálatok alatt az ATE-k alacsony incidenciasűrűségét figyelték meg. Ezen indikációkban jelentős különbség nem volt megfigyelhető az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel kezelt és az Eylea 40 mg/ml készítménnyel, mint összehasonlító készítménnyel kezelt csoportok között.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Nagyobb injekciós térfogattal történő túladagolás megnövelheti az intraocularis nyomást. Ezért túladagolás esetén az intraocularis nyomást ellenőrizni kell, és ha a kezelőorvos szükségesnek ítéli, akkor megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 4.4 és 6.6 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - EYLEA 114,3 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények / Érújraképződést gátló szerek, ATC kód: S01LA05
Az aflibercept olyan rekombináns fúziós fehérje, amely a humán VEGF receptor-1 és -2 extracelluláris doménjeinek egyes részeiből áll, melyeket a humán IgG1 Fc részéhez kapcsoltak.
Az afliberceptet kínai hörcsög K1 petefészeksejtekben (CHO), rekombináns DNS technika alkalmazásával állítják elő.
Hatásmechanizmus
A vascularis endothelialis növekedési faktor A (VEGF-A) és a placentalis növekedési faktor (PlGF) az angiogén faktorok VEGF családjának tagjai, amelyek erős mitogén, kemotaktikus és vascularis permeabilitási faktorokként viselkednek az endothel sejtek számára. A VEGF az endothel sejtek felszínén található két, tirozin-kinázzal kapcsolt receptoron, a VEGFR-1-en és a VEGFR-2-n keresztül fejti ki hatását. A PlGF csak a VEGFR-1-hez kötődik, amely a leukocyták felszínén is megtalálható.
Ezen receptoroknak a VEGF-A általi túlzott aktivációja kóros neovascularisatiót és túlzott mértékű vascularis permeabilitást eredményezhet. A PlGF önállóan is képes aktiválni a VEGFR-1-et, ezáltal a retinán belül gyulladásos választ vált ki, továbbá az is ismeretes, hogy szintje emelkedett olyan patológiás állapotokban, mint az nAMD, a diabeteses retinopathia (DR), a DMO és a retinalis vena occlusio (RVO).
Farmakodinámiás hatások
Az aflibercept olyan oldékony „csalétek” receptorként viselkedik, amely nagyobb affinitással kötődik a VEGF-A- hoz és P1GF- hez, mint azok természetes receptorai, ezáltal képes gátolni ezeknek a rokon VEGF-receptoroknak a kötődését és aktiválódását. Állatkísérletekben az aflibercept számos különböző szembetegség-modellben képes megelőzni a kóros neovascularisatiót és vascularis szivárgást.
nAMD
Az nAMD kóros chorioidealis neovascularisatióval (CNV) jellemezhető. A vér- és folyadékszivárgás a CNV-ből retina oedemát és/vagy sub-/intraretinalis vérzést okozhat, amely a látásélesség romlását eredményezi.
Az nAMD indikációban a 12 hetente (8Q12) és 16 hetente (8Q16) adagolt 114,3 mg/ml aflibercept farmakodinamikai hatásai kerülnek leírásra a 8 hetente (2Q8) adagolt 40 mg/ml aflibercepthez képest. Ezeket a hatásokat a choroidealis neovascularisatio (CNV) méretének változásaként kerülnek bemutatásra a kiindulási értéktől a 12. hétig; a teljes elváltozás területének változásaként a kiindulási értéktől a 48., 60. és 96. hétig; valamint a centrális retinavastagságnak (CRT) változásaként a kiindulási értékhez képest.
A 12 hetente 8 mg (8Q12) vagy 16 hetente 8 mg (8Q16) séma szerint kezelt betegekből álló összevont csoportban a CNV méretének csökkenése (legkisebb négyzetek átlaga [LS átlag], ismételt méréses kevert modell [MMRM] alapján) a 12. héten -1,63 mm2 volt, szemben a 8 hetente 2 mg (2Q8) séma szerint kezelt betegeknél mért -1,17 mm2-rel.
Általában a farmakodinámiás hatások a 156. hétig fennmaradtak.
-
táblázat: Farmakodinámiás paraméterek (teljes elemzési csoport) a PULSAR vizsgálatban
Hatásossági végpontok Hét Eylea 8Q12 (n = 335) Eylea 8Q16 (n = 338) Eylea 2Q8 (n = 336) A laesio teljes területének csökkenése a kiinduláshoz képest [mm2] LS átlag A 12 -0,55 -0,30 Számtani átlag (SD), megfigyelt 48 -0,4 (2,9) -0,2 (3,1) 0,1 (3,6) LS átlag (SE) A -0,46 (0,19) -0,35 (0,20) 0,09 (0,22) LS átlagok különbsége (95%-os CI) A,B -0,55(-1,04; -0,06) -0,44(-0,94; -0,06) Számtani átlag (SD), megfigyelt 60 -0,5 (2,8) -0,4 (3,2) -0,3 (3,2) LS átlag (SE) A -0,48 (0,20) -0,54 (0,21) -0,24 (0,20) LS átlagok különbsége (95%-os CI) A,B -0,24(-0,72; 0,24) -0,29(-0;79, 0,20) Számtani átlag (SD), megfigyelt 96 -0,3 (3,3) -0,3 (3,2) -0,2 (3,4) LS átlag (SE) A -0,43 (0,20) -0,42 (0,20) -0,18 (0,20) LS átlagok különbsége (95%-os CI) A,B -0,25(-0,72; 0,21) -0,24(-0,71; 0,22) A LS átlag, CI- és p-érték MMRM alapján, a kiindulási érték, mint kovariáns, a kezelési csoport mint faktor, a vizit és a randomizációhoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA) mint fix faktorok, valamint a kiindulási érték és a vizit és a kezelés és a vizit közötti interakcióra vonatkozó interakciós változók alkalmazásával.
B Abszolút különbség az Eylea 8Q12- vagy a 8Q16-csoport mínusz a 2Q8-csoport értéke alapján számítva. CI: Konfidenciaintervallum
LS: Legkisebb négyzetek SD: Szórás
SE: Standard hiba
-146,82
-148,75
-151,97
Hét
A CRT LS átlagának változása (mikron)
-
ábra: A centrális retinavastagság (CRT) LS átlagának változása a kiindulástól 96 héten keresztül (teljes elemzési csoport) a PULSAR vizsgálatban
DMO
A diabeteses macula oedemára a fokozott érpermeabilitás és a retina kapillárisainak károsodása jellemző, amelyek következtében látásélesség-csökkenés alakulhat ki.
A DMO indikációban a 12 hetente (8Q12) és 16 hetente (8Q16) adagolt 114,3 mg/ml aflibercept farmakodinamikai hatásai kerülnek leírásra a 8 hetente (2Q8) adagolt 40 mg/ml aflibercepthez képest. Ezek a hatások a szivárgási terület változásaként jelennek meg a kiindulási értéktől a 48., 60. és
96. hétig.
Általában a farmakodinámiás hatások a 156. hétig fennmaradtak.
-
táblázat: Farmakodinámiás paraméter (teljes elemzési csoport) a PHOTON vizsgálatban
Hatásossági végpontok Hét Eylea 8Q12 (n = 328) Eylea 8Q16 (n = 163) Eylea 2Q8 (n = 167) A szivárgási terület változásaA a kiinduláshoz képest [mm2] Számtani átlag (SD), megfigyelt 48 -13,9 (13,91) -9,4 (11,50) -9,2 (12,11) 60 -13,9 (13,54) -12,0(13,26) -14,4 (12,89) 96 -12,8 (10,98) -9,4 (10,61) -11,9 (11,26) A fluoreszcein-angiográfiás mérés alapján SD: Szórás
-158,39
-191,26
-193,99
Hét
-
táblázat: Farmakodinámiás paraméter (teljes elemzési csoport) a PHOTON vizsgálatban
A CRT LS átlagának változása (mikron)
- ábra: A centrális retinavastagság (CRT) LS átlagának változása a kiindulástól 96 héten keresztül (teljes elemzési csoport) a PHOTON vizsgálatban
Immunogenitás
Az Eylea 114,3 mg/ml-lel a legfeljebb 96 hétig végzett kezelés után a DMO-val és nAMD-vel kezelt betegeknél 2,5-4,4%-ánál mutattak ki az Eylea 114,3 mg/ml elleni, kezelés hatására kialakult antitesteket. A gyógyszer elleni antitestek farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatására utaló jeleket nem figyeltek meg.
RVO
RVO esetén retina ischaemia alakul ki, melynek következtében VEGF szabadul fel, ami ezt követően destabilizálja a szoros sejtkapcsolatokat, és elősegíti az endothel sejtek proliferációját. A VEGF up-regulációja a vér-retina-gát károsodásával jár, és ez a megnövekedett vascularis permeabilitás retina oedemát, az endothel sejtek növekedését és neovascularisatiót okoz.
4. táblázat: Farmakodinámiás paraméterek (teljes elemzési csoport) a QUASAR vizsgálatban| Hatásossági végpontok | Hét | Eylea 8Q8/3 (n = 293) | Eylea 2Q4 (n = 301) |
| A CRT változása a kiinduláshoz képest [mikron] | |||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 36 | –365,9 (239,9) | –397,3 (257,7) |
| LS átlag (SE) A | –370,9 (3,1) | –370,8 (3,9) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) A,B | –0,1 (–10,0; 9,8) | ||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 64 | –355,5 (239,5) | –373,0 (252,1) |
| LS átlag (SE) A | –361,1 (4,3) | –353,7 (5,2) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) A,B | –7,4 (–20,7; 5,9) | ||
A LS átlag, CI és p-érték MMRM alapján, kiindulási CRT-mérés mint kovariáns, kezelési csoport mint faktor, a vizit és a randomizációhoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási
BCVA és RVO-típus) mint fix faktorok, valamint a kiindulási CRT és a vizit és a kezelés és a vizit közötti interakcióra vonatkozó interakciós változók alkalmazásával.
B Abszolút különbség az Eylea 8Q8/3-csoport mínusz a 2Q4-csoport értéke alapján számítva. CI: Konfidenciaintervallum
CRT: Centrális retinavastagság LS: Legkisebb négyzetek SD: Szórás
SE: Standard hiba
-353,7
-361,1
hét
2Q4 (n = 301)
8Q8/3 (n = 293)
CRT LS átlagának változása (mikrométer)
3. ábra: A centrális retinavastagság (CRT) LS átlagának változása a kiindulástól a 64. hétig (teljes elemzési csoport) a QUASAR vizsgálatbanKlinikai hatásosság és biztonságosság
nAMD
Vizsgálati célkitűzések
Az Eylea 114,3 mg/ml biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, aktív kontrollos vizsgálat (PULSAR) keretében értékelték kezelésben nem részesült nAMD-s betegeknél.
Az elsődleges célkitűzés annak megállapítása volt, hogy nAMD-ben szenvedő betegeknél az
Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel 12 (8Q12) vagy 16 hetes (8Q16) időintervallumban végzett kezelés hatására bekövetkező BCVA-változás nem kisebb mértékű-e, mint a 8 hetente alkalmazott
Eylea 40 mg/ml mellett tapasztalható változás.
Másodlagos célkitűzésként vizsgálták az Eylea 114,3 mg/ml készítménynek az anatómiai és egyéb vizuális hatásmutatókra gyakorolt hatását az Eylea 40 mg/ml készítménnyel összevetve, továbbá értékelték az aflibercept biztonságosságát, immunogenitását és farmakokinetikai jellemzőit.
Az elsődleges hatásossági végpont a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) 48. hétig bekövetkező változása volt a kiinduláshoz képest, a diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (ETDRS) szerinti betűértékkel meghatározva.
Kulcsfontosságú másodlagos végpontok voltak: a BCVA 60. hétig bekövetkező változása a kiinduláshoz képest, valamint azon betegek aránya, akiknél a centrális mezőben sem intraretinalis folyadék (IRF), sem subretinalis folyadék (SRF) nem volt kimutatható a 16. héten.
Egyebek mellett további másodlagos végpontként szerepelt azon betegek aránya, akiknél a kiindulási BCVA a 48. hétig legalább 15 betűt javult; azon betegek aránya, akiknél az ETDRS betűérték a
48. héten legalább 69 (Snellen-törtben kifejezve körülbelül 20/40) volt, valamint a kiindulási értékhez
viszonyított változás mértéke, az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Szemészeti Intézetének 25 tételes látásfunkciós kérdőívén (NEI-VFQ-25) elért összpontszám a 48. héten.
A PULSAR vizsgálatban összesen 1009 betegek kezeltek. A betegeket 1:1:1 arányban a 3 párhuzamos kezelési csoport egyikébe osztották be:
-
12 hetente adagolt Eylea 114,3 mg/ml (8Q12)
-
16 hetente adagolt Eylea 114,3 mg/ml (8Q16)
-
8 hetente adagolt Eylea 40 mg/ml (2Q8)
Minden beteg 3 kezdeti injekciót kapott a kijelölt dózisból 4 hetes időközönként. A vizsgálati protokoll szerint a 8Q12 és a 8Q16 csoportokban a kezelések közötti intervallumot csökkenteni kellett, ha mind a két alábbi feltétel teljesült:
-
a BCVA >5 betűvel történő romlása a 12. héttől és
-
a centrális retinavastagság (CRT) >25 mikron értékkel történő növekedése a 12. héttől vagy újonnan kialakult fovealis vérzés vagy új fovealis neovascularisatio esetén.
Függetlenül attól, hogy az 1. évben változatlanul hagyták vagy csökkentették a kezelési időintervallumokat, a vizsgálati protololl szerint az 52. héttől minden 8Q12- és 8Q16-csoportba randomizált beteg jogosult volt arra, hogy az injekciók beadása közötti időtartamot növeljék (4-hetes emelésekkel), amennyiben az alábbi feltételek teljesültek:
-
a BCVA <5 betűvel történő romlása a 12. héttől, és
-
OCT (Optical Coherence Tomography) -vel igazoltan nincsen folyadék a centrális mezőben, és
-
nincs újonnan kialakult fovealis vérzés vagy fovealis neovascularisatio.
Azoknál a betegeknél, akiknél nem teljesültek a kezelési időintervallum csökkentésének vagy növelésének feltételei, az adagolási intervallum változatlan maradt. Az injekciók között eltelt legrövidebb időtartam 8 hét volt minden csoportban.
Kétoldali betegségben szenvedő betegeknél megengedett volt, hogy a másik szemükben vagy Eylea 40 mg/ml-rel vagy egyéb VEGF-gátló gyógyszerrel végzett kezelést kapjanak.
Kiindulási betegjellemzők
A betegek életkora 50-től 96 évig terjedt; az átlagéletkor 74,5 év volt.
A betegek körülbelül 92%-a (309/335) a 8Q12-csoportba randomizált betegek körében, illetve 87% (295/338) a 8Q16-csoportba randomizált betegek között 65 éves vagy annál idősebb volt; és körülbelül 51-51%-uk (172/335 a 8Q12-csoportban és illetve 171/338 a 8Q16-csoportban) 75 éves vagy annál idősebb volt.
Eredmények
Azoknál a 8Q12-, 8Q16-, illetve 2Q8-csoportba sorolt betegeknél, akik a 48. hétig kezelés alatt álltak, a beadott injekciók számának medián (átlag) értéke 6,0 (6,1); 5,0 (5,2); illetve 7,0 (6,9) volt.
A 48. héten a 8Q12 csoportban a betegek 79,4%-a megtartotta a Q12 intervallumokat, míg a 8Q16 csoportban a betegek 76,6%-a megtartotta a Q16 intervallumokat.
Azoknál a 8Q12-, 8Q16-, illetve 2Q8-csoportba sorolt betegeknél, akik 60. hétig kezelés alatt álltak, a beadott injekciók számának medián (átlag) értéke 7,0 (7,1); 6,0 (6,2); illetve 9,0 (8,8) volt.
A 60. héten a 8Q12 csoportban a betegek 43,1%-ának kezelési intervallumát 16 hetesre, a 8Q16 csoportban pedig a betegek 38,5%-ának kezelési intevallumát 20 hetesre hosszabbították meg.
Azoknál a 8Q12-, 8Q16-, illetve 2Q8-csoportba sorolt betegeknél, akik a 96. hétig kezelés alatt álltak, a beadott injekciók számának medián (átlag) értéke 9,0 (9,7); 8,0 (8,2), illetve 13,0 (12,8) volt.
A 96. héten az összevont 8Q12- és 8Q16-csoportokban a betegek 71,0%-a ≥16 hetes; 46,8%-a
≥20 hetes; 27,8%-a pedig ≥24 hetes kezelési intervallumot ért el, miközben a vizuális és anatómiai eredmények megmaradtak.
A 8Q12 és a 8Q16 séma szerinti kezelésekről beigazolódott, hogy nem rosszabbak, mint a 2Q8 séma szerinti kezelés, és azzal klinikailag egyenértékűek a „BCVA 48. hétig bekövetkező átlagos változása” elsődleges hatásossági végpont és a „BCVA 60. hétig bekövetkező átlagos változása” kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpont tekintetében. Az Eylea 114,3 mg/ml kezelés hatása a BCVA átlagos változásában a 96 héten keresztül fennmaradt.
Ezenfelül (az összevont 8Q12- és 8Q16-csoportadatok alapján) az Eylea-kezelés jobbnak bizonyult, mint a 2Q8 séma szerinti kezelés az „azon betegek aránya a 16. héten, akiknél a centrális mezőben sem intraretinalis folyadék (IRF), sem subretinalis folyadék (SRF) nem volt kimutatható” kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpont tekintetében (lásd 5. táblázat).
- táblázat: A PULSAR vizsgálat hatásossági kimenetelei
| Hatásossági kimenetelek | Hét | Eylea 8Q12 (n = 335) | Eylea 8Q16 (n = 338) | Eylea 2Q8 (n = 336) |
| Az ETDRS szerinti betűértékkel mért BCVA változása a kiinduláshoz képest D | ||||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 48 | 6,7 (12,6) | 6,2 (11,7) | 7,6 (12,2) |
| LS átlag (SE) A | 6,06 (0,77) | 5,89 (0,72) | 7,03 (0,74) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) A,B | -0,97(-2,87; 0,92) | -1,14(-2,97; 0,69) | ||
| p-érték (egyoldalas non-inferioritási vizsgálat 4 betűs határral) A,B | 0,0009 | 0,0011 | ||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 60 | 6,6 (13,6) | 6,6 (11,7) | 7,8 (12,6) |
| LS átlag (SE) A | 6,37 (0,74) | 6,31 (0,66) | 7,23 (0,68) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) A,B | -0,86(-2,57; 0,84) | -0,92(-2,51; 0,66) | ||
| p-érték (egyoldalas non-inferioritási vizsgálat 4 betűs határral) A,B | 0,0002 | <0,0001 | ||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 96 | 5,9 (14,2) | 5,6 (13,7) | 7,4 (13,8) |
| LS átlag (SE) A | 5,59 (0,77) | 5,52 (0,75) | 6,60 (0,73) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) A,B | -1,01(-2,82; 0,80) | -1,08(-2,87; 0,71) | ||
| Azon betegek, akiknél a centrális mezőben sem IRF, sem SRF nem volt kimutatható D | ||||
| Arány (LOCF) | 16 | 63,3% | 51,6% | |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | 11,7% (5,3%; 18,2%) | |||
| p-érték (egyoldalas szuperioritási vizsgálat) B,C | 0,0002 | |||
| Arány (LOCF) | 48 | 71,1% | 66,8% | 59,4% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | 11,7%(4,5%; 18,9%) | 7,5%(0,1%; 14,8%) | ||
| Arány (LOCF) | 60 | 74,6% | 72,2% | 74,6% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | 0,0%(-6,6%; 6,7%) | -2,2%(-8,9%; 4,4%) | ||
| Arány (LOCF) | 96 | 69,6% | 63,6% | 66,5% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | 3,0%(-4,1%; 10,1%) | -3,0%(-10,2%; 4,2%) | ||
| Azon betegek, akiknél az ETDRS betűérték legalább 69 (Snellen-tört: körülbelül 20/40) D | ||||
| Arány (LOCF) | 48 | 56,9% | 54,3% | 57,9% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | -0,2%(-6,6%; 6,2%) | -2,2%(-8,4%; 4,0%) | ||
| Arány (LOCF) | 60 | 56,3% | 54,6% | 58,2% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | -1,1%(-7,5%; 5,3%) | -2,3%(-8,7%; 4,1%) | ||
| Arány (LOCF) | 96 | 53,3% | 53,1% | 56,7% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | -2,7%(-9,4%; 4,0%) | -2,4%(-9,1%; 4,2%) | ||
| Azon betegek, akiknél a BCVA legalább 15 betűt javult a kiinduláshoz képest D | ||||
| Arány (LOCF) | 48 | 20,7% | 21,7% | 22,1% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | -1,7%(-7,8%; 4,3%) | -0,9%(-7,0%; 5,1%) | ||
| Arány (LOCF) | 60 | 23,7% | 23,1% | 23,3% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | 0,1%(-6,2%; 6,3%) | -0,7%(-6,9%; 5,5%) | ||
| Arány (LOCF) | 96 | 22,2% | 22,8% | 24,2% |
| Hatásossági kimenetelek | Hét | Eylea 8Q12 (n = 335) | Eylea 8Q16 (n = 338) | Eylea 2Q8 (n = 336) |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | -2,4%(-8,4%; 3,6%) | -2,0%(-8,0%; 4,1%) | ||
| Utolsó tervezett kezelési intervallum | ||||
| ≥Q12 kezelési intervallumot elérő betegek E | ||||
| Arány (8Q12 és 8Q16 összevont csoportok) | 96 | 87,8% | N/A | |
| Arány | 86,6% | 89,0% | N/A | |
| ≥Q16 kezelési intervallumot elérő betegekE | ||||
| Arány (8Q12 és 8Q16 összevont csoportok) | 96 | 71,0% | N/A | |
| Arány | 63,6% | 78,4% | N/A | |
| ≥Q20 kezelési intervallumot elérő betegekE | ||||
| Arány (8Q12 és 8Q16 összevont csoportok) | 96 | 46,8% | N/A | |
| Arány | 40,5% | 53,1% | N/A | |
| ≥Q24 kezelési intervallumot elérő betegekE | ||||
| Arány (8Q12 és 8Q16 összevont csoportok) | 96 | 27,8% | N/A | |
| Arány | 24,7% | 30,8% | N/A | |
A LS átlag, CI és p-érték MMRM alapján, a kiindulási legjobb korrigált látásélesség (BCVA) mint kovariáns, a kezelési csoport mint faktor, a vizit és a randomizációhoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA) mint fix faktorok, valamint a kiindulási BCVA és a vizit és a kezelés és a vizit közötti interakcióra vonatkozó interakciós változók alkalmazásával.
B Abszolút különbség az Eylea 8Q12- vagy a 8Q16-csoport mínusz a 2Q8-csoport értéke alapján számítva.
C Mantel-Haenszel súlyozott kezelési különbség a randomizációhoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA) és a normál közelítéssel számított CI alapján.
D Teljes elemzési csoport
E Biztonságossági elemzési csoport; az adott időpontban a kezelést befejező betegek CI: Konfidenciaintervallum
LOCF: Utolsó megfigyelt érték továbbvitele LS: Legkisebb négyzetek
SD: Szórás
SE: Standard hiba
A kezelési intervallumokat előre meghatározott feltáró vizsgálati módszerrel elemezték.
+6,60
+5,59
+5,52
Hét
A látásélesség LS átlagának változása (betűk)
-
ábra: A BVCA LS átlagának változása az ETDRS betűértékkel mérve a kiindulástól 96 héten keresztül (teljes elemzési csoport) a PULSAR vizsgálatban
8Q12 és 8Q16 összevont csoportok
27,8% Q24
46,8%
≥Q20
19,0% Q20
71,0%
≥Q16
87,8%
≥Q12
24,2% Q16
16,8% Q12
12,2% Q8
-
ábra: Utolsó tervezett kezelési intervallum a 96. héten
Az aflibercept minden adagolási sémában (8Q12, 8Q16, 2Q8) jelentős javulást eredményezett a kiinduláshoz képest az előre meghatározott másodlagos hatásossági végpont tekintetében, az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Szemészeti Intézetének 25 tételes látásfunkciós kérdőíve (NEI-VFQ-25) szerint.
Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség a 8Q12-, a 8Q16- és a 2Q8-csoportok között a kiindulási NEI-VFQ-25-összpontszám 48. és 96. hétig bekövetkező változása tekintetében.
Az életkor, nem, földrajzi régió, etnikum, rassz, kiindulási BCVA és leasio-típus szerinti értékelhető alcsoportokban tapasztalt hatásossági eredmények összhangban voltak az összátlag-populációra jellemző eredményekkel.
Általában a hatásosság a 96. hétig fennmaradt.
Eredmények – PULSAR vizsgálat kiterjesztett fázisa
A vizsgálat fő fázisának végén, a 96. héten a betegek bekapcsolódhattak a 60 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett fázisba. Az eredetileg 8Q12 és 8Q16 kezelésre kijelölt 417 beteg folytatta az Eylea 114,3 mg/ml kezelést, megtartva a legutóbbi adagolási intervallumokat. A vizsgálat kezdetén eredetileg a 2Q8 csoportba sorolt 208 betegnél áttértek az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel 12 hetes kiindulási adagolási intervallumokkal végzett kezelésre. A látási és/vagy anatómiai eredmények
megítélése alapján a kezelőorvos tovább módosíthatta az adagolási intervallumot. Az eredetileg 8Q12 és 8Q16 kezelésre kijelölt betegeknél az Eylea 114,3 g/ml kezelés hatása általában 3 évig (156. hét) fennmaradt. A 8Q12- és 8Q16-csoportok összevont adatai szerint a kiindulási értékhez képest a
156. héten a BCVA LS-átlagának a változása +3,41 betű, a CRT-é pedig -148,05 mikron volt.
Az eredetileg 2Q8-ra beosztott betegeknél az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel elért kezelési hatás hasonló volt. A kiindulási értékhez képest a 156. héten a BCVA LS-átlagának a változása +4,58 betű, a CRT-é pedig -145,21 mikron volt.
A 156. kezelési hetet befejező betegek medián (átlag) 13,0 (13,5),injekciót kaptak a 8Q12- illetve 11,0 (12,2) injekciót kaptak a 8Q16-csoportban.
Azok a betegek, akiket átállítottak az Eylea 114,3 mg/ml-re és befejezték a 156. kezelési hetet, összesen medián (átlag) 18,0 (17,7) injekciót kaptak, ebből 5,0 (4,9) injekciót az Eylea 114,3 mg/ml-re való átállás után, a vizsgálat kiterjesztett fázisának 60 hetes időtartamán belül.
Az általános biztonságossági profil a kiterjesztett fázisban hasonló volt a fő fázisban megfigyelthez.
-
táblázat: A PULSAR kiterjesztett fázisának hatásossági kimenetelei a 156. héten
Hatásossági kimenetel 8Q12folytatódottEylea 114,3 mg/ml-rel (n = 185) 8Q16folytatódottEylea 114,3 mg/ml-rel (n = 190) 2Q8átállításEylea 114,3 mg/ml-re (n = 208) A BCVA változása a kiindulási értékhez képest (LS átlag) +3,57 betű +3,23 betű +4,58 betű A CRT változása a kiindulási értékhez képest (LS átlag) -148,42 mikron -147,54 mikron -145,21 mikron Az utolsó tervezett kezelési intervallumA ≥12 hét 76,2% 78,4% 78,5% ≥16 hét 53,5% 62,1% 42,5% ≥20 hét 37,8% 42,6% 16,1% 24 hét 23,8% 24,2% Nem alkalmazhatóB A a 156 kezelési hetet befejező betegek adatai alapján
B nem alkalmazható az eredetileg 2Q8-ra randomizált betegeknél a vizsgálat elrendezése/hossza miatt
DMO
Vizsgálati célkitűzések
Az Eylea 114,3 mg/ml biztonságosságát és hatásosságát randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, aktív kontrollos vizsgálat (PHOTON) során értékelték DMO-ban szenvedő betegeknél.
Az elsődleges célkitűzés annak megállapítása volt, hogy az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel 12 vagy 16 hetes időintervallumban végzett kezelés hatására bekövetkező BCVA-változás nem kisebb mértékű-e, mint a 8 hetente alkalmazott Eylea 40 mg/ml esetén tapasztalható változás.
Másodlagos célkitűzésként vizsgálták az Eylea 114,3 mg/ml készítménynek az anatómiai és egyéb vizuális hatásmutatókra gyakorolt hatását az Eylea 40 mg/ml készítményével összevetve, továbbá értékelték az aflibercept biztonságosságát, immunogenitását és farmakokinetikai jellemzőit.
Az elsődleges hatásossági végpont a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) 48. hétig bekövetkező változása volt a kiinduláshoz képest, a Diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (ETDRS) szerinti betűértékkel meghatározva.
Az egyik kulcsfontosságú másodlagos végpont a BCVA 60. hétig bekövetkező változása volt a kiinduláshoz képest.
Egyebek mellett további másodlagos végpontként szerepelt azon betegek aránya, akiknél a kiindulási BCVA a 48. hétig legalább 15 betűt javult; azon betegek aránya, akiknél az ETDRS betűérték a
48. héten legalább 69 (Snellen-törtben kifejezve körülbelül 20/40) volt; valamint az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Szemészeti Intézetének 25 tételes látásfunkciós kérdőívén (NEI-VFQ-25) elért összpontszám 48. hétig bekövetkező változása a kiindulásihoz képest.
A PHOTON vizsgálatban összesen 658 beteget kezeltek. A betegeket 2:1:1 arányban a 3 párhuzamos kezelési csoport egyikébe osztották:
-
12 hetente adagolt Eylea 114,3 mg/ml (8Q12)
-
16 hetente adagolt Eylea 114,3 mg/ml (8Q16)
-
8 hetente adagolt Eylea 40 mg/ml (2Q8)
Azok a betegek, akiket más anti-VEGF gyógyszerről állítottak át Eylea 114,3 mg/ml-re, az előző kezelés utolsó injekcióját legalább 12 héttel az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel végzett kezelés megkezdése előtt kapták.
A 8Q12 és 8Q16 csoport valamennyi betege 3 kezdő injekciót kapott, a 2Q8 csoport valamennyi betege pedig 5 kezdő injekciót kapott 4 hetes időközönként.
A vizsgálati protokoll alapján a 8Q12 és 8Q16 időintervallumot csökkenteni kellett, ha mind a két alábbi feltétel teljesült:
-
a BCVA >10 betűvel történő romlása a 12. héttől a perzisztáló vagy rosszabbodó DMO-val összefüggésben, és
-
a CRT >50 mikronnal történő növekedése a 12. héttől.
-
Függetlenül attól, hogy az 1. évben változatlanul hagyták vagy csökkentették a kezelési intervallumokat, a vizsgálati protokoll szerint az 52. héttől minden 8Q12- és 8Q16-csoportba randomizált beteg jogosult volt arra, hogy az injekciók beadása közötti időtartamot növeljék (4-hetes emelésekkel), amennyiben az alábbi feltételek teljesültek:
-
a BCVA <5 betűvel történő romlása a 12. héttől és
-
SD-OCT (Spectral Domain Optical Coherence Tomography)-vel igazoltan a CRT
<300 mikron (vagy <320 mikron, ha a mérés a retina pigmenthámját is magában foglalta).
Azoknál a betegeknél, akiknél nem teljesültek a kezelési időintervallum csökkentésének vagy növelésének feltételei, az adagolási intervallum változatlan maradt. Az injekciók között eltelt legrövidebb időtartam 8 hét volt minden csoportban.
Kétoldali betegségben szenvedő betegeknél megengedett volt, hogy a másik szemükben Eylea 40 mg/ml-kezelést kapjanak.
Kiindulási betegjellemzők
A betegek életkora 24-től 90 évig terjedt; az átlagéletkor 62,3 év volt.
A betegek körülbelül 44%-a (143/328) a 8Q12-csoportba randomizáltak körében, és 44%-a (71/163) a 8Q16-csoportba randomizáltak körében 65 éves vagy annál idősebb volt; és körülbelül 11%-uk (36/328) volt a 8Q12-csoportban, illetve 14%-uk (14/163) a 8Q16-csoportban 75 éves vagy annál idősebb.
A DMO miatt korábban kezelt betegek aránya kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportok között (43, 6% a 8Q12-, 43, 6% a 8Q16- és 44, 3% a 2Q8 csoportban).
Eredmények
Azoknál a 8Q12-, 8Q16-, illetve 2Q8-csoportba sorolt betegeknél, akik a 48. hétig kezelés alatt álltak, a beadott injekciók számának medián (átlag) értéke 6,0 (6,0); 5,0 (5,0); illetve 8,0 (7,9) volt.
A 48. héten a 8Q12 csoportban a betegek 91,0%-a megtartotta a Q12 intervallumokat, míg a 8Q16 csoportban a betegek 89,1%-a tartotta meg a Q16 intervallumokat.
Azoknál a 8Q12-, 8Q16-, illetve 2Q8-csoportba sorolt betegeknél, akik a 60. hétig kezelés alatt álltak, a beadott injekciók számának medián (átlag) értéke 7,0 (7,0); 6,0 (6,0); illetve 10,0 (9,8) volt. A
60. héten a 8Q12 csoportban a betegek 42,6%-ának kezelési intervallumát 16 hetesre, a 8Q16 csoportban pedig a betegek 34,2%-ának kezelési intervallumát 20 hetesre hosszabbították meg. Azoknál a 8Q12-, 8Q16-, illetve 2Q8-csoportba sorolt betegeknél, akik a 96. hétig kezelés alatt álltak, a beadott injekciók számának medián (átlag) értéke 9,0 (9,5); 8,0 (7,8); illetve 14,0 (13,8) volt.
A 96. héten az összevont 8Q12 és 8Q16 csoportokban a betegek 72,4%-a ≥16 hetes; 44,3%-a ≥20 hetes; 26,8%-a pedig ≥24 hetes kezelési intervallumot ért el, miközben a vizuális és anatómiai eredmények megmaradtak.
Az Eylea-kezelésről (mind a 8Q12-, mind a 8Q16-csoportokban) beigazolódott, hogy non-inferior a 2Q8 séma szerinti kezeléshez képest, és azzal klinikailag egyenértékű a „BCVA 48. hétig bekövetkező átlagos változása” elsődleges hatásossági végpont és a „BCVA 60. hétig bekövetkező átlagos változása” kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpont tekintetében. Az Eylea 114,3 mg/ml kezelés hatása a BCVA átlagos változásában 96 héten keresztül fennmaradt.
-
- táblázat: A PHOTON vizsgálat hatásossági kimenetelei
| Hatásossági kimenetel | Hét | Eylea 8Q12 (n = 328) | Eylea 8Q16 (n = 163) | Eylea 2Q8 (n = 167) |
| Az ETDRS szerinti betűértékkel mért BCVA változása a kiinduláshoz képest D | ||||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 48 | 8,77 (8,95) | 7,86 (8,38) | 9,21 (8,99) |
| LS átlag (SE) A | 8,10 (0,61) | 7,23 (0,71) | 8.67 (0.73) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) A,B | -0,57(-2,26; 1,13) | -1,44(-3,27; 0,39) | ||
| p-érték (egyoldalas non-inferioritási vizsgálat 4 betűs határral) A,B | <0,0001 | 0,0031 | ||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 60 | 9,05 (9,27) | 7,96 (9,14) | 9,62 (9,58) |
| LS átlag (SE) A | 8,52 (0,63) | 7,64 (0,75) | 9,40 (0,77) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) A,B | -0,88(-2,67; 0,91) | -1,76(-3,71; 0,19) | ||
| p-érték (egyoldalas non-inferioritási vizsgálat 4 betűs határral) A,B | 0,0003 | 0,0122 | ||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 96 | 8,82 (9,93) | 7,50 (9,86) | 8,41 (11,10) |
| LS átlag (SE) A | 8,15 (0,63) | 6,59 (0,77) | 7,70 (0,89) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) A,B | -0,45(-1,55; 2,45) | -1,11(-3,27; 1,05) | ||
| Azon betegek, akiknél az ETDRS betűérték legalább 69 (Snellen-tört: körülbelül 20/40) D | ||||
| Arány (LOCF) | 48 | 65,3% | 62,6% | 63,0% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | 2,45%(-6,47%; 11,36%) | -0,67%(-11,16%; 9,82%) | ||
| Arány (LOCF) | 60 | 64,7% | 62,0% | 60,6% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | 4,34%(-4,72%; 13,40%) | 1,63%(-8,91%; 12,17%) | ||
| Arány (LOCF) | 96 | 66,9% | 61,3% | 63,0% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | 4,01%(-4,99%; 13,01%) | -1,51%(-11,91%; 8,89%) | ||
| Azon betegek, akiknél a BCVA legalább 15 betűt javult a kiinduláshoz képest D | ||||
| Arány (LOCF) | 48 | 18,7% | 16,6% | 23,0% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | -4,64%(-12,30%; 3,02%) | -7,14%(-15,45%; 1,17%) | ||
| Arány (LOCF) | 60 | 21,5% | 16,0% | 26,1% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | -5,01%(-13,04%; 3,02%) | -10,78%(-19,27%; -2,29%) | ||
| Arány (LOCF) | 96 | 24,5% | 19,6% | 26,1% |
| Arányok korrigált különbsége (95%-os CI) B,C | -1,88%(-10,03%; 6,28%) | -7,07%(-15,94%; 1,80%) | ||
| Utolsó tervezett kezelési intervallum | ||||
| ≥Q12 kezelési intervallumot elérő betegek E | ||||
| Arány (8Q12 és 8Q16 összevont csoportok) | 96 | 92,9% | N/A | |
| Arány | 91,8% | 95,0% | N/A | |
| ≥Q16 kezelési intervallumot elérő betegek E | ||||
| Arány (8Q12 és 8Q16 összevont csoportok) | 96 | 72,4% | N/A | |
| Arány | 64,1% | 87,8% | N/A | |
| ≥Q20 kezelési intervallumot elérő betegek E | ||||
| Arány (8Q12 és 8Q16 összevont csoportok) | 96 | 44,3% | N/A | |
| Arány | 43,0% | 46,8% | N/A | |
| ≥Q24 kezelési intervallumot elérő betegek E | ||||
| Arány (8Q12 és 8Q16 összevont csoportok) | 96 | 26,8% | N/A | |
| Arány | 23,8% | 32,4% | N/A | |
A LS átlag, CI és p-érték MMRM alapján, a kiindulási legjobb korrigált látásélesség (BCVA) mint kovariáns, a kezelési csoport mint faktor, a vizit és a randomizációhoz használt rétegzési változók
(földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA) mint fix faktorok, valamint a kiindulási BCVA és a vizit és a kezelés és a vizit közötti interakcióra vonatkozó interakciós változók alkalmazásával.
B Abszolút különbség az Eylea 8Q12- vagy a 8Q16-csoport mínusz a 2Q8-csoport értéke alapján számítva.
C Mantel-Haenszel súlyozott kezelési különbség a randomizációhoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA) és a normál közelítéssel számított CI alapján.
D Teljes elemzési csoport
E Biztonságossági elemzési csoport; az adott időpontban a kezelést befejező betegek CI: Konfidenciaintervallum
LOCF: Utolsó megfigyelt érték továbbvitele LS: Legkisebb négyzetek
SD: Szórás
SE: Standard hiba
A kezelési intervallumokat előre meghatározott feltáró vizsgálati módszerrel elemezték.
+8,15
+7,70
+6,59
Hét
A látásélesség LS átlagának változása (betűk)
-
ábra: A BVCA LS átlagának változása az ETDRS betűértékkel mérve a kiindulástól 96 héten keresztül (teljes elemzési csoport) a PHOTON vizsgálatban
8Q12 és 8Q16 összevont csoportok
26,8% Q24
44,3%
≥Q20
17,5% Q20
72,4%
≥Q16
92,9%
≥Q12
28,1% Q16
20,5% Q12
7,1% Q8
-
ábra: Utolsó tervezett kezelési intervallum a 96. héten
Az Eylea minden adagolás mellett (8Q12, 8Q16, 2Q8) jelentős javulást eredményezett a kiinduláshoz képest az előre meghatározott másodlagos hatásossági végpont tekintetében, az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Szemészeti Intézetének 25 tételes látásfunkciós kérdőíve (NEI-VFQ-25) szerint.
Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség a 8Q12-, a 8Q16- és a 2Q8-csoportok között a kiindulási NEI-VFQ-25-összpontszám 48. és 96. hétig bekövetkező változása tekintetében.
Az életkor, nem, földrajzi régió, etnikum, rassz, kiindulási BCVA és kiindulási CRT és korábbi DMO-kezelés szerinti értékelhető alcsoportokban tapasztalt hatásossági eredmények összhangban voltak az összátlag-populációra jellemző eredményekkel.
Általában a hatásosság a 96. hétig fennmaradt.
A korábban kezelt betegek alkotta alcsoportokban a kezelések hatása hasonló volt a korábban nem kezelt betegeknél tapasztalt hatásokhoz.
Eredmények – PHOTON vizsgálat kiterjesztett fázisa
A vizsgálat fő fázisának végén, a 96. héten a betegek bekapcsolódhattak a 60 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett fázisba. Az eredetileg 8Q12 és 8Q16 kezelésre kijelölt 195 betegnél folytatták az Eylea 114,3 mg/ml kezelést, megtartva a legutóbbi adagolási intervallumokat.
A vizsgálat kezdetén eredetileg a 2Q8 csoportba sorolt 70 betegnél áttértek az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel, 12 hetes kiindulási adagolási intervallumokkal végzett kezelésre. A látási és/vagy anatómiai eredmények megítélése alapján a kezelőorvos tovább módosíthatta az adagolási intervallumot. Az eredetileg 8Q12 és 8Q16 kezelésre kijelölt betegeknél az Eylea 114,3 g/ml kezelés hatása általában 3 évig (156. hét) fennmaradt. A 8Q12- és 8Q16-csoportok összevont adatai szerint a kiindulási értékhez képest a 156. héten a BCVA LS átlagának változása + 7,2 betű, a CRT-é pedig – 192,4 mikron volt.
Az eredetileg 2Q8-ra beosztott betegeknél az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel elért kezelési hatás hasonló volt. A kiindulási értékhez képest a 156. héten a BCVA LS átlagának változása + 6,5 betű, a CRT-é pedig – 197,4 mikron volt.
A 156. kezelési hetet befejező betegek medián (átlag) 13,0 (13,2) injekciót kaptak a 8Q12-, illetve 11,0 (11,4) injekciót kaptak a 8Q16-csoportban.
Azok a betegek, akiket átállítottak az Eylea 114,3 mg/ml-re és befejezték a 156. kezelési hetet, összesen medián (átlag) 19,0 (18,6) injekciót kaptak, ebből 5,0 (4,8) injekciót az Eylea 114,3 mg/ml-re való átállás után, a vizsgálat kiterjesztett fázisának 60 hetes időtartamán belül.
Az általános biztonságossági profil a kiterjesztett fázisban hasonló volt a fő fázisban megfigyelthez.
-
táblázat: A PHOTON kiterjesztett fázisának hatásossági kimenetelei a 156. héten
Hatásossági kimenetel 8Q12folytatódottEylea 114,3 mg/ml-rel (n = 103) 8Q16folytatódottEylea 114,3 mg/ml-rel (n = 49) 2Q8átállításEylea 114,3 mg/ml-re (n = 70) A BCVA változása a kiindulási értékhez képest (LS átlag) +6,8 betű +8,1 betű +6,5 betű A CRT változása a kiindulási értékhez képest (LS átlag) -190,3 mikron -198,1 mikron -197,4 mikron Az utolsó tervezett kezelési intervallumA ≥12 hét 85,4% 91,8% 82,8% ≥16 hét 62,1% 81,6% 50,0% ≥20 hét 40,8% 63,3% 19,0% 24 hét 20,4% 42,9% Nem alkalmazhatóB A a 156. kezelési hetet befejező betegek adatai alapján
B nem alkalmazható az eredetileg 2Q8-ra randomizált betegeknél a vizsgálat elrendezése/hossza miatt
RVO
Vizsgálati célkitűzések
Az Eylea 114,3 mg/ml biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, aktív kontrollos vizsgálatban (QUASAR) értékelték RVO következtében kialakult macula oedemás, kezelést még nem kapott betegeknél.
Az elsődleges célkitűzés annak megállapítása volt, hogy az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel 8 hetes időközökkel (8Q8) végzett kezeléssel elérhető legjobb korrigált látásélesség- (BCVA-) változás non-inferior-e a 4 hetente alkalmazott (2Q4) Eylea 40 mg/ml készítménnyel összehasonlítva.
A másodlagos célkitűzések közé tartozott annak meghatározása, hogy a 8Q8 kezelés kevesebb injekciózást igényel-e a 2Q4-hez képest, az Eylea 114,3 mg/ml készítménynek az anatómiai és egyéb vizuális hatásmutatókra gyakorolt hatása az Eylea 40 mg/ml készítményével összehasonlítva, valamint az aflibercept biztonságosságának és farmakokinetikájának értékelése.
Az elsődleges hatásossági végpont a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) 36. hétig bekövetkező változása volt a kiinduláshoz képest, a diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (ETDRS) szerinti betűértékkel meghatározva.
A fő másodlagos végpont az aktív injekciók száma volt a kiindulástól a 64. hétig.
További másodlagos végpontok egyebek mellett: az aktív injekciók száma a kiindulástól a 36. hétig, azon betegek aránya, akiknél a kiindulási BCVA a 36. hétig legalább 15 betűt javult; azon betegek aránya, akiknél az ETDRS betűérték a 36. héten legalább 69 (Snellen-törtben kifejezve körülbelül 20/40) volt; valamint az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Szemészeti Intézetének 25 tételes látásfunkciós kérdőívén (NEI-VFQ-25) elért összpontszám 36. hétig bekövetkező változása a kiindulásihoz képest.
A QUASAR vizsgálatban összesen 892 beteget kezeltek. A betegeket 1:1:1 arányban a 3 párhuzamos kezelési csoport egyikébe osztották be:
-
8 hetente adagolt Eylea 114,3 mg/ml 3 db, 4 hetes intervallumokban beadott kiindulási injekció után (8Q8/3)
-
8 hetente adagolt Eylea 114,3 mg/ml 5 db, 4 hetes intervallumokban beadott kiindulási injekció után (8Q8/5)
-
4 hetente adagolt Eylea 40 mg/ml (2Q4)
A 16. héttől (8Q8/3), a 24. héttől (8Q8/5) és a 40. héttől (2Q4, ha korábban kiterjesztették Q8-ra) a betegek alkalmassá váltak arra, hogy az adagolási intervallumot 4 héttel lerövidítsék náluk, ha az adagolási viziten mindkét alábbi kritérium teljesült:
-
> 5 betűnyi romlás a BCVA-ban a referencia vizit óta, és
-
> 50 mikron CRT-növekedés a referencia vizit óta.
Az intervallumok kiterjesztése a 32. héttől (2Q4 and 8Q8/3) vagy a 40. héttől (8Q8/5) volt megengedett 4 hetes lépésekben, ha mindkét alábbi kritérium teljesült az adagolási viziten:
-
< 5 betűnyi romlás a BCVA-ban a referencia vizit óta, és
-
CRT < 320 mikron az SD-OCT-vel igazolva (vagy < 300 mikron, ha az RPE nincs beleszámolva).
A referencia vizit a 12. héten volt a 8Q8/3, illetve a 20. héten a 8Q8/5 és 2Q4 esetében.
Azoknál a betegeknél, akiknél nem teljesültek a kezelési időintervallum csökkentésének vagy növelésének feltételei, az adagolási intervallum változatlan maradt. Az injekciók között eltelt legrövidebb időtartam 4 hét volt minden csoportban.
Kétoldali betegségben szenvedő betegeknél megengedett volt, hogy a másik szemükben vagy Eylea 40 mg/ml készítménnyel, vagy más anti-VEGF gyógyszerrel végzett kezelést kapjanak.
Kiindulási betegjellemzők
A betegek életkora 23-tól 95 évig terjedt; az átlagéletkor 65,9 év volt.
Sorrendben a 8Q8/3 és 8Q8/5 csoportba randomizált betegek körülbelül 57%-a (168/293) és 57%-a (170/298) volt 65 éves vagy idősebb, és körülbelül 26%-uk (76/293) és 25%-uk (74/298) volt 75 éves vagy idősebb.
A bevont betegek közül 425-nél (48%) állt fent CRVO vagy HRVO, 467-nél (52%) pedig BRVO. A betegek altípusok szerinti aránya hasonló volt a kezelési csoportokban.
Eredmények
Kimutatták, hogy az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel végzett kezelés non-inferior és klinikailag egyenértékű a 2Q4 kezeléssel az elsődleges hatásossági végpont szempontjából, ami az ETDRS betűpontszámmal mért BCVA kiindulástól a 36. hétig mért változása.
Továbbá kimutatták, hogy az Eylea 114.3 mg/ml készítménnyel végzett kezelés jobb volt, mint a 2Q4 a fő másodlagos hatásossági végpont szempontjából, ami az aktív injekciók száma a kiindulástól a
64. hétig. Az Eylea 8Q8/3 csoport 3,2-del kevesebb injekciót igényelt, mint a 2Q4 csoport.
A 36. héten a 8Q8/3 csoport betegeinek 93,9%-a ért el ≥ 8 hetes kezelési intervallumot a látási és anatómiai eredmények megmaradása mellett.
A 64. héten a 8Q8/3 csoport betegeinek 56,1%-a érte el a 16 hetes befejezett kezelési intervallumot a látási és anatómiai eredmények megmaradása mellett.
A 64. héten a 8Q8/3 csoport betegeinek 40,5%-a érte el a 20 hetes utolsó tervezett kezelési intervallumot a látási és anatómiai eredmények megmaradása mellett.
-
- táblázat: A QUASAR vizsgálat hatásossági eredményei
| Hatásossági eredmények | Hét | Eylea 8Q8/3 (n = 293) | Eylea 2Q4 (n = 301) |
| Az ETDRS szerinti betűértékkel mért BCVA változása a kiinduláshoz képest A | |||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 36 | 17,0 (11,8) | 17,8 (13,1) |
| LS átlag (SE) B | 17,4 (0,7) | 17,5 (0,7) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) B,C | –0,1 (–2,0; 1,9) | ||
| p-érték (egyoldalas non-inferioritási vizsgálat 4 betűs határral) B,C | < 0,0001 | ||
| Hatásossági eredmények | Hét | Eylea 8Q8/3 (n = 293) | Eylea 2Q4 (n = 301) |
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 64 | 17,3 (12,7) | 17,4 (14,6) |
| LS átlag (SE) B | 17,8 (0,7) | 17,3 (0,8) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) B,C | 0,5 (–1,6; 2,7) | ||
| CRVO/HRVO D | |||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 36 | 16,5 (12,7) | 16,2 (14,7) |
| LS átlag (SE) B | 16,6 (1,1) | 15,9 (1,2) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) B, C | 0,6 (–2,6; 3,9) | ||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 64 | 16,5 (13,8) | 14,8 (16,8) |
| LS átlag (SE) B | 17,2 (1,2) | 15,2 (1,3) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) B, C | 2,0 (–1,5; 5,6) | ||
| BRVO D | |||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 36 | 17,4 (10,9) | 19,4 (11,0) |
| LS átlag (SE) B | 18,3 (0,8) | 19,0 (0,8) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) B, C | –0,8 (–2,9; 1,4) | ||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt | 64 | 18,1 (11,8) | 20,1 (11,4) |
| LS átlag (SE) B | 18,4 (0,9) | 19,6 (0,8) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) B, C | –1,1 (–3,5; 1,2) | ||
| Azon betegek, akiknél az ETDRS betűérték legalább 69 (Snellen-tört: körülbelül 20/40) A | |||
| Arány (OC) | 36 | 72,7% | 67,8% |
| 64 | 70,4% | 70,2% | |
| Azon betegek, akiknél a BCVA legalább 15 betűt javult a kiinduláshoz képest A | |||
| Arány (OC) | 36 | 58,8% | 59,8% |
| 64 | 61,7% | 60,4% | |
| Azon betegek, akiknél a BCVA legalább 15 betűt romlott a kiinduláshoz képest A | |||
| Arány (OC) | 36 | 1,2% | 1,5% |
| 64 | 1,2% | 2,4% | |
| Azon betegek, akiknél a centrális mezőben sem IRF, sem SRF nem volt kimutatható A | |||
| Arány (OC) | 36 | 81,2% | 83,7% |
| 64 | 76,3% | 66,0% | |
| Aktív injekciók száma | |||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt E | 36 | 6,1 (0,6) | 8,8 (0,8) |
| LS átlag (SE) F | 6,1 (0,0) | 8,8 (0,0) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) F,C | –2,7 (–2,8; –2,6) | ||
| Számtani átlag (SD), megfigyelt E | 64 | 8,4 (1,2) | 11,7 (1,6) |
| LS átlag (SE) F | 8,5 (0,1) | 11,7 (0,1) | |
| LS átlagok különbsége (95%-os CI) F,C | –3,2 (–3,5; –3,0) | ||
| p-érték (kétoldalas szuperioritási teszt) G, C | < 0,0001 | ||
| Kezelési intervallumok fenntartása | |||
| ≥ Q8 kezelési intervallumot fenntartó betegek E | |||
| Arány | 36 | 88,5% | n/a |
| 64 | 88,1% | 70,0% H | |
| Utolsó befejezett kezelési intervallum | |||
| Q4 kezelési intervallumot elérő betegek E | |||
| Arány | 64 | 4,8% | 13,0% |
| ≥ Q8 kezelési intervallumot elérő betegek E | |||
| Arány | 64 | 95,2% | 87,0% |
| ≥ Q12 kezelési intervallumot elérő betegek E | |||
| Arány | 64 | 81,4% | 67,8% |
| Q16 kezelési intervallumot elérő betegek E | |||
| Arány | 64 | 56,1% | n/a |
| Hatásossági eredmények | Hét | Eylea 8Q8/3 (n = 293) | Eylea 2Q4 (n = 301) |
| Utolsó tervezett kezelési intervallum | |||
| ≥ Q8 kezelési intervallumot elérő betegek E | |||
| Arány | 36 | 93,9% | 75,6% |
| 64 | 95,9% | 92,2% | |
| Q12 kezelési intervallumot elérő betegek E | |||
| Arány | 36 | 69,1% | n/a |
| 64 | 21,9% | 27,8% | |
| ≥ Q12 kezelési intervallumot elérő betegek E | |||
| Arány | 64 | 86,2% | 77,8% |
| ≥ Q16 kezelési intervallumot elérő betegek E | |||
| Arány | 64 | 64,3% | 50,0% |
| Q20 kezelési intervallumot elérő betegek E | |||
| Arány | 64 | 40,5% | n/a |
A Teljes elemzési csoport
B LS átlag, CI és p-érték MMRM alapján, a kiindulási legjobb korrigált látásélesség (BCVA) mint kovariáns, a kezelési csoport mint faktor, a vizit és a randomizációhoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA és RVO típus) mint fix faktorok, valamint a kiindulási BCVA és a vizit és a kezelés és a vizit közötti interakcióra vonatkozó interakciós változók alkalmazásával.
C Abszolút különbség az Eylea 8Q8/3-csoport mínusz a 2Q4-csoport értéke alapján számítva.
D A CRVO-s/HRVO-s betegek száma sorrendben 134 és 152 volt a 8Q8/3 és 2Q4 kezelési csoportban. A BRVO-s betegek száma sorrendben 159 és 149 volt a 8Q8/3 és 2Q4 kezelési csoportban.
E Biztonságossági elemzési csoport; az adott időpontban a kezelést befejező betegek.
F LS átlag és CI lineáris regressziós modellt alkalmazó többszörös imputációs eljárás alapján, amely a kiindulási BCVA, a kiindulási centrális almező kiindulási vastagsága (CST) és a randomizáláshoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA és RVO típus) alapján korrigált minden imputált adatkészletre és az eredmények kombinációjára Rubin szabályt alkalmazva.
G p-érték többszörös imputációs eljárás alapján, amely a kovariancia nem parametrikus rangelemzését alkalmazza, kiindulási BCVA, kiindulási CST és a randomizáláshoz használt rétegzési változók (földrajzi régió, kategorikus kiindulási BCVA és RVO típus) alapján korrigálva minden imputált adatkészletre és az eredmények kombinációjára Rubin szabályt alkalmazva.
H A 2Q4 kezelési csoport betegei, akiknek a kezelése a 32. héten lett kiterjesztve, és a 64. hétig fenntartották a ≥ Q8 kezelést.
CI: Konfidenciaintervallum
ETDRS: a diabeteses retinopathia korai kezelésével kapcsolatos vizsgálat (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
OC: Megfigyelt esetek, az elsődleges becslési stratégia szerint kizárt, egyidejűleg bekövetkező esemény előfordulása utáni adatok
LS: Legkisebb négyzetek
MMRM: Mixed model for repeated measurements (Kevert modell ismételt mérésekhez) SD: Szórás
SE: Standard hiba
8. ábra: A BCVA LS átlagának változása ETDRS betűpontszámmal mérve, a kiindulástól a+17,8
+17,3
hét
2Q4 (n = 301)
8Q8/3 (n = 293)
A látásélesség LS átlagának változása
(betűk)
64. hétig (teljes elemzési csoport) a QUASAR vizsgálatbanAz Eylea minden dózisban (8Q8/3, 2Q4) jelentős javulást eredményezett a kiinduláshoz képest az előre meghatározott másodlagos hatásossági végpont tekintetében, az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Szemészeti Intézetének 25 tételes látásfunkciós kérdőíve (NEI-VFQ-25) szerint. Ezeknek a változásoknak a nagyságrendje egybevágott a publikált vizsgálatokkal, amit a látáshoz kapcsolódó életminőség javulása is tükrözött.
Klinikailag jelentős különbség nem mutatkozott a 8Q8/3 és 2Q4 csoport között a kiindulási NEI-VFQ-25-összpontszám 36. és 64. hétig bekövetkező változása tekintetében.
Az RVO altípusok, életkor, nem, földrajzi régió, etnikai hovatartozás, rassz, kiindulási BCVA és kiindulási CRT szerint előre megadott értékelhető alcsoportok hatásossági eredményei összhangban voltak az összátlag-populációra jellemző eredményekkel.
Általában a hatásosság a 64. hétig fennmaradt.
Az előre megadott másodlagos végpont, az ún. az Eylea 114,3 mg/ml 8Q8 csoportban 36. hétig csak 8Q8 adagot kapó betegek” tekintetében, a 8Q8/3 csoportban a betegek 88,5%-ánál megtartották az eredeti, randomizáláskor megállapított, 8 hetes kezelési intervallumot, a látási és anatómiai eredmények fenntartása mellett.
8Q8/3 csoport
40,5% Q20
64,3%
≥ Q16
86,2%
≥ Q12
23,8% Q16
95,9%
≥ Q8
21,9% Q12
9,7% Q8
4,1% Q4
9. ábra: Az utolsó tervezett kezelési intervallum a 64. hétenGyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az aflibercept vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nAMD, DMO és RVO indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás / Eloszlás
Az intravitrealis alkalmazást követően az aflibercept a szemből lassan szívódik fel a szisztémás keringésbe, és ott elsősorban a VEGF-fel képzett inaktív, stabil komplexként figyelhető meg. Ugyanakkor csak a „szabad aflibercept” képes az endogén VEGF megkötésére.
8 mg aflibercept egyoldali intravitrealis adagolását követően a szabad aflibercept átlagos (SD) Cmax értéke a plazmában 0,25 (0,21) mg/ml és a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő mediánja 1 nap volt az nAMD-s és a DMO-s populáció adatainak összesítése alapján. A szabad aflibercept akkumulációja a plazmában a havonta adott 3 kezdeti adagot követően minimális volt. Ezt követően nem figyeltek meg további akkumulációt. Ezeket az adatokat a populációs farmakokinetikai elemzések is alátámasztják.
Ezek a farmakokinetikai eredmények konzisztensek voltak az RVO-s betegek esetében mért adatokkal.
Elimináció
Mivel az Eylea fehérje alapú gyógyszer, nem végeztek a metabolizmusával kapcsolatos vizsgálatokat.
Az aflibercept eliminációja várhatóan mind a szabad endogén VEGF-hez való kötődés révén megvalósuló targetmediált diszpozíció, mind proteolízissel megvalósuló metablizmus útján történik. A szabad aflibercept már nem mérhető plazmakoncentrációjának eléréséig eltelt medián időtartam 3 hét volt 8 mg intravitrealis beadása esetén.
Vese- vagy májkárosodás
Az Eylea 114,3 mg/ml készítménnyel nem végeztek specifikus vizsgálatokat vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Az aflibercept szisztémás expozíciója az enyhe vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél. Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegekről rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat nem utal arra, hogy az aflibercept szisztémás expozícióját befolyásolná a normál májfunkciójú betegekhez képest.
Gyógyszerészeti jellemzők - EYLEA 114,3 MG/ML
szacharóz
arginin-hidroklorid
hisztidin-hidroklorid-monohidrát hisztidin
poliszorbát 20 injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a külső dobozban tárolandó.
Az alkalmazás előtt a bontatlan injekciós üveget legfeljebb 24 óráig lehet a hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 25 °C-on tárolni.
Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő a buborékcsomagolásában és a külső dobozban a külső dobozban tárolandó.
Az alkalmazás előtt a bontatlan buborékcsomagolást legfeljebb 24 óráig lehet a hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 25 °C-on tárolni.
Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció
Injekciós üveg (I-es típusú üveg) fehér fedelű alumíniumkupakkal lezárt szürke (klórbutil) gumidugóval és egy 18 G-s, 5 mikronos filteres tűvel.
Injekciós üvegenként 0,263 ml oldatot tartalmaz. Kiszerelés: 1 db injekciós üveg és 1 db filteres tű.
Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
Előretöltött fecskendő (I-es típusú üveg) szürke, elasztomer gumidugattyúval, szürke, elasztomer gumi védőkupakkal ellátott fehér Luer-záras csatlakozóval és kék OcuClick adagolórendszerrel (PC/ABS műanyag).
Előretöltött fecskendőnként 0,184 ml oldatot tartalmaz. Kiszerelés: 1 db előretöltött fecskendő.
Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció
Az injekciós üveg kizárólag egy szem, egyszeri alkalommal, történő kezelésére szolgál. Több dózis kinyerése egy injekciós üvegből növelheti a kontamináció és a következményes fertőzések kockázatát.
Ne alkalmazza a készítményt, ha a csomagolás vagy annak részei lejárt szavatosságúak, sérültek vagy ha azokat korábban manipulálták. Ellenőrizze az injekciós üvegen lévő címkét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy Ön az alkalmazni kívánt hatáserősségű Eylea-készítményt készíti elő. A 8 mg-os adag alkalmazásához az Eylea 114,3 mg/ml-es injekciós üveg használata szükséges.
18 G-s, 5 mikronos filteres tű:
-
Tompa filteres tű (blunt filter [fill] needle) nem alkalmas bőrön keresztüli injekciózásra.
-
Ne autoklávozza a tompa filteres tűt (blunt filter [fill] needle).
-
A filteres tű pirogénmentes. Ne használja a tűt, amennyiben a közvetlen csomagolása sérült.
-
A használt tompa filteres tűt (Blunt Filter [fill] Needle) dobja a hegyes tárgyakat gyűjtő megfelelő edénybe.
-
Figyelmeztetés: A filteres tű többszöri használata fertőzéshez vagy más betegség vagy sérülés kialakulásához vezethet.
Az intravitrealis injekciózáshoz 30 G × 13 mm-es injekciós tűvel kell alkalmazni (nem része a csomagolásnak). Az ajánlott 30 G × 13 mm-es (fél hüvelyk, ½ inch) injekciós tűnél kisebb átmérőjű (nagyobb G-értékű) tű használata megnövekedett injekciós erőt eredményezhet.
| 1. | Felhasználás előtt az oldatos injekciót vizuálisan meg kell vizsgálni.Ne használja fel az injekciós üveg tartalmát, ha részecskék, zavarosság vagy elszíneződés látható benne. | ||
| 2. | |||
| Távolítsa el a műanyag kupakot, és fertőtlenítse azinjekciós üveg gumidugójának külső részét. | |||
| 3. | |||
| Használjon aszeptikus technikát a 3–10. lépéskivitelezéséhez.Csatlakoztassa a dobozban mellékelt szűrővel (filter) ellátott tűt egy 1 ml-es, steril Luer-záras fecskendőre. | |||
| 4. | Nyomja bele a filteres tűt az injekciós üveg gumidugójának közepébe olyan mélyre, hogyteljesen belemenjen az üvegbe és a tű hegye elérje az injekciós üveg alját vagy az aljának a peremét. | ||
| 5. | Szívja fel a fecskendőbe az Eylea injekciós üvegének teljes tartalmát úgy, hogy eközben az injekciós üveget függőleges helyzetben, kicsit döntve tartja, ezzel elősegítve az üveg teljes tartalmának felszívását. A levegő bejutásának megakadályozása érdekében biztosítsa, hogy a filteres tű ferde része elmerüljön a folyadékban. Az üveget tartsa megdöntve a felszívás alatt, hogy a filteres tű ferde része elmerüljön a folyadékban. | ||||
| Tű ferdeoldat része lefelémutat | |||||
| 6. | Az injekciós üvegből történő felszívás során győződjön meg róla, hogy a dugattyúszár teljes mértékben hátra van húzva azért, hogy teljesen kiürülhessen a filteres tű. Az injekciózástkövetően a fel nem használt gyógyszert meg kell semmisíteni. | ||||
| 7. | Távolítsa el, és megfelelően semmisítse meg a filteres tűt.Megjegyzés: A filteres tű nem használható intravitrealis injekciózáshoz. | ||||
| 8. | Stabilan csavarja a 30 G × 13 mm-es injekciós tűt afecskendő végének Luer-zárjába. | ||||
| 9. | |||||
| A fecskendőt a tűvel felfelé tartva ellenőrizze, hogynincs-e buborék a fecskendőben. Ha buborékokat lát, akkor az ujjával óvatosan kocogtassa meg a fecskendőt, amíg a buborékok fel nem szállnak. | |||||
| 10. | Az összes buborék, valamint a feleslegben lévő gyógyszer eltávolításához lassan nyomja előre a dugattyút addig, amíg a dugattyú sík pereme egyvonalba kerül a fecskendőn lévő, 0,07 ml-t jelző vonallal.Az oldat, miután eltávolították belőle a légbuborékokat ésa feleslegben lévő gyógyszertAdagjelző vonal 0,07 ml-hezA dugattyú-sík pereme |
Eylea 114,3 mg/ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
Az OcuClick adagolórendszerrel ellátott előretöltött fecskendő kizárólag egy szem, egyszeri alkalommal történő kezelésére szolgál. Több dózis kinyerése egy OcuClick adagolórendszerrel ellátott előretöltött fecskendőből növelheti a kontamináció és a következményes fertőzések kockázatát.
Ne alkalmazza a készítményt, ha a csomagolás vagy annak részei lejárt szavatosságúak, sérültek vagy ha azokat korábban manipulálták.
Ellenőrizze az OcuClick adagolórendszerrel ellátott előretöltött fecskendőn lévő címkét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy Ön az alkalmazni kívánt hatáserősségű Eylea-készítményt készíti elő. A 8 mg-os adag alkalmazásához az Eylea 114,3 mg/ml-es előretöltött fecskendő használata szükséges.
Az intravitrealis injekciózáshoz 30 G × 13 mm-es injekciós tűvel kell alkalmazni (nem része a csomagolásnak).
Az ajánlott 30 G × 13 mm-es (fél hüvelyk, ½ inch) injekciós tűnél kisebb átmérőjű (nagyobb G-értékű) tű használata megnövekedett injekciós erőt eredményezhet.
| Az integrált ocuclick adagolórendszerrel ellátott előretöltött fecskendő leírása | |
| fecskendőkupak Luer-zárdugattyú dugója90°-os nézetujjtámaszOcuClick adagolórendszerdugattyúszár sínnyílás | |
| 1. | Előkészítés |
| Ha készen áll a 114,3 mg/ml hatáserősségű Eylea beadására, nyissa ki a dobozt és távolítsa el a steril buborékcsomagolást. Óvatosan tépje fel a buborékcsomagolást a benne lévő tartalom steril állapotának biztosítása érdekében.Tartsa a fecskendőt a steril tálcában, ameddig készen nem áll az injekciós tű csatlakoztatására.Használjon aszeptikus technikát a 2–9. lépés kivitelezéséhez. | |
| 2. | A fecskendő kibontása |
| Távolítsa el a fecskendőt a steril buborékcsomagolásból. | |
| 3. | A fecskendő és az oldatos injekció ellenőrzése | |
| Ne használja az előretöltött fecskendőt, ha | ||
| 4. | A fecskendőkupak letörése | |
| A fecskendőkupak letöréséhez (ne csavarja le) fogja meg egyik kezében a fecskendőt és másik kezének hüvelyk- és mutatóujjával a fecskendőkupakot.Megjegyzés: Ne húzza vissza a dugattyúszárat! | TÖRÉS! | |
| 5. | A tű csatlakoztatása | |
| Stabilan csavarja a 30 G × 13 mm-es injekciós tűt a fecskendő végének Luer-zárjába. | Luer-zár | |
-
részecskék, zavarosság vagy elszíneződés látható benne;
-
az OcuClick adagolórendszerrel ellátott előretöltött fecskendő bármely része sérült vagy meglazult,
-
ha a fecskendőkupak le van válva a Luer-zárról.
| 6. | A levegőbuborékok eltávolítása | ||
| A fecskendőt a tűvel felfelé tartva ellenőrizze, hogy nincs-e buborék a fecskendőben. Ha buborékokat lát, akkor az ujjával óvatosan kocogtassa meg a fecskendőt, amíg a buborékok fel nem szállnak. | KOCOGTATÁS! | ||
| 7. | A levegő és a feleslegben lévő oldattérfogat eltávolítása az előkészítéshez | ||
| A fecskendőn nincs dózisjelző vonal, mert a fecskendőt a dózis mechanikus beállítására tervezték, amely az alábbi lépésekben kerül ismertetésre.A betöltést és a dózis beállítását a következő lépések alapján kell elvégezni.Az összes buborék, valamint a feleslegben lévő gyógyszer eltávolításához lassan, ütközésig nyomja előre a dugattyúszárat (bal alsó kép), azaz addig, amikor a dugattyúszáron lévő sín eléri az ujjtámaszt (jobb alsó kép). | |||
| Győződjön megarról, hogy a levegőbuborékbuborékok felül vannak, hogy azokat el lehessentávolítani. oldatujjtámasz dugattyúszársín | dugattyúszárujjtámasz teljesenbenyomottdugattyúsín | ||
| 8. | A dózis beállítása | |
| Fordítsa el a dugattyúszár végét 90º-kal az óramutató járásával megegyezően vagy az óramutató járásával ellentétesen addig, hogy a dugattyúszáron lévő sín a nyílással egy vonalba kerüljön. Egy „kattanás” hallható.Megjegyzés: Az eszköz most készen áll az adagolásra. Ne nyomja meg a dugattyúszárat a szembe történő beszúrást megelőzően! | KATTANÁS!nyílássíndugattyúszár | |
| 9. | Az injekció beadása | |
| Szúrja be a tűt a szembe történő befecskendezés helyére. Adja be az oldatot a dugattyúszár ütközésig történő lenyomásával, azaz addig, amíg a sín teljesen bele nem megy a nyílásba.Ne fejtsen ki további nyomást, ha a sín már benne van a nyílásban. Az normális, ha kis mennyiségű visszamaradt oldatot lát a fecskendőben. | sínnyílásdugattyúszár | |
| 10. | Az előretöltött fecskendő kizárólag egyetlen dózis beadására és egyszeri alkalmazásra való.A beadást követően dobja ki a használt fecskendőt éles eszközök tárolására alkalmas tartályba. | |
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírásoknak megfelelően kell végrehajtani.