HERCEPTIN 600 MG/5 ML OLDATOS INJEKCIÓ

trastuzumab
2

HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) inhibitorok MONOCLONALIS ANTITESTEK ÉS ANTITEST GYÓGYSZER KONJUGÁTUMOK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerkészítmény (GYSE esetében nem használatos)

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

HERCEPTIN 600 MG/5 ML OLDATOS INJEKCIÓ

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

oldatos injekció

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Roche Registration GmbH

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 03. 02.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - HERCEPTIN 600 MG/5 ML

Javallatok

Emlőkarcinóma

Metasztatikus emlőkarcinóma

A Herceptin HER2-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában (Metastatic Breast Cancer, MBC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott:

monoterápia formájában olyan betegek kezelésére, akik metasztatikus betegségük miatt már legalább 2 kemoterápiás kezelésben részesültek. A megelőző kemoterápiának tartalmaznia kellett legalább egy antraciklin és egy taxán készítményt, kivéve, ha a betegek ezekkel a szerekkel nem kezelhetők. Hormonreceptor-pozitív betegek esetén a hormonkezelésnek is sikertelennek kellett lennie, kivéve, ha a betegek nem kezelhetők ezekkel a szerekkel.
kombinálva paklitaxellel azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus

betegségük kezelésére és nem kezelhetők antraciklinnel.
kombinálva docetaxellel azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus betegségük kezelésére.
kombinálva egy aromatáz-inhibitorral azon hormonreceptor-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzás betegek kezelésére, akik korábban trasztuzumab terápiában nem részesültek.

Korai emlőkarcinóma

A Herceptin korai emlőkarcinómában (Early Breast Cancer, EBC) szenvedő, HER2-pozitív felnőtt

betegek kezelésére javallott:
a műtétet, kemoterápiát (neoadjuváns vagy adjuváns) és radioterápiát (adott esetben) követően

(lásd 5.1 pont).
doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó adjuváns kemoterápiát követően, paklitaxellel vagy

docetaxellel kombinálva.
docetaxelt és karboplatint tartalmazó adjuváns kemoterápiával kombinálva.
neoadjuváns kemoterápiával kombinálva, amelyet adjuváns Herceptin-kezelés követ, lokálisan előrehaladott betegség (beleértve a gyulladásos betegséget is) vagy 2 cm-nél nagyobb átmérőjű tumor esetén (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A Herceptin csak olyan metasztatikus vagy korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adható, akiknél a tumor vagy fokozott HER2-expressziót mutat vagy akiknek a daganatában, egy pontos és validált vizsgálati eljárással a HER2 gén amplifikációja mutatható ki (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Adagolás

A HER2 tesztelése kötelező a terápia megkezdése előtt (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Herceptin-kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki jártas a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában (lásd 4.4 pont), és a készítményt csak egészségügyi szakember adhatja be.

Fontos ellenőrizni a készítmény címkéjét, hogy a beteg biztosan a számára rendelt, megfelelő gyógyszerformát (intravénás vagy fix dózisú szubkután) kapja meg. A szubkután Herceptin-t nem szabad intravénásan adni, és kizárólag szubkután injekció formájában alkalmazható.

A Herceptin intravénás formájáról a Herceptin szubkután formájára és fordítva történő váltást a

3 hetes adagolási sémát alkalmazva az MO22982 vizsgálatban tanulmányozták (lásd 4.8 pont).

A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a Herceptin (trasztuzumab), nem pedig egyéb, trasztuzumab-tartalmú készítmény (például trasztuzumab-emtanzin vagy trasztuzumab-deruxtekán).

Adagolás

A szubkután Herceptin ajánlott dózisa a beteg testtömegétől függetlenül 600 mg. Telítő dózisra nincs

szükség. Ezt az adagot 3 hetente kell beadni szubkután, 2-5 perc alatt.

A kulcsfontosságú vizsgálatban (BO22227) a szubkután Herceptin-t neoadjuváns/adjuváns kezelésként korai emlőkarcinómában szenvedő betegek kapták. A műtétet megelőzően adott kemoterápiás séma docetaxelből (75 mg/m²), majd standard dózisú FEC-ből (5-FU, epirubicin és ciklofoszfamid) állt.

A kemoterápiás kombinációs adagolást lásd az 5.1 pontban.

A kezelés időtartama

A metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeket a betegség progressziójáig kell Herceptin-nel kezelni. A korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket 1 évig vagy a betegség kiújulásáig kell Herceptin-nel kezelni attól függően, hogy melyik következik be előbb; a kezelés egy éven túli meghosszabbítása korai emlőkarcinómában nem ajánlott (lásd 5.1 pont).

Dóziscsökkentés

A klinikai vizsgálatok során nem csökkentették a Herceptin adagját. A betegek a kezelést a kemoterápia-indukálta, reverzibilis myelosuppressio periódusai alatt is folytathatják, de szorosan meg kell figyelni őket, hogy ez idő alatt nem alakulnak-e ki náluk a neutropenia szövődményei. A paklitaxel, a docetaxel vagy az aromatáz-inhibitor dóziscsökkentésével vagy beadásának késleltetésével kapcsolatos információkat lásd a készítmények alkalmazási előírásában.

Ha a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) százaléka a kiindulási értékhez képest 10 vagy annál több százalékponttal csökken és így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni, és az LVEF vizsgálatát kb. 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy ha tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a Herceptin kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell.

Kihagyott adagok

Ha a betegnél kimarad egy adag szubkután Herceptin, a következő 600 mg-os adagot (vagyis a kihagyott adagot) a lehető leghamarabb ajánlott beadni. A további szubkután Herceptin adagok beadása közötti időtartam 3 hétnél nem lehet kevesebb.

Különleges betegcsoportok

Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat idős embereken és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Egy populáció-farmakokinetikai analízisben az életkor és a vesekárosodás nem befolyásolták a trasztuzumab eloszlását.

Gyermekek és serdülők

A Herceptin-nek gyermekek és serdülők esetében nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja

A 600 mg-os adagot kizárólag szubkután injekció formájában, 2-5 perc alatt kell beadni három hetente. A beadás helye felváltva a bal és a jobb comb. Az új injekciókat a korábbi beadási helytől legalább 2,5 cm távolságra kell beadni, és soha nem olyan területre, ahol a bőr kivörösödött, sérült, érzékeny vagy megkeményedett. A szubkután Herceptin kezelés ideje alatt alkalmazott egyéb szubkután gyógyszereket lehetőleg más helyre kell beszúrni. A betegeket az első injekció után 30 percen át, majd a további injekciók után 15 percen át meg kell figyelni, hogy nem alakulnak-e ki náluk alkalmazás során fellépő reakcióra utaló jelek vagy tünetek (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A szubkután Herceptin felhasználására és kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Ellenjavallatok

Trasztuzumabbal, egérfehérjékkel, hialuronidázzal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos nyugalmi dyspnoe, mely az előrehaladott rosszindulatú folyamat szövődményeként jelentkezik, vagy amely kiegészítő oxigénterápiát igényel.

Figyelmeztetések

Nyomonkövethetőség

A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási számát egyértelműen rögzíteni kell.

A HER2 vizsgálatát olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások

megfelelő validációja biztosított (lásd 5.1 pont).

Jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok az ismételt kezeléssel kapcsolatosan olyan betegeknél, akik korábban adjuváns Herceptin-kezelésben részesültek.

Kardiális diszfunkció

Általános szempontok

A Herceptin-nel kezelt betegeknél fokozott a pangásos szívelégtelenség (NYHA [New York Heart Assotiation] II-IV-es stádium) vagy a tünetmentes kardiális diszfunkció kialakulásának kockázata. Ezek az események olyan betegeknél fordultak elő, akik Herceptin-kezelést kaptak önmagában vagy paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva, különösen antraciklint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápia után. Ezek az események közepesen súlyosak vagy súlyosak lehetnek, és halálhoz is vezethetnek (lásd 4.8 pont). Ezen túlmenően elővigyázatosnak kell lenni a fokozott kardiális kockázatú, pl. magas vérnyomásban, dokumentált koszorúér-betegségben, szívelégtelenségben szenvedő, 55%-nál alacsonyabb balkamrai ejekciós frakció (LVEF) értékkel rendelkező vagy idősebb betegek kezelésekor.

Minden betegnél, akinél Herceptin-kezelést terveznek, de különösen azoknál, akiket előzőleg antraciklinnel és ciklofoszfamiddal kezeltek, a kezelés megkezdése előtt el kell végezni a szívműködés vizsgálatát, beleértve az anamnézis felvételét, a fizikális vizsgálatot, az elektrokardiogram (EKG), az echokardiogram és/vagy a MUGA (multiple gated acquisition) vagy mágneses rezonancia vizsgálatot. A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. A szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés során 3 havonta, majd a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a Herceptin utolsó adagjától számított 24 hónapon keresztül. Gondos kockázat-előny elemzést kell végezni mielőtt a Herceptin-kezelés megkezdése mellett döntenek.

Az összes rendelkezésre álló adat populációs farmakokinetikai analízise alapján a trasztuzumab még 7 hónappal a Herceptin-kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben (lásd 5.2 pont). Azoknál a

betegeknél, akik a Herceptin-kezelés abbahagyása után kapnak antraciklint, ugyancsak fokozott lehet a szívműködési zavar veszélye. Ezért, amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak kerülnie kell az antraciklin alapú terápiát a Herceptin-kezelés abbahagyása után legalább 7 hónapig. Ha antraciklineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtti alapvető vizsgálatok alapján kardiovaszkuláris komplikációk lehetségesek, megfontolandó az előírások szerinti kardiológiai kivizsgálás elvégzése. A kezelés során a szívműködés további ellenőrzése minden betegnél szükséges (pl. 12 hetente). A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. Azoknál a betegeknél, akiknél tünetmentes szívműködési zavar alakul ki, célszerű a gyakoribb ellenőrzés (pl. 6 - 8 hetente). Ha a balkamra-funkció tovább csökken, ugyanakkor a beteg továbbra is tünetmentes marad, megfontolandó a kezelés abbahagyása abban az esetben, ha a Herceptin-kezeléstől nem következik be klinikai javulás.

A Herceptin-kezelés folytatásának vagy visszaállításának biztonságosságát nem vizsgálták prospektív módon szívműködési zavart mutató betegeknél. Ha az LVEF-százaléka a kiindulási értékhez képest 10 vagy annál több ponttal csökken és így 50% alá kerül, a Herceptin adását fel kell függeszteni, és az LVEF vizsgálatát kb. 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell.

Ha a Herceptin-kezelés során tünetekkel járó szívelégtelenség alakul ki, akkor a pangásos szívelégtelenségben alkalmazott szokásos gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. A legtöbb beteg, akinél a kulcsfontosságú vizsgálatokban pangásos szívelégtelenség vagy tünetmentes szívműködési zavar alakult ki, a szokványos gyógyszeres kezelés hatására - mely egy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlóból vagy angiotenzin-receptor blokkolóból (ARB) és egy béta-blokkolóból állt - javulást

mutatott. A legtöbb olyan beteg, akinek kardiális tünetei voltak és a Herceptin-kezeléstől igazoltan klinikai előnye származott, a kezelést további klinikai kardiális események kialakulása nélkül folytatta.

Metasztatikus emlőkarcinóma

A Herceptin és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban a metasztatikus emlőkarcinóma kezelése során.

A Herceptin-kezeléssel összefüggő szívműködési zavar kockázata azoknál a metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél is fennáll, akik a Herceptin-kezelést megelőzően kaptak antraciklint, bár a rizikó kisebb, mint a Herceptin és az antraciklinek egyidejű alkalmazása esetén.

Korai emlőkarcinóma

Korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés időtartama alatt 3 havonta, a kezelés befejezése után pedig 6 havonta kell megismételni, a Herceptin utolsó adagjától számított 24 hónapon keresztül. Azoknál a betegeknél, akik antraciklin tartalmú kemoterápiát kapnak, további ellenőrzés javasolt, amit évente kell elvégezni az utolsó adagtól számított 5 éven át, illetve még tovább, amennyiben az LVEF folyamatos csökkenése figyelhető meg.

Azok a betegek, akiknek kórtörténetében myocardialis infarctus, gyógyszeres kezelést igénylő angina pectoris szerepel, ill. akiknek a vizsgálatba történő beválasztásakor vagy azt megelőzően szívelégtelenségük (NYHA II–IV stádium), 55%-nál alacsonyabb LVEF-értékük, más típusú cardiomyopathiájuk, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavaruk, klinikailag jelentős szívbillentyű-betegségük, nem megfelelően beállított hypertensiójuk (szokásos gyógyszeres kezeléssel megfelelően beállított hypertensio esetén beválasztható) és haemodinamikai eltérést okozó pericardialis folyadékgyülemük volt, ki voltak zárva a Herceptin korai emlőkarcinómában végzett adjuváns és neoadjuváns pivotalis vizsgálataiból, ezért a kezelés ilyen betegeknél nem ajánlható.

Adjuváns kezelés

A Herceptin és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg az adjuváns kezelés során.

Korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a tünetekkel járó és a tünetmentes kardiális események nagyobb gyakoriságát figyelték meg, amikor a Herceptin-t (intravénás gyógyszerforma) antraciklin tartalmú kemoterápia után adták, szemben az antraciklint nem tartalmazó, docetaxel és karboplatin sémákkal történő alkalmazással, és ezek kifejezettebbek voltak abban az esetben, ha a Herceptin-t taxánokkal egyidejűleg alkalmazták, mint, ha a Herceptin-t (intravénás gyógyszerforma) a taxánokat követően adagolták. Az alkalmazott sémától függetlenül a legtöbb, tünetekkel járó kardiális esemény az első 18 hónapon belül alakult ki. A 3 elvégzett kulcsfontosságú vizsgálat egyikében, melyben

5,5 éves medián időtartamú követés adatai álltak rendelkezésre (BCIRG006), a tünetekkel járó kardiális vagy LVEF események kumulatív arányának folyamatos növekedését (legfeljebb 2,37%) figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg Herceptin-nel és taxánnal kezeltek antraciklin terápiát követően, szemben a két komparátor karon tapasztalt közel 1%-kal (antraciklin plusz ciklofoszfamid, majd taxán, ill. taxán, karboplatin és Herceptin).

A kardiális események szempontjából azonosított rizikófaktorok a négy nagy adjuváns vizsgálatban a következők voltak: előrehaladott életkor (>50 év), alacsony LVEF (<55%) a vizsgálat megkezdésekor, a paklitaxel-kezelés megkezdése előtt vagy azt követően, az LVEF 10-15 százalékpontos csökkenése, valamint antihipertenzívumok korábbi vagy egyidejű alkalmazása. Azoknál a betegeknél, akik a Herceptin-t az adjuváns kemoterápia befejezése után kapták, a kardiális diszfunkció kockázata összefüggést mutatott a Herceptin-kezelés előtt kapott antraciklin magasabb kumulatív dózisával, valamint a 25 kg/m²-t meghaladó testtömegindexszel (BMI).

Neoadjuváns-adjuváns kezelés

Korai emlőkarcinómában szenvedő és neoadjuváns-adjuváns kezelésre alkalmas betegeknél Herceptin-t csak akkor szabad antraciklinekkel együtt alkalmazni, ha a beteg korábban nem kapott kemoterápiát, és ekkor is csak alacsony dózisú antraciklin-protokollok alkalmazhatók, azaz doxorubicin 180 mg/m² vagy epirubicin 360 mg/m² maximális kumulatív dózissal.

Amennyiben a beteg neoadjuváns kezelésként alacsony dózisú antraciklineket és Herceptin-t kapott egyidejűleg és a teljes kezelést megkapta, a műtét után további citotoxikus kemoterápia nem adható. Ettől eltérő esetben a további citotoxikus kemoterápia szükségességéről az individuális tényezők alapján kell dönteni.

A trasztuzumab és alacsony dózisú antraciklin-protokollok egyidejű alkalmazásáról jelenleg két

vizsgálatra korlátozódnak a tapasztalatok (MO16432 és BO22227).

Az MO16432 kulcsfontosságú vizsgálatban a Herceptin-t neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták, mely három ciklus doxorubicint (kumulatív adag: 180 mg/m²) tartalmazott. A tünetekkel járó szívműködési zavar incidenciája 1,7% volt a Herceptin karon.

A BO22227 kulcsfontosságú vizsgálatban, melyben a Herceptin-t 4 ciklus epirubicin-tartalmú (kumulatív adag 300 mg/m² ) neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták, 70 hónapot meghaladó medián követési időnél a szívelégtelenség/ pangásos szívelégtelenség incidenciája 0,3% volt az intravénás Herceptin karon és 0,7% a szubkután Herceptin karon. Az alacsonyabb testtömegű betegeknél (<59 kg, a legalacsonyabb testtömeg negyed) a szubkután Herceptin karon alkalmazott fix dózis nem járt együtt a kardiális események kialakulásának magasabb kockázatával vagy az LVEF szignifikáns csökkenésével.

65 évnél idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott a klinikai tapasztalat.

Alkalmazás során fellépő reakciók

A Herceptin szubkután gyógyszerformájával előfordulnak alkalmazás során fellépő reakciók. Az ilyen reakciók kialakulásának kockázata premedikáció alkalmazásával csökkenthető.

Jóllehet súlyos reakciók, mint pl. dyspnoe, hypotensio, ziháló légzés, bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigénszaturáció és respiratorikus distressz előfordulásáról a Herceptin szubkután gyógyszerformájával végzett klinikai vizsgálat során nem számoltak be, elővigyázatosnak kell lenni, mivel a Herceptin intravénás gyógyszerformájának alkalmazásakor előfordulnak ilyen események. A betegeket az első injekció után 30 percen át, a további injekciók után 15 percen át meg kell figyelni, hogy nem alakul-e ki náluk alkalmazás során fellépő reakció. Az enyhe súlyossági fokozatú gyógyszermellékhatások analgetikummal/antipiretikummal (pl. meperidin vagy paracetamol) vagy antihisztaminnal (pl. difenhidramin) kezelhetők. Az intravénás Herceptin alkalmazása során fellépő súlyos reakciókat sikeresen kezelték szupportív terápiával, pl. oxigénnel, béta-agonistákkal és kortikoszteroidokkal. Ritka esetben e reakciók klinikai lefolyása halálos kimenetellel végződött.

Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében nyugalmi dyspnoéjuk van, fokozott lehet a fatális kimenetelű, alkalmazás során fellépő reakció kockázata, ezért ezeket a betegeket nem szabad Herceptin-nel kezelni (lásd 4.3 pont).

Pulmonalis történések

A szubkután Herceptin alkalmazásakor elővigyázatosnak kell lenni, mivel az intravénás gyógyszerforma alkalmazásával kapcsolatban a forgalomba hozatal után súlyos pulmonalis történéseket jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezek az események esetenként halálos kimenetelűek voltak, és az infúziós reakció részeként is felléphetnek, de késve is jelentkezhetnek. Ezen kívül intersticiális tüdőbetegség eseteiről, köztük tüdő infiltrátumok, akut respiratorikus distressz szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleurális folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut pulmonalis oedema, és légzési elégtelenség fellépéséről is beszámoltak. A kockázati tényezők között olyan korábban vagy

egyidejűleg alkalmazott, más daganatellenes kezelések szerepelnek, amelyekről ismert, hogy összefüggésben állnak az intersticiális tüdőbetegséggel, így pl. taxánok, gemcitabin, vinorelbin és radioterápia. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében nyugalmi dyspnoéjuk van, a pulmonalis történések fokozott veszélye állhat fenn. Ezeket a betegeket ezért nem szabad Herceptin-nel kezelni (lásd 4.3 pont). Óvatosan kell eljárni pneumonitis esetén, különösen azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg taxán-kezelésben is részesülnek.

Ismert hatású segédanyagok

Nátrium

A Herceptin kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Poliszorbát 20

A Herceptin 2,0 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 600 mg/5 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel 0,4 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban a Herceptin és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között klinikailag jelentős interakciókat nem figyeltek meg.

A trasztuzumab hatása más daganatellenes szerek farmakokinetikájára

HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő nőkön végzett BO15935 és M77004 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok szerint a paklitaxel és doxorubicin (illetve ezek fő metabolitjai, a 6-α-hidroxi-paklitaxel /POH/ és a doxorubicinol /DOL/) expozícióját nem befolyásolta a trasztuzumab jelenléte (8 mg/ttkg vagy 4 mg/ttkg iv. telítő dózist követően 6 mg/ttkg 3 hetente egyszeri vagy 2 mg/ttkg hetente egyszeri iv. adagolást tekintve).

A trasztuzumab hatására azonban megnövekedhet az egyik doxorubicin-metabolit, a 7-dezoxi-13-dihidro-doxorubicin (D7D) teljes expozíciója. A D7D bioaktivitása valamint a D7D-szint emelkedésének klinikai jelentősége nem volt tisztázott.

HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő japán nőkön Herceptin-nel (4 mg/ttkg iv. telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg iv.) és docetaxellel (60 mg/m² iv.) végzett, JP16003 számú, egykarú vizsgálatból származó adatok szerint a Herceptin egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a docetaxel egyszeri dózisára jellemző farmakokinetikát. A JP19959 vizsgálat a BO18255 (ToGa) vizsgálat egyik alvizsgálata volt, amelyben a Herceptin-nel kombinációban, illetve anélkül adott kapecitabin és ciszplatin farmakokinetikáját vizsgálták előrehaladott gyomorkarcinómában szenvedő japán férfi- és nőbetegeknél. Ezen alvizsgálat eredményei szerint a kapecitabin bioaktív metabolitjainak (pl. 5-FU) expozícióját nem befolyásolja a ciszplatin vagy a ciszplatin plusz Herceptin egyidejű alkalmazása.

Magának a kapecitabinnak azonban megemelkedett a koncentrációja és megnövekedett a felezési ideje, ha Herceptin-nel kombinációban alkalmazták. Az adatok arra is utalnak, hogy a ciszplatin farmakokinetikáját nem befolyásolja a kapecitabin, vagy a kapecitabin plusz Herceptin egyidejű alkalmazása.

HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő betegekkel végzett H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a trasztuzumab nem befolyásolta a karboplatin farmakokinetikáját.

Daganatellenes szerek hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára

A Herceptin monoterápia (4 mg/ttkg telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg iv.) szimulációs szérumkoncentrációit HER2 pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő, japán nőknél ténylegesen mért vérszintekkel (JP16003 vizsgálat) összehasonlítva nem találtak bizonyítékot arra, hogy a docetaxel egyidejű alkalmazása hatással lenne a trasztuzumab farmakokinetikájára.

Herceptin-nel és paklitaxellel egyidejűleg kezelt betegeken végzett két fázis II. (BO15935 és M77004) és egy fázis III. (H0648g) vizsgálatból származó farmakokinetikai eredményeket összehasonlították két olyan fázis II. vizsgálat (W016229 és MO16982) farmakokinetikai eredményeivel, amelyekben a nőbetegek HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére Herceptin monoterápiában részesültek. Az egyéni, illetve az átlagos legalacsonyabb trasztuzumab-koncentrációk vizsgálatonként és vizsgálatokon belül is változóak voltak, azonban a paklitaxel egyidejű alkalmazásának nem volt egyértelmű hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára. A Herceptin-nel, paklitaxellel és doxorubicinnel egyidejűleg kezelt, HER2-pozitív emlőkarcinómában szenvedő nőkkel végzett M77004 vizsgálatból származó, trasztuzumab farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azokból a vizsgálatokból származó trasztuzumab farmakokinetikai adataival, amelyekben a Herceptin-t monoterápiaként (H0649g) vagy antraciklinnel és ciklofoszfamiddal vagy paklitaxellel (H0648g vizsgálat) kombinálva adták, azt mutatta, hogy a doxorubicin és a paklitaxel nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját.

A H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok arra utaltak, hogy a karboplatin nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját.

Az egyidejűleg alkalmazott anasztrozol nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját.

Terhesség

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás

A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Herceptin-kezelés alatt és a kezelés

befejezését követően 7 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 5.2 pont).

Terhesség

Jávai makákó (Cynomolgus) majmokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a heti humán fenntartó adag (2 mg/ttkg intravénás Herceptin) 25-szörösét beadva nem észleltek fertilitási zavart vagy magzatkárosodást. A trasztuzumab bejutott a placentába a korai (20- 50. gesztációs nap) és a késői (120- 150. gesztációs nap) magzatfejlődési periódusban. Nem ismert, hogy a Herceptin befolyásolja-e a reproduktív kapacitást. Minthogy az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig vonatkoztathatók emberre, a Herceptin-t nem szabad terhességben adni, csak ha az anyánál várható előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot.

A forgalomba hozatalt követő időszakban oligohydramnionnal társuló, magzati renális fejlődési rendellenesség és/vagy funkciókárosodás eseteit jelentették Herceptin-kezelésben részesülő terhes nőknél, melyek közül néhány a magzat halálos pulmonális hypoplasiájával társult. Azokat a nőket, akik teherbe estek, tájékoztatni kell a magzat károsodásának lehetőségéről. Ha terhes nőt Herceptin-nel kezelnek, illetve ha egy beteg terhes lesz a Herceptin-kezelés alatt vagy az utolsó Herceptin-adag beadását követő 7 hónapon belül, a beteg multidiszciplináris orvoscsoport által történő, szoros monitorozása ajánlott.

Szoptatás

Egy jávai makákó majmokkal végzett vizsgálatban azt állapították meg, hogy – a Herceptin heti 2 mg/ttkg-os intravénás fenntartó dózisának 25-szörösét a terhesség 120. és 150. napja között

alkalmazva – a trasztuzumab átjutott az anyatejbe szülés után. A méhen belüli trasztuzumab-expozíció és a csecsemő majmok vérében lévő trasztuzumab semmiféle nemkívánatos hatást nem gyakorolt növekedésükre és fejlődésükre születésüktől 1 hónapos korukig. Nem tudjuk, hogy a trasztuzumab átjut-e a humán anyatejbe. Minthogy az IgG1 kiválasztódik a humán anyatejbe, és az esetleges

veszélyek a csecsemőre nézve nem ismertek, a nőknek nem szabad szoptatniuk a Herceptin-kezelés ideje alatt és az utolsó adagot követő 7 hónap során.

Termékenység

Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

Vezetés

A Herceptin kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). A Herceptin-nel történő kezelés során szédülés és aluszékonyság fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik az alkalmazás során fellépő tüneteket észlelnek (lásd 4.4 pont), a tünetek mérséklődéséig ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Herceptin (intravénás és szubkután gyógyszerforma) alkalmazása során eddig jelentett legsúlyosabb és/vagy leggyakoribb mellékhatások között szerepelt a szívműködési zavar, az alkalmazás során fellépő reakciók, a haematotoxicitás (különösen a neutropenia), a fertőzések és a pulmonális mellékhatások.

A korai emlőkarcinómában végzett kulcsfontosságú vizsgálatban (298 intravénás, ill. 297 szubkután gyógyszerformával kezelt beteg adatai alapján) a szubkután Herceptin biztonságossági profilja összességében hasonló volt az intravénás gyógyszerforma ismert biztonságossági profiljához.

Súlyos nemkívánatos események (a National Cancer Institute nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológiájának (NCI CTCAE) 3.0 verziója szerint 3-as fokozatú vagy annál súlyosabb események) hasonló arányban fordultak elő a Herceptin két gyógyszerformája mellett (52,3% az intravénás, míg 53,5% a szubkután gyógyszerforma esetében).

Néhány nemkívánatos eseményt gyakrabban jelentettek a szubkután gyógyszerforma mellett:

Súlyos nemkívánatos események (melyek az esetek többségében kórházi kezelés szükségessége vagy a fennálló kórházi kezelés meghosszabbodása miatt minősültek súlyosnak): 14,1% az intravénás, míg 21,5% a szubkután gyógyszerforma mellett. A súlyos nemkívánatos események gyakoriságának tekintetében a két gyógyszerforma között mutatkozó különbség elsősorban a neutropéniával kísért vagy neutropéniával nem járó fertőzésekből (4,4% szemben a 8,1%-kal), valamint a kardiális eseményekből (0,7% szemben a 1,7%-kal) adódott.
Súlyos posztoperatív sebfertőzések: 1,7% az intravénás, míg 3,0% a szubkután

gyógyszerforma mellett.
Alkalmazás során fellépő reakciók: 37,2% az intravénás, míg 47,8% a szubkután

gyógyszerforma esetén a kezelési fázisban.

Magas vérnyomás: 4,7% az intravénás, míg 9,8% a szubkután gyógyszerforma mellett.

Az intravénás gyógyszerforma alkalmazása kapcsán fellépő mellékhatások táblázatos felsorolása

Ebben a részben a következő gyakorisági kategóriák kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat az intravénás Herceptin önmagában történő vagy kemoterápiával kombinált alkalmazása során, a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették.

Minden felsorolt mellékhatás a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokban megfigyelt legmagasabb százalékérték szerint kerül feltüntetésre. Továbbá az 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatal utáni időszakban jelentett mellékhatásokat is.

táblázat: A monoterápiaként vagy kemoterápiával kombinálva alkalmazott intravénás Herceptin kapcsán a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokban (n = 8386) és a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos események

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Fertőzés	Nagyon gyakori
	Nasopharyngitis	Nagyon gyakori
	Neutropeniás sepsis	Gyakori
	Cystitis	Gyakori
	Influenza	Gyakori
	Sinusitis	Gyakori
	Bőrfertőzés	Gyakori
	Rhinitis	Gyakori
	Felsőlégúti fertőzés	Gyakori
	Húgyúti fertőzés	Gyakori
	Pharyngitis	Gyakori
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat éspolipokat is)	Malignus neoplasia progressziója	Nem ismert
	Neoplasia progressziója	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Lázas neutropenia	Nagyon gyakori
	Anaemia	Nagyon gyakori
	Neutropenia	Nagyon gyakori
	Csökkent fehérvérsejtszám/leukopenia	Nagyon gyakori
	Thrombocytopenia	Nagyon gyakori
	Hypoprothrombinaemia	Nem ismert
	Immunthrombocytopenia	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	Gyakori
	+Anafilaxiás reakció	Ritka
	+Anafilaxiás sokk	Ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Testtömegcsökkenés/Testtömegvesztés	Nagyon gyakori
	Anorexia	Nagyon gyakori
	Tumorlízis-szindróma	Nem ismert
	Hyperkalaemia	Nem ismert
Pszichiátriai kórképek	Álmatlanság	Nagyon gyakori
	Szorongás	Gyakori
	Depresszió	Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	1Tremor	Nagyon gyakori
	Szédülés	Nagyon gyakori
	Fejfájás	Nagyon gyakori
	Paraesthesia	Nagyon gyakori
	Dysgeusia	Nagyon gyakori
	Perifériás neuropathia	Gyakori
	Izom-hypertonia	Gyakori
	Aluszékonyság	Gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Conjunctivitis	Nagyon gyakori
	Fokozott könnyezés	Nagyon gyakori
	Szemszárazság	Gyakori
	Papillooedema	Nem ismert
	Retinabevérzés	Nem ismert

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Süketség	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	1Csökkent vérnyomás	Nagyon gyakori
	1Emelkedett vérnyomás	Nagyon gyakori
	1Szabálytalan szívverés	Nagyon gyakori
	1Pitvari flutter	Nagyon gyakori
	Csökkent ejekciós frakció*	Nagyon gyakori
	+Szívelégtelenség (pangásos)	Gyakori
	+1Supraventricularis tachyarrhythmia	Gyakori
	Cardiomyopathia	Gyakori
	1Palpitáció	Gyakori
	Pericardialis folyadékgyülem	Nem gyakori
	Cardiogen sokk	Nem ismert
	Galoppritmus	Nem ismert
Érbetegségek és tünetek	Kipirulás	Nagyon gyakori
	+1Hypotensio	Gyakori
	Vasodilatatio	Gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	+Dyspnoe	Nagyon gyakori
	Köhögés	Nagyon gyakori
	Epistaxis	Nagyon gyakori
	Rhinorrhoea	Nagyon gyakori
	+Pneumonia	Gyakori
	Asthma	Gyakori
	Tüdőbetegség	Gyakori
	+Pleuralis folyadékgyülem	Gyakori
	+1Ziháló légzés	Nem gyakori
	Pneumonitis	Nem gyakori
	+Pulmonalis fibrosis	Nem ismert
	+Respiratorikus distressz	Nem ismert
	+Légzési elégtelenség	Nem ismert
	+Tüdőinfiltrátum	Nem ismert
	+Akut tüdőödéma	Nem ismert
	+Akut respiratoricus distressz-szindróma	Nem ismert
	+Bronchospasmus	Nem ismert
	+Hypoxia	Nem ismert
	+Csökkent oxigénszaturáció	Nem ismert
	Gégeödéma	Nem ismert
	Orthopnoe	Nem ismert
	Tüdőödéma	Nem ismert
	Interstitialis tüdőbetegség	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségekés tünetek	Hasmenés	Nagyon gyakori
	Hányás	Nagyon gyakori
	Hányinger	Nagyon gyakori
	1Ajakduzzadás	Nagyon gyakori
	Hasi fájdalom	Nagyon gyakori
	Dyspepsia	Nagyon gyakori
	Székrekedés	Nagyon gyakori
	Stomatitis	Nagyon gyakori
	Aranyeres csomók	Gyakori
	Szájszárazság	Gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatocellularis károsodás	Gyakori
	Hepatitis	Gyakori
	Nyomásérzékeny máj	Gyakori
	Sárgaság	Ritka

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei	Erythema	Nagyon gyakori
	Kiütés	Nagyon gyakori
	1Arcduzzadás	Nagyon gyakori
	Alopecia	Nagyon gyakori
	Körömelváltozás	Nagyon gyakori
	Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma	Nagyon gyakori
	Acne	Gyakori
	Bőrszárazság	Gyakori
	Ecchymosis	Gyakori
	Hyperhydrosis	Gyakori
	Maculopapularis kiütés	Gyakori
	Pruritus	Gyakori
	Onychoclasis	Gyakori
	Dermatitis	Gyakori
	Urticaria	Nem gyakori
	Angiooedema	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia	Nagyon gyakori
	1Izomfeszülés	Nagyon gyakori
	Myalgia	Nagyon gyakori
	Arthritis	Gyakori
	Hátfájás	Gyakori
	Csontfájdalom	Gyakori
	Izomgörcsök	Gyakori
	Nyakfájás	Gyakori
	Végtagfájdalom	Gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vese-rendellenesség	Gyakori
	Membranosus glomerulonephritis	Nem ismert
	Glomerulonephropathia	Nem ismert
	Veseelégtelenség	Nem ismert
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek éstünetek	Oligohydramnion	Nem ismert
	Renalis hypoplasia	Nem ismert
	Pulmonalis hypoplasia	Nem ismert
A nemi szervekkel és azemlőkkel kapcsolatosbetegségek és tünetek	Emlőgyulladás/mastitis	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Nagyon gyakori
	Mellkasi fájdalom	Nagyon gyakori
	Hidegrázás	Nagyon gyakori
	Fáradtság	Nagyon gyakori
	Influenzaszerű tünetek	Nagyon gyakori
	Infúziós reakció	Nagyon gyakori
	Fájdalom	Nagyon gyakori
	Pyrexia	Nagyon gyakori
	Nyálkahártya-gyulladás	Nagyon gyakori
	Perifériás ödéma	Nagyon gyakori
	Rossz közérzet	Gyakori
	Oedema	Gyakori

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények	Zúzódás	Gyakori

+Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyet halálos kimenetelűként is jelentettek.

1 Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyet nagyrészt infúziós reakciókkal összefüggésben jelentettek. Ezekre vonatkozóan specifikus százalékarányok nem állnak rendelkezésre.

*Antraciklineket követő kombinációs terápia során és taxánokkal kombinálva észlelték

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Kardiális diszfunkció

A pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV-es stádium) a Herceptin gyakori mellékhatása. Halálos kimenetelű esetről is beszámoltak. Herceptin-nel kezelt betegeknél a kardiális diszfunkció okozta olyan panaszokat és tüneteket figyeltek meg, mint pl. dyspnoe, orthopnoe, fokozott köhögés, tüdőödéma, S3 galoppritmus vagy csökkent kamrai ejekciós frakció (lásd 4.4 pont).

Korai emlőrákban szenvedő betegeken elvégzett három kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban, ahol adjuváns intravénás Herceptin-t adtak kemoterápiával kombinálva, a 3/4-es fokozatú kardiális diszfunkció (különösen a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség) gyakorisága hasonló volt azoknál a betegeknél, akik csak kemoterápiát kaptak (tehát nem kaptak Herceptin-t) és azoknál, akik Herceptin-t egy taxánt követően kaptak (0,3-0,4%). Az arány azoknál a betegeknél volt a legmagasabb, akik Herceptin-t és taxánt egyidejűleg kaptak (2,0%). Neoadjuváns kezelés esetén a Herceptin és alacsony dózisú antraciklin-protokollok egyidejű alkalmazásával jelenleg korlátozott a tapasztalat (lásd 4.4 pont).

Ha a Herceptin-t az adjuváns kemoterápia befejezését követően adták, 12 hónapos medián követési idő után NYHA III-IV-es stádiumú szívelégtelenséget tapasztaltak a betegek 0,6%-ánál az egy éves kezelési karon. A BO16348 vizsgálatban 8 éves medián időtartamú követés után a súlyos pangásos szívelégtelenség (NYHA III-IV-es stádium) gyakorisága az 1 éves Herceptin-kezelési karon 0,8%, míg az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció aránya 4,6% volt.

A súlyos pangásos szívelégtelenség a Herceptin-kezelésben részesülő betegek 71,4%-ánál volt egyértelműen reverzibilis (a reverzibilitás definíció szerint az esemény után legalább két, egymást követő alkalommal mért 50%-os vagy azt meghaladó LVEF értéket jelentett). Az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció a Herceptin-nel kezelt betegek 79,5%-ánál bizonyult reverzibilisnek. A kardiális diszfunkcióval összefüggő események mintegy 17%-a következett be a Herceptin-kezelés befejezése után.

A metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeken elvégzett kulcsfontosságú vizsgálatokban intravénás Herceptin és paklitaxel kombináció alkalmazásakor a kardiális diszfunkció incidenciája 9% és 12% között változott, míg csak paklitaxel adásakor az incidencia 1% – 4% között volt.

Monoterápiában az arány 6% – 9% volt. A kardiális diszfunkció legmagasabb arányát azoknál a betegeknél észlelték, akik a Herceptin-t antraciklinnel/ciklofoszfamiddal együtt kapták (27%), mely jelentősen magasabb volt mint csak az antraciklin/ciklofoszfamid alkalmazásakor (7% – 10%). Egy ezt követő vizsgálatban, ahol a kardiális funkciót prospektiven monitorozták, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség incidenciája 2,2% volt a Herceptin-nel és docetaxellel kezelt betegeknél, szemben a csak docetaxellel kezelt betegeknél tapasztalt 0%-kal. A legtöbb betegnél (79%), akiknél kardiális diszfunkció jelentkezett ezekben a vizsgálatokban, a pangásos szívelégtelenség standard terápiáját követően javulást figyeltek meg.

Alkalmazás során fellépő reakciók/túlérzékenység

Alkalmazás során fellépő reakciók/túlérzékenységi reakciók, pl. hidegrázás és/vagy láz, nehézlégzés, hypotensio, sípoló légzés, bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigénszaturáció, respiratorikus distressz, bőrkiütés, hányinger, hányás és fejfájás előfordulását figyelték meg a Herceptin klinikai

vizsgálatai során (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás során fellépő reakciók aránya (valamennyi súlyossági fokozatot beleértve) eltérő volt az egyes vizsgálatokban az indikációtól, az adatgyűjtés módszerétől, ill. attól függően, hogy a trasztuzumabot kemoterápiával együtt vagy monoterápiaként adták.

Anaphylactoid reakciót izolált esetekben figyeltek meg.

Haematotoxicitás

Lázas neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és neutropenia nagyon gyakran fordult elő. A hypoprothrombinaemia előfordulásának gyakorisága nem ismert. A neutropenia kialakulásának kockázata kissé magasabb lehet, amikor a trasztuzumabot docetaxellel kombinálva, antraciklin terápiát követően alkalmazzák.

Pulmonalis események

A Herceptin alkalmazásával összefüggésben súlyos pulmonalis mellékhatások fordulnak elő, melyek között halálos kimenetelű eset is előfordult. Ilyenek többek között, de nem kizárólagosan: pulmonalis infiltrátumok, akut respiratorikus distressz szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleurális folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut pulmonalis oedema és légzési elégtelenség (lásd

4.4 pont).

A szubkután gyógyszerforma egyes kiválasztott mellékhatásainak leírása

Alkalmazás során fellépő reakciók

A kulcsfontosságú vizsgálatban az alkalmazás során fellépő reakciók aránya – valamennyi súlyossági fokozatot figyelembe véve – 37,2% volt az intravénás Herceptin és 47,8% a szubkután Herceptin mellett; súlyos, 3-as fokozatú eseményt a betegek 2,0 %-ánál (intravénás) ill. 1,7%-ánál (szubkután) jelentetttek a kezelési fázisban; 4-es vagy 5-ös fokozatú súlyos eseményt nem tapasztaltak.

A szubkután Herceptin mellett megfigyelt összes súlyos, alkalmazás során fellépő reakció az egyidejű kemoterápiás kezelés során lépett fel. A leggyakoribb súlyos esemény a gyógyszer-túlérzékenység volt.

Szisztémás reakcióként túlérzékenység, hypotensio, tachycardia, köhögés és nehézlégzés alakult ki. Helyi reakcióként az injekció beadásának helyén fellépő erythemát, viszketést, duzzanatot, bőrkiütést és fájdalmat figyeltek meg.

Fertőzések

A súlyos (NCI CTCAE szerint 3-as fokozatú vagy annál súlyosabb) fertőzések aránya 5,0% volt az

intravénás Herceptin, míg 7,1% volt a szubkután Herceptin karon.

A súlyos fertőzések aránya (melyek többsége a kórházi kezelés szükségessége vagy a fennálló kórházi kezelés meghosszabbodása miatt minősült súlyosnak) 4,4% volt az intravénás Herceptin karon, és 8,1% a szubkután Herceptin karon. A különbség a két gyógyszerforma között főként az adjuváns (monoterápiás) kezelési szakaszban volt megfigyelhető, és nagyrészt a posztoperatív sebfertőzésekből adódott, jóllehet más fertőzések is hozzájárultak, így pl. légúti fertőzések, akut pyelonephritis és sepsis. Az események megszűntek, az intravénás Herceptin kezelési karon átlagosan 13, míg a szubkután Herceptin kezelési karon átlagosan 17 napon belül.

Magas vérnyomás események

A BO22227 kulcsfontosságú vizsgálatban a szubkután Herceptin alkalmazása mellett - minden súlyossági fokozatot figyelembe véve - több mint kétszer annyi betegnél jelentettek magas vérnyomást (4,7% az intravénás, míg 9,8% a szubkután gyógyszerforma esetében), és a betegek nagyobb hányadánál volt az esemény súlyos (NCI CTCAE szerint 3-as fokozatú vagy annál súlyosabb), kisebb mint 1% az intravénás, míg 2,0% a szubkután gyógyszerformánál. Egy kivétellel az összes olyan esetben, ahol súlyos hypertoniáról számoltak be, a hypertonia a betegek kórtörténetében már a

vizsgálatba történt belépést megelőzően szerepelt. Néhány súlyos esemény az injekció beadásának

napján lépett fel.

Immunogenitás

A korai emlőkarcinómás betegek neoadjuváns-adjuváns vizsgálatában (BO22227) 70 hónapot meghaladó medián követési időnél az intravénás Herceptin-nel kezelt betegek 10,1%-ánál (30/296), míg az injekciós üvegben lévő szubkután Herceptin-nel kezelt betegek 15,9%-ánál (47/295) jelentek meg trasztuzumab-ellenes antitestek. Az intravénás Herceptin karon 30 beteg közül2-nél, és az injekciós üvegben lévő szubkután Herceptin karon 47 beteg közül 3-nál mutattak ki a kezelés megkezdését követően vett mintákból neutralizáló trasztuzumab-ellenes antitesteket. A szubkután Herceptin-nel kezelt betegek 21,0%-ánál jelentek meg antitestek a készítmény segédanyagával, a hialuronidázzal (rHuPH20) szemben.

Ezen antitestek klinikai jelentősége nem imert. A trasztuzumab-ellenes antitestek megjelenése nem volt kedvezőtlen hatással az intravénás Herceptin és a szubkután Herceptin farmakokinetikájára, hatásosságára (a patológiai teljes válasz [pCR] alapján meghatározva), az eseménymentes túlélésre [EFS]) és a biztonságosságára (az alkalmazás során fellépő reakciók előfordulása alapján meghatározva).

Az EU kockázatkezelési tervben szereplő, kockázat-minimalizálásra irányuló intézkedések részletei a

4.4 pontban találhatók.

Herceptin intravénás kezelésről a Herceptin szubkután kezelésre, illetve fordítva történő átváltás

A Herceptin intravénás és a Herceptin szubkután formája közötti átváltást az MO22982 vizsgálatban tanulmányozták, melynek elsődleges célja annak értékelése volt, hogy a betegek a trasztuzumab intravénás vagy szubkután adagolási formáját részesítik-e előnyben. Ebben a vizsgálatban két csoportot (egy csoportban az injekciós üvegben lévő szubkután formát használták és egyben pedig szubkután formát adagolórendszerben) tanulmányoztak két-karú, keresztezett elrendezésben, melyben 488 beteget a két különböző, háromhetenkénti Herceptin-kezelési sémára randomizáltak (iv.

[1-4 ciklus] → sc. [5-8 ciklus], vagy sc. [1-4 ciklus]→ iv. [5-8 ciklus]). A betegek vagy részesültek megelőző Herceptin iv. kezelésben (20,3%), vagy nem részesültek korábban Herceptin iv. kezelésben (79,7%). Az iv. → sc. kezelési séma esetén (a sc. injekciós üveget és a sc. adagolórendszert alkalmazó csoportok együttvéve) a nemkívánatos események aránya (minden fokozat) a váltás előtt (1-4. ciklus) 53,8%, illetve a váltás után (5-8. ciklus) 56,4% volt; a sc. → iv. kezelési séma esetén (a sc. injekciós üveget és a sc. adagolórendszert alkalmazó csoportok együttvéve) a nemkívánatos események aránya (minden fokozat) a váltás előtt (1-4. ciklus) 65,4%, illetve a váltás után (5-8. ciklus) 48,7% volt.

A súlyos nemkívánatos események, 3-as súlyossági fokozatú nemkívánatos események és a kezelés befejezéséhez vezető nemkívánatos események aránya a váltás előtt (1-4. ciklus) alacsony (<5%) volt, és hasonlónak bizonyult a váltás utáni (5-8. ciklus) arányokhoz. 4-es és 5-ös súlyossági fokozatú nemkívánatos eseményt nem jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A szubkután Herceptin 960 mg-ig terjedő egyszeri dózisainak adagolása kapcsán nemkívánatos

hatások kialakulását nem jelentették.

Farmakológiai tulajdonságok - HERCEPTIN 600 MG/5 ML

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek, ATC kód: L01FD01

A Herceptin szubkután gyógyszerforma rekombináns humán hialuronidázt (rHuPH20) tartalmaz, egy olyan enzimet, mellyel az egyidejűleg beadott gyógyszerek diszperzióját és felszívódását fokozzák szubkután alkalmazás esetén.

A trasztuzumab rekombináns, humanizált IgG1 monoclonalis antitest a kettes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (HER2) ellen. A HER2 fokozott expressziója a primer emlőkarcinómák 20% - 30%-ában figyelhető meg. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a fokozott HER2-expressziót mutató emlőkarcinómás betegek betegségmentes túlélése rövidebb, mint azoké a betegeké, akiknek tumora nem mutat fokozott HER2-expressziót. A receptor extracelluláris domain-je (ECD, p105) leválhat és bejut a véráramba, és mérhető a szérum mintákban.

Hatásmechanizmus

A trasztuzumab nagy affinitással és specificitással kötődik a szub-domain IV-hez, a HER2 extracelluláris domain egyik juxta-membrán régiójához. A trasztuzumab kötődése a HER2-höz gátolja a ligand-független HER2 jelátvitelt, és megakadályozza extracelluláris domain-jének proteolitikus leválását, ami a HER2 egyik aktivációs mechanizmusa. Ennek eredményeképpen a trasztuzumab mind in vitro vizsgálatokban, mind állatokban gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. A trasztuzumab ezen kívül az antitest-függő, sejt-mediált citotoxicitás (ADCC, antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló daganatos sejtekben hatott, azokkal a daganatos sejtekkel összevetve, melyek fokozott HER2-expressziót nem mutattak.

A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása

A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása emlőkarcinómában

A Herceptin csak olyan betegeknek adható, akiknek tumora egy pontos és validált vizsgálati módszerrel meghatározva fokozott HER2-expressziót vagy HER2 génamplifikációt mutat. A fokozott HER2-expressziót fixált tumorblokkok immunohisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni (lásd 4.4 pont). A HER2 génamplifikációt fixált tumorblokkok fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációs (CISH) vizsgálata alapján kell megállapítani. Herceptin-kezelést azok a betegek kaphatnak, akiknek tumora IHC módszerrel meghatározva háromkeresztes (3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat, vagy akiknél a FISH vagy CISH vizsgálat eredménye pozitív.

Annak érdekében, hogy az eredmények pontosak és reprodukálhatók legyenek, a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások validálása biztosított.

Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a 2. táblázatban található:

táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési minták értékeléséhez

Pontszám	A festődés jellege	Fokozott HER2-expresszió értékelése
nulla (0)	Nem látható festődés vagy membránfestődés atumorsejtek <10%-ánál látható.	Negatív
egykeresztes (1+)	Halvány, alig észlelhető membránfestődéslátható a tumorsejtek >10%-ánál. A sejtekmembránjának csak egy része festődik.	Negatív
kétkeresztes (2+)	Gyenge - közepes körkörös membránfestődéslátható a tumorsejtek >10%-ánál.	Kérdéses
háromkeresztes (3+)	Erős, körkörös membránfestődés látható atumorsejtek >10%-ánál.	Pozitív

Általánosságban a FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia-szám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként kettő vagy annál több, vagy ha 17-es kromoszóma kontrollt nem használnak, tumorsejtenként több mint 4 HER2 génkópia látható.

Általánosságban a CISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a tumorsejtek több mint 50%-ában a HER2 génkópia-száma sejtmagonként meghaladja az 5-öt.

A vizsgálatok elvégzésére és értékelésére vonatkozó összes előírást a validált FISH és CISH diagnosztikumok tájékoztatója tartalmazza. A HER2 tesztelésre vonatkozó hivatalos ajánlások is alkalmazhatók.

Bármely más, a HER2 protein vagy gén expressziójának vizsgálatára alkalmazható módszer esetében a vizsgálatok csak olyan laboratórium által végezhetők el, ahol az aktuális tudományos ismereteknek megfelelő, validált módszereket alkalmaznak. Ezeknek a módszereknek kellően precíznek és pontosnak kell lenniük a fokozott HER2-expresszió kimutatásához, és alkalmasnak kell lenniük a közepesen (megfelel a 2+) ill. erősen (megfelel a 3+) fokozott HER2-expresszió megkülönböztetésére.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Metasztatikus emlőkarcinóma

Intravénás gyógyszerforma

A klinikai vizsgálatokban a Herceptin-t monoterápiaként olyan metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adták, akiknek tumora fokozott HER2-expressziót mutatott, és akiknél a metasztatikus betegségre adott egy vagy több kemoterápiás rezsim nem bizonyult eredményesnek (Herceptin önmagában).

A Herceptin-t paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva is alkalmazták olyan betegeknél, akik metasztatikus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Azok a betegek, akiket korábban antraciklin-alapú adjuváns kemoterápiával kezeltek, paklitaxelt (175 mg/m², 3 óra alatt infundálva) kaptak Herceptin-nel vagy anélkül. A docetaxel kulcsfontosságú vizsgálatában, ahol a docetaxelt önmagában vagy Herceptin-nel kombinálva adagolták (100 mg/m², 1 óra alatt infundálva), a betegek 60%-a kapott előzőleg antraciklin-alapú adjuváns kemoterápiát. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték Herceptin-nel.

A Herceptin-paklitaxel kombináció hatásosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akik előzetesen nem kaptak adjuváns antraciklin kezelést. A Herceptin-docetaxel kombináció azonban hatásosnak bizonyult, akár kaptak a betegek előzetes adjuváns antraciklin-kezelést, akár nem.

A HER2 fokozott expressziójának megítélésére alkalmazott teszt, mellyel a betegek bevonhatóságát határozták meg a Herceptin monoterápiát és Herceptin-paklitaxel kombinációs terápiát értékelő kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag immunhisztokémiai festése volt, amely során egér eredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használtak. A szöveteket formalinban vagy Bouin-féle oldatban fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben egy 0-tól 3+-ig terjedő skálát használtak. A vizsgálatba azokat a betegeket vonták be, akiknek mintája 2+ vagy 3+ festődést mutatott; 0 és 1+ festődés esetén a beteget kizárták a vizsgálatból. A bevont betegek több mint 70%-a mutatott háromkeresztes, fokozott expressziót. Az adatok arra utalnak, hogy a kedvező hatás mértéke nagyobb volt a fokozott HER2-expressziót nagyobb mértékben (3+) mutató betegeknél.

A docetaxel kulcsfontosságú vizsgálatában, ahol önmagában vagy Herceptin-nel kombinálva alkalmazták a docetaxelt, a HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott fő kimutatási módszer az immunhisztokémia volt. A betegek kis hányadánál alkalmazták erre a célra a fluoreszcencens in-situ hibridizációt (FISH). Ebben a vizsgálatban a bevont betegek 87%-ának volt a betegsége IHC3+, és a bevont betegek 95%-ának volt a betegsége IHC3+ és/vagy FISH-pozitív.

Hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában

A monoterápia és kombinációs terápia vizsgálatok hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze:

táblázat: Monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményei

Paraméter	Monoterápia	Kombinációs terápia
	Herceptin1N = 172	Herceptin és paklitaxel2N = 68	Paklitaxel2N = 77	Herceptin és docetaxel3N = 92	Docetaxel3N = 94
Válaszarány (95%-os CI)	18%(13-25)	49%(36-61)	17%(9-27)	61%(50-71)	34%(25-45)
A válasz időtartamának medián értéke(hónapok) (95%-os CI)	9,1(5,6-10,3)	8,3(7,3-8,8)	4,6(3,7-7,4)	11,7(9,3-15,0)	5,7(4,6-7,6)
Medián TTP (hónapok)(95%-os CI)	3,2(2,6-3,5)	7,1(6,2-12,0)	3,0(2,0-4,4)	11,7(9,2-13,5)	6,1(5,4-7,2)
Medián túlélés(hónapok) (95%-os CI)	16,4 (12,3-ne)	24,8(18,6-33,7)	17,9(11,2-23,8)	31,2(27,3-40,8)	22,74(19,1-30,8)

TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő) ”ne”: nem értékelhető vagy még nem érték el.

H0649g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport
H0648g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport
M77001 vizsgálat: Teljes analízis csoport (”intent-to-treat”), 24 hónapos eredmények

Herceptin és anasztrozol kombinációs kezelés

A Herceptin plusz anasztrozol kombinációt metasztatikus emlőkarcinóma elsővonalbeli kezelésére HER2–t fokozottan expresszáló, hormonreceptor (azaz ösztrogénreceptor [ER] és/vagy progeszteronreceptor [PR]) pozitív, posztmenopauzás betegeknél vizsgálták. A progressziómentes túlélés időtartama kétszeresére nőtt a Herceptin plusz anasztrozol kombinációval kezelt csoportban a csak anasztrozollal kezelt csoporthoz képest (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A többi paramétert tekintve a kombináció alkalmazásakor a következők esetében tapasztaltak javulást: teljes válasz (16,5% szemben a 6,7%-kal), klinikai haszonráta (42,7% szemben a 27,9%-kal), progresszióig eltelt idő (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A válaszadásig eltelt idő és a válasz időtartama tekintetében nem volt különbség a vizsgálati karok között. A medián teljes túlélés 4,6 hónappal nőtt a kombinációs csoportban. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, mégis a csak anasztrozollal kezelt csoportból a betegek több mint felét Herceptin-tartalmú kezelésre állították át a betegség progressziója után.

3 hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában

A nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze:
táblázat: Nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményei

Paraméter	Monoterápia		Kombinációs terápia
	Herceptin1N = 105	Herceptin2N = 72	Herceptin éspaklitaxel3 N = 32	Herceptin és docetaxel4 N = 110
Válaszarány (95%-os CI)	24%(15 - 35)	27%(14 - 43)	59%(41-76)	73%(63-81)
A válasz időtartamának medián értéke (hónapok) (tartomány)	10,1(2,8-35,6)	7,9(2,1-18,8)	10,5(1,8-21)	13,4(2,1-55,1)
Medián TTP (hónapok)(95%-os CI)	3,4(2,8-4,1)	7,7(4,2-8,3)	12,2 (6,2-ne)	13,6(11-16)
Medián túlélés (hónapok)(95%-os CI)	ne	ne	ne	47,3 (32-ne)

TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő), ”ne”: nem értékelhető, vagy még nem érték el.

WO16229 vizsgálat: telítő adag 8 mg/ttkg, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva
MO16982 vizsgálat: telítő adag 6 mg/ttkg 3 hétig hetente, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva
BO15935 vizsgálat
MO16419 vizsgálat

A progresszió helyei

A májban történő progresszió gyakorisága szignifikánsan csökkent a Herceptin és paklitaxel kombinációval kezelt betegeknél, a csak paklitaxellel kezelt betegekhez képest (21,8% szemben a 45,7%-kal; p = 0,004). A központi idegrendszerben történő progresszió gyakoribb volt a Herceptin plusz paklitaxel kezelésben részesülő betegeknél, mint a csak paklitaxellel kezelt csoportban (12,6% szemben a 6,5%-kal; p = 0,377).

Korai emlőkarcinóma (adjuváns kezelés)

Intravénás gyógyszerforma

A korai emlőkarcinóma definíció szerint nem-metasztatikus, primer, invazív emlőkarcinóma. Adjuváns kezelés tekintetében a Herceptin-t 4 nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatban tanulmányozták.
- A BO16348 vizsgálatot arra tervezték, hogy összehasonlítsák a Herceptin-nel egy ill. két éven keresztül háromhetenként kezelt és a csak obszervációban részesülő HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket a műtétet, meghatározott kemoterápiát és radioterápiát követően (amennyiben ez szükséges). Továbbá összehasonlították a kétéves Herceptin-kezelést az egyéves Herceptin-kezeléssel. A Herceptin-kezelésben részesülő betegek 8 mg/ttkg-os telítő adagot, majd ezt követően 3 hetente 6 mg/ttkg fenntartó adagot kaptak egy vagy két éven át.
- Az összevont analízis alapjait képező NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok célja az AC kemoterápiát követő paklitaxellel kombinált Herceptin-kezelés klinikai hasznának vizsgálata volt. Az NCCTG N9831 vizsgálatban továbbá az AC→P kemoterápiához szekvenciálisan hozzáadott Herceptin hatását is vizsgálták a műtétet követően HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél.
- A BCIRG 006 vizsgálat célja a Herceptin-kezelés docetaxellel való kombinálásának tanulmányozása volt, vagy AC kemoterápiát követően vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinációban műtéten átesett, HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél.
A korai emlőkarcinóma kritériumai a BO16348 vizsgálatban a következőkre korlátozódtak: operábilis, primer, invazív emlő adenokarcinóma, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, ha a tumor átmérője legalább 1 cm.

Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont analízisében a korai emlőkarcinóma kritériuma a magas kockázatú, operábilis emlőkarcinóma volt, definíció szerint: HER2-pozitív, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy HER2-pozitív, negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, de magas kockázatra utaló jellemzőkkel (tumorméret >1 cm és ER negatív vagy tumorméret >2 cm, hormonstátusztól függetlenül).

A BCIRG 006 vizsgálatban a HER2-pozitív korai emlőkarcinóma kritériumai a következők voltak: nyirokcsomó pozitivitás vagy magas kockázatú, nyirokcsomó-negatív beteg a nyirokcsomók érintettsége nélkül (pN0), valamint a következők közül legalább egy jellemző: 2 cm-nél nagyobb tumor, ösztrogén-receptor és progeszteron-receptor negativitás, szövettani és/vagy nukleáris 2-3-as fokozat vagy 35 évnél fiatalabb életkor.

A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményeit 12 hónapos* ill. 8 éves** medián követés után az
táblázat foglalja össze:

táblázat: A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményei

	Medián követési idő12 hónap*		Medián követési idő8 év**
Paraméter	Obszerváció n = 1693	Herceptin 1 évn = 1693	Obszerváció n = 1697***	Herceptin 1 évn = 1702***
Betegségmentes túlélés
- Eseményt mutató betegek száma	219 (12,9%)	127 (7,5%)	570 (33,6 %)	471 (27,7%)
- Eseményt nem mutató betegekszáma	1474 (87,1%)	1566 (92,5%)	1127 (66,4 %)	1231 (72,3%)
p-érték vs. obszerváció	<0,0001		<0,0001
Relatív hazárd vs. obszerváció	0,54		0,76
Visszaesésmentes túlélés
- Eseményt mutató betegek száma	208 (12,3%)	113 (6,7%)	506 (29,8 %)	399 (23,4%)
- Eseményt nem mutató betegekszáma	1485 (87,7%)	1580 (93,3%)	1191 (70,2 %)	1303 (76,6%)
p-érték vs. obszerváció	<0,0001		<0,0001
Relatív hazárd vs. obszerváció	0,51		0,73
Távoli betegségmentes túlélés
- Eseményt mutató betegek száma	184 (10,9%)	99 (5,8%)	488 (28,8%)	399 (23,4%)
- Eseményt nem mutató betegekszáma	1508 (89,1%)	1594 (94,6%)	1209 (71,2%)	1303 (76,6%)
p-érték vs. obszerváció	<0,0001		<0,0001
Relatív hazárd vs. obszerváció	0,50		0,76
Teljes túlélés (halál)
- Eseményt mutató betegek száma	40 (2,4%)	31 (1,8%)	350 (20,6%)	278 (16,3%)
- Eseményt nem mutató betegekszáma	1653 (97,6%)	1662 (98,2%)	1347 (79,4%)	1424 (83,7%)
p-érték vs. obszerváció	0,24		0,0005
Relatív hazárd vs. obszerváció	0,75		0,76

*Az 1 éves betegségmentes túlélés vs. obszerváció elsődleges végpont elérte az előre meghatározott statisztikai

határt.

**Végső analízis (beleszámítva az obszervációs kar betegeinek azt az 52%-át, akik átkerültek a Herceptin karra).

***A teljes betegszám tekintetében eltérés figyelhető meg azon kisszámú beteg miatt, akiket a 12 hónapos

medián utánkövetéses analízis adatzárásának időpontja (cut-off date) után randomizáltak.

Az interim hatásossági elemzés hatásossági eredményei elérték a protokollban az 1 éves

Herceptin-kezelés vs. obszerváció összehasonlítása tekintetében előre meghatározott statisztikai határt. 12 hónapos medián követési idő után a betegségmentes túlélés relatív hazárdja 0,54 volt (95%-os CI 0,44, 0,67), ami a Herceptin-csoportban abszolút előnyként mutatkozik meg a 2 éves betegségmentes túlélési arány 7,6 százalékpontos növekedésében (85,8% vs 78,2%).

8 éves medián követési idő után került sor a végső analízisre, ami azt mutatta, hogy az 1 éves Herceptin-kezelés a csak obszervációs gondozással összevetve 24%-os kockázatcsökkenést eredményez (relatív hazárd = 0,76, 95%-os CI 0,67, 0,86). Ez az 1 éves Herceptin-kezelés javára abszolút előnyként mutatkozik meg a 8 éves betegségmentes túlélési arány 6,4 százalékpontos növekedésében.

Ebben a végső elemzésben a Herceptin-kezelés 2 évre történő meghosszabbítása nem eredményezett további előnyöket az 1 éves kezeléshez képest [a betegségmentes túlélés relatív hazárdja a beválasztás szerinti populációban 2 éves kezelés vs 1 éves kezelés esetén = 0,99 (95%-os CI: 0,87, 1,13),

p-érték = 0,90, ill. a teljes túlélés relatív hazárdja = 0,98 (0,83, 1,15); p-érték = 0,78]. A tünetekkel nem járó kardiális diszfunkció aránya magasabb volt a 2 éves kezelési karon (8,1% versus 4,6% az 1 éves kezelési karon). A 2 éves kezelési karon több beteg tapasztalt legalább egy, 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú nemkívánatos eseményt (20,4%), mint az 1 éves kezelési karon (16,3%).

Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatban a Herceptin-t paklitaxellel kombinálva, AC kemoterápiát követően adagolták.

A doxorubicint és a ciklofoszfamidot egyidejűleg a következők szerint adagolták:

doxorubicin intravénás lökés formájában, 60 mg/m², 3 hetente adagolva 4 cikluson át.
intravénás ciklofoszfamid, 600 mg/m² 30 percen át, 3 hetente adagolva 4 cikluson át. A paklitaxelt a Herceptin-nel kombinálva az alábbiak szerint adagolták:

vagy
intravénás paklitaxel - 80 mg/m² folyamatos intravénás infúzióban, hetente adagolva 12 héten keresztül
intravénás paklitaxel - 175 mg/m² folyamatos intravénás infúzióban, 3 hetente adagolva 4 cikluson keresztül (mindegyik ciklus első napján)

Az NSABP B-31 és NCCTG 9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági eredményeit a betegségmentes túlélés (DFS)^* végső analízisekor a 6. táblázat foglalja össze. A medián követési idő 1,8 év volt az AC→P karon és 2,0 év az AC→PH kar betegeinél.

táblázat: Az NSABP B-31 és NCCTG 9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági

eredményei a betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor^*

Paraméter	AC→P (n = 1679)	AC→PH (n = 1672)	Relatív hazárd vs.AC→P (95%-os CI)p-érték
Betegségmentes túlélésEseményt mutató betegek száma (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39 – 0,59)p <0,0001
Távoli kiújulásEseményt mutató betegek száma (%)	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37 –0,60)p <0,0001
Halál (teljes túlélés [OS] esemény): Eseményt mutató betegek száma (%)	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48 –0,92)p = 0,014^**

A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab

1,8 éves medián követés az AC→P karon lévő betegek esetén és 2,0 év az AC→PH karon lévő betegek esetén

** a teljes túlélésre vonatkozó p-érték nem érte el az előre meghatározott statisztikai határt az AC→PH vs. AC→P összehasonlítása tekintetében

Az elsődleges végpont, a betegségmentes túlélés (DFS) vonatkozásában a betegség kiújulásának kockázata 52%-kal csökkent a Herceptin paklitaxel kemoterápiához történő hozzáadásának hatására. A relatív hazárd abszolút előnyként mutatkozik meg a 3 éves betegségmentes túlélési arány

11,8 százalékpontos növekedésében (87,2% szemben a 75,4%-kal) az AC→PH (Herceptin) kar javára. A biztonságossági eredmények 3,5-3,8 éves medián időtartamú követés utáni frissítésekor a DFS elemzése megerősítette az előny azon mértékét, amit a DFS végső analízise mutatott. A kontroll kar Herceptin-kezelésre történő keresztezése ellenére a Herceptin hozzáadása a paklitaxel kemoterápiához

a betegség kiújulása kockázatának 52%-os csökkenését eredményezte. Továbbá, a Herceptin hozzáadása a paklitaxel kemoterápiához a halálozás kockázatának 37%-os csökkenését eredményezte.

A teljes túlélés előzetesen eltervezett, az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó, végső analízisét 707 bekövetkezett haláleset után végezték el (medián követés 8,3 év az AC→PH csoportban). Az AC→PH-kezelés a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte az AC→P kezeléssel összehasonlítva (stratifikált relatív hazárd = 0,64; 95%-os CI [0,55, 0,74]; lograng p-érték < 0,0001). 8 évnél a túlélési arányt 86,9%-ra becsülték az AC→PH karon és 79,4%-ra az AC→P karon, ami 7,4%-os abszolút előnyt jelent (95%-os CI 4,9%, 10,0%).

Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont analízisének végső teljes túlélés

eredményeit a 7.táblázat összegzi.

táblázat A teljes túlélés végső analízise az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont

elemzéséből

Paraméter	AC→P(N=2032)	AC→PH(N=2031)	p-érték vs.AC→P	Relatív hazárd vs. AC→P(95%-os CI)
Halál (teljes túlélés esemény): Az eseményt mutató betegek száma (%)	418 (20,6%)	289 (14,2%)	<0,0001	0,64(0,55, 0,74)

A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab

A betegségmentes túlélés (DFS) analízisét szintén elvégezték az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó teljes túlélés analízis idején. A frissített DFS analízis eredmények (stratifikált relatív hazárd = 0,61; 95%-os CI [0,54, 0,69]) hasonló DFS előnyt mutattak az elsődlegesen elvégzett, végső DFS analízissel összehasonlítva, annak ellenére, hogy az AC→P karról a betegek 24,8%-a átkerült Herceptin-kezelésre. 8 évnél a betegségmentes túlélési arányt 77,2%-ra (95%-os CI: 75,4, 79,1) becsülték az AC→PH karon, ami 11,8%-os abszolút előnyt jelent AC→P karhoz képest.

A BCIRG 006 vizsgálatban a Herceptin-t AC kemoterápiát követően docetaxellel kombinálva (AC→DH) vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinálva (DCarbH) adták.

A docetaxelt az alábbiak szerint adagolták:

intravénás docetaxel - 100 mg/m² egy órás intravénás infúzióban, 3 hetente adagolva 4 cikluson keresztül (az első docetaxel ciklusban a 2. napon, a további ciklusokban az első napon)

vagy:
intravénás docetaxel - 75 mg/m² egy órás intravénás infúzióban 3 hetente adagolva

6 cikluson keresztül (az első ciklusban a 2. napon, a további ciklusokban az első napon),

ezt követően:
karboplatin - 6 mg/ml/perc AUC célértékkel, 30-60 percen át adagolt intravénás infúzióban, 3 hetente ismételve, összesen 6 cikluson keresztül

A Herceptin-t hetente adagolták a kemoterápiával, majd ezt követően 3 hetente, összesen 52 héten keresztül.

A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági eredményeit a 8. és 9. táblázat foglalja össze. A medián követési

idő 2,9 év volt az AC→D karon és 3,0 év az AC→DH valamint a DCarbH karon.

táblázat: A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése - AC→D versus AC→DH

Paraméter	AC→D(N = 1073)	AC→DH(N = 1074)	Relatív hazárd vs.AC→D (95%-os CI)p-érték
Betegségmentes túlélésAz eseményt mutató betegek száma	195	134	0,61 (0,49 – 0,77)p <0,0001
Távoli kiújulásAz eseményt mutató betegek száma	144	95	0,59 (0,46 – 0,77)p <0,0001
Teljes túlélés (halál)	80	49	0,58 (0,40 – 0,83)p = 0,0024
Az eseményt mutató betegek száma	80	49	0,58 (0,40 – 0,83)p = 0,0024

AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; AC→DH = doxorubicin plusz

ciklofoszfamid, majd docetaxel plusz trasztuzumab; CI = konfidencia intervallum

táblázat: A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése- AC→D versus DCarbH

Paraméter	AC→D(N = 1073)	DCarbH (N = 1074)	Relatív hazárd vs.AC→D (95%-os CI)p-érték
Betegségmentes túlélés
Az eseményt mutató betegek	195	145	0,67 (0,54 – 0,83)
száma			p = 0,0003
Távoli kiújulás
Az eseményt mutató betegek	144	103	0,65 (0,50 – 0,84)
száma			p = 0,0008
Halál (teljes túlélés [OS]
esemény)
Az eseményt mutató betegek	80	56	0,66 (0,47 – 0,93)
száma			p = 0,0182

AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatin és

trasztuzumab; CI = konfidencia intervallum

A BCIRG 006 vizsgálatban az elsődleges végpontra, a betegségmentes túlélésre vonatkozó kedvező relatív hazárd abszolút előnyként mutatkozik meg a 3 éves betegségmentes túlélési arány

5,8 százalékpontos növekedésében (86,7% szemben a 80,9%-kal) az AC→DH (Herceptin) kar javára, és 4,6 százalékpontos növekedésben (85,5% szemben a 80,9%-kal) a DCarbH (Herceptin) kar javára, az AC→D karral összehasonlítva.

A BCIRG 006 vizsgálatban a DCarbH (TCH) karon 213/1075 beteg, az AC→DH (AC→TH) karon 221/1074 beteg ill. az AC→D (AC→T) karon 217/1073 beteg Karnofsky-féle teljesítmény státusza volt ≤90 (80 vagy 90). A betegek ezen alcsoportjánál nem találtak előnyt a betegségmentes túlélés vonatkozásában (a DCarbH (TCH) kar versus AC®D (AC®T) kar esetében relatív hazárd = 1,16,

95%-os CI [0,73, 1,83]; az AC®DH (AC®TH) kar versus AC®D kar esetében relatív hazárd = 0,97, 95%-os CI [0,60, 1,55]).

Ezenkívül az NSABP B-31/NCCTG N9831 klinikai vizsgálatok összevont analíziséből és a BCIRG006 vizsgálatból származó adatokon post-hoc feltáró analízist is végeztek, melyben kombinálták a betegségmentes túlélés eseményeket és a tünetekkel járó kardiális eseményeket. Az eredményeket a 10. táblázat foglalja össze:

táblázat: Az NSABP B-31/NCCTG N9831^* vizsgálatok összevont analíziséből és a BCIRG006 vizsgálatból származó adatok post-hoc feltáró elemzésének eredményei, melyben kombinálták a betegségmentes túlélési eseményeket és a tünetekkel járó kardiális eseményeket

	AC®PH(vs. AC®P) (NSABP B-31 és NCCTG N9831)^*	AC®DH(vs. AC®D) (BCIRG 006)	DCarbH (vs. AC®D) (BCIRG 006)
Primer hatásossági analízis Betegségmentes túlélés Relatív hazárd(95%-os CI)p-érték	0,48(0,39, 0,59)p < 0,0001	0,61(0,49, 0,77)p < 0,0001	0,67(0,54, 0,83)p = 0,0003
Hosszú távú követés hatásossági analízise^** Betegségmentes túlélés Relatív hazárd(95%-os CI)p-érték	0,61(0,54, 0,69)p < 0,0001	0,72(0,61, 0,85)p < 0,0001	0,77(0,65, 0,90)p = 0,0011
A betegségmentes túlélés és a tünetekkel járó cardialis események post-hoc feltáró analíziseHosszú távú követés^** Relatív hazárd(95%-os CI)	0,67(0,60, 0,75)	0,77(0,66, 0,90)	0,77(0,66, 0,90)

A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatin; H: trasztuzumab CI = konfidencia intervallum

A betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor. A medián követés ideje 1,8 év volt az AC→P karon és 2,0 év az AC→PH karon.

** A klinikai vizsgálatok összevont analíziséhez a hosszú távú követés medián ideje 8,3 év volt (tartomány: 0,1-12,1) az AC→PH karon és 7,9 év (tartomány: 0,0-12,2) az AC→P karon; a BCIRG 006 vizsgálathoz a hosszú távú követés medián ideje 10,3 év volt mind az AC→D (tartomány: 0,0-12,6) karon, mind a DCarbH (tartomány: 0,0-13,1) karon, és 10,4 év volt az AC→DH karon (tartomány: 0,0-12,7)

Korai emlőkarcinóma – (neoadjuváns-adjuváns kezelés)

Intravénás gyógyszerforma

Eddig nem állnak rendelkezésre olyan eredmények, melyek az adjuváns Herceptin-kezelés kemoterápiával történő együttadásának hatásosságát hasonlítják össze a neoadjuváns/adjuváns kezelés során kapott eredményekkel.

A neoadjuváns-adjuváns kezelés területén az MO16432 multicentrikus, randomizált vizsgálatot a Herceptin és egy antraciklint illetve egy taxánt is tartalmazó neoadjuváns kemoterápia egyidejű alkalmazása, majd ezt követően adott adjuváns Herceptin klinikai hatásosságának vizsgálatára

tervezték, melynek során a Herceptin-kezelés teljes időtartama összesen 1 év volt. A vizsgálatba újonnan diagnosztizált, lokálisan előrehaladott (III. stádiumú) vagy gyulladásos korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket választottak be. Azokat a betegeket, akiknek tumora HER2-pozitív volt, véletlenszerűen neoadjuváns kemoterápiára és egyidejű neoadjuváns-adjuváns Herceptin-kezelésre vagy önmagában adott neoadjuváns kemoterápiára sorolták be.

Az MO16432 vizsgálatban a Herceptin-t (8 mg/ttkg telítő adag, majd 6 mg/ttkg fenntartó adagok 3 hetente) 10 ciklus neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták.

az alábbiak szerint:
- 60 mg/m² doxorubicin és 150 mg/m² paklitaxel, 3 hetente adva 3 cikluson keresztül,
  
  ezt követően
- 175 mg/m² paklitaxel, 3 hetente adva 4 cikluson keresztül,
  
  ezt követően
- CMF az 1. és a 8. napon, 4 hetente adva 3 cikluson keresztül,
majd a műtét után

- további adjuváns Herceptin ciklusok (az 1 éves kezelés befejezéséig).

A MO16432 vizsgálat hatásossági eredményeit a 11. táblázat foglalja össze. A Herceptin karon az

utánkövetés medián időtartama 3,8 év volt.

táblázat: Az MO16432 vizsgálat hatásossági eredményei

Paraméter	Kemoterápia + Herceptin (n = 115)	Csak kemoterápia (n = 116)
Eseménymentes túlélés			Relatív hazárd
			(95%-os CI)
Eseményt mutató betegek	46	59	0,65 (0,44 – 0,96)
száma			p = 0,0275
Patológiai teljes válasz*	40%	20,7%	p = 0,0014
összesen (95%-os CI)	(31,0 – 49,6)	(13,7 – 29,2)
Teljes túlélés			Relatív hazárd
			(95%-os CI)
Eseményt mutató betegek	22	33	0,59 (0,35 – 1,02)
száma			p = 0,0555

*definíció szerint az invazív karcinóma hiánya mind az emlőben, mind a hónalji nyirokcsomókban

A hároméves eseménymentes túlélés vonatkozásában 13 százalékpontos abszolút előnyt becsültek a

Herceptin kar javára (65% szemben az 52%-kal).

Szubkután gyógyszerforma

A BO22227 vizsgálat célja a szubkután Herceptin-kezelés intravénás Herceptin-kezeléssel való egyenértékűségének (non-inferioritásának) igazolása volt, a farmakokinetikai és hatásossági elsődleges végpontok alapján (a közvetlenül a 8. ciklus dózisának beadása előtt mért legalacsonyabb trasztuzumab koncentráció (Cmin) illetve a patológiai teljes válasz (pCR) arány a végleges műtét időpontjában). Összesen 595, HER2-pozitív, operábilis vagy lokálisan előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő beteg (beleértve a gyulladásos emlőkarcinómát is) kapott 8 ciklus intravénás Herceptin-t vagy 8 ciklus szubkután Herceptin-t a kemoterápiával együtt (4 ciklus

75 mg/m² docetaxel intravénás infúzió, majd 4 ciklus FEC [500 mg/m² 5-fluorouracil; 75 mg/m² epirubicin; 500 mg/m² ciklofoszfamid, mindhárom intravénás bolus vagy infúzió formájában]), majd a

műtétet követően az eredeti randomizáció szerint folytatólagosan további 10 ciklus intravénás Herceptin-t vagy szubkután Herceptin-t. A kezelés teljes időtartama 1 év volt.

A hatásossági elsődleges végpont, a pCR (definíció szerint az invazív neoplasiás sejtek jelenlétének hiánya az emlőben) aránya 40,7% (95%-os CI: 34,7 - 46,9) volt az intravénás Herceptin karon és 45,4% (95%-os CI: 39,2 - 51,7) volt a szubkután Herceptin karon, a különbség tehát 4,7% volt a szubkután Herceptin kar javára. A pCR arányok közötti különbségre vonatkozó 97,5%-os egyoldali konfidencia intervallum alsó határa -4,0 volt, bizonyítva a szubkután Herceptin kezelés egyenértékűségét (non-inferioritás) az elsődleges végpontok tekintetében

táblázat: Patológiai teljes válasz (pCR) eredmények összefoglalása

	Herceptin iv. (N = 263)	Herceptin sc. (N=260)
pCR (az invazív daganatos sejtek jelenlétének hiánya azemlőben)	107 (40,7%)	118 (45,4%)
Nem reagáló betegek	156 (59,3%)	142 (54,6%)
Pontos 95%-os CI a pCR arányra vonatkozóan^*	(34,7; 46,9)	(39,2; 51,7)
A pCR-ban mutatkozó különbség (sc mínusz iv. kar)	4,70
A pCR arányok közötti különbségre vonatkozó 97,5%-os, egyoldalas konfidencia intervallum alsó határa**	-4,0

*Konfidencia-intervallum egy mintás binomiálisra a Pearson-Clopper módszer alkalmazásával

** Ez a számítás az Anderson és Hauck-féle folytonosság korrekció (1986) alkalmazásával készült

A 40 hónapot meghaladó medián időtartamú, hosszabb távú követés alapján végzett analízis eredménye alátámasztja a Herceptin szubkután hatásosságának egyenértékűségét a Herceptin intravénás kezeléssel, hasonló eredményekkel mind az eseménymentes túlélés (EFS), mind a teljes túlélés (OS) vonatkozásában (3 éves EFS arány a Herceptin intravénás karon 73% és 76% a Herceptin szubkután karon és 3 éves OS arány a Herceptin intravénás karon 90% és 92% a Herceptin szubkután karon).

A farmakokinetikai elsődleges végpont (a dinamikus egyensúlyi állapotban mért trasztuzumab Cmin érték a 7.kezelési ciklus végén) egyenértékűségére vonatkozóan lásd az 5.2 pontban: Farmakokinetikai tulajdonságok.

A biztonságossági tulajdonságok összehasonlítását lásd a 4.8 pontban.

A 70 hónapot meghaladó medián követési időnél végzett végső analízis hasonló eseménymentes túlélést (EFS) és teljes túlélést (OS) mutatott a Herceptin-t intravénásan és a Herceptin-t szubkután kapó betegeknél. A 6 éves EFS arány 65% volt mindkét karon (ITT populáció: HR = 0,98 [95%-os CI: 0,74; 1,29]) és az OS aránya 84% volt mindkét karon (ITT populáció: HR = 0,94 [95%-os CI: 0,61; 1,45]).

Az MO28048 vizsgálatban, melyben a Herceptin szubkután gyógyszerformájának biztonságosságát és tolerálhatóságát vizsgálták adjuváns kezelésben részesülő, HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél, akiket a Herceptin szubkután injekciós csoportjába (N=1868, beleértve 20, olyan beteget, akik neoadjuváns kezelésben részesültek) vagy a Herceptin szubkután adagolórendszerének csoportjába (N=710, beleértve 21, olyan beteget, akik neoadjuváns kezelésben részesültek) vontak be, új biztonságossági szignált nem találtak. Az eredmények megfeleltek a Herceptin intravénás és a Herceptin szubkután gyógyszerforma ismert biztonságossági profiljának.

Továbbá, korai emlőkarcinómában az alacsonyabb testtömegű betegek Herceptin szubkután fix dózissal történő adjuváns kezelése nem járt együtt magasabb biztonságossági kockázattal, nemkívánatos eseményekkel és súlyos nemkívánatos eseményekkel, mint a magasabb testtömegű betegeknél. A BO22227 vizsgálat 70 hónapot meghaladó medián követési időnél kapott végső

eredményei szintén konzisztensek voltak az iv. Herceptin és sc. Herceptin ismert biztonságossági profiljával, és nem figyeltek meg új biztonságossági szignált.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Herceptin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőkarcinóma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

A három hetente szubkután adott 600 mg trasztuzumab farmakokinetikáját a III-as fázisú BO22227 vizsgálatban hasonlították össze az intravénás alkalmazással (8 mg/ttkg telítő dózis,

6 mg/ttkg fenntartó dózisok három hetente). Az elsődleges farmakokinetikai végpont, a közvetlenül a

8. ciklus dózisának beadása előtt mért legalacsonyabb koncentráció (Cmin) tekintetében a szubkután Herceptin egyenértékűnek (non-inferior) bizonyult az intravénásan adott, testtömeghez igazított Herceptin adaggal.

A neoadjuváns kezelési szakaszban a 8. ciklus előtt mért Cmin átlagos értéke magasabbnak bizonyult a szubkután Herceptin karon (78,7 µg/ml), mint a vizsgálat intravénás Herceptin karján (57,8 µg/ml). A kezelés adjuváns szakaszában, a 13. ciklus előtt mért Cmin átlagos értéke 90,4 µg/ml (szubkután) ill.

62,1 µg/ml (intravénás) volt. A BO22227 vizsgálatban megfigyelt adatok alapján intravénás gyógszerformánál az egyensúlyi állapot a 8. ciklusra alakult ki. A Herceptin szubkután formájánál az egyensúlyi állapotra jellemző körülbelüli koncentráció a 7. ciklus beadását követően (a 8. ciklus adása előtt) alakult ki, és a koncentráció kissé emelkedett (<15%) a 13. ciklusig. A Cmin 18. ciklus előtt mért átlagos értéke szubkután alkalmazásnál 90,7 μg/ml volt, mely hasonló a 13. ciklus előtt mért értékhez, ami arra utal, hogy a 13. ciklus után a Cmin már nem emelkedik tovább.

Szubkután adagolást követően a Tmax medián értéke kb. 3 nap volt, és az egyes betegek között jelentős eltérés mutatkozott (tartomány: 1-14 nap). A Cmax átlagértéke a várakozásoknak megfelelően alacsonyabb volt a Herceptin szubkután gyógyszerforma alkalmazása mellett (149 μg/ml), mint az intravénás karon (az infúzió végén mért érték: 221 μg/ml).

Az AUC0-21.nap átlagos értéke a 7. ciklus adagja után kb. 10%-kal volt magasabb a szubkután Herceptin alkalmazása mellett (átlagosan 2268 µg/ml/nap), mint az intravénás Herceptin esetében (átlagosan 2056 µg/ml/nap). A 12. ciklus adagja után mért AUC0-21.nap kb. 20%-kal volt magasabb a szubkután Herceptin mellett (átlagosan 2610 µg/ml/nap), mint az intravénás Herceptin esetében (átlagosan

2179 µg/ml/nap). Mivel a testtömeg jelentősen befolyásolja a trasztuzumab clearance-ét, és szubkután alkalmazás esetén a dózis fix, a szubkután ill. intravénás alkalmazás esetén mért expozíciók közötti különbség a testtömegtől függött: az 51 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a trasztuzumab átlagos AUC értéke dinamikus egyensúlyi állapotban kb. 80%-kal volt magasabb szubkután alkalmazás után, mint intravénás kezelést követően, míg a legnagyobb testtömegű betegcsoportban (>90 kg) az AUC 20%-kal alacsonyabb volt szubkután alkalmazás után, mint intravénás kezelést követően.

A Herceptin intravénás és szubkután adagolását követően a korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegeknél megfigyelt PK koncentrációk leírásához egy populációs farmakokinetikai (PK) modellt dolgoztak ki párhuzamos lineáris és nem lineáris, a centrális kompartmentből történő eliminációval, a fázis III-as BO22227 vizsgálat összesített Herceptin IV és SC PK adatainak felhasználásával. A trasztuzumab szubkután gyógyszerformában történő biohasznosulását 77,1%-ra és az elsőrendű abszorpciós sebességi állandót 0,4 nap^-l-re becsülték. A lineáris clearance 0,111 l/nap, a centrális kompartment térfogata (Vc) 2,91 l volt. A Michaelis-Menten paraméter értékei, a Vmax 11,9 mg/nap és a Km 33,9 µg/ml volt. A testtömeg és a szérum alanine-aminotranszferáz szintje (SGPT/ALT) statisztikailag szignifikánsan befolyásolja a farmakokinetikát, azonban a szimulációk azt mutatták, hogy nincs szükség dózismódosításra EBC-ben szenvedő betegeknél. A populációs becsült PK expozíció paraméter értékeit (medián az 5.-95. percentilis között) a Herceptin SC adagolási sémák esetén EBC-s betegeknél a 13. táblázat mutatja.

táblázat A populációs becsült PK expozíció paraméter értékei (medián az 5.-95. percentilis között) a három hetente 600 mg Herceptin SC adagolási séma esetén EBC-s betegeknél

Primér tumor típusa és adagolási séma	Ciklus	N	Cmin (µg/ml)	Cmax (µg/ml)	AUC0-21 nap(µg•nap/ml)
EBC 3 hetente600 mg Herceptin SC	1. ciklus	297	28,2(14,8 – 40,9)	79,3(56,1 - 109)	1065(718 - 1504)
EBC 3 hetente600 mg Herceptin SC	7. ciklus (dinamikus egyensúlyiállapot)	297	75,0(35,1 - 123)	149(86,1 - 214)	2337(1258 - 3478)

A trasztuzumab kimosódása

A trasztuzumab kimosódási idejét a szubkután adagolást követően a populációs PK modell alkalmazásával értékelték. Ezen szimulációk eredményei azt mutatták, hogy a betegek legalább 95%-a eléri a <1 μg/ml koncentrációt (kb. 3%-a a populációs becsült Cmin,ss-nek vagy kb. 97%-os kimosódás) 7 hónapon belül.

Gyógyszerészeti jellemzők - HERCEPTIN 600 MG/5 ML

Segédanyagok felsorolása

Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) Hisztidin-hidroklorid-monohidrát

Hisztidin

α,α-trehalóz-dihidrát Metionin

Poliszorbát 20 (E432) Injekcióhoz való víz

Inkompatibilitások

A szubkután Herceptin egy beadásra kész oldat, mely más készítményekkel nem keverhető és nem

hígítható.

Nem figyeltek meg inkompatibilitást a Herceptin szubkután formája és a fecskendőkben található polipropilén vagy polikarbonát anyagok vagy a rozsdamentes acélból készült, felszívásra és beadásra alkalmazott tűk vagy a polietilén Luer-csatlakozó zárósapkája között.

Felhasználhatósági időtartam

21 hónap.

Az injekciós üvegből a fecskendőbe történő felszívás után a gyógyszer 2°C - 8°C közötti

hőmérsékleten tárolva 28 napig, szobahőmérsékleten (legfeljebb 30°C-on), szórt fényben tárolva

6 órán keresztül (összegzett idő az injekciós üvegben és a fecskendőben) őrzi meg a fizikai és kémiai stabilitását.

Mivel a Herceptin nem tartalmaz antimikrobiális hatású tartósítószert, mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni.

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

Ha kivették a hűtőből, a szubkután Herceptin-t 6 órán belül be kell adni és legfeljebb 30°C-on tárolható.

A felbontott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 és 6.6 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy 6 ml-es átlátszó, fluor-gyanta filmmel bevont butil gumidugóval ellátott, I. típusú üvegből készült

injekciós üveg, amely 5 ml oldatot (600 mg trasztuzumabot) tartalmaz. Egy injekciós üveg dobozonként.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A Herceptin-t beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, ezáltal biztosítva, hogy a készítmény látható részecskéktől mentes vagy nincs elszíneződve.

A Herceptin csak egyszeri alkalmazásra való.

Mivel a Herceptin nem tartalmaz antimikrobiális hatású tartósítószert, mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a gyógyszert kontrollált és validált aszeptikus körülmények között kell elkészíteni. Az oldat tűbe való beszáradásának elkerülése valamint a készítmény minőségének megóvása érdekében az oldat fecskendőbe történő felszívását követően a felszíváshoz használt tűt ajánlott fecskendőzáró kupakra cserélni. A szubkután injekciós tűt közvetlenül beadás előtt kell a fecskendőre illeszteni, majd a térfogatot 5 ml-re kell beállítani.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.