INVANZ 1 G POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
- ertapenem
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - INVANZ 1 G
Kezelés
Az INVANZ (3 hónap és betöltött 18. életév közötti korú) gyermekek és serdülők, valamint felnőtt betegek kezelésére javallott az alábbi bakteriális infekciók esetében, amennyiben a baktérium ertapenem iránti érzékenysége ismert vagy nagy valószínűségű, és amennyiben parenterális terápiára van szükség (lásd 4.4 és 5.1 pont):
-
Intraabdominalis fertőzések
-
Területen szerzett pneumonia
-
Akut nőgyógyászati fertőzések
-
Diabeteses láb bőr- és lágyrészfertőzései (lásd 4.4 pont).
Megelőzés
Az INVANZ felnőtteknél az elektív kolorektális műtéteket követően a műtéti terület fertőződésének megelőzésére javallott (lásd 4.4 pont).
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos
irányelveket.
Adagolás
Kezelés
Felnőttek és 13 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekek és serdülők: Az INVANZ dózisa 1 gramm (g), naponta egyszer, intravénásan alkalmazva (lásd 6.6 pont).
Csecsemők és gyermekek (3 hónapos és 12 éves kor között): Az INVANZ dózisa 15 mg/ttkg, naponta kétszer (maximum 1 g/nap), intravénásan alkalmazva (lásd 6.6 pont).
Megelőzés
Felnőttek: Elektív kolorektális műtétet követően a műtéti terület elfertőződésének megelőzésére az
ajánlott dózis 1 g, melyet a műtéti bemetszés előtt 1 órával egyszeri intravénás dózisban kell beadni.
Gyermekek
Az INVANZ biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Vesekárosodás
Az INVANZ alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél fellépő fertőzések esetén. Azon betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e
30 ml/perc/1,73 m2 felett van, a dózismódosításra nincs szükség. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek megfelelő adatok az ertapenem biztonságosságát és hatásosságát illetően, amelyek az adagolásra irányadóak lehetnének, ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem
alkalmazható. (Lásd 5.2 pont.) Vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Hemodialízis
Hemodializált betegekre vonatkozólag nincsenek megfelelő adatok az ertapenem biztonságosságát és
hatásosságát illetően, amelyek a dózisajánlásra vonatkozóan irányadóak lehetnének, ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.
Májkárosodás
Dózismódosítás károsodott májfunkciójú betegek esetén nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Idősek
Az INVANZ ajánlott dózisát kell alkalmazni, kivéve súlyos vesekárosodás esetében (lásd Vesekárosodás rész).
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazás: Az INVANZ infúziót 30 perc alatt kell beadni.
Az INVANZ-kezelés átlagos időtartama 3 – 14 nap, azonban a fertőzés típusától, súlyosságától és a kórokozó(k)tól függően ez változhat. Klinikai javulás esetén, amennyiben az klinikailag indokolt, át lehet állni megfelelő per os antibakteriális gyógyszerre.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Bármely egyéb karbapenem-csoportba tartozó antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.
-
Súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármely egyéb béta-laktám csoportba tartozó antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben.
Túlérzékenység
Súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi (anaphylaxiás) reakciókról számoltak be béta-laktám típusú antibiotikumok alkalmazása esetén. Ezeknek a reakcióknak az előfordulási valószínűsége nagyobb azon betegek esetében, akiknek anamnézisében nagyszámú allergénnel szembeni túlérzékenység szerepel. Az ertapenem-kezelés megkezdése előtt körültekintően
informálódni kell a penicillinek, cefalosporinok, egyéb béta-laktámok vagy egyéb allergének által okozott esetleges korábbi túlérzékenységi reakciókat illetően (lásd 4.3 pont). Amennyiben ertapenem
alkalmazásakor allergiás reakció lép fel (lásd 4.8 pont), az ertapenem-kezelést haladéktalanul abba kell hagyni. Súlyos anaphylaxiás reakciók fellépése esetén azonnali sürgősségi ellátásra van szükség.
Felülfertőződés
Az ertapenem hosszan tartó alkalmazása a rezisztens mikroorganizmusok túlszaporodását okozhatja. A
betegek állapotának ismételt értékelése alapvető. A kezelés során fellépő felülfertőződés esetén a megfelelő lépéseket meg kell tenni.
Antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitis
Leírták az antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitis és pseudomembranosus colitis előfordulását
az ertapenemmel kapcsolatban, melynek súlyossága az enyhétől egészen az életveszélyesig terjedhet. Ezért nagyon fontos megfontolni ezt a diagnózist azoknál a betegeknél, akiknél az antibiotikum-kezelés bevezetését követően hasmenés lép fel. Az INVANZ-terápia felfüggesztése és
Clostridioides difficile-specifikus terápia bevezetése megfontolandó. A perisztaltikát gátló
gyógyszerek adása kerülendő.
Görcsrohamok
Az ertepenemmel (naponta 1 g) kezelt felnőttek klinikai vizsgálata során görcsrohamokat jelentettek a kezelés ideje alatt vagy a 14 napos utánkövetési időszak során. A görcsrohamok leggyakrabban idős korú betegeknél fordultak elő, illetve azoknál, akik már korábban fennálló központi idegrendszeri betegségben (pl. agykárosodás vagy az anamnézisben szereplő görcsroham) szenvedtek és/vagy akiknek vesefunkciójuk csökkent volt. Hasonló megfigyelésekről számoltak be a forgalomba hozatalt követően is.
Encephalopathia
Az ertapenem alkalmazásával kapcsolatban encephalopathiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha felmerül az ertapenem indukálta encephalopathia gyanúja (pl. myoclonus, görcsrohamok,
megváltozott mentális állapot, csökkent tudati szint), mérlegelni kell az ertapenem-kezelés leállítását. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nagyobb az ertapenem indukálta encephalopathia kockázata, és a gyógyulás elhúzódhat.
Együttes alkalmazás valproinsavval
Az ertapenem és a valproinsav/nátrium-valproát együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Szuboptimális expozíció
A rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki, hogy néhány, 4 órát meghaladó sebészeti beavatkozás esetében a betegek szuboptimális ertapenem-koncentrációnak vannak kitéve, aminek következtében a kezelés eredménytelenségének veszélye állhat fenn. Ezért ezekben a rendkívüli
esetekben kellő körültekintéssel kell eljárni.
Különleges betegcsoportokban történő alkalmazásra vonatkozó megfontolások
Az ertapenem súlyos fertőzések kezelésére való alkalmazásáról korlátozott mennyiségű tapasztalat áll
rendelkezésre. A területen szerzett pneumonia kezelésével kapcsolatos, felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek 25%-a szenvedett súlyos betegségben (pneumonia súlyossági index > III). Akut nőgyógyászati infekciókkal kapcsolatos, felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek
26%-a szenvedett súlyos betegségben (testhőmérséklet ≥ 39 °C és/vagy bacteriaemia). Tíz betegnél lépett fel bacteriaemia. Egy intraabdominalis infekciókkal kapcsolatos, felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az ertapenemmel kezelt, értékelhető betegek 30%-ának volt generalizált peritonitise, 39%-ának az appendixre lokalizálódó fertőzés kivételével gyomor-, nyombél-, vékonybél-, vastagbél- vagy epehólyag-infekciója. Korlátozott számban voltak értékelhető betegek,
akik ≥ 15 APACHE II pontértékkel kerültek bevonásra, ezért a hatásosságot ezeknél a betegeknél nem állapították meg.
Az INVANZ hatásosságát a területen szerzett, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae által okozott pneumonia kezelésében nem igazolták.
Az ertapenem hatásosságát osteomyelitisszel kísért diabeteses lábfertőzések kezelésében nem
igazolták.
Az ertapenem 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan viszonylag kevés a tapasztalat. Ennél a korcsoportnál különös figyelmet kell fordítani a fertőző mikroorganizmus(ok) ertapenem iránti érzékenységének megállapítására. Három hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén
nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Nátrium
Ez a gyógyszer körülbelül 137 mg nátriumot tartalmaz 1,0 grammos dózisonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 6,85%-ának felnőtteknél.
A gyógyszerek P-glikoprotein- vagy CYP-közvetítette clearance-ének gátlása által okozott interakciók
valószínűsége csekély (lásd 5.2 pont).
A karbapenem hatóanyagok és a valproinsav együttes alkalmazásakor a valproinsavszintnek akár a terápiás tartomány alá történő csökkenéséről számoltak be. A csökkent valproinsavszintek fokozott görcskészséget okozhatnak, így az etrapenem és a valproinsav/nátrium-valproát együttes alkalmazása nem ajánlott, és másik megfelelő antibakteriális vagy antikonvulzív terápia alkalmazását kell mérlegelni.
Terhesség
Megfelelő kontrollos vizsgálatokat nem végeztek terhes nők bevonásával. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrió vagy a magzat
fejlődése, a szülés vagy a postnatalis fejlődés tekintetében. Ennek ellenére az ertapenem terhesség
ideje alatt nem alkalmazható, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzatra esetlegesen kifejtett
kockázat mértékét.
Szoptatás
Az ertapenem kiválasztódik a humán anyatejbe. Ertapenem-kezelés alatt az anya ne szoptasson, mivel
fennáll a lehetősége annak, hogy a gyermeknél mellékhatások jelentkeznek.
Termékenység
Az ertepenem alkalmazásának a férfi és női termékenységre kifejtett hatását illetően nem állnak rendelkezésre megfelelő kontrollos vizsgálatok. A preklinikai vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
Az INVANZ befolyásolhatja a betegek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az INVANZ alkalmazása során szédülést és álmosságot jelentettek (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Felnőttek:
Klinikai vizsgálatokban összesen több mint 2200 beteget kezeltek ertapenemmel, közülük több mint 2150-en 1 g dózisú ertapenemet kaptak. Mellékhatásokról (azaz a vizsgálatvezető által esetlegesen, valószínűen vagy biztosan a gyógyszer alkalmazásával összefüggőnek tartott reakciókról) az
ertapenemmel kezelt betegek körülbelül 20%-ával kapcsolatban számoltak be. Mellékhatások miatt a betegek 1,3%-ánál volt szükség a kezelés megszakítására. További 476 beteg kapott a műtétet megelőzően egyszeri, 1 g dózisú ertapenemet a kolorektális műtétet követő műtéti terület fertőződésének megelőzésére irányuló klinikai vizsgálat során.
Azoknál a betegeknél, akik kizárólag INVANZ-kezelésben részesültek, a kezelés és annak leállítását
követő 14 napos követés alatt fellépő leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés
(4,8%), az infúzió beadására használt vénával kapcsolatos komplikációk (4,5%) és hányinger (2,8%).
Azoknál a betegeknél, akik kizárólag INVANZ-kezelésben részesültek, a laboratóriumi vizsgálati eredmények leggyakrabban jelentett eltérései és ezek incidenciasűrűségei a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt a következők voltak: a GPT (4,6%), a GOT (4,6%) és az alkalikus
foszfatáz szintjének emelkedése (3,8%), valamint a thrombocytaszám emelkedése (3,0%).
Gyermekek és serdülők (3 hónapos és betöltött 18. életév közötti kor):
Klinikai vizsgálatokban összesen 384 beteget kezeltek ertapenemmel. Az általános biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt betegeknél tapasztalttal. Mellékhatásokról (azaz amit a vizsgálatvezető lehetségesen, valószínűleg vagy biztosan a gyógyszer alkalmazásával összefüggőnek tartott) az
ertapenemmel kezelt betegek körülbelül 20,8%-ánál számoltak be. Mellékhatások miatt a betegek 0,5%-ánál volt szükség a kezelés megszakítására.
Azoknál a betegeknél, akik kizárólag INVANZ-kezelésben részesültek, a kezelés során, illetve a kezelés leállítását követő 14 napos követés alatt fellépő leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (5,2%) és az infúzió beadási helyén jelentkező fájdalom (6,1%).
Azoknál a betegeknél, akik kizárólag INVANZ-kezelésben részesültek, a laboratóriumi vizsgálati eredmények leggyakrabban jelentett eltérései és ezek incidenciasűrűségei a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt a következők voltak: a neutrophil granulocytaszám csökkenése (3,0%),
és a GPT (2,9%), valamint a GOT szintjének emelkedése (2,8%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Azoknál a betegeknél, akik kizárólag INVANZ-kezelésben részesültek, az alábbi mellékhatásokról számoltak be a kezelés és annak leállítását követő 14 napos követés alatt:
Gyakorisági kategóriák: gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100);
ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
| 18 éves vagy annál idősebbfelnőttek | Gyermekek és serdülők(3 hónapos és betöltött 18. életév közötti kor) | |
| Fertőző betegségek ésparazitafertőzések | Nem gyakori: oralis candidiasis,candidiasis, gombás fertőzés,pseudomembranosus enterocolitis, vaginitisRitka: pneumonia, dermatomycosis, postoperatívsebfertőzés, húgyúti fertőzés | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Ritka: neutropenia, thrombocytopenia | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Ritka: allergiaNem ismert: anaphylaxia,beleértve az anaphylaxiás reakciókat is | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Nem gyakori: anorexiaRitka: hypoglykaemia |
| 18 éves vagy annál idősebbfelnőttek | Gyermekek és serdülők (3 hónapos és betöltött 18. életév közötti kor) | |
| Pszichiátriai kórképek | Nem gyakori: álmatlanság, zavartságRitka: izgatottság, szorongás, depresszióNem ismert: megváltozott elmeállapot (beleértve az agressziót, delíriumot, dezorientációt, elmeállapotbeliváltozásokat is) | Nem ismert: megváltozott elmeállapot (beleértve az agressziót is) |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori: fejfájásNem gyakori: szédülés, aluszékonyság, ízérzékelési zavar, görcsroham (lásd 4.4 pont)Ritka: remegés, ájulásNem ismert: hallucinációk, tudatszintcsökkenés, dyskinesia, myoclonus, járászavar,encephalopathia (lásd 4.4 pont) | Nem gyakori: fejfájásNem ismert: hallucinációk |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Ritka: sclerát érintő rendellenességek | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Nem gyakori: sinus bradycardiaRitka: arrhythmia, tachycardia | |
| Érbetegségek és tünetek | Gyakori: az infúzió beadásához használt vénával kapcsolatos komplikációk, phlebitis/thrombophlebitis Nem gyakori: hypotensioRitka: haemorrhagia, emelkedettvérnyomás | Nem gyakori: hőhullám,hypertensio |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nem gyakori: dyspnoe, discomfort-érzés a garatban Ritka: orrdugulás, köhögés, orrvérzés, szörtyzörejek, sípolólégzés | |
| Emésztőrendszeri betegségekés tünetek | Gyakori: hasmenés, hányinger, hányásNem gyakori: székredés, gyomorsav regurgitatio, szájszárazság, dyspepsia, hasi fájdalomRitka: nyelési nehézség, széklet incontinentia, pelveoperitonitisNem ismert: a fogak elszíneződése | Gyakori: hasmenésNem gyakori: elszíneződöttszéklet, szurokszéklet |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Ritka: epehólyag-gyulladás, icterus, májműködési zavar | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori: bőrkiütés, viszketés Nem gyakori: erythema, urticaria Ritka: dermatitis, hámlás, túlérzékenység miatti vasculitis Nem ismert: akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okoztabőrkiütés (DRESS-szindróma) | Gyakori: pelenka dermatitisNem gyakori: erythema,bőrkiütés, petechia |
| 18 éves vagy annál idősebbfelnőttek | Gyermekek és serdülők (3 hónapos és betöltött 18. életév közötti kor) | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Ritka: izomgörcs, vállfájdalomNem ismert: izomgyengeség | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Ritka: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség | |
| A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek éstünetek | Ritka: abortus | |
| A nemi szervekkel és azemlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Ritka: genitális vérzés | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nem gyakori: extravasatio, gyengeség/fáradtság, láz, oedema/duzzanat, mellkasi fájdalomRitka: induratio a tű beszúrásánakhelyén, rossz közérzet | Gyakori: az infúzió beadásihelyén jelentkező fájdalomNem gyakori: az infúzióbeadásának helyén jelentkező égető érzés, pruritus, erythema; a tű beszúrásának helyén jelentkező erythema,az infúzió beadásának helyénjelentkező melegség |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||
| Vérkémia | Gyakori: GPT, GOT, alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése Nem gyakori: szérum-összbilirubinszint, szérum-direktbilirubin-szint, szérum-indirektbilirubin-szint, szérum-kreatininszint, szérum-karbamidszint és szérumglükózszint emelkedése Ritka: szérum-hidrogén-karbonát-szint, szérum-kreatininszint és szérumkáliumszint csökkenése; szérum-LDH-szint, szérumfoszforszint és szérumkáliumszintemelkedése | Gyakori: GPT és GOT szintjének emelkedése |
| 18 éves vagy annál idősebbfelnőttek | Gyermekek és serdülők (3 hónapos és betöltött 18. életév közötti kor) | |
| Hematológia | Gyakori: thrombocytaszám emelkedéseNem gyakori: fehérvérsejtszám, thrombocytaszám, szegmentált magvú neutrophil granulocytaszám, hemoglobinszint és hematokrit csökkenése; eosinophilszám, aktivált parciálistromboplasztinidő, protrombinidő,szegmentált magvú neutrophil granulocytaszám és fehérvérsejtszám emelkedése Ritka: lymphocytaszám csökkenése; pálcikamagvú neutrophil granulocytaszám, lymphocytaszám, metamyelocytaszám, monocytaszám, myelocytaszámemelkedése; atípusos lymphocyták | Gyakori: a neutrophil granulocytaszám csökkenése Nem gyakori: a thrombocytaszám, az aktiváltparciális tromboplasztinidő,protrombinidő emelkedése; ahemoglobinszint csökkenése |
| Vizeletvizsgálat | Nem gyakori: vizeletbeli baktériumszám, fehérvérsejtszám, epithelsejtszám és vörösvértestszám emelkedése;vizeletmintában élesztőgombajelenléteRitka: urobilinogénszint emelkedése | |
| Egyéb | Nem gyakori: Clostridioides difficile toxin pozitivitás |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az ertapenem-túladagolás kezelésével kapcsolatban specifikus információ nem áll rendelkezésre. Az ertapenem túladagolása nem valószínű. Egészséges, felnőtt önkénteseknek intravénásán, naponta 3 g dózisban, 8 napon át adott ertapenem jelentős toxicitást nem okozott. Felnőttek bevonásával végzett
klinikai vizsgálatokban maximum naponta 3 g-os dózisok véletlen adása nem okozott klinikailag jelentős mellékhatásokat. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során a naponta egyszeri intravénás 40 mg/ttkg-os dózisban (maximum 2 g) alkalmazott INVANZ nem okozott toxicitást.
Ennek ellenére túladagolás esetén az INVANZ-kezelést fel kell függeszteni, és általános szupportív
terápiát kell bevezetni, amíg a vesén keresztül történő kiválasztás lezajlik.
Az ertapenem hemodialízis segítségével bizonyos mértékig eltávolítható (lásd 5.2 pont); azonban a
túladagolás hemodialízissel történő kezeléséről nincsenek információk.
Farmakológiai tulajdonságok - INVANZ 1 G
Általános jellemzők
Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, karbapenem csoport, ATC kód: J01DH03 Hatásmechanizmus
Az ertapenem a penicillin-kötő fehérjékhez (PBP) történő kapcsolódást követően gátolja a
baktériumok sejtfalszintézisét. Az Escherichia coli esetében az affinitás a PBP 2-höz és 3-hoz a
legerősebb.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
A preklinikai farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatok során kimutatták, hogy egyéb
béta-laktám antibiotikumhoz hasonlóan a hatásossággal leginkább az az idő korrelál, ami alatt az ertapenem plazmakoncentrációja meghaladja a fertőző mikroorganizmus MIC értékét.
Rezisztenciamechanizmus
Az európai gyógyszerfigyelési vizsgálatokban az ertapenemre érzékenynek tekintett fajok esetében a rezisztencia ritka volt. Rezisztens izolátumok esetében a karbapenem csoportba tartozó egyéb
antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia előfordult néhány, de nem az összes izolátumnál. Az
ertapenem erős stabilitást mutat a béta-laktamázok legtöbb típusa, beleértve a penicillinázok, cefalosporinázok és a széles spektrumú béta-laktamázok által okozott hidrolízissel szemben, de a metallo-béta-laktamázok által okozott hidrolízissel szemben nem.
A meticillin-rezisztens Staphylococcusok és Enterococcusok rezisztensek az ertapenemmel szemben annak köszönhetően, hogy a penicillin-kötő fehérje célpontjaik ellenállóak; a P. aeruginosa és egyéb, nem fermentáló baktériumok általában rezisztensek, valószínűleg a korlátozott penetráció és az aktív
efflux miatt.
Az Enterobacteriaceae esetében a rezisztencia nem gyakori, és az ertapenem általában aktív a széles spektrumú béta-laktamázokat (ESBL-ek) termelő baktériumokkal szemben. Akkor azonban megfigyelhető rezisztencia, amikor az ESBL-ek vagy egyéb, erős béta-laktamázok (pl. az
AmpC-típusok) jelenléte mellett egy vagy több külsőmembrán porin elvesztése vagy a felgyorsult
efflux következtében mérséklődik a permeabilitás. Rezisztencia úgy is létrejöhet, hogy jelentős
karbapenem-hidrolizáló aktivitású béta-laktamázokra tesz szert a kórokozó (pl. IMP és VIM metallo-béta-laktamázok vagy KPC-típusok), bár ez ritkán fordul elő.
Az ertapenem hatásmechanizmusa különbözik a más csoportú antibiotikumokétól, mint pl. a kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok és tetraciklinek. Az ertapenem és ezen vegyületek között nincs közös célstruktúrán alapuló keresztrezisztencia. A mikroorganizmusok ennek ellenére rezisztenciát mutathatnak az antibakteriális anyagok egynél több csoportjával szemben, ha a rezisztencia mechanizmusa az egyes vegyületekkel szembeni impermeabilitás és/vagy egy efflux pumpa, vagy ezeket magában foglalja.
Érzékenységi vizsgálat határértékei
A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) az ertapenem vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Tájékoztatásul a gyógyszert felíró orvosoknak: amennyiben rendelkezésre állnak, felvilágosítást kell kérniük a helyi MIC határértékekről.
Mikrobiológiai érzékenység
A szerzett rezisztencia prevalenciája adott faj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, és a
rezisztenciára vonatkozó helyi információkat ‒ különösen súlyos infekciók kezelésekor ‒ szükséges beszerezni. Az Európai Unióban karbapenem-rezisztens mikroorganizmusoknak tulajdonítható
fertőzések helyi halmozódásáról számoltak be. Az alábbi információ csak hozzávetőleges eligazítást
ad annak valószínűségére vonatkozóan, hogy az adott mikroorganizmus ertapenemre érzékeny lesz-e vagy sem.
| Általában érzékeny fajok: |
| Gram-pozitív aerob baktériumok:Meticillin-érzékeny Staphylococcusok (beleértve a Staphylococcus aureus-t is)*Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae*†Streptococcus pyogenes |
| Gram-negatív aerob baktériumok:Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis*Proteus vulgarisSerratia marcescens |
| Anaerob baktériumok:Clostridium fajok (a C. difficile kivételével)*Eubacterium fajok* Fusobacterium fajok* Peptostreptococcus fajok* Porphyromonas asaccharolytica*Prevotella fajok* |
| Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia problémát okozhat: |
| Gram-pozitív aerobok:Meticillin-rezisztens Staphylococcusok+# |
| Anaerobok:Bacteroides fragilis és a B. fragilis csoportba tartozó fajok* |
| Természetesen rezisztens mikroorganizmusok: |
| Gram-pozitív aerobok:Corynebacterium jeikeiumEnterococcusok, beleértve az Enterococcus faecalis-t és az Enterococcus faecium-ot is |
| Gram-negatív aerobok: Aeromonas fajok Acinetobacter fajok Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosaStenotrophomonas maltophilia |
| Anaerobok:Lactobacillus fajok |
| Egyéb mikroorganizmusok: Chlamydia fajok Mycoplasma fajok Rickettsia fajokLegionella fajok |
*Az aktivitást klinikai vizsgálatokban kielégítően bizonyították.
†Az INVANZ hatásossága a területen szerzett, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae által okozott pneumonia kezelésében nem bizonyított.
+A szerzett rezisztencia gyakorisága egyes tagállamokban > 50%.
#A meticillin-rezisztens Staphylococcusok (beleértve MRSA-t is) mindig rezisztensek a béta-laktámokra.
Klinikai vizsgálatokból származó információk
Hatásosság vizsgálata gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban
Randomizált, multicentrikus, összehasonló vizsgálatokban értékelték az ertapenemet elsősorban a gyermekgyógyászati biztonságosság, másodsorban pedig a hatásosság tekintetében 3 hónap és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél.
Az alábbiakban található a kezelés utáni vizit során kedvező klinikai választ mutató betegek aránya a
klinikai mITT (módosított beválasztás szerinti) populációban:
| Betegség† | Életkor | Ertapenem | Ceftriaxon | ||
| n/m | % | n/m | % | ||
| Területen szerzett pneumonia(CAP) | 3 – 23 hónap | 31/35 | 88,6 | 13/13 | 100,0 |
| 2 – 12 év | 55/57 | 96,5 | 16/17 | 94,1 | |
| 13 év –betöltött 18. életév | 3/3 | 100,0 | 3/3 | 100,0 | |
| Betegség | Életkor | Ertapenem | Tikarcillin/klavulánsav | ||
| n/m | % | n/m | % | ||
| Intraabdominalisfertőzések (IAI) | 2 – 12 év | 28/34 | 82,4 | 7/9 | 77,8 |
| 13 év –betöltött 18. életév | 15/16 | 93,8 | 4/6 | 66,7 | |
| Akut kismedenceifertőzések (API) | 13 év –betöltött 18. életév | 25/25 | 100,0 | 8/8 | 100,0 |
†Magában foglal az ertapenem csoportból 9 beteget (7, területen szerzett pneumoniában és 2, intraabdominalis fertőzésben szenvedőt), a ceftriaxon csoportból 2 beteget (2, területen szerzett pneumoniában szenvedőt) és a tikarcillin/klavulánsav csoportból 1 (intraabdominalis fertőzésben szenvedő) olyan beteget, akinél a kezelés megkezdésekor másodlagos bacteraemia állt fenn.
Plazmakoncentráció
Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 1 g-os dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját
követően egészséges, fiatal (25 és 45 év közötti) felnőtteknél 155 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 9 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után, és 1 mikrogramm/ml 24 órával a kezelés megkezdése után.
Felnőtteknél az ertapenem plazmakoncentrációjának görbe alatti területe (AUC) közel dózisarányosan nő a 0,5 – 2 g dózistartomány felett.
Felnőtteknél ismételten, naponta 0,5 – 2 g-os dózistartományban az intravénásan beadott ertapenem nem akkumulálódik.
Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 15 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri,
30 perces intravénás infúzióját követően 3 – 23 hónapos betegeknél 103,8 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 13,5 mikrogramm/ml 6 órával a kezelés megkezdése után, és 2,5 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után.
Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 15 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri,
30 perces intravénás infúzióját követően 2 – 12 éves betegeknél 113,2 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), 12,8 mikrogramm/ml 6 órával a kezelés megkezdése után, és 3,0 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után.
Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 20 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját követően 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél
170,4 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén),
7,0 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után, és 1,1 mikrogramm/ml 24 órával a kezelés megkezdése után.
Az ertapenem átlagos plazmakoncentrációja egy 1 g-os dózis egyszeri, 30 perces intravénás infúzióját
követően három, 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegnél 155,9 mikrogramm/ml (Cmax) volt fél órával a kezelés megkezdése után (az infúzió végén), és 6,2 mikrogramm/ml 12 órával a kezelés megkezdése után.
Eloszlás
Az ertapenem nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egészséges, fiatal (25 – 45 éves)
felnőtteknél az ertapenem fehérjekötődése a plazmakoncentráció emelkedésével párhuzamosan csökken, a < 50 mikrogramm/ml körüli plazmakoncentrációnál kötött hozzávetőlegesen 95%-ról a
155 mikrogramm/ml körüli plazmakoncentrációnál (átlagosan elért koncentráció az 1 g-os, intravénásan adott infúzió után) kötött körülbelüli 92%-ra.
Az ertapenem eloszlási térfogata (Vdss) felnőtteknél körülbelül 8 liter (0,11 liter/ttkg), 3 hónap és 12 év közötti gyermek betegeknél körülbelül 0,2 liter/ttkg, és 13 és betöltött 18. életév közötti korú gyermek és serdülő betegeknél körülbelül 0,16 liter/ttkg.
Felnőtteknél az ertapenem vezikuláris-folyadékban elért koncentrációi minden egyes mintavételi ponton, intravénás, naponta egyszeri, 1 g-os adagolás harmadik napján a következő arányt mutatták: vezikuláris-folyadék AUC-értéke : plazma AUC-értéke = 0,61.
In vitro kísérletek azt mutatták, hogy az ertapenem hatása a nagymértékben fehérjéhez kötődő gyógyszerek (warfarin, etinilösztradiol és noretiszteron) plazmafehérje-kötődésére csekély. A kötődésben létrejött változás 12%-nál kisebb volt az ertapenem 1 g-os dózisát követő
plazma-csúcskoncentráció elérésekor. In vivo, probenecid (500 mg 6 óránként) hatására az ertapenem kötött frakciója a plazmában — 1 g-os dózis egyszeri intravénás alkalmazását követően, az infúzió végén — körülbelül 91%-ról hozzávetőlegesen 87%-ra csökkent. Ennek a változásnak a hatásai
várhatóan átmenetiek. Klinikailag jelentős interakció létrejötte valószínűtlen annak következtében, hogy az ertapenem más gyógyszert kiszorít, vagy hogy más gyógyszer az ertapenemet kiszorítja.
In vitro kísérletek azt mutatják, hogy az ertapenem nem gátolja a digoxin vagy vinblasztin P-glikoprotein-közvetítette transzportját, és hogy az ertapenem a P-glikoprotein-közvetítette transzportnak nem szubsztrátja.
Biotranszformáció
Egészséges, fiatal (23 – 49 éves) felnőtteknél 1 g radioaktívan jelölt ertapenem intravénás infúzióját
követően a plazma radioaktivitását döntően (94%) az ertapenem adja. Az ertapenem legfőbb metabolitja a nyitott gyűrűs származék, mely a béta-laktámgyűrű dehidropeptidáz-I-közvetítette
hidrolízise által jön létre.
Emberi máj mikroszómákon in vitro végzett kísérletek azt mutatják, hogy az ertapenem nem gátolja a
hat fő CYP izoforma (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4) által közvetített anyagcsere-folyamatokat.
Elimináció
Egészséges, fiatal (23 és 49 év közötti) felnőtteknél a radioaktívan jelzett ertapenemből 1 g-ot intravénásan adva körülbelül 80% jelenik meg a vizeletben és 10% a székletben. A vizeletben megjelent 80% hozzávetőlegesen 38%-a változatlan formában, és körülbelül 37%-a nyitott gyűrűs metabolit formájában választódik ki.
Egészséges, fiatal (18 és 49 év közötti) felnőtteknél és 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél 1 g intravénás dózis beadása után az átlagos plazma felezési idő körülbelül 4 óra. 3 hónap
és 12 év közötti gyermekeknél az átlagos plazma felezési idő körülbelül 2,5 óra. Az ertapenem átlagos koncentrációja a vizeletben meghaladja a 984 mikrogramm/ml-t a beadás utáni első 2 órában, és meghaladja az 52 mikrogramm/ml-t a beadás utáni 12. és 24. óra között.
Különleges betegcsoportok
Nemek közti különbség
Az ertapenem plazmakoncentrációja férfiak és nők esetében hasonló.
Idősek
Egészséges, idősebb ( ≥ 65 év) felnőtteknél 1, ill. 2 g-os dózis intravénás alkalmazását követően az
ertapenem plazmakoncentrációja enyhén magasabb (körülbelül 39%-kal, ill. 22%-kal), mint egészséges, fiatalabb ( < 65 év) felnőtteknél. Ha súlyos vesekárosodás nem áll fenn, az adagolás
módosítására időseknél nincs szükség.
Gyermekek és serdülők
Napi egyszeri 1 g-os dózis intravénás alkalmazását követően az ertapenem plazmakoncentrációja 13 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél hasonló volt.
20 mg/ttkg-os (maximum 1 g-os) dózis alkalmazását követően a farmakokinetikai paraméterek értéke a 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél általában hasonló volt az egészséges, fiatal felnőtteknél mért értékekhez. Annak érdekében, hogy megbecsüljék a farmakokinetikai adatokat arra
vonatkozóan, ha az ebben a korcsoportban lévő összes beteget 1 g-os dózissal kezeltek volna, a
farmakokinetikai adatokat 1 g-os dózishoz igazítva számították ki, linearitást feltételezve. Az eredmények összevetése azt mutatja, hogy az ertapenem naponta egyszer 1 g-os dózisának
farmakokinetikai profilja 13 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél hasonló, mint felnőtteknél.
Az AUC értékének, az infúzió végénél mért koncentrációnak és az adagolási intervallum felezőpontjában mért koncentrációnak az aránya (13 és betöltött 18. életév közötti korú betegek/felnőttek) 0,99, 1,20 és 0,84 volt.
Az ertapenem egyszeri 15 mg/ttkg intravénás dózisának alkalmazását követően az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentráció 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegek esetében hasonló volt a felnőtteknél naponta egyszer 1 g intravénás dózist követő, az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentrációhoz (lásd Plazmakoncentráció). Az ertapenem
plazma clearance-e (ml/perc/ttkg) 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegeknél körülbelül kétszer olyan magas volt, mint felnőtteknél. 15 mg/ttkg-os dózis esetében, az AUC-érték és az adagolási intervallum felezőpontjában mért plazmakoncentrációk 3 hónapos és 12 éves kor közötti betegeknél
hasonlóak voltak ahhoz, amiket az ertapenem 1 g-os intravénás alkalmazása után fiatal, egészséges
felnőtteknél mértek.
Májkárosodás
Az ertapenem farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismert. Mivel az
ertapenem májon keresztül történő kiválasztódása korlátozott mértékű, nem várható, hogy farmakokinetikáját a májkárosodás érintené. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem javasolt.
Vesekárosodás
Felnőtteknél, az ertapenem egyszeri, 1 g-os dózisának intravénás beadását követően az összes ertapenem (kötött és nem kötött), valamint a nem kötött ertapenem AUC-értéke hasonló az enyhe fokú vesekárosodásban (Clcr 60–90 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek és egészséges egyének esetében
(25 – 82 éves között). Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (Clcr 31 – 59 ml/perc/1,73 m2) az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészségesekkel összehasonlítva körülbelül
1,5-szeres, illetve 1,8-szoros. Súlyos fokú vesekárosodásban (Clcr 5 – 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő
betegek esetében az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészséges egyénekkel
összehasonlítva megközelítőleg 2,6-szoros, illetve 3,4-szeres. Hemodialízisre szoruló betegeknél —
hemodialízis-kezelések között — az összes ertapenem és a nem kötött ertapenem AUC-értéke egészséges egyénekkel összevetve körülbelül 2,9-szeresére, illetve 6,0-szorosára nő. Közvetlenül a
hemodialízis-kezelést megelőzően adott egyszeri, 1 g-os, intravénás dózis körülbelül 30%-a található a dializált folyadékban. Vesekárosodásban szenvedő, gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízis-kezelésre szoruló betegeknél az ertapenem hatásosságát és biztonságosságát illetően nincsenek kielégítő adatok, melyek alapján az adagolási útmutatás megállapítható lenne. Ezért az ertapenem ezeknél a betegeknél nem alkalmazható.
Gyógyszerészeti jellemzők - INVANZ 1 G
nátrium-hidrogén-karbonát (E500)
nátrium-hidroxid (E524) 7,5-ös pH beállításához
Az ertapenem-oldat elkészítése vagy beadása során nem használható glükóz-tartalmú oldat vagy infúziós folyadék.
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
2 év.
Feloldást és hígítást követően:
A hígított oldatot haladéktalanul fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért a felhasználó a felelős. A hígított oldat (körülbelül 20 mg/ml ertapenem) szobahőmérsékleten (25 ºC) 6 órán át, 2 ºC és 8 °C között (hűtőszekrényben) tárolva
24 órán át őrzi meg fizikai és kémiai stabilitását. A hűtőszekrényből kivett oldatot 4 órán belül fel kell használni. Az INVANZ oldat nem fagyasztható.
Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Szürke butil gumidugóval, fehér színű, lepattintható műanyag védőkupakkal és rollnizott, színes alumíniumkupakkal lezárt 15 ml-es, I. típusú injekciós üveg.
1 és 10 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kapható.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Felhasználási útmutató:
Kizárólag egyszeri alkalmazásra.
Az elkészített oldatot a feloldást követően 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal azonnal fel kell hígítani.
Intravénás alkalmazásra való előkészítés:
Az INVANZ-t beadás előtt fel kell oldani és hígítani kell.
Felnőttek és (13 és betöltött 18. életév közötti korú) serdülők
Feloldás
Oldja fel az 1 g-os INVANZ injekciós üveg tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízzel vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal, hogy körülbelül 100 mg/ml koncentrációjú oldatot kapjon. Az oldódás érdekében jól rázza fel (lásd 6.4 pont).
Hígítás
50 ml-es zsákban lévő hígításhoz használt oldat esetén: Az 1 g-os dózis esetében az injekciós üveg feloldott tartalmát azonnal adja hozzá az 50 ml-es zsákban lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldathoz; vagy
50 ml-es injekciós üvegben lévő hígításhoz használt oldat esetén: Az 1 g-os dózis esetében, szívjon fel 10 ml-t az 50 ml-es injekciós üvegben lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatból és semmisítse meg. Az injekciós üveg feloldott tartalmát adja hozzá az 50 ml-es injekciós üvegben lévő
9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldathoz.
Infúzió
30 perc alatt adja be az infúziót.
Gyermekek (3 hónap és 12 év között) Feloldás
Oldja fel az 1 g-os INVANZ injekciós üveg tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízzel vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal, hogy körülbelül 100 mg/ml koncentrációjú oldatot kapjon. Az oldódás érdekében jól rázza fel (lásd 6.4 pont).
Hígítás
Zsákban lévő hígításhoz használt oldat esetén: a testtömeg szerinti 15 mg/ttkg-nyi (maximum 1 g/nap) mennyiséget adjon hozzá a zsákban lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldathoz, hogy
20 mg/ml vagy ennél kisebb végső koncentrációt kapjon; vagy
Injekciós üvegben lévő hígításhoz használt oldat esetén: 15 mg/ttkg-nyi (maximum 1 g/nap) mennyiséget adjon hozzá a zsákban lévő 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldathoz, hogy 20 mg/ml vagy ennél kisebb végső koncentrációt kapjon.
Infúzió
30 perc alatt adja be az infúziót.
Az INVANZ nátrium-heparint és kálium-kloridot tartalmazó intravénás oldatokkal való kompatibilitása bizonyított.
Amennyiben a tartály lehetővé teszi, beadás előtt vizuálisan ellenőrizze az elkészített oldatot, hogy nem tartalmaz-e részecskéket vagy nincs-e elszíneződés. Az INVANZ oldat színe a színtelentől a halványsárgáig terjedhet. Az ezen a tartományon belüli színeltérések a hatékonyságot
nem befolyásolják.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.