KINPEYGO 4 MG MÓDOSÍTOTT HATÓANYAG-LEADÁSÚ KEMÉNY KAPSZULA
- budesonide
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - KINPEYGO 4 MG
A Kinpeygo primer immunglobulin A nephropathia (IgAN) kezelésére javallott felnőtteknél,1,0 g/nap vagy nagyobb fehérjeürítés (illetve 0,8 g/g vagy nagyobb fejérje/kreatinin arány) mellett a vizeletben.
Adagolás
Az ajánlott adag 9 hónapos kezdeti időszakon keresztül naponta egyszer 16 mg reggel, legalább egy
órával az étkezés előtt bevéve. Ha a kezelést abba kell hagyni, előtte 2 hétig az adagot napi egyszeri
8 mg-ra kell csökkenteni; a kezelőorvos döntése alapján az adag további 2 hétig napi egyszeri 4 mg-ra
csökkenthető.
A kezelőorvos döntése alapján a kezelés újból felvehető (lásd 5.1 pont).
Ha a beteg elfelejti bevenni a Kinpeygo-t, azt következő nap reggel a szokásos módon kell bevennie. A napi adagot nem szabad megduplázni a kihagyott adag pótlására.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A Kinpeygo időseknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre. Azonban a rendelkezésre álló klinikai adatok alapján a Kinpeygo hatásossága és biztonságossága várhatóan hasonló lesz a többi vizsgált korcsoportban tapasztaltakhoz.
Májkárosodás
A Kinpeygo kapszulák biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem
vizsgálták.
A Kinpeygo súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C. osztály) szenvedő betegek számára ellenjavallt.
Vesekárosodás
A budezonid farmakokinetikája várhatóan nem tér el vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Gyermekek és serdülők
A Kinpeygo kapszulák biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők
esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
A Kinpeygo szájon át alkalmazandó. A módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulákat vízzel, egészben kell lenyelni reggel, legalább 1 órával étkezés előtt (lásd 5.2 pont). A kapszulákat nem szabad felnyitni, összetörni vagy szétrágni, mivel ez befolyással lehet a hatóanyag-felszabadulásra.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C. osztály).
Hypercorticizmus és mellékvesetengely-szuppresszió
A glükokortikoszteroidok krónikus alkalmazása esetén szisztémás hatások, például hypercorticizmus és mellékvese-szuppresszió fordulhat elő. A glükokortikoszteroidok csökkenthetik a hypothalamus-hypophysis-mellékvese (HPA) tengely stresszre adott válaszát. Olyan esetekben, amikor a beteg sebészeti beavatkozáson esik át vagy más stresszhelyzet éri, javasolt a kezelést szisztémás glükokortikoszteroidokkal kiegészíteni.
Mivel a Kinpeygo glükokortikoszteroidot tartalmaz, a glükokortikoszteroidokra vonatkozó, alábbiakban ismertetett általános figyelmeztetéseket kell követni.
Májkárosodás
Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B. vagy C. osztály) szenvedő betegeknél az orális budezonid fokozott szisztémás expozíciója miatt fokozott lehet a hypercorticizmus és a mellékvesetengely-szuppresszió kockázata. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B. osztály) szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a hypercorticizmus fokozott jeleit és/vagy tüneteit.
Szteroidelvonási tünetek szisztémás kortikoszteroidokról váltó betegeknél
A magas szisztémás hasznosulású glükokortikoszteroidról alacsonyabb szisztémás hasznosulású glükokortikoszteroidokra, például budezonidra átállított betegeket megfigyelés alatt kell tartani, mivel a szteroidkezelés megszakításával járó tünetek alakulhatnak ki náluk, beleértve az akut mellékvesekéreg-szuppressziót vagy a benignus intracranialis hypertensiót. Ezeknél a betegeknél szükség lehet a mellékvesekéreg-funkció monitorozására, és a magas szisztémás hasznosulású glükokortikoszteroid-kezelés adagját óvatosan kell csökkenteni.
A szisztémás glükokortikoszteroidok budezoniddal való helyettesítése felfedheti a korábban a szisztémás gyógyszerrel kontrollált allergiákat (pl. rhinitis és ekcéma).
Fertőzések
Az immunrendszert szupresszáló gyógyszerekkel kezelt betegek érzékenyebbek a fertőzésre, mint az egészséges egyének. A bárányhimlő és a kanyaró például súlyosabb vagy akár halálos lefolyású lehet az érzékeny, illetve a glükokortikoszteroidokat immunszuppresszív adagban kapó betegeknél. Azon személyek esetében, akik még nem estek át ezeken a betegségeken, különös figyelmet kell fordítani az expozíció elkerülésére.
Nem ismert, hogy a glükokortikoszteroid adagolása, illetve alkalmazásának módja és időtartama hogyan befolyásolja a disszeminált fertőzés kialakulásának kockázatát. Az sem ismert, hogyan járul hozzá a kockázathoz az alapbetegség és/vagy az előzetes glükokortikoszteroid-kezelés.
Bárányhimlőnek való kitettség esetén – szükség szerint – varicella zoster immunglobulin (VZIG) vagy poolozott intravénás immunglobulin (IVIG) alkalmazása lehet indokolt. Ha a beteg kanyarónak volt kitéve, poolozott intramuscularis immunglobulin (IG) prophylaxis javasolható. (Lásd a VZIG és az IG alkalmazási előírását.) Ha bárányhimlő alakul ki, fontolóra vehető a vírusellenes szerekkel való kezelés.
A glükokortikoszteroidokat körültekintően kell alkalmazni, ha feltétlenül szükséges, azoknál a betegeknél, akiknél aktív vagy alvó tuberkulózis, kezeletlen gomba-, baktérium-, szisztémás vírus-vagy parazitafertőzés, illetve ocularis herpes simplex áll fenn.
Elővigyázatosság bizonyos betegségek esetén
Megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akik fertőzésben, hypertensióban, diabetes mellitusban, csontritkulásban, pepticus fekélyben, glaucomában vagy szürkehályogban szenvednek, vagy akiknek a családi anamnézisében szerepel cukorbetegség vagy glaucoma, vagy bármely más olyan állapot, amelyben a glükokortikoszteroidok alkalmazása a mellékhatások fokozott kockázatával járhat.
Látászavar
A szisztémás és helyi glükokortikoszteroid-kezeléssel összefüggésben látászavar jelentkezhet. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális szerózus korioretinopátia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi glükokortikoszteroid alkalmazása után jelentettek.
Egyidejű kezelés erős CYP3A4-gátlókkal
Az erős CYP3A4-gátlókkal – beleértve a ketokonazolt és a kobicisztátot tartalmazó készítményeket is – történő egyidejű kezelés várhatóan növeli a budezonidnak tulajdonítható szisztémás mellékhatások kockázatát. Kerülni kell a kombinált alkalmazást, kivéve, ha az előny meghaladja a szisztémás glükokortikoszteroidok mellékhatásainak fokozott kockázatát. Ha ez nem lehetséges, a kezelések között eltelt időnek a lehető leghosszabbnak kell lennie, és mérlegelni lehet a budezonid adagjának napi 8 mg-ra való csökkentését is (lásd 4.5 pont).
Grépfrútlé nagy mennyiségben történő fogyasztását követően (amely elsősorban a bélnyálkahártyában gátolja a CYP3A4 aktivitását) a budezonid szisztémás expozíciója szájon át történő alkalmazást követően körülbelül kétszeresére emelkedett. Mint más, elsősorban a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszerek esetében, a Kinpeygo alkalmazása során is kerülendő a grépfrút vagy a grépfrútlé rendszeres fogyasztása (más gyümölcslevek, például a narancslé vagy az almalé nem gátolják a CYP3A4-et). Lásd még 4.5. pont.
ACTH stimulációs teszt
Mivel a mellékvese-működés csökkenhet, az agyalapimirigy-elégtelenség diagnosztizálására szolgáló
ACTH stimulációs teszt hamis eredményeket (alacsony értékeket) mutathat.
Szacharóz
Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharóz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.
CYP3A4-gátló gyógyszerek/anyagok
A budezonid a CYP3A4 révén metabolizálódik. A CYP3A4 erős gátlói növelhetik a budezonid plazmaszintjét. Az erős CYP3A4 gátló ketokonazol egyidejű alkalmazása vagy grépfrútlé fogyasztása a budezonid biohasznosulásának 6,5-szeres, illetve 2-szeres emelkedését eredményezte a budezonid-monoterápiához képest.
Ezért erős CYP3A-gátlók, mint például a ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, szakvinavir, eritromicin, ciklosporin és a grépfrútlé egyidejű alkalmazása mellett klinikailag jelentős interakciók várhatók, és ezek növelhetik a szisztémás budezonid-koncentrációkat (lásd 4.4 és 5.2 pont).
CYP3A4-indukáló gyógyszerek/anyagok
A CYP3A4-induktorokkal, például karbamazepinnel történő egyidejű kezelés csökkentheti a
budezonid szisztémás expozícióját.
A CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek/anyagok
A CYP3A4 és P-gp iránti alacsony affinitása, valamint a formuláció, a farmakokinetikai (PK) jellemzők és az alacsony szisztémás expozíció miatt a Kinpeygo valószínűleg nem befolyásolja más gyógyszerek szisztémás expozícióját.
Orális fogamzásgátlók
Az etinil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátlók, amelyeket szintén a CYP3A4 metabolizál, nem
befolyásolják a budezonid farmakokinetikáját. Protonpumpagátlók
A budezonid farmakokinetikáját nem értékelték protonpumpagátlókkal (PPI-k) kombinációban történő alkalmazás során. Egy vizsgálatban, amely egészséges önkénteseknél értékelte az intragastricus és intraduodenális pH-t a protonpumpagátló omeprazol napi egyszeri, 40 mg-os adagjának ismételt adagolását követően, az intragastricus és intraduodenális pH-érték nem haladta meg a Kinpeygo lebomlásához szükséges értéket. A duodenumon túl nem valószínű, hogy az omeprazol és a hozzá hasonló protonpumpagátló fehérjék hatással lennének a pH-ra.
Egyéb mérlegelendő kölcsönhatások
A budezonid-kezelés csökkentheti a szérum káliumszintjét, amit figyelembe kell venni, ha a Kinpeygo-t olyan gyógyszerrel (például a szívglikozidok) adják együtt, amelynél a farmakológiai hatásokat erősítheti a szérum alacsony káliumszintje, vagy ha olyan diuretikumokkal adják együtt, amelyek csökkentik a szérumkáliumszintet.
Terhesség
A gyógyszer alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha a Kinpeygo-val végzett kezelést nyomós okok indokolják. A terhességnek a budezonid szájon át történő alkalmazását követő kimeneteléről nem áll rendelkezésre elegendő információ. Bár az inhalációs budezonid nagyszámú, expozíciónak kitett terhesség során történő alkalmazására vonatkozó adatok nem jeleznek káros hatást, a budezonid maximális plazmakoncentrációja a Kinpeygo-val végzett kezelés esetén várhatóan magasabb, mint az inhalációs budezonid esetében. Vemhes állatoknál a budezonid, más glükokortikoszteroidokhoz hasonlóan, rendellenességeket okozott a magzati fejlődésben (lásd 5.3 pont). Ennek emberre gyakorolt jelentőségét még nem állapították meg.
Ezért a Kinpeygo nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota budezonid-kezelést tesz szükségessé. A terhes nőkre vonatkozó várható előnyöket mérlegelni kell a magzatra vonatkozó potenciális kockázattal szemben.
Kimutatták, hogy a budezonid átjut a placentán. E megfigyelés emberekre vonatkozó relevanciáját még nem állapították meg.
Az in utero glükokortikoszteroidoknak kitett újszülötteknél hypoadrenalismus fordulhat elő, ezért az
újszülötteknél gondosan figyelemmel kell kísérni a hypoadrenalismus jeleit és tüneteit. Szoptatás
A budezonid kiválasztódik az anyatejbe.
Orális budezoniddal, beleértve a Kinpeygo-t is, nem végeztek laktációs vizsgálatokat, ezért nem áll rendelkezésre információ a gyógyszernek a szoptatott csecsemőre, illetve a tejtermelésre gyakorolt hatásáról. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
Ha a Kinpeygo-t szoptató anyánál alkalmazzák, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy a Kinpeygo-kezelést szakítják-e meg, illetve tartózkodnak az budenozid-kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A budenozid emberi termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. A budezonid-kezelést követően patkányoknál nem mutattak ki a termékenységre gyakorolt hatást.
A Kinpeygo-nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Kinpeygo várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Kinpeygo III. fázisú klinikai vizsgálatában a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások az akne (a betegek 10%-ánál fordult elő), illetve a perifériás oedema, az arcoedema, a testtömeg-növekedés, és a fehérvérsejtszám-növekedés voltak (amelyek mindegyike a betegek körülbelül 5%-ánál fordult elő); a mellékhatások többnyire enyhe vagy közepes súlyosságúak és reverzibilisek voltak, tükrözve a budezonid alacsony szisztémás expozícióját szájon át történő alkalmazást követően.
Az előző III. fázisú vizsgálat nyílt kiterjesztési vizsgálatának keretében újra kezelt betegekre vonatkozó adatok arra utaltak, hogy az újrakezelés biztonságossági profilja megegyezik a III. fázisú klinikai vizsgálatban megfigyelttel.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A Kinpeygo-val végzett pivotális (kulcsfontosságú), III. fázisú klinikai vizsgálatban és a forgalomba hozatal után jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat mutatja be.
A jelentett mellékhatások az alábbi gyakoriságok szerint kerülnek felsorolásra: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (<1 /10 000).
1. táblázat: Mellékhatások gyakoriság és szervrendszer szerint
| MedDRA-szervrendszeri kategória | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek | Gyakori Gyakori | Fehérvérsejtszúm-növekedés Neutrofilszám-növekedés |
| Endokrin betegségek és tünetek | Gyakori | cushingoid |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Nagyon gyakori Gyakori | hypokalaemia cukorbetegség* |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Ritka | homályos látás (lásd a 4.4 pontot is) |
| Érbetegségek és tünetek | Gyakori | hypertensio |
| Emésztőrendszeri betegségek éstünetek | Gyakori | dyspepsia |
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | Nagyon gyakori | bőrreakciók (acne, dermatitis) |
| A csont-izomrendszer és akötőszövet betegségei és tünetei | Gyakori | izomspazmus |
| Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók | Gyakori Gyakori Gyakori | perifériás oedema arcödématesttömeg-növekedés |
* Minden olyan betegnél, akinél a Kinpeygo-kezelés során vagy azt követően újonnan alakult ki cukorbetegség, az FBG és a HbA1c szintje a kezelés megkezdése előtt prediabetikus szintet jelzett (HbA1c ≥ 5,7% vagy FBG≥100 mg/dl).
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A csoportba tartozó szerek potenciális hatásai
Előfordulhatnak a szisztémás glükokortikoszteroidokra jellemző mellékhatások (pl. cushingoid tünetek, emelkedett vérnyomás, fertőzés fokozott kockázata, késleltetett sebgyógyulás, csökkent glükóztolerancia, oedemaképződéssel járó nátriumretenció, izomgyengeség, osteoporosis, glaucoma, mentális rendellenességek, pepticus fekély, a thrombosis fokozott kockázata). Ezek a mellékhatások függenek az adagtól, a kezelés időtartamától, az egyidejűleg és a korábban szedett glükokortikoszteroidoktól és az egyéni érzékenységtől. Nem mindegyik mellékhatást figyelték meg a Kinpeygo klinikai vizsgálati programja során.
Gyermekek és serdülők
Nem állnak rendelkezésre adatok.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A glükokortikoszteroid-túladagolást követő akut toxicitásra és/vagy halálra vonatkozó jelentések ritkák. Az akut túladagolásnak, még túlzott adagok esetén sincsenek klinikailag jelentős következményei. Akut túladagolás esetén specifikus antidotum nem áll rendelkezésre. A kezelés támogató és tüneti terápiából áll.
Farmakológiai tulajdonságok - KINPEYGO 4 MG
Farmakoterápiás csoport: Hasmenésgátlók, valamint a bél gyulladásos és fertőzéses
megbetegedéseinek szerei, lokálisan ható kortikoszteroidok, ATC kód: A07EA06 Hatásmechanizmus
A Kinpeygo tervezett hatása a nyálkahártya ileumban található Peyer-plakkokban lévő B-sejtjeinek gátlása, ahol a galaktózhiányos IgA1 antitestek (Gd-IgA1) többsége termelődik. Proliferációjuk és plazmasejtekké való differenciálódásuk gátlása várhatóan csökkenti a Gd-IgA1 antitestek előfordulását, és így az immunkomplexek képződését a szisztémás keringésben, ezáltal megakadályozza a Gd-IgA1-et tartalmazó immunkomplexek lerakódását a glomerularis mesangiumban, amely glomerulonephritis és a vesefunkció csökkenésének formájában manifesztálódna.
Farmakodinámiás hatások
A Kinpeygo budenozidot tartalmazó, szájon át alkalmazott, módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula, amely kombinálja a késleltetett hatóanyag-leadású kapszulákra jellemző szétesést és a budezonid hatóanyag csípőbélben történő elhúzódó felszabadulását. A budezonid felszabadulásának a csípőbélbe történő irányításával, ahol nagy sűrűségben találhatók a Peyer-plakkok, helyi farmakológiai hatás várható.
Klinikai hatásosság
Primer IgA nephropathia
A Kinpeygo hatásosságát 2 randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték primer IgAN-ban szenvedő betegeknél, akik a renin-angiotenzin rendszer (RAS) gátló kezelés optimális dózisában (maximálisan megengedett dózisában vagy maximálisan tolerálható dózisában) részesültek standard ellátásként (SOC). A Kinpeygo hatását a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) alapján a vesefunkció csökkenésére és a vizeletfehérje-kreatinin arány (UPCR) alapján a proteinuria csökkenésére egy randomizált, kettős vak, multicentrikus 3. fázisú vizsgálatban vizsgálták biopsziával igazolt IgAN-ban szenvedő betegeken. A teljes elemzési halmazban 364 beteget randomizáltak 1:1 arányban a napi egyszeri 16 mg Kinpeygo vagy a placebo csoportba, és 9 hónapig kezelték őket, amelyet egy kéthetes, 8 mg-os leépítési fázis és egy 15 hónapos megfigyeléses utánkövetés követett.
A vizsgálat végső elemzése azt mutatta, hogy a 2 éves időszak alatt a 16 mg/nap dózisban adott 9 hónapos Kinpeygo (Nefecon) kezelés 2 év után statisztikailag szignifikáns módon csökkentette a veseműködés leállását a primer IgAN-ban szenvedő betegeknél. A 9 hónapos kezelés végére elért eGFR-előny a 15 hónapos megfigyeléses utánkövetés során is fennmaradt (1. ábra).
-
ábra: Az eGFR átlagos abszolút változása a kiindulástól a III. fázisú NefIgArd vizsgálatban
A kezelés hatására 2 év múlva az eGFR-különbség 6,00 ml/perc/1,73 m2 volt az ismételt mérések kevert modelljével (MMRM) végzett elemzéssel, explicit hiányzó adatok feltételezése nélkül (véletlenszerű adathiány [MAR] feltételezés), és statisztikailag szignifikáns volt. A kiindulási értékhez képest az eGFR változása 24 hónapnál -7,50 ml/min/1,73 m2 volt a Kinpeygo csoportban, szemben a placebo csoport -13,50 ml/perc/1,73 m2 értékével. A Kinpeygo kezelés 6,00 ml/min/1,73 m2 (95% CI: 2,76-10,08) kezelési előnnyel járt a placebóhoz képest (2. táblázat).
A 2 éves eGFR teljes meredekségének kiegészítő elemzése lineáris spline vegyes hatáselemzési módszerrel az akut (kiindulástól 3 hónapig) és a krónikus (3 hónaptól kezdődően) fázis figyelembevételével a Kinpeygo javára 2,62 ml/perc/1,73 m2/év (95% CI 1,23-4,00) teljes kezelési előnyt becsült (2. táblázat).
-
táblázat: Az eGFR elemzése 24 hónapnál a III. fázisú NefIgArd vizsgálatban
eGFR (CKD-EPI) (ml/perc/1,73 m2) a Kinpeygo 16 mg(N=182) Placebo(N=182) Átlagos változás a kiindulástól (ml/perc/1,73 m2) 24 hónapnál (15 hónap a Kinpeygo kezelés vége után) b -7,50 -13,50 Kinpeygo 16 mg placebóval szemben: (95% CI)Az eGFR változása a kiindulástól 24 hónapnál (ml/perc/1,73 m2) bA 2 éves eGFR teljes meredeksége (ml/perc/1,73 m2 évenként) c 6,00 (2,76 – 10,08)2,62 (1,23 – 4,00) -
Beleértve a tiltott gyógyszerek alkalmazása után feljegyzett összes megfigyelt eGFR-adatot.
-
Az eGFR legkisebb négyzetek módszerével kapott korrigált geometriai átlaga a kiindulási értékhez képest, vegyes modellel elemezve, ismételt mérések elemzésével. Közvetlenül a logaritmikus skálán végzett elemzésből származó átlagos változások.
-
Lineáris spline vegyes hatású modell, amelyben az eGFR-t egyidejűleg és külön-külön modellezték az akut (kiindulási értéktől 3 hónapig) és a krónikus (3 hónaptól kezdődően) fázisban, majd kombinálták, hogy megbecsüljék az összes meredekséget. Az adatok nem log-transzformáltak, és minden megfigyelt eGFR-adatot tartalmaznak, függetlenül a tiltott gyógyszerek használatától, a dialízis megkezdésétől vagy a veseátültetéstől. CI:konfidencia-intervallum; eGFR (CKD-EPI): becsült glomeruláris filtrációs ráta a Krónikus vesebetegség epidemiológiai együttműködés számítás alapján
A 2 éves kezelés eGFR-hatása konzisztens volt az összes kulcsfontosságú alcsoportban, beleértve a legfontosabb demográfiai (például életkor, nem, faj) és kiindulási betegség (például kiindulási proteinuria) jellemzőket.
Az eGFR 30%-os igazolt csökkenéséig vagy a végstádiumú vesebetegségig (a vesével kapcsolatos halál, veseátültetés, dialízis vagy tartós eGFR <15 ml/perc/1,73 m2) eltelt idő a Kinpeygo-t kapó betegeknél tovább tartott a placebót kapó betegekhez képest (HR 0,45; 95% CI 0,26-0,75). A 2 éves vizsgálati időszak alatt megerősített eseményt mutató betegek aránya 11,5% volt a Kinpeygo csoportban, míg a placebo csoportban 21,4%.
2 év után a kezelés proteinuriára gyakorolt hatásának végső elemzése összhangban volt a 9 hónapos Kinpeygo kezelés végén tapasztaltakkal. A Kinpeygo kezelési ágban azonban a proteinuria a 12 hónapos csúcscsökkenést követően emelkedett (3. táblázat). A 9 hónapos UPCR kezelés hatása nagymértékben következetes volt az alcsoportok között, beleértve a legfontosabb demográfiai (mint például életkor, nem, faj) és kiindulási betegség (mint például a kiindulási proteinuria) jellemzőket. Hasonlóan következetes mintát figyeltek meg az UPCR-ben az alcsoportok között 2 év múlva.
-
-
táblázat: A proteinuria csökkenése 9, 12 és 24 hónap alatt és átlagosan 12-24 hónap alatt a III.
fázisú NefIgArd vizsgálatban
Az UPCR százalékos csökkenése a kiindulástól g/g a, b Kinpeygo 16 mg(N=182) Placebo(N=182) 9 hónap után c 34% 5% 12 hónap után (3 hónappal a Kinpeygo kezelés vége után) 51% 3% 24 hónap után (15 hónappal a Kinpeygo kezelés vége után) 31% 1% Kinpeygo 16 mg placebóval szemben: Az átlagos UPCR százalékos csökkenése 12 hónap - 24 hónap alatt akiinduláshoz képest d (95% CI ) 41% (32% - 49%) -
Tiltott gyógyszer alkalmazása után feljegyzett UPCR-adatok kivételével.
-
Az UPCR legkisebb négyzet módszerével módszerével kapott kiigazított geometriai átlaga a kiinduláshoz viszonyítva longitudinális ismételt mérések modelljén alapult.
-
Az UPCR százalékos csökkenését előzőleg az első 199 randomizált betegnél értékelték (p=0,0003). Az összes 364 betegen végzett végső elemzés 9 hónap után 30%-os UPCR-csökkenést erősített meg a Kinpeygo esetén a placebóhoz képest (95% CI 20% - 39%).
-
Az átlagos UPCR százalékos csökkenése az utánkövetés során (12 - 14 hónap alatt) longitudinális ismételt mérések modell alapján.
-
CI: konfidencia-intervallum; UPCR: vizeletfehérje-kreatinin arány.
Hasonló vizsgálati elrendezéssel végeztek el egy alátámasztó, IIb. fázisú vizsgálatot végeztek összesen 153 randomizált beteg részvételével, akik 9 hónapon keresztül naponta egyszer 16 mg Kinpeygo-t, 8 mg Kinpeygo-t vagy placebót kaptak, amelyet egy 2 hetes leépítési fázis és egy 3 hónapos megfigyeléses utánkövetés követett, a RAS-gátló kezelés folytatása mellett.
Az elsődleges célkitűzés egy köztes elemzés során teljesült, amelyben a Kinpeygo-t placebóval hasonlították össze, és ami az UPCR statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta 9 hónap elteltével a napi 16 mg Kinpeygo és a napi 8 mg Kinpeygo-dózisú csoportot kombinálva és a placebóval összehasonlítva (p=0,0066).
A 3. fázisú vizsgálatban használttal megegyező statisztikai módszerrel az elsődleges végpontban az UPCR statisztikailag szignifikáns, 26%-os csökkenését mutatták ki 9 hónap elteltével a 16 mg-os Kinpeygo-adag esetében a placebóhoz képest (p=0,0100), illetve 29%-os csökkenést 12 hónap elteltével (p=0,0027).
Az eGFR CKD-EPI (szérumkreatinin) értékek közti különbség a Kinpeygo 16 mg-os dózisa és a placebo összevetése esetén 9 hónap elteltével (p=0,0271) 3,57 ml/perc/1,73 m2, 12 hónap elteltével pedig 4,46 ml/perc/1,73 m2 volt (p=0,0256). Az 1 éves eGFR görbe meredekségének éves javulását
5,69 ml/perc/1,73 m2-re becsülték napi egyszer 16 mg Kinpeygo mellett, placebóval összehasonlítva
(p=0,0007).
Az újrakezelés klinikai hatásossága (Nef-301 OLE)
Elsődleges IgA nefropátia
A Kinpeygóval történő ismételt kezelés hatásosságát egy nyílt kiterjesztett vizsgálatban (OLE) értékelték olyan betegeknél, akik végeztek a döntő jelentőségű III. fázisú vizsgálattal – akár Kinpeygo-t, akár placebót kapva –, és akik továbbra is stabil dózisú RAS-gátló terápiában (angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók és/vagy angiotenzin II-receptor-blokkolók [1-es típus]) részesültek. Azok a betegek, akik korábban a III. fázisú vizsgálatban Kinpeygo-t kaptak, ismételt kezelésben részesültek, míg azok, akik korábban placebót kaptak, első kúraként Kinpeygo-t kaptak. Összesen 119 beteget vontak be a vizsgálatba (akiknek 62,2%-a korábban placebót kapott, és most először részesült Kinpeygo-kezelésben), és 9 hónapon át napi 16 mg Kinpeygo-t kaptak azzal a lehetőséggel, hogy a dózist napi 8 mg-ra csökkentik, ha klinikailag releváns és ok-okozati összefüggésben álló mellékhatások jelentkeznek.
A Nef-301 OLE vizsgálatba való felvétel feltétele volt, hogy a betegeknél legalább két, egymástól legalább két hét különbséggel elvégzett mérés alapján proteinuria álljon fenn, melynek értéke ≥1 g/nap (≥1000 mg/nap) vagy UPCR ≥0,8 g/gramm (≥90 mg/mmol). A betegeknél továbbá a Krónikus Vesebetegségek Epidemiológiai Együttműködési Csoportjának (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) képlete alapján az eGFR-értéknek legalább
30 ml/perc/1,73 m²-nek kellett lennie.
A nyílt kiterjesztési vizsgálat végső elemzése azt mutatta, hogy a Kinpeygo-val végzett 9 hónapos kezelés után mindkét elsődleges végpont (eGFR és UPCR) tekintetében hasonló kezelési előny volt megfigyelhető, függetlenül attól, hogy a betegek a korábbi III. fázisú vizsgálatban Kinpeygo-t vagy placebót kaptak-e. 9 hónap elteltével az eGFR kiindulási értékhez viszonyított abszolút
változás -1,28 ml/perc/1,73 m² (95% CI –3,20; 0,72) volt a korábban 16 mg Kinpeygo-val kezelt betegeknél, és –1,53 ml/perc/1,73 m² (95% CI –3,07; 0,05) volt a korábban placebót kapó betegeknél. A Kinpeygo 16 mg/nap dózissal végzett 9 hónapos kezelés után az UPCR a kiindulási értékhez képest 33,3%-kal (95% CI: –44,4; –19,9) csökkent azoknál a betegeknél, akiket korábban Kinpeygo 16 mg-mal kezeltek, és 31,0%-kal (95% CI: –40,2; –20,2) azoknál, akiket korábban placebóval kezeltek.
Gyermekek és serdülők
A Kinpeygo-t gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.
Felszívódás
A Kinpeygo formulációját úgy alakították ki, hogy budezonidot helyileg, a bélcsatornába juttassa. A budezonid orális felszívódása teljes mértékűnek és gyorsnak mutatkozik, míg a nagymértékű first-pass metabolizmus miatt a szisztémás biohasznosulás alacsony (körülbelül 10%).
Egészséges alanyoknál a Kinpeygo egyszeri, 16 mg-os orális adagjának beadását követően a Cmax mértani átlaga 3,2 és 4,4 ng/ml között, az AUC(0-24) értéke pedig 24,1 és 24,8 ng/ml×óra között mozgott.
Nem figyelték meg az étkezés klinikailag releváns hatását a budezonid általános szisztémás expozíciójára, mérsékelt vagy magas zsírtartalmú ételt fogyasztása esetén 1 órával az adagolást követően.
Eloszlás
A budezonid gyorsan és extenzíven eloszlik a szövetekben és a szervekben. A budezonid körülbelül 85–90%-a kötődik a vérben található plazmafehérjékhez az 1–100 nmol/l-es koncentrációtartományban. Egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat 3–4 l/ttkg.
Biotranszformáció
A budezonid gyorsan metabolizálódik a májban (és kisebb mértékben a bélben), elsősorban a CYP3A4 révén oxidatív úton két fő metabolittá, 16α-hidroxi-prednizolonná és 6β-hidroxi-budezoniddá, melyek a budezonid glükokortikoszteroid-receptor affinitásának és gyulladásgátló aktivitásának kevesebb mint 1%-át adják.
A budezonid metabolizmusa 2-5-ször gyorsabb folyamat, mint a hidrokortizoné, és 8-15-ször gyorsabb, mint a prednizolon metabolizmusa.
Elimináció
A budezonid magas, körülbelül 72–80 l/óra clearance-értékkel rendelkezik, amely közel van a májban becsült véráramláshoz. Ez alapján a budezonid magas clearance-ű gyógyszer.
A budezonid Kinpeygo beadását követő t½-értéke egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban 5–6,8 óra között mozgott.
A budezonid a vizelettel és a széklettel ürül metabolitok formájában. A fő metabolitok, köztük a 16α-hidroxi-prednizolon és a 6β-hidroxi-budezonid főleg a vesén keresztül választódnak ki, ép vagy konjugált formában. A vizeletben nem mutattak ki változatlan budezonidot.
Májkárosodás
A budezonid elsősorban a májban lezajló biotranszformáció révén metabolizálódik.
Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknél a szájon át alkalmazott budezonid szisztémás elérhetősége 3,5-szer nagyobb volt (27%), mint az egészséges önkénteseknél (szisztémás elérhetőség 7,4%); enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A stádium) nem volt klinikailag jelentős növekedés a szisztémás hasznosulásban.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak.
Vesekárosodás
Az intakt budezonid nem ürül a vesén keresztül. A budezonid fő metabolitjai, amelyek elhanyagolható
glükokortikoszteroid-aktivitással rendelkeznek, nagyrészt (60%-ban) a vizelettel ürülnek.
Gyermekek és serdülők
A Kinpeygo-t gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.
Gyógyszerészeti jellemzők - KINPEYGO 4 MG
A kapszula tartalma
cukorgömbök (szacharóz és kukoricakeményítő)
hipromellóz makrogol
citromsav-monohidrát etilcellulóz
közepes láncú trigliceridek olajsav
Kapszulahéj
hipromellóz makrogol
titán-dioxid (E171)
metakrilsav – metil-metakrilát kopolimerek talkum
dibutil-szebacát Nyomdafesték
sellak
fekete vas-oxid (E172)
Nagy sűrűségű, fehér polietilén (HDPE) tartály fehér polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal, indukciós zárógyűrűvel.
Kiszerelések: 1 db, 28 vagy 120 módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulát tartalmazó tartály és 360 (3 db 120-as csomag) módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.