LITFULO 50 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LITFULO 50 MG
A Litfulo súlyos alopecia areata kezelésére javallott felnőttek, valamint 12 éves és idősebb gyermekek és serdülők részére (lásd 5.1 pont).
A kezelést alopecia areata diagnosztizálásában és kezelésében tapasztalt egészségügyi szakembernek kell kezdeményeznie és felügyelnie.
Adagolás
A javasolt dózis naponta egyszer 50 mg.
A kezelés előnyeit és kockázatait rendszeres időközönként, egyénre szabottan újra kell értékelni.
Meg kell fontolni a kezelés leállítását azon betegeknél, akiknél nincs jele terápiás előnynek 36 hét után.
Laboratóriumi paraméterek monitorozása
-
táblázat Mért laboratóriumi értékek és monitorozási iránymutatások
Mért laboratóriumiértékek Monitorozási iránymutatások Teendő Thrombocyta-szám A kezelés megkezdése előtt, 4 héttel a kezelés megkezdése után, ezután pedig a betegkezelési rutinnak megfelelően. A kezelést le kell állítani, ha a thrombocyta-szám< 50 × 103/mm3. Lymphocyta-szám A kezelést meg kell szakítani, ha az ALC < 0,5 × 103/mm3, és csak akkor kezdhető újra,amikor az ALC ismét meghaladja ezt az értéket. Rövidítés: ALC = abszolút lymphocyta-szám
A kezelés megkezdése
A ritlecitinib-kezelés nem kezdhető meg olyan betegek esetén, akiknél az abszolút lymphocyta-szám (ALC) < 0,5 × 103/mm3 vagy a thrombocyta-szám < 100 × 103/mm3 (lásd 4.4 pont).
A kezelés megszakítása vagy leállítása
Ha a betegnél súlyos fertőzés vagy opportunista fertőzés alakul ki, a fertőzés kontrollálásáig a ritlecitinib adását fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
Szükség lehet a kezelés megszakítására vagy leállítására az 1. táblázatban jelzett, kóros hematológiai értékek kezeléséig.
Ha szükséges a kezelés felfüggesztése, a kezelés 6 hétnél rövidebb ideig tartó átmeneti megszakítása esetén a visszanőtt hajszálak jelentős mértékű kihullásának kockázata alacsony.
Kihagyott dózisok
Ha a beteg kihagy egy dózist, fel kell hívni a figyelmét, hogy vegye be azt a lehető leghamarabb, kivéve, ha már csak kevesebb mint 8 óra van hátra a következő dózis előtt, ebben az esetben a betegnek nem szabad bevennie a kihagyott dózist. Ezt követően az adagolást a szokott időben kell folytatni.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
A ritlecitinibet nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő vagy vesetranszplantáción átesett betegek esetén, ezért alkalmazása ezen betegeknél nem ajánlott.
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe (Child–Pugh A) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A ritlecitinib ellenjavallt súlyos (Child– Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra ≥ 65 éves betegeknél. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a ≥ 65 éves betegekkel kapcsolatban.
Gyermekek és serdülők
Nincs szükség dózismódosításra 12 és < 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél.
A Litfulo biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Oralis alkalmazásra.
A Litfulo-t naponta egyszer kell bevenni étkezés közben vagy attól függetlenül.
A kapszulákat egészben kell lenyelni, nem szabad összetörni, részekre osztani vagy összerágni, mert az ilyen bevételi módokat nem vizsgálták a klinikai vizsgálatokban.
Súlyos fertőzések
A ritlecitinibet kapó betegeknél jelentettek súlyos fertőzéseket. A leggyakoribb súlyos fertőzés az appendicitis, a COVID–19-fertőzés (beleértve a tüdőgyulladást) és a sepsis volt. Aktív, súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél tilos megkezdeni a ritlecitinib-kezelést (lásd 4.3 pont).
Mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit azon betegeknél:
-
akik krónikus vagy kiújuló fertőzésben szenvednek;
-
akik tuberculosis- (tbc) fertőzés kockázatának voltak kitéve;
-
akik anamnézisében súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel;
-
akik endémiás tbc-s vagy mycosisos területen éltek vagy oda utaztak, valamint
-
akiknek olyan alapbetegségük van, amely fertőzésre hajlamosít.
A betegeket szorosan monitorozni kell a fertőzések jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetében a ritlecitinib-kezelés alatt és után. Ha a betegnél súlyos fertőzés vagy opportunista fertőzés alakul ki, a kezelést meg kell szakítani. Azon betegeknél, akiknél a ritlecitinib-kezelés alatt új fertőzés lép fel, szükséges az immunkompromittált betegek esetén megfelelő azonnali és teljes körű diagnosztikai vizsgálatok elvégzése, majd megfelelő antimikrobiális terápiát kell kezdeni, és a beteg állapotát szorosan monitorozni kell. A kezelés megszakítása esetén a ritlecitinib alkalmazása a fertőzés sikeres kontrollálása után folytatható.
Mivel az idősek és a cukorbetegek körében általában nagyobb a fertőzések incidenciája, az idősek és a cukorbetegek kezelése során körültekintően kell eljárni, és különös figyelmet kell fordítani a fertőzések előfordulására.
Tuberculosis
A betegeknél a ritlecitinib-kezelés megkezdése előtt tbc-szűrővizsgálatot kell végezni. Tilos ritlecitinibet adni aktív tbc-fertőzésben szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). A ritlecitinib-kezelés megkezdése előtt el kell kezdeni a tbc-ellenes kezelést azon betegeknél, akiknél újonnan diagnosztizáltak látens tbc-fertőzést, vagy akik korábban nem kezelt látens tbc-fertőzéssel élnek. Negatív látens-tbc-vizsgálati eredményű betegeknél a magas kockázatú betegek esetén a ritlecitinib-kezelés megkezdése előtt így is megfontolandó a tbc elleni kezelés, illetve a ritlecitinib-kezelés során megfontolandó a tbc-fertőzés magas kockázatának kitett betegek szűrővizsgálata.
Vírusreaktiváció
Beszámoltak vírusreaktiváció – beleértve a herpes-vírus (pl. herpes zoster) reaktivációját – eseteiről (lásd 4.8 pont). Ha egy betegnél herpes zoster alakul ki, megfontolandó a kezelés ideiglenes felfüggesztése addig, amíg az epizód meg nem szűnik.
A ritlecitinib-kezelés megkezdése előtt szűrővizsgálatot kell végezni vírusos hepatitisre a klinikai irányelveknek megfelelően. A ritlecitinibbel végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél hepatitis B vagy C vírus általi fertőzés bizonyítéka állt fenn. A ritlecitinib-kezelés során ajánlott a vírusos hepatitis reaktivációjának klinikai irányelveknek megfelelő monitorozása.
Reaktiváció bizonyítéka esetén konzultálni kell egy hepatológussal. Malignitás (beleértve a nem melanoma típusú bőrdaganatot)
A ritlecitinibet kapó betegeknél malignitásokról, többek között nem melanoma típusú bőrdaganatról (non-melanoma skin cancer, NMSC) számoltak be.
Nem ismert, hogy a szelektív JAK3-gátlás összefügghet-e a Janus-kináz (JAK) – azon belül elsősorban a JAK1 és JAK2 – gátlásán alapuló mellékhatásokkal. A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett rheumatoid arthritises (RA) betegek körében végzett nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában a tumornekrózis-faktor- (TNF) gátlókhoz képest a tofacitinib alkalmazása esetén a rosszindulatú daganatok, különösen a tüdőrák, a lymphoma és az NMSC nagyobb gyakoriságát figyelték meg.
Korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre a ritlecitinib-expozíció és a malignitások kialakulása között fennálló lehetséges kapcsolat felmérésére. A hosszú távú biztonságossági értékelés folyamatban van. A kezelés megkezdése vagy folytatása előtt mérlegelni kell a ritlecitinib-kezelés kockázatait és előnyeit az olyan betegeknél, akik – a sikeresen kezelt NMSC-n vagy méhnyakrákon kívül más – ismert malignitásban szenvednek.
Javasolt rendszeres bőrvizsgálatot végezni az olyan betegeknél, akiknél fokozott a bőrdaganat kialakulásának kockázata.
Súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (MACE), mélyvénás thrombosis (DVT) és tüdőembolia (PE)
Ritlecitinibet kapó betegeknél vénás és artériás thromboembolia, köztük MACE eseteiről számoltak be.
Nem ismert, hogy a szelektív JAK3-gátlás összefügghet-e a Janus-kináz (JAK) – azon belül elsősorban a JAK1 és JAK2 – gátlásán alapuló mellékhatásokkal. A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett RA-betegek körében végzett nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában a TNF-gátlókhoz képest a tofacitinib alkalmazása esetén a MACE (amelynek meghatározása: cardiovascularis halálozás, a
nem halálos szívinfarktus és a nem halálos stroke) magasabb arányát, valamint a vénás thromboemboliák – beleértve a DVT és a PE eseteit – dózisfüggően magasabb gyakoriságát figyelték meg.
A ritlecitinib hosszú távú biztonságossági értékelése folyamatban van. A ritlecitinib körültekintően alkalmazandó a thromboembolia ismert kockázati tényezőivel élő betegeknél. Thromboemboliás esemény gyanúja esetén a betegnél a ritlecitinib alkalmazásának leállítása és azonnali újraértékelése javasolt. A ritlecitinib-kezelés kockázatait és előnyeit a betegeknél a terápia megkezdése előtt mérlegelni kell.
Neurológiai események
A ritlecitinibhez kapcsolódó axonális dystrophiát figyeltek meg Beagle kutyákkal végzett krónikus
toxicitási vizsgálatokban (lásd 5.3 pont). A ritlecitinib-kezelést abba kell hagyni olyan esetekben, amikor megmagyarázhatatlan neurológiai tünetek jelentkeznek.
Kóros hematológiai eredmények
Ritlecitinib-kezelés esetén a lymphocyta- és thrombocyta-szám csökkenését észlelték (lásd 4.8 pont). A ritlecitinib-kezelés megkezdése előtt el kell végezni az ALC és thrombocyta-szám mérését. A ritlecitinib-kezelés nem kezdhető meg olyan betegek esetén, akiknél az ALC < 0,5 × 103/mm3 vagy a thrombocyta-szám < 100 × 103/mm3. A ritlecitinib-kezelés megkezdése után az ALC és a thrombocyta-szám eltérései esetén a kezelés megszakítása vagy leállítása javasolt (lásd 4.2 pont). Az ALC és thrombocyta-szám mérése a ritlecitinib-kezelés megkezdése után 4 héttel, majd a betegkezelési rutinnak megfelelően javasolt.
Védőoltások
Nincsenek rendelkezésre álló adatok a ritlecitinibet kapó betegeknél a védőoltásokra adott választ illetően. A kezelés során vagy közvetlenül azt megelőzően kerülendő az élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása. A ritlecitinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a betegeknél az immunizációk naprakész elvégzése, beleértve a profilaktikus herpes zoster védőoltást, az érvényes immunizálási irányelveknek megfelelően.
Idősek
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a ≥ 65 éves betegekkel kapcsolatban. A ≥ 65 éves betegeknél az életkor kockázati tényezőnek számít az alacsonyabb ALC szempontjából.
Ismert hatású segédanyagok
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Egyéb gyógyszerek lehetséges hatása a ritlecitinib farmakokinetikájára
Az erős CYP3A-inhibitor itrakonazol többszöri 200 mg-os dózisának együttes alkalmazása körülbelül 15%-kal növelte a ritlecitinib koncentráció-idő görbe alatti területének (area under curve, AUCinf) értékét. Ez nem tekinthető klinikailag jelentősnek, ezért a ritlecitinib CYP3A-inhibitorokkal való együttes alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra.
A CYP enzimek erős induktorának számító rifampicin többszöri 600 mg-os dózisának együttes alkalmazása körülbelül 44%-kal csökkentette a ritlecitinib AUCinf-értékét. Ez nem tekinthető klinikailag jelentősnek, ezért a ritlecitinib CYP-induktorokkal való együttes alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra.
A ritlecitinib lehetséges hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára
A naponta egyszeri 200 mg ritlecitinib többszörös dózisa a CYP3A4-szubsztrát midazolám AUCinf- értékét körülbelül 2,7-szeresére, illetve Cmax-értékét körülbelül 1,8-szeresére növelte. A ritlecitinib a CYP3A közepesen erős inhibitora; emiatt körültekintően kell eljárni a ritlecitinib és a CYP3A- szubsztrátok (pl. kinidin, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, pimozid) egyidejű alkalmazása esetén akkor, amikor a közepes mértékű koncentrációváltozás súlyos mellékhatásokat okozhat.
Figyelembe kell venni a CYP3A-szubsztrátra (pl. kolchicin, everolimusz, takrolimusz, szirolimusz) vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat.
A naponta egyszeri 200 mg ritlecitinib többszörös dózisa a CYP1A2-szubsztrát koffein AUCinf-értékét körülbelül 2,7-szeresére, illetve Cmax-értékét körülbelül 1,1-szeresére növelte. A ritlecitinib a CYP1A2 közepesen erős inhibitora; emiatt körültekintően kell eljárni a ritlecitinib és a CYP1A2 egyéb szubsztrátjainak (pl. tizanidin) egyidejű alkalmazása esetén azon esetekben, ahol a közepes mértékű koncentrációváltozás súlyos mellékhatásokat okozhat. Figyelembe kell venni a CYP1A2-szubsztrátra (pl. teofillin, pirfenidon) vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat.
A ritlecitinib egyszeri 400 mg-os dózisának együttes alkalmazása a szumatriptán (a szerveskation- transzporter [OCT]1 szubsztrátja) AUCinf-értékét körülbelül 1,3–1,5-szeresére növelte az önmagában alkalmazott szumatriptán-dózishoz képest. A szumatriptán-expozíció emelkedése klinikailag
nem jelentős. Körültekintően kell eljárni a ritlecitinib és OCT1-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén azon esetekben, ahol kis mértékű koncentrációváltozás súlyos mellékhatásokat okozhat.
A ritlecitinib nem okozott klinikailag jelentős változásokat a szájon át szedhető fogamzásgátlók (pl. etinilösztradiol vagy levonorgesztrel), a CYP2B6-szubsztrátok (pl. efavirenz), a CYP2C-szubsztrátok (pl. tolbutamid) vagy a P1B1 szervesanion-transzporter (OATP1B1), az emlőrákrezisztencia-fehérje (breast cancer resistant protein, BCRP) és az OAT3 (pl. rozuvasztatin) szubsztrátjainak expozíciójában.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők
A ritlecitinib alkalmazása nem ajánlott olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a Litfulo utolsó dózisát követően még 1 hónapig.
Terhesség
A ritlecitinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A ritlecitinib nagy dózisban alkalmazva teratogén volt patkányoknál és nyulaknál (lásd 5.3 pont). A Litfulo ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).
Szoptatás
A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a ritlecitinib kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Litfulo alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A ritlecitinib emberi termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. Patkányok esetén nem volt megfigyelhető a termékenységre gyakorolt hatás klinikailag jelentős expozíciók esetén (lásd 5.3 pont).
A Litfulo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (9,2%), acne (6,2%), felső légúti fertőzések (6,2%), urticaria (4,6%), bőrkiütés (3,8%), folliculitis (3,1%) és szédülés (2,3%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Összesen 1630 beteget kezeltek ritlecitinibbel, ami 3751 betegévnek megfelelő expozíciót jelentett. Három placebokontrollos vizsgálatot (130 résztvevő naponta egyszer 50 mg ritlecitinibet és
213 résztvevő placebót kapott) vontak össze a kezelés megkezdésétől legfeljebb 24 hétig alkalmazott ritlecitinib biztonságosságának értékeléséhez a placebóval összehasonlítva.
Az alopecia areata placebokontrollos vizsgálataiban megfigyelt mellékhatásokat a 2. táblázat sorolja fel szervrendszerenként és gyakoriságonként, az alábbi kategóriákat alkalmazva: nagyon gyakori
(≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások felsorolása a súlyosság szerint csökkenő sorrendben történik.
-
táblázat Mellékhatások
Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Herpes zoster FolliculitisFelső légúti fertőzések Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Acne UrticariaBőrkiütés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Kreatin-foszfokináz emelkedett vérszintje Csökkent thrombocyta-szám Csökkent lymphocyta-szám Emelkedett glutamát-piruvát- transzamináz- (GPT [ALAT]) szint (a normál felső határérték háromszorosát meghaladó –> 3 × ULN – mértékbena) Emelkedett glutamát- oxálacetát-transzamináz- (GOT [ASAT]) szint(> 3 × ULNa) -
Tartalmazza a laboratóriumi értékek monitorozása során észlelt változásokat.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőzések
A placebokontrollos vizsgálatokban összességében a legfeljebb 24 hétig placebót kapó betegek 31%- ánál (80,35/100 betegév) és a legfeljebb 24 hétig 50 mg ritlecitinibbel kezelt betegek 33%-ánál (74,53/100 betegév) jelentettek fertőzéseket. Az AA-I vizsgálatban összességében a
legfeljebb 48 hétig 50 mg-os vagy nagyobb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegek 51%-ánál (89,32/100 betegév) jelentettek fertőzéseket.
Az integrált biztonságossági elemzés során – beleértve a hosszú távú vizsgálatot és egy, a vitiligo kapcsán végzett vizsgálatot is – ritlecitinib-kezelésben részesült összes beteg közül az 50 mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegek összesen 56,3%-ánál (45,3/100 betegév) jelentettek fertőzéseket. A legtöbb fertőzés súlyossága enyhe vagy közepesen súlyos volt.
A placebokontrollos vizsgálatokban a herpes zoster-fertőzéssel összefüggő mellékhatásokról beszámoló betegek aránya az 50 mg ritlecitinibet szedő csoportban 1,5% volt, míg a placebocsoportban 0%. Egyik herpes zosterhez köthető esemény sem volt súlyos; 1 betegnél, aki 200 mg/50 mg ritlecitinibet kapott (naponta egyszer 200 mg 4 héten keresztül, majd naponta egyszer 50 mg), varicella zoster vírusfertőzés lépett fel, amely az opportunista fertőzés (multidermatomális herpes zoster) kritériumainak megfelelt. Az AA-I vizsgálatban a legfeljebb 48 hétig a ritlecitinib
50 mg-os vagy annál magasabb dózisával kezelt betegek 2,3%-a (2,61/100 betegév) jelentett
herpes zoster-fertőzést. Az integrált biztonságossági elemzésben a ritlecitinibbel kezelt összes beteg körében (beleértve a hosszú távú vizsgálatot és egy, a vitiligo kapcsán végzett vizsgálatot is) a herpes zoster előfordulási gyakorisága 1,05/100 betegév volt az 50 mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegeknél.
A placebokontrollos vizsgálatokban nem jelentettek súlyos fertőzéseket a legfeljebb 24 hétig placebót kapó vagy 50 mg ritlecitinibbel kezelt betegeknél. A 200 mg/50 mg ritlecitinibbel kezelt betegeknél a súlyos fertőzések aránya és gyakorisága 0,9% volt (2,66/100 betegév). Az AA-I vizsgálatban a legfeljebb 48 hétig 50 mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegek 0,8%-ánál (0,86/100 betegév) jelentettek súlyos fertőzéseket. Az integrált biztonságossági elemzésben – beleértve a hosszú távú vizsgálatot és a vitiligo kapcsán végzett vizsgálatot is – az 50 mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt összes beteg körében a súlyos fertőzések aránya és gyakorisága 1,3% (0,57/100 betegév) volt.
Opportunista fertőzések
A placebokontrollos vizsgálatokban 200 mg/50 mg ritlecitinibbel kezelt betegek közül 1 betegnél (0,50/100 betegév), az AA-I vizsgálatban legfeljebb 48 hétig kezelt betegek közül egynél sem, az integrált biztonságossági elemzésben 50 mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegek közül (beleértve a hosszú távú vizsgálatot és egy, a vitiligo kapcsán végzett vizsgálatot) pedig 4 betegnél (0,12/100 betegév) jelentettek opportunista multidermatomális herpes zoster-fertőzést. Az opportunista herpes zoster-fertőzések esetei enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.
Csökkent lymphocyta-szám
A placebokontrollos vizsgálatokban legfeljebb 24 hétig, illetve az AA-I vizsgálatban legfeljebb 48 hétig tartó ritlecitinib-kezelés a lymphocyta-szám csökkenésével járt. A lymphocyta-számra
gyakorolt hatás maximuma 4 héten belül jelentkezett, majd a kezelés folytatásával a lymphocyta-szám alacsonyabb szinten stabilizálódott. Az integrált biztonságossági elemzésben – beleértve a hosszú távú vizsgálatot és egy, a vitiligo kapcsán végzett vizsgálatot is – az 50 mg-os ritlecitinibbel kezelt összes beteg közül 3 résztvevőnél (0,2%) mértek igazoltan ALC < 0,5 × 103/mm3 értéket.
Csökkent thrombocyta-szám
A placebokontrollos vizsgálatokban legfeljebb 24 hétig, illetve az AA-I vizsgálatban legfeljebb 48 hétig tartó ritlecitinib-kezelés a thrombocyta-szám csökkenésével járt. A thrombocyta-számra gyakorolt hatás maximuma 4 héten belül jelentkezett, ami után a thrombocyta-szám a kezelés
folytatásával alacsonyabb szinten stabilizálódott. Az integrált biztonságossági elemzésben – beleértve a hosszú távú vizsgálatot és egy, a vitiligo kapcsán végzett vizsgálatot is – az 50 mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt összes beteg közül 2 betegnél ( 0,1%) mértek igazoltan
< 100 × 103/mm3 thrombocyta-számot.
Kreatin-foszfokináz-szint (CPK) emelkedése
A placebokontrollos vizsgálatokban a legfeljebb 24 hétig 50 mg ritlecitinibbel kezelt betegek közül 2 betegnél (1,5%) jelentették a vér CPK-szintjének emelkedését. Az AA-I vizsgálatban a legfeljebb
48 hétig 50 mg-os vagy annál nagyobb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegek 3,8%-ánál jelentették a vér CPK-szintjének emelkedését. A normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN) > 5 × mértékben meghaladó CPK-emelkedést a placebót kapó betegek közül 2-nél (0,9%) és az 50 mg ritlecitinibbel kezelt betegek közül 5-nél (3,9%) jelentettek. Az AA-I vizsgálatban legfeljebb 48 hétig 50 mg-os vagy annál nagyobb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegek 6,6%-ánál jelentettek > 5 × ULN
mértékű CPK-emelkedést. A legtöbb szintemelkedés átmeneti volt, és egyik sem vezetett a kezelés abbahagyásához.
Emelkedett transzaminázszint
A placebokontrollos vizsgálatokban a legfeljebb 24 hétig 50 mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt 3 betegnél (0,9%) jelentettek > 3 × ULN mértékű GPT-szint-emelkedést, illetve 2 betegnél (0,6%) jelentettek > 3 × ULN mértékű GOT-szint-emelkedést. A legtöbb szintemelkedés átmeneti volt, és egyik sem vezetett a kezelés abbahagyásához.
Gyermekek és serdülők
Összesen 181 gyermeket és serdülőt (12 és < 18 év között) vontak be az alopecia areata ritlecitinibbel végzett vizsgálataiba.
A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációnál megfigyeltnél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
-
A placebokontrollos vizsgálatokban a ritlecitinibet legfeljebb egyetlen, szájon át adott 800 mg-os dózisban és 14 napon át, naponta egyszer szájon át adott 400 mg-os dózisban alkalmazták.
Nem azonosítottak specifikus toxicitást. Túladagolás esetén javasolt a beteg monitorozása a mellékhatások jelei és tünetei tekintetében (lásd 4.8 pont). A ritlecitinib-túladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. A kezelésnek tüneti támogató kezelésnek kell lennie.
Az egészséges felnőtt önkénteseknek szájon át adott legfeljebb egyszer 800 mg-os dózis farmakokinetikai (PK) adatai alapján az alkalmazott dózis több mint 90%-a várhatóan 48 órán belül eliminálódik.
Farmakológiai tulajdonságok - LITFULO 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, Janus-kináz- (JAK-) inhibitorok, ATC kód: L04AF08
Hatásmechanizmus
A ritlecitinib irreverzibilisen és szelektíven gátolja a Janus-kináz (JAK) 3 és a hepatocelluláris carcinomában expresszálódó tirozinkináz (TEC) enzimcsaládot az adenozin-trifoszfát (ATP) kötőhely blokkolása által. Sejtvizsgálatokban a ritlecitinib specifikusan gátolja a közös γ lánccal rendelkező citokinek (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 és IL-21) jelátvitelét a JAK3-függő közös γ láncú receptorokon keresztül. Emellett a ritlecitinib gátolja a TEC kinázcsaládot, ami az NK-sejtek és a CD8+ T-sejtek csökkent citolitikus aktivitását eredményezi.
A JAK3 és a TEC család által mediált jelátviteli utak részt vesznek az alopecia areata patogenezisében, bár a teljes patofiziológia még nem ismert.
Farmakodinámiás hatások
Lymphocyta-alcsoportok
Az alopecia areatában szenvedő betegeknél a ritlecitinib-kezelés az abszolút lymphocyta-szint, valamint a T-lymphocyták (CD3) és a T-lymphocyta-alcsoportok (CD4 és CD8) szintjének dózisfüggő, korai csökkenésével járt. A kezdeti csökkenés után a szintek részben helyreálltak és a
48. hétig stabilak maradtak. A B-limfociták (CD19) esetében egyik kezelési csoportban sem figyeltek meg változást. Az NK-sejtek (CD16/56) esetében dózisfüggő, korai csökkenést tapasztaltak, amely a
48. hétig stabil maradt az alacsonyabb szinten.
Immunglobulinok
Az alopecia areatában szenvedő betegeknél a ritlecitinib-kezelés a 48. hétig nem járt az immunglobulin (Ig)G, IgM vagy IgA szintjének klinikailag jelentős változásával, ami a szisztémás humorális immunszuppresszió hiányára utal.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A ritlecitinib hatásosságát és biztonságosságát egy kulcsfontosságú (pivotális), randomizált,
kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AA-I vizsgálat) értékelték 12 éves vagy annál idősebb,
≥ 50%-os fejbőrt érintő hajhullással járó alopecia areatában (beleértve az alopecia totalist és az alopecia universalist) szenvedő betegeknél. Ebben a vizsgálatban a ritlecitinibre adott dózisfüggő választ is értékelték. A vizsgálat kezelési időszaka egy 24 hetes placebokontrollos szakaszból és egy 24 hetes kiterjesztési szakaszból állt. Az AA-I vizsgálatban összesen 718 beteget vizsgáltak, akiket a következő kezelési rendek egyikére randomizáltak a 48 hetes vizsgálati időszakra: 1) 4 héten keresztül naponta egyszer 200 mg ritlecitinib, majd 44 héten keresztül naponta egyszer 50 mg; 2) 4 héten
keresztül naponta egyszer 200 mg, majd 44 héten keresztül naponta egyszer 30 mg; 3) 48 héten
keresztül naponta egyszer 50 mg; 4) 48 héten keresztül naponta egyszer 30 mg; 5) 48 héten keresztül naponta egyszer 10 mg; 6) 24 héten keresztül placebo, majd 4 héten keresztül naponta egyszer
200 mg, majd 20 héten keresztül naponta egyszer 50 mg; vagy 7) 24 héten keresztül placebo, majd 24 héten keresztül 50 mg.
A vizsgálatban elsődleges kimenetelként azon vizsgálati alanyok arányát értékelték, akiknél a
24. héten a SALT (Severity of Alopecia Tool, az alopecia súlyosságát mérő skála) pontszám ≤ 10 volt (a fejbőr 90%-os vagy annál nagyobb arányú hajas fedettsége). Emellett a vizsgálatban másodlagos kimenetelként a 24. héten értékelték a beteg általános állapotának változását mérő skálával (Patient’s Global Impression of Change, PGI-C) mért választ, továbbá másodlagos kimenetelként ugyancsak értékelték a 24. héten a ≤ 20-as SALT pontszámot (a fejbőr 80%-os vagy annál nagyobb arányú hajas fedettsége) és a szemöldök és/vagy szempillák újranövekedésének javulását a 24. héten.
Kiindulási jellemzők
Az AA-I vizsgálatban 12 éves vagy annál idősebb férfi és női betegeket vizsgáltak. Minden betegnek
≥ 50%-os (SALT-pontszám ≥ 50) fejbőrt érintő hajhullással jellemezhető areata alopeciája volt, az előző 6 hónapon belül a terminális hajnövekedésre utaló bizonyítékok nélkül; a hajhullás jelenlegi epizódja ≤ 10 éve tartott, és a hajhullásnak nem volt más ismert oka (pl. androgén alopecia).
Az összes kezelési csoportban a betegek 62,1%-a volt nő, 68,0%-a volt fehérbőrű, 25,9%-a volt ázsiai és 3,8%-a volt feketebőrű vagy afroamerikai beteg. A betegek átlagéletkora 33,7 év volt, többségük (85,4%) felnőtt (≥ 18 éves) volt. Összesen 105 (14,6%) 12 és < 18 éves kor közötti beteget és 20 (2,8%) 65 éves vagy annál idősebb beteget választottak be. Az átlagos (szórás, SD) kiindulási abszolút SALT-pontszám 88,3 (16,87) és 93,0 (11,50) között volt a kezelési csoportokban; a kiinduláskor alopecia totalis/alopecia universalis nélküli betegek körében az átlagos SALT-pontszám 78,3 és 87,0 között volt. A kezelési csoportokban a kiinduláskor a betegek többségének rendellenes volt a szemöldöke (83,0%) és a szempillái (74,7%). Az alopecia areata diagnózisa óta eltelt idő mediánja
6,9 év, az alopecia areata aktuális epizódjának mediánja pedig 2,5 év volt. A randomizálást az alopecia totalis/alopecia universalis státusz alapján rétegezték; a betegek 46%-át a kiinduláskor 100-as SALT- pontszám alapján alopecia totalis/alopecia universalis kategóriába sorolták.
Klinikai válasz
A 24. hétre a placebóhoz képest az 50 mg ritlecitinibbel kezelt betegek jelentősen nagyobb aránya ért el SALT ≤ 10 szintű választ (3. táblázat). A SALT ≤ 10 válasz aránya az 50 mg ritlecitinib esetében tovább nőtt a 48. hétre (1. ábra).
A 24. hétre a placebóhoz képest az 50 mg ritlecitinibbel kezelt betegek jelentősen nagyobb aránya ért el a beteg általános állapotának változását mérő skálával (PGI-C) mért választ (3. táblázat), és a
48. hétre ez az arány tovább nőtt (1. ábra).
A 24. hétre a placebóhoz képest az 50 mg ritlecitinibbel kezelt betegek jelentősen nagyobb aránya ért el SALT ≤ 20 szintű választ (3. táblázat). A SALT ≤ 20 válaszarány a 48. hétre tovább nőtt.
A szemöldök és/vagy szempilla újranövekedésében is javulást tapasztaltak a 24. hétre (3. táblázat) azon 50 mg ritlecitinibbel kezelt betegek körében, akiknél kiinduláskor a szemöldök és/vagy a szempilla rendellenes volt, és a 48. hétre további növekedést tapasztaltak.
A kezelés 24. héten megfigyelt hatásai az alcsoportokban (életkor, nem, rassz, földrajzi régió, testtömeg, a betegség diagnózisa óta eltelt időtartam, a jelenlegi epizód időtartama, korábbi farmakológiai kezelés) összhangban voltak a teljes vizsgálati populációban elért eredményekkel. A kezelés 24. héten megfigyelt hatásai az alopecia totalis/alopecia universalis alcsoportban csekélyebbek voltak a nem alopecia totalis/nem alopecia universalis alcsoporthoz képest. A kezelés 24. héten megfigyelt hatásai a 12 és < 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél összhangban voltak a teljes vizsgálati populációban elért eredményekkel.
-
táblázat A ritlecitinib hatásossági eredményei a 24. héten
Végpont 50 mg ritlecitinib naponta egyszer (N = 130)Választ mutatók %-a Placebo (N = 131)Választ mutatók %-a Eltérés a placebótól (95%-os CI) SALT ≤ 10 válasza,b 13,4 1,5 11,9(5,4; 18,3) PGI-C-válaszb,c 49,2 9,2 40,0(28,9; 51,1) SALT ≤ 20 válaszd,e 23,0 1,6 21,4(13,4; 29,5) EBA-válaszf 29,0 4,7 24,3(14,8; 34,5) ELA-válaszg 28,9 5,2 23,7(13,6; 34,5) Rövidítések: EBA = szemöldök-értékelés; ELA = szempilla-értékelés; CI = konfidenciaintervallum; N = teljes betegszám; PGI-C = a beteg általános állapotának változását mérő skála; SALT = az alopecia súlyosságát mérő skála
-
A SALT ≤ 10 választ mutatók olyan betegek voltak, akiknél a fejbőr hajhullásának mértéke ≤ 10% volt. A SALT-pontszám 0 és 100 közötti érték, 0 = nincs hajhullás a fejbőrön, 100 = teljes kopaszság.
-
Statisztikailag szignifikáns, a multiplicitásra korrigálással.
-
A PGI-C-választ mutatók olyan betegek voltak, akik „közepes mértékben javult” vagy „nagy mértékben javult” pontszámot kaptak a „nagy mértékben javult” és a „nagy mértékben romlott” közötti 7 pontos skála alapján.
-
A SALT ≤ 20 választ mutatók olyan betegek voltak, akiknél a fejbőr hajhullásának mértéke ≤ 20% volt. A SALT-pontszám 0 és 100 közötti érték, 0 = nincs hajhullás a fejbőrön, 100 = teljes kopaszság.
-
Statisztikailag szignifikáns.
-
Az EBA-válasz a kiindulási értékhez képest legalább 2 fokozatú javulás vagy normál EBA-pontszám egy 4 pontos skálán a kiinduláskor rendellenes szemöldökű betegek esetén.
-
Az ELA-válasz a kiindulási értékhez képest legalább 2 fokozatú javulás vagy normál ELA-pontszám egy 4 pontos skálán a kiinduláskor rendellenes szempillájú betegek esetén.
-
ábra. SALT ≤ 10 válasz és PGI-C-válasz a 48. hétig
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; N = teljes betegszám; PGI-C = a beteg általános állapotának változását mérő skála; SALT = az alopecia súlyosságát mérő skála
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a ritlecitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően alopecia areata kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
-
-
Felszívódás
A ritlecitinib abszolút orális biohasznosulása körülbelül 64%. A jelölt hatóanyag szájon át és intravénásan történő alkalmazását követően a jelölt specieszek vizeletből való relatív visszanyerhetősége (oralis/intravénás) körülbelül 89% volt, ami nagy felszívódó frakciót (fa) jelez. A plazma-csúcskoncentráció többszöri szájon át adott dózist követően 1 órán belül kialakult. Az ételnek nincs klinikailag jelentős hatása a ritlecitinib felszívódásának mértékére, mivel a magas zsírtartalmú étkezés kb. 32%-kal csökkentette a ritlecitinib Cmax-értékét és kb. 11%-kal növelte az AUCinf-értékét. Placebokontrollos vizsgálatokban a ritlecitinibet étkezéstől függetlenül alkalmazták (lásd 4.2 pont).
In vitro a ritlecitinib a P-glikoprotein (P-gp) és a BCRP szubsztrátja. Mivel azonban a ritlecitinib jelentős frakciója felszívódik (fa) és mind a Cmax, mind pedig az AUC dózisarányosan nő (20–200 mg egyszeridózis-tartomány), a P-gp és a BCRP várhatóan nem gyakorol jelentős hatást a ritlecitinib felszívódására.
Eloszlás
Intravénás beadást követően a ritlecitinib eloszlási térfogata körülbelül 74 l. A keringő ritlecitinib körülbelül 14%-a plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz kötődik. A ritlecitinib vér/plazma eloszlási aránya 1,62. A ritlecitinib kovalens inhibitor, amelyről kimutatták, hogy olyan célterületen kívüli fehérjékhez kötődik, mint a MAP2K7, DOCK10, albumin, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 és UGT1A4, amelyek közül néhánynak klinikai jelentősége lehet a gyógyszerkölcsönhatásokban (lásd 4.5 pont).
Biotranszformáció
A ritlecitinib metabolizmusát a glutation-S-transzferáz (GST: citoszolikus GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1, és az eikozanoid- és glutationmetabolizmusban részt vevő mikroszomális membránkötött fehérje [MAPEG]1/2/3) és CYP enzimek (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 és CYP2C9) több izoformája mediálja, és egyetlen útvonal sem járul hozzá 25%-nál nagyobb mértékben a clearence-hez. Ezért a szelektív metabolikus útvonalakat gátló gyógyszerek valószínűleg nem befolyásolják a ritlecitinib
szisztémás expozícióját. A specifikus transzporterinhibitorok vélhetően nem okoznak klinikailag releváns változásokat a ritlecitinib biohasznosulásában.
Egy radioaktívan jelölt ritlecitinibbel végzett humán vizsgálatban a ritlecitinib volt a legnagyobb mennyiségben jelen lévő keringő speciesz (a keringő radioaktivitás 30,4%-a) szájon át történő adagolást követően, egy jelentős cisztein-konjugált metabolit, az M2 (16,5%) mellett, amely farmakológiailag inaktív.
Elimináció
A ritlecitinib elsődlegesen metabolikus clearance mechanizmusok által eliminálódik, a dózis körülbelül 4%-a távozik változatlan formában a vizelettel. A ritlecitinib radioaktívan jelölt dózisának körülbelül 66%-a a vizelettel és 20%-a a széklettel ürül. Többszöri szájon át történő adagolást követően a dinamikus egyensúlyi állapotot a nem stacionárius farmakokinetika miatt megközelítőleg a
-
napon érték el. A dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző farmakokinetikai paraméterek – AUCtau és Cmax – 200 mg-ig megközelítőleg dózisarányosan emelkedtek; az átlagos terminális felezési idő 1,3–2,3 óra között volt.
Különleges betegcsoportok
Testtömeg, nem, genotípus, rassz és életkor
A testtömegnek, nemnek, GST P1, M1 és T1 genotípusnak, rassznak és életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a ritlecitinib-expozícióra.
Gyermekek és serdülők (≥ 12 – < 18 évesek)
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem volt klinikailag releváns különbség a ritlecitinib expozíciójában a gyermekeknél és serdülőknél a felnőtt betegekhez képest.
Gyermekek (< 12 évesek)
A ritlecitinib farmakokinetikai jellemzőit 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem állapították meg.
Vesekárosodás
A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR]
< 30 ml/perc) az AUC24 körülbelül 55%-kal, illetve a Cmax körülbelül 44%-kal volt magasabb, mint a normál vesefunkciójú résztvevőknél. Ezt a populációs farmakokinetikai elemzés is megerősítette. Ezek a különbségek nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. A ritlecitinibet nem vizsgálták enyhe (eGFR: 60 és < 90 ml/perc közötti) vagy közepesen súlyos (eGFR: 30 és < 60 ml/perc közötti) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén kapott eredmények alapján azonban nem várható a ritlecitinib-expozíció klinikailag jelentős növekedése ezen betegeknél. Az eGFR és a résztvevők veseműködési státuszának besorolása az MDRD (Modification of Diet in Renal Disease, étrend módosítása vesebetegségben) képlet segítségével történt.
A fenti szempontok alapján enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. A ritlecitinibet nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegek és vesetranszplantáción átesett betegek esetén (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a ritlecitinib AUC24 értéke 18,5%-kal nőtt a normál májfunkciójú résztvevőkhöz képest. A ritlecitinibet nem vizsgálták enyhe (Child–Pugh A) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén kapott eredmények alapján azonban nem várható a ritlecitinib-expozíció klinikailag jelentős növekedése ezen betegeknél. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy
közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). A ritlecitinibet nem vizsgálták súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - LITFULO 50 MG
Kemény kapszula tartalma
mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát kroszpovidon
glicerin-dibehenát Keménykapszula-héj
hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) brillantkék FCF (E133)
Jelölőfesték
sellak propilénglikol
tömény ammóniaoldat fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
28 db kemény kapszulát tartalmazó, nedvességmegkötő szilikagél betéttel ellátott, polipropilén kupakkal lezárt nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály.
10 db kemény kapszulát tartalmazó OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás. Minden csomag 30 vagy 90 kemény kapszulát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.