Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LOPINAVIR/RITONAVIR 100 MG/25 MG
A lopinavir/ritonavir más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt adva, humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 2 évesnél idősebb gyermekek kezelésére javallt.
A lopinavir/ritonavir-kezelést proteázinhibitorral már kezelt HIV-1 fertőzött betegek esetében az egyéni vírusrezisztencia teszt és az előzetesen használt gyógyszerek ismerete alapján kell választani (lásd: 4.4 pont és 5.1 pont).
A lopinavirt/ritonavirt csak HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosok írhatják fel.
A lopinavir/ritonavir filmtablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni.
Adagolás
Felnőttek és serdülők
A lopinavir/ritonavir tabletta standard ajánlott adagja 400/100 mg (két, 200/50 mg-os) tabletta naponta kétszer, étkezés közben vagy attól függetlenül bevéve. Felnőtt betegeknél, azokban az esetekben, amikor a beteg kezeléséhez a napi egyszeri adagolást tartják szükségesnek, a lopinavir/ritonavir tabletta adható naponta egyszer, 800/200 mg-os adagban (négy, 200/50 mg-os tabletta), étkezés közben vagy attól függetlenül. A napi egyszeri adagolást csak azokra a felnőtt betegekre szabad korlátozni, akiknél csak nagyon kevés proteázinhibitorral (PI) összefüggő mutáció (azaz a klinikai vizsgálati eredményekkel összhangban kevesebb mint 3 PI-mutáció – a populáció teljes jellemzését lásd az 5.1 pontban), figyelhető meg, és számításba kell venni egy alacsonyabb szintű virológiai szuppresszió fenntartásának kockázatát (lásd: 5.1 pont), valamint a hasmenés magasabb kockázatát (lásd: 4.8 pont), mint az ajánlott, standard, napi kétszeri adagolás esetén.
Gyermekek és serdülők (2 éves és idősebb életkor)
Legalább 40 kg testtömegű, illetve 1,4 m2 feletti testfelületű* gyermekek és serdülők esetében a lopinavir/ritonavir tabletta felnőtt adagja (400/100 mg naponta kétszer) alkalmazható. 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű vagy 0,5–1,4 m2 testfelületű, és a tabletták lenyelésére képes gyermekek esetében az adagolási irányelveket tartalmazó, alábbi táblázatokat kell figyelembe venni. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján gyermekeknek és sredülőknek a lopinavir/ritonavir nem adható napi egyszeri adagolásban (lásd: 5.1 pont).
A lopinavir/ritonavir 100/25 mg tabletta felírása előtt fel kell mérni, hogy a csecsemők, illetve a kisgyermekek képesek-e egészben lenyelni a tablettát. Ellenőrizni kell, hogy a tabletta lenyelésére nem képes csecsemők és kisgyermekek számára rendelkezésre állnak-e lopinavir/ritonavir kombinációt tartalmazó alkalmasabb gyógyszerformák.
Az alábbi táblázat a lopinavir/ritonavir 100/25 mg tablettára vonatkozó adagolási irányelveket tartalmazza a testtömeg és a testfelület alapján.
| Gyermekgyógyászati adagolási irányelvek efavirenz vagy nevirapin együttadása nélkül* | ||
| Testtömeg (kg) | Testfelület (m2) | A 100 mg/25 mg tabletták ajánlott száma, naponta kétszer |
| 15–25 | ≥0.5 to <0.9 | 2 tabletta (200 mg/50 mg) |
| >25–35 | ≥0.9 to <1.4 | 3 tabletta (300 mg/75 mg) |
| > 35 | ≥1.4 | 4 tabletta (400 mg/100 mg) |
*a testtömeg alapján történő adagolási javaslat korlátozott adatokon alapszik
Ha a beteg számára kényelmesebb, a lopinavir/ritonavir 200/50 mg tabletta monoterápiás, vagy a lopinavir/ritonavir 100/25 mg tablettával történő kombinált alkalmazása is mérlegelhető az ajánlott dózis elérésére.
* A testfelület a következő egyenlet alapján számítható ki:
Testfelület (m2) = √ (magasság (cm) × testtömeg (kg) / 3600)
2 évesnél fiatalabb gyermekek
A lopinavir/ritonavir biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.
Egyidejűleg alkalmazott terápia: efavirenz vagy nevirapin
Az alábbi táblázat a lopinavir/ritonavir tablettára vonatkozó adagolási irányelveket tartalmazza a testfelület alapján olyan gyermekeknél, akik kombinált kezelésként efavirenzt vagy nevirapint kapnak.
| Gyermekgyógyászati adagolási irányelvek efavirenzzel vagy nevirapinnal történő egyidejű kezelés esetén | |
| Testfelület (m2) | A lopinavir/ritonavir ajánlott adagolása (mg), naponta kétszer.* |
| ≥0,5 – <0,8 | 200/50 mg tabletta |
| ≥0,8 – <1,2 | 300/75 mg tabletta |
| ≥1,2 – <1,4 | 400/100 mg tabletta |
* A tablettát nem szabad szétrágni, eltörni vagy összetörni.
A Lopinavir/Ritonavir Viatris 200/50 mg tabletta monoterápiás vagy a Lopinavir/Ritonavir Viatris 100/25 mg tablettával történő kombinált alkalmazása is mérlegelhető az ajánlott adagolás elérésére.
Májkárosodás
Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a lopinavir expozíciójában körülbelül 30%-os emelkedést észleltek, amelynek azonban várhatóan nincs klinikai jelentősége (lásd: 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazással kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A lopinavirt/ritonavirt ezen betegek kezelésére tilos alkalmazni (lásd: 4.3 pont).
Vesekárosodás
Mivel a lopinavir és a ritonavir renalis-clearance-e elhanyagolható, ezért a károsodott veseműködésű betegeknél nem várhatók emelkedett plazmakoncentrációk. Mivel a lopinavir és a ritonavir fehérjekötődése erős, nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritonealis dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azokat.
Terhesség és post partum
-
A lopinavir/ritonavir dózisát nem szükséges módosítani a terhesség során és a szülést követően.
-
A lopinavir/ritonavir napi egyszeri adagolása terhes nők esetében a farmakokinetikai és klinikai adatok hiánya miatt nem ajánlott.
Az alkalmazás módja
A lopinavir/ritonavir tablettát szájon át adagolják, és egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, eltörni vagy összetörni. A lopinavir/ritonavir tabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májelégtelenség.
A Lopinavir/Ritonavir Viatris tabletta lopinavirt és ritonavirt tartalmaz, mindkét hatóanyag a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A lopinavir/ritonavir nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyeknek a clearance-e erősen CYP3A-függő, és amelyek esetében a megnövekedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatásokat okoznak. E gyógyszerek a következők:
| Gyógyszerosztályok | Gyógyszerek az osztályon belül | Magyarázat |
| Gyógyszerek, melyek szintje egyidejű alkalmazáskor magasabb lesz | ||
| Alfa1-adrenoreceptor antagonista | Alfuzozin | Az alfuzozin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami súlyos hypothensiót eredményezhet. Az alfuzozin együttes adása ellenjavallt(lásd: 4.5 pont). |
| Gyógyszerosztályok | Gyógyszerek az osztályon belül | Magyarázat |
| Antianginás szerek | Ranolazin | A ranolazin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciókkockázatát (lásd 4.5 pont). |
| Antiarrhythmiás szerek | Amiodaron, dronedaron | Az amiodaron és a dronedaron plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért a ritmuszavarok és egyéb súlyos mellékhatások kockázata megnő (lásd4.5 pont). |
| Antibiotikum | Fuzidinsav | A fuzidinsav plazmakoncentrációja magasabb lesz. Bőrgyógyászati fertőzések esetén a fuzidinsav egyidejű adása ellenjavallt (lásd:4.5 pont). |
| Daganatellenes szerek | Neratinib | A megemelkedett neratinib plazmakoncentrációja növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások kockázatát (lásd4.5 pont) |
| Venetoklax | Megnő a venetoklax plazmakoncentrációja. Fokozódik a tumorlízis szindróma kockázata az adagolás kezdetén és a dózistitrálásfázisában (lásd 4.5 pont). | |
| Köszvényellenes szerek | Kolchicin | A kolchicin plazmakoncentrációja magasabb lesz. Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél előfordulhatnak súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (lásd 4.4és 4.5 pont). |
| Antihisztaminok | Asztemizol, terfenadin | Az asztemizol és a terfenadin plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a készítmények fokozzák a súlyos ritmuszavarok kockázatát (lásd4.5 pont). |
| Antipszichotikumok / Neuroleptikumok | Lurazidon | A lurazidon plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciókkockázatát (lásd 4.5 pont). |
| Pimozid | A pimozid plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ez a készítmény fokozza a súlyos vérképzőszervi rendellenességek vagy egyéb, súlyos mellékhatások kockázatát (lásd4.5 pont). | |
| Kvetiapin | Megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció, ami comáhozvezethet. A kvetiapin egyidejű adása ellenjavallt (lásd: 4.5 pont). | |
| Ergot alkaloidok | Dihidro-ergotamin, ergonovin, ergotamin, metil-ergonovin | Az ergotszármazékok plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami akut ergot-intoxikációhoz, ezen belül vasospasmushoz ésischaemiahoz vezethet (lásd 4.5 pont). |
| Gyógyszerosztályok | Gyógyszerek az osztályon belül | Magyarázat |
| Gasztrointesztinális motilitást fokozó anyagok | Ciszaprid | A ciszaprid plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ez a készítmény növeli a súlyos ritmuszavarokkockázatát (lásd 4.5 pont). |
| Hepatitis C-vírusra direkt ható antivirális szerek | Elbasvir/grazoprevir | Növekszik az alanin transzamináz- (GPT-) szint emelkedésének kockázata (lásd4.5 pont). |
| Lipidszint-módosító szerek | ||
| HMG-CoA-reduktázgátlók | Lovasztatin, szimvasztatin | A lovasztatin és a szimvasztatin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ezért megnő a myopathia, beleértve a rhabdomyolysis kockázata (lásd:4.5 pont). |
| Mikroszomális triglicerid transzfer fehérje (MTTP) inhibitor | Lomitapid | Megnő a lomitapid plazmakoncentrációja (lásd 4.5 pont). |
| Foszfodiészteráz (PDE5) gátlók | Avanafil | Megnövekedett avanafilplazmakoncentráció (lásd: 4.4 és 4.5 pont). |
| Szildenafil | Ellenjavallt, ha csak pulmonális artériás hipertónia (PAH) kezelésére alkalmazzák. A szildenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért nagyobb valószínűséggel alakulhat ki szildenafil alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos esemény (beleértve a hypotoniat és az ájulást). Lásd a 4.4 és 4.5 pontot a szildenafil egyidejű alkalmazásáról erectilisdysfunctioban szenvedő betegeknél. | |
| Vardenafil | A vardenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz (lásd: 4.4 és 4.5 pont). | |
| Szedatívumok, altatószerek | Orális midazolám, triazolám | Az orális midazolám és triazolám plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a készítmények a nagyfokú szedáció és légzésdepresszió kockázatát fokozzák.A parenteralisan alkalmazott midazolám egyéb veszélyévelkapcsolatban lásd a 4.5 pontot. |
| Lopinavir/ritonavir gyógyszerek szintje alacsonyabb lesz | ||
| Gyógynövények | Orbáncfű | Az orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények a lopinavir- és a ritonavir-plazmakoncentráció csökkenésének ésa klinikai hatásosságuk csökkenésénekkockázata miatt (lásd: 4.5 pont). |
Egyéb betegségben is szenvedő betegek
Májkárosodás
A lopinavir/ritonavir hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedőkben. A lopinavir/ritonavir használata súlyos májelégtelenségben ellenjavallott (lásd:
4.3 pont). Krónikus hepatitis B- és C-vírus-fertőzésben szenvedő és kombinált retrovirális kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepaticus mellékhatások előfordulásának kockázata. Egyidejűleg alkalmazott hepatitis B vagy C elleni antivirális kezelés esetén kérjük olvassa el e készítmények Alkalmazási előírásait.
Régebb óta fennálló májbetegségekben (beleértve a krónikus hepatitist is) szenvedő betegek kombinált antiretroviralis kezelése alatt nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő májfunkciós rendellenességek, ezért a szokásos gyakorlatnak megfelelően ezen esetekben a májfunkció ellenőrzése szükséges. Ha ezen betegek májfunkciójának rosszabbodását tapasztaljuk, a kezelés megszakítása vagy végleges felfüggesztése megfontolandó.
A más antiretrovirális szerekkel együtt adott lopinavir/ritonavir elkezdése után már 7 nappal a transzaminázszint bilirubinszint emelkedésével vagy anélkül járó emelkedéséről számoltak be a kizárólag HIV-1 vírussal fertőzötteknél, és a postexpozíciós profilaxis céljából kezelt személyeknél. Néhány esetben a májműködési zavar súlyos volt.
A lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése előtt megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés ideje alatt szoros monitorozást kell folytatni.
Vesekárosodás
Mivel a lopinavir és a ritonavir vese-clearance-e jelentéktelen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a plazmakoncentráció megemelkedése nem várható. A lopinavir és ritonavir erősen kötődik a proteinekhez, ezért nem valószínű, hogy jelentős mennyiségben eltávolítható hemo- vagy peritoneális dialízissel.
Hemofília
Proteázinhibitorokkal kezelt, A és B típusú hemofíliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között spontán bőrhaematomákról és haemarthrosisokról számoltak be. Egyes betegek esetében további VIII-as faktor adására került sor. A jelentett esetek több mint felében a proteázinhibitorokkal való kezelést tovább folytatták, vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati kapcsolatot állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A hemofíliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére.
Pancreatitis
A lopinavirt/ritonavirt szedő betegek körében pancreatitis előfordulásáról számoltak be, beleértve azokat is, akiknél hypertriglycerideamia alakult ki. Az esetek többségében a betegek kórelőzményében előfordult pancreatitis és/vagy egyéb, pancreatitissel összrefüggésbe hozható gyógyszeres kezelés. A jelentős trigliceridszint-emelkedés a pancreatitis kialakulásának kockázati tényezője. Előrehaladott HIV-betegségben szenvedőknél fennállhat a nagy trigliceridszint és a pancreatitis kialakulásának kockázata.
Pancreatitis-szel akkor kell számolni, ha a klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint pl. megnövekedett szérum lipáz- vagy amiláz-értékek) pancreatitis lehetőségére utalnak. Ilyen jelek vagy tünetek esetén a betegeket ki kell vizsgálni és
amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódott, a lopinavir/ritonavir-terápiát fel kell függeszteni (lásd: 4.8 pont).
Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Az immunrekonstitúciós szindróma keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitisz) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
A PR-szakasz megnyúlása
A lopinavir/ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-szakasz csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingerületvezetési-zavarban szenvedő, illetve a PR-szakaszt ismert módon megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, lopinavir/ritonavir-kezelés alatt álló betegek körében ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A lopinavir/ritonavir csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd: 5.1 pont).
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Gyógyszerkölcsönhatások
A Lopinavir/Ritonavir Viatris tabletta lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. Mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A lopinavir/ritonavir megemelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket főként a CYP3A enzim metabolizál. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek e plazmakoncentráció emelkedései a terápiás- és a mellékhatások fokozódásához vagy megnyúlásához vezethetnek (lásd: 4.3 pont és 4.5 pont).
Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát.
Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt
körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása).
A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (pl. a lopinavir/ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolit expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását).
Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél. A kolhicinnel történő együttadás ellenjavallt csökkent vese- vagy májfunkciójú betegeknél (lásd: 4.5 pont).
A lopinavir/ritonavir kombinációja:
-
nem ajánlott tadalafillel, amit pulmonális artériás hipertónia kezelésére alkalmaznak (lásd: 4.5 pont);
-
nem ajánlott riociguattal (lásd 4.5 pont);
-
nem ajánlott fuzidinsavval osteoarticularis fertőzésekben (lásd: 4.5 pont);
-
nem ajánlott szalmeterollal (lásd: 4.5 pont);
-
nem ajánlott rivaroxabánnal (lásd: 4.5 pont).
A lopinavir/ritonavir és az atorvasztatin kombinációja nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a biztonságosság gondos monitorozása mellett az atorvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. Óvatosság szükséges, illetve fontolóra kell venni a dózis csökkentését lopinavir/ritonavir és rozuvasztatin együttadásakor. Amennyiben HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral történő kezelés javasolt, pravasztatin vagy fluvasztatin alkalmazása ajánlott (lásd: 4.5 pont).
PDE5-inhibitorok
Különleges elővigyázatosság szükséges, ha a lopinavirt/ritonavirt kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek az erectilis dysfunctio kezelésére. A lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ezen gyógyszerekkel várhatóan jelentősen növeli azok koncentrációját, és olyan nemkívánatos eseményekkel jár, mint a hypotonia, az ájulás, a látászavarok és az elhúzódó erectio (lásd: 4.5 pont). Az avanafil, vagy a vardenafil és a lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd:
4.3 pont). A pulmonalis arteriás hypertonia kezelésére rendelt szildenafil lopinavir/ritonavir kombinációal történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd: 4.3 pont).
Különös óvatosság szükséges lopinavir/ritonavir és egyéb, a QT-intervallum megnyúlását tudottan előidéző gyógyszerek (mint pl. klórfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin) együttadása esetén. A lopinavir/ritonavir megnövelheti az együttesen alkalmazott gyógyszerek koncentrációját, ezzel fokozhatja azok cardialis mellékhatásait. A lopinavirral/ritonavirral folytatott preklinikai vizsgálatok során beszámoltak cardialis eseményekről, ezért a lopinavir/ritonavir potenciális cardialis hatásait jelenleg nem lehet kizárni (lásd: 4.8 pont és 5.3 pont).
A lopinavir/ritonavir rifampicinnal való együttadása nem ajánlott. Rifampicint nem szabad a lopinavirral/ritonavirral együttesen alkalmazni, mivel az nagymértékben csökkentheti a lopinavir koncentrációját, melynek következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. Megfelelő lopinavir/ritonavir expozíció érhető el, ha a lopinavirt/ritonavirt nagyobb dózisban alkalmazzák, de ez a máj- és a gatrointestinalis toxicitás nagyobb kockázatával jár. Ezért ezt az egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak szigorúan szükségesnek nem ítélik (lásd: 4.5 pont).
A lopinavir/ritonavir és a flutikazon, illetve egyéb, a CYP3A4-en metabolizálódó glükokortikoidok, mint pl. budenozid, és triamcinolon egyidejű alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatásokból eredő kockázatokat, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese-működés szuppresszióját (lásd: 4.5 pont).
Egyéb
A lopinavir/ritonavir nem gyógyítja a HIV-fertőzést és az AIDS-et. A készítményt szedő betegeknél kialakulhatnak fertőzések vagy a HIV-hez társuló más betegségek és az AIDS.
A Lopinavir/Ritonavir Viatris nátriumot tartalmaz
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
A Lopinavir/Ritonavir Viatris tabletta lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. In vitro mindkettő a
P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja a terápiás- és a mellékhatásokat. Klinikailag alkalmazott koncentrációban a lopinavir/ritonavir nem gátolja a CYP2D6, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2E1, a CYP2B6 vagy a CYP1A2 izoenzimet (lásd: 4.3 pont).
A lopinavir/ritonavir in vivo bizonyítottan indukálja saját metabolizmusát, és megnöveli néhány, a citokróm P450 enzimek (köztük a CYP2C9 és a CYP2C19) által és glukuronidációval metabolizálódó gyógyszer biotranszformációját. Ez alacsonyabb plazmakoncentrációkat és az együttesen alkalmazott gyógyszereknél a hatékonyság potenciális csökkenését eredményezheti.
Azok a gyógyszerek, amelyek konkrétan a várható jelentős kölcsönhatások és a potenciálisan súlyos mellékhatások fellépése miatt ellenjavalltak, a 4.3 pontban kerültek felsorolásra.
Az összes interakciós vizsgálatot, hacsak külön nem hívják fel a figyelmet ennek ellenkezőjére, a lopinavir/ritonavir lágy kapszulával végezték, melynél a lopinavir expozíciója 20%-kal alacsonyabb, mint a 200/50 mg tabletta esetén.
Az egyes antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és teoretikus kölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását.
Interakciós táblázat
A lopinavir/ritonavir és a vele együtt alkalmazott gyógyszerek közti gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel (az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, míg azt, hogy nincs változás, a
„↔” jelzi.
Ha másképpen nem kerül jelzésre, akkor az alább részletezett vizsgálatokat a lopinavir/ritonavir javasolt adagolásával végezték (azaz 400/100 mg, naponta kétszer).
| Az egyidejűleg | A gyógyszerszintre gyakorolt | A Lopinavir/Ritonavir |
| alkalmazott | hatások | Viatrisnal való egyidejű |
| gyógyszer, terápiás | Az AUC-ben, Cmax-ban és a | alkalmazásra vonatkozó klinikai |
| területenként | Cmin-ben bekövetkező átlagos | javaslat |
| geometriai változás (%) | ||
| A gyógyszerkölcsönhatás | ||
| mechanizmusa | ||
| Antiretrovirális szerek | ||
| Nukleozid/Nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) | ||
| Lamivudin | Lopinavir: ↔ | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Az egyidejűleg | A gyógyszerszintre gyakorolt | A Lopinavir/Ritonavir |
| alkalmazott | hatások | Viatrisnal való egyidejű |
| gyógyszer, terápiás | Az AUC-ben, Cmax-ban és a | alkalmazásra vonatkozó klinikai |
| területenként | Cmin-ben bekövetkező átlagos | javaslat |
| geometriai változás (%) | ||
| A gyógyszerkölcsönhatás | ||
| mechanizmusa | ||
| Abakavir, Zidovudin | Abakavir, Zidovudin:A lopinavir/ritonavir fokozottglükuronidációja következtében a koncentrációk csökkenhetnek. | A csökkent abakavir- és zidovudin-koncentrációk klinikai jelentősége nem ismert. |
| Tenofovir-dizoproxil-fumarát (DF), 300 mg naponta egyszer(245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű) | Tenofovir: AUC: ↑ 32%Cmax : ↔ Cmin : ↑ 51%Lopinavir: ↔ | Dózismódosítás nem szükséges.A magasabbtenofovir-koncentrációk potenciálhatják a tenofovirral járó nemkívánatos eseményeket, köztük a vesebetegségeket. |
| Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k) | ||
| Efavirenz, 600 mg | Lopinavir: | Lásd a 4.2 pontot a |
| naponta egyszer | AUC: ↓ 20% | Lopinavir/Ritonavir Viatris |
| Cmax : ↓ 13% | adagolására vonatkozóan, vagy | |
| Cmin : ↓ 42% | vegye fontolóra más terápia | |
| alkalmazását. | ||
| A Lopinavir/Ritonavir Viatrist - | ||
| efavirenzzel együtt alkalmazva – | ||
| nem szabad naponta egyszer adni. | ||
| Nevirapine, 200 mg | Lopinavir: | Lásd a 4.2 pontot a |
| naponta kétszer | AUC: ↓ 27% | Lopinavir/Ritonavir Viatris |
| Cmax : ↓ 19% | tabletta adagolására vonatkozóan, | |
| Cmin : ↓ 51% | vagy vegye fontolóra más terápia | |
| alkalmazását. | ||
| A Lopinavir/Ritonavir Viatrist - | ||
| nevirapinnal együtt alkalmazva – | ||
| nem szabad naponta egyszer adni. | ||
| Etravirin(Lopinavir/ritonavir tabletta 400/100 mg naponta kétszer) | Etravirin: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30% | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Lopinavir: AUC: ↔Cmin: ↓ 20%Cmax: ↔ | ||
| Rilpivirin(Lopinavir/ritonavir kapszula 400/100 mg naponta kétszer) | Rilpivirin: AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29% | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a rilpivirin együttes adása megnöveli a rilpivirin plazmakoncentrációját, de dózismódosítás nem szükséges. |
| Lopinavir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11% Cmax:↔ | ||
| (a CYP3A enzimek gátlása) | ||
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| HIV CCR 5 antagonista | ||
| Maravirok | Maravirok:AUC: ↑ 295%Cmax : ↑ 97%A lopinavir/ritonavir által okozottCYP3A-gátlás miatt | A maravirok dózisát naponta kétszer 150 mg-ra kell csökkenteni naponta kétszer 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir Viatrisegyidejű adása esetén. |
| Integráz inhibitor | ||
| Raltegravir | Raltegravir: AUC: ↔Cmax : ↔ C12: ↓ 30%Lopinavir: ↔ | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Egyéb HIV-proteázinhibitorokkal (PI-k) történő egyidejű alkalmazásA jelenleg érvényben lévő terápiás ajánlásoknak megfelelően a proteáz inhibitorokkal végzett kettős terápia általában nem javasolt. | ||
| Fozamprevanir/ ritonavir (700/100 mg naponta kétszer) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg naponta kétszer)vagyFozamprevanir (1400 mg naponta kétszer) (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg naponta kétszer) | Fozamprevanir:Az amprenavir koncentrációk jelentősen csökkennek. | Proteázinhibitorokat már kapott betegeknél a megemelt fozamprevanir (1400 mg naponta kétszer) és lopinavir/ritonavir (533/133 mg naponta kétszer) dózisok együttes alkalmazása a nemkívánatos gastrointestinalis események magasabb előfordulási gyakoriságát és a triglyceridek szintjének növekedését eredményezte, miközben a kombinációs rezsim nem növelte a virológiai hatásosságot, ha a fozamprevanir/ritonavir standard dózisaival hasonlították össze.Ezeknek a gyógyszereknek azegyidejű alkalmazása nem javasolt.A lopinavirt/ritonavirt – amprenavirral együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni.A Lopinavir/Ritonavir Viatris nem adható együtt naponta egyszeramprenavirral. |
| Tipranavir/ritonavir (500/100 mg naponta kétszer) | Lopinavir: AUC: ↓ 55%Cmin: ↓ 70%Cmax: ↓ 47% | Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása nem javasolt. |
| Savcsökkentő szerek | ||
| Omeprazol (40 mg naponta egyszer) | Omeprazol: ↔Lopinavir: ↔ | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Ranitidin (egyszeri 150 mg-os adag) | Ranitidin: ↔ | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Alfa1-adrenoreceptor gátlók | ||
| Alfuzozin | Alfuzozin: a lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt az alfuzozin koncentrációja várhatóan megnő. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és az alfuzozin együttes adása ellenjavallt (lásd: 4.3 pont), mivel megnő az alfuzozin adásávalösszefüggő toxicitás, beleértve a hypothensiot. |
| Analgetikumok | ||
| Fentanil | Fentanil:a mellékhatások fokozott kockázata (légzésdepresszió, szedáció) a lopinavir/ritonavir CYP3A4 gátlásaáltal okozott nagyobb plazma-koncentrációk miatt | A mellékhatások (különösen a légzésdepresszió, de a szedáció is) gondos monitorozása javasolt, ha a fentanil és a Lopinavir/RitonavirViatris egyidejű alkalmazására kerül sor. |
| Antianginás szerek | ||
| Ranolazin | A lopinavir/ritonavir okoztaCYP3A-gátlás miatt a ranolazin koncentrációja várhatóan megnő. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris ésranolazin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Antiarrhythmiás szerek | ||
| Amiodaron, dronedaron | Amiodaron, dronedaron: a lopinavir/ritonavir CYP3A4-gátló hatása miatt a plazmakoncentrációk növekedhetnek. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és amiodaron egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel az arrhythmiák és egyéb súlyos mellékhatások kockázatafokozódhat. |
| Digoxin | Digoxin:A lopinavir/ritonavir P-glikoprotein gátlása következtében a plazmakoncentrációk növekedhetnek. Ahogy aPgp-indukció kialakul, az emelkedett digoxin-szint idővel csökkenhet. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és digoxin egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság indokolt, és amennyiben rendelkezésre áll, a digoxin-koncentrációk terápiás gyógyszerszint-monitorozása javasolt. Rendkívüli óvatosság szükséges, ha a Lopinavir/Ritonavir Viatrist digoxint szedő betegeknek írják fel, mivel a ritonavir Pgp-re gyakorolt akut gátló hatása várhatóan jelentősen emeli a digoxin-szintet. A már lopinavirt/ritonavirt szedő betegeknél a digoxin elkezdése a digoxin-koncentrációknak a vártnál valószínűleg kisebbemelkedését eredményezi. |
| Bepridil, szisztémás lidokain és kinidin | Bepridil, szisztémás lidokain, kinidinA lopinavirral/ritonavirral történőegyidejű alkalmazáskor a koncentrációk nőhetnek. | Elővigyázatosság indokolt, és amennyiben rendelkezésre áll, a terápiás gyógyszer-koncentrációk monitorozása javasolt. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Antibiotikumok | ||
| Klaritromicin | Klaritromicin:A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a klaritromicin-AUC közepes mértékű emelkedése várható. | A vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance<30 ml/min) mérlegelni kell a klaritromicin adagjának csökkentését (lásd: 4.4 pont). Óvatosnak kell lenni, ha a klaritromicint a Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal együtt károsodott máj- vagyveseműködésű betegeknek adják. |
| Daganatellenes szerek és kinázgátlók | ||
| Abemaciklib | A ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet. | Az abemaciklib és a Lopinavir/Ritonavir Viatris együttes alkalmazását kerülni kell. Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az abemaciklib Alkalmazási előírásában. Az abemaciklibbel összefüggő mellékhatásokatmonitorozni kell. |
| Apalutamid | Az apalutamid közepes-erős CYP3A4-induktor, ennek következtében csökkenhet a lopinavir/ritonavir expozíciója.A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt az apalutamid szérumkoncentrációja emelkedhet. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris csökkent expozíciója miatt megszűnhet a virológiai válasz. Ezenkívül az apalutamid és a Lopinavir/Ritonavir Viatris egyidejű alkalmazása a magasabb apalutamidszintek miatt súlyos mellékhatásokhoz – például görcsrohamokhoz – vezethet. A Lopinavir/Ritonavir Viatris apalutamiddal történő együttesalkalmazása nem javasolt. |
| Afatinib(naponta kétszer 200 mg ritonavir) | Afatinib:AUC: ↑Cmax: ↑A növekedés nagysága a ritonavir alkalmazásának időzítésétől függ.A lopinavir/ritonavir BCRP- (emlő carcinoma rezisztencia fehérje/ABCG2) és akut P-gp-gátlóhatása miatt. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris afatinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az afatinib alkalmazási előírásában. Az afatinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Ceritinib | A lopinavir/ritonavir CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris ceritinibbel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd a ceritinib alkalmazási előírásában. A ceritinibbel kapcsolatos mellékhatásokatmonitorozni kell. |
| A legtöbb tirozin-kináz gátló, pl. a dazatinib és a nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin | A legtöbb tirozin-kináz gátló, pl. a dazatinib és a nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin is: a fokozottabb mellékhatások kockázata a lopinavir/ritonavir CYP3A4 gátlása által okozott nagyobb szérum-koncentrációkmiatt | E daganatellenes szerek toleranciára irányuló gondos monitorozása ajánlott. |
| Enkorafenib | A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris-nel történő egyidejű alkalmazáskor megnőhet az enkorafenib szérumkoncentrációja, ami növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve a súlyos mellékhatások – például megnyúlt QT-intervallum – kockázatát is. Az enkorafenib és a Lopinavir/Ritonavir Viatris együttes alkalmazását kerülni kell. Ha úgy ítélik meg, hogy a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Lopinavir/Ritonavir Viatris használata szükséges, a betegeket gondosan monitorozni kell abiztonságosság tekintetében. |
| Fosztamatinib | Növekedik a fosztamatinib R406 metabolitjának expozíciója. | A fosztamatinib és a Lopinavir/Ritonavir Viatris egyidejű alkalmazása megemelheti a fosztamatinib R406 metabolitjának expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményeket – például májtoxicitást, neutropeniát, hipertóniát vagy hasmenést – okozhat. Ha ilyen események fordulnak elő, a fosztamatinib alkalmazási előírásábóltájékozódjon a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokról. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Ibrutinib | A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet. | Az ibrutinib és a Lopinavir/Ritonavir Viatris egyidejű alkalmazása megemelheti az ibrutinib szérumkoncentrációját, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát is. Az ibrutinib és a Lopinavir/Ritonavir Viatris egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Lopinavir/Ritonavir Viatrist feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát 140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell atoxicitására utaló jeleket. |
| Neratinib | A ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció emelkedhet. | A neratinib és a Lopinavir/Ritonavir Viatris együttes alkalmazása ellenjavallt a lehetséges súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl.májtoxicitás miatt (lásd 4.3 pont). |
| Venetoklax | A lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt. | A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, amely a tumorlízis szindróma kockázatának növekedéséhez vezet az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása).Azoknál a betegeknél, akik túl vannak a dózistitrálás fázisán és állandó napi venetoklax adagot kapnak, a venetoklax dózisát legalább 75%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlószerrel együtt alkalmazzák (az adagolási utasításokért lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása). A betegeknél szorosanmonitorozni kell a venetoklax toxicitására utaló jeleket. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Antikoagulánsok | ||
| Warfarin | Warfarin:A lopinavirral/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor aCYP2C9-indukció következtében akoncentrációk csökkenhetnek. | Az INR (nemzetközi normalizált arány) ellenőrzése javasolt. |
| Rivaroxabán (naponta kétszer 600 mg ritonavir) | Rivaroxabán:AUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%A lopinavir/ritonavir által okozott CYP3A- és P-gp-gátlás miatt. | A rivaroxabán és a Lopinavir/Ritonavir Viatris együttes adása megemelheti a rivaroxabán szintjét, ami fokozhatja a vérzés kockázatát. A rivaroxabán alkalmazása nem javasolt egyidejűleg Lopinavir/Ritonavir Viatris-kezelésben részesülő betegeknél(lásd: 4.4 pont). |
| Dabigatrán etexilát, Edoxabán | Dabigatrán etexilát, Edoxabán:A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir P-gp-gátló hatása miatt. | Megfontolandó a klinikai monitorozás és/vagy a direkt orális véralvadásgátló dóziscsökkentése, amikor a Lopinavir/Ritonavir Viatris-t olyan direkt orális véralvadásgátlóval együtt adják, amit a P-gp transzportál, de nem a CYP3A4 metabolizál, ide értve a dabigatrán etexilátot és azedoxabánt. |
| Antikonvulzív szerek | ||
| Fenitoin | Fenitoin:A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk a lopinavir/ritonavir okozta CYP2C9- és CYP2C19-indukció következtében közepes mértékben csökkentek.Lopinavir:A fenitoin okozta CYP3A-indukció következtében a koncentrációk csökkennek. | A fenitoin Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal történő együttes alkalmazása esetén óvatosan kell eljárni.A Lopinavir/Ritonavir Viatris kombinációval történő együttes alkalmazás esetén a fenitoinszintet monitorozni kell.Fenitoinnal történő együttes alkalmazás esetén a Lopinavir/Ritonavir Viatris adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték.A Lopinavir/Ritonavir Viatristfenitoinnal együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Karbamazepin és fenobarbitál | Karbamazepin:A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a szérumkoncentrációk növekedhetnek. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság szükséges. |
| Lopinavir:A koncentrációk a karbamazepin és fenobarbitál okoztaCYP3A-indukció következtében csökkenhetnek. | A karbamazepin- és a fenobarbitál-szinteket a Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal történő együttes adás esetén monitorozni kell. | |
| Karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazás esetén a Lopinavir/Ritonavir Viatris adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték.A Lopinavir/Ritonavir Viatrist - karbamazepinnel és fenobarbitállal együtt alkalmazva – nem szabadnaponta egyszer adni |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Lamotrigin és valproát | Lamotrigin: AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56% | A betegeket szorosan ellenőrizni kell a csökkent valproinsav-hatás miatt, ha a Lopinavir/Ritonavir Viatrist együttesen alkalmazzákvalproinsavval vagy valproáttal. |
| A lamotrigin glukuronidációjának indukciója miatt.Valproát: ↓ | Lopinavir/Ritonavir Viatris-kezelést kezdő vagy abbahagyó betegek, akik egyidejűleg fenntartó dózisban lamotrigint szednek: szükséges lehet a lamotrigin dózisának emelése a Lopinavir/Ritonavir Viatris megkezdésekor, illetve csökkentése a Lopinavir/Rritonavir Viatris abbahagyásakor, ezért a lamotrigin plazmakocentrációját monitorozni kell, különösen a lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése vagy abbahagyása előtt és további két hétig annak eldöntésére, hogy szükséges-e a lamotrigin dózismódosítása.Lopinavir/Ritonavir Viatrist szedőbetegeknél, akiknél lamotrigint kezdenek: valószínűleg nem szükséges a lamotrigin ajánlottdózistitrálásának módosítása. | |
| Antidepresszánsok és anxiolitikumok | ||
| Trazodon, egyszeri adag(Ritonavir, 200 mg naponta kétszer) | Trazodon:AUC: ↑ 2,4-szeresA trazodon és a ritonavir egyidejű adását követően nemkívánatos eseményként hányingert, szédülést, hypotoniát és ájulást észleltek. | Nem ismert, hogy a Lopinavir/Ritonavir Viatris kombináció a trazodon-expozíció hasonló emelkedését okozza-e. A kombinációt óvatosan kell alkalmazni, és mérlegelni kell alacsonyabb trazodon dózisalkalmazását. |
| Gombaellenes szerek | ||
| Ketokonazol és | Ketokonazol, itrakonazol: A | A ketokonazol és itrakonazol |
| itrakonazol | lopinavir/ritonavir okozta CYP3A- | magas dózisai (>200 mg/nap) nem |
| gátlás következtében a | ajánlottak. | |
| szérumkoncentrációk | ||
| növekedhetnek. | ||
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Vorikonazol | Vorikonazol:A koncentrációk csökkenhetnek. | A vorikonazol és az alacsony dózisú ritonavir (100 mg naponta kétszer), ahogy azt a Lopinavir/Ritonavir Viatris is tartalmazza, együttes adását kerülni kell, kivéve, ha a haszon/kockázat arány értékelése az adott betegnél indokolja avorikonazol alkalmazását. |
| Köszvény elleni szerek | ||
| Kolhicin – egyszeri adag(Ritonavir 200 mg naponta kétszer) | Kolhicin:AUC: ↑ 3-szoros Cmax: ↑ 1,8-szorosA ritonavir okozta P-gp- és/vagy CYP3A4-gátlás miatt. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a kolchicin együttes alkalmazása ellenjavallt csökkent vese- és/vagy májműködésű betegeknél a kolchicin adásával összefüggő súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. neuromuszkuláris toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist) esetleges nagyobb valószínűsége miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).Normál vese- vagy májfunkciójú betegeknél a kolchicin adagjának csökkentése vagy a kolchicin kezelés felfüggesztése javasolt a Lopinavir/Ritonavir Viatris-kezelés szükségessége esetén.Lásd a kolchicin alkalmazási előírását. |
| Antihisztaminok | ||
| Asztemizol terfenadin | A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és az asztemizol és terfenadin együttes adása ellenjavallt, mivel ezek a készítmények fokozhatják a súlyos ritmuszavarok kialakulásának kockázatát (lásd4.3 pont). |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Fertőzés elleni szerek | ||
| Fuzidinsav | Fuzidinsav:A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a koncentrációja megnőhet. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a fuzidinsav együttes adása ellenjavallt bőrgyógyászati indikációkban a fuzidinsav alkalmazásával összefüggő nemkívánatos események fokozott kockázata, különösen a rhabdomyolysis miatt (lásd:4.3 pont). Ha osteoarticularis fertőzésekben alkalmazzák, ahol az egyidejű adás elkerülhetetlen, különösen javasolt az izom eredetű nemkívánatos eseményekre irányuló szoros klinikaimonitorozás (lásd: 4.4 pont). |
| Mycobacterium-ellenes szerek | ||
| Bedakvilin (egyszeri dózis)(Lopinavir/ritonavir 400 /100 mg naponta kétszer, többszöri dózis) | Bedakvilin:AUC: ↑ 22 %Cmax: ↔A bedakvilin plazma-expozíciójára gyakorolt erőteljes hatás figyelhető meg a lopinavir/ritonavir hosszan tartó együttes alkalmazása során.CYP3A4 gátlás valószínűleg a lopinavir/ritonavir alkalmazás következménye. | A bedakvilin okozta nemkívánatos események kockázata miatt a bedakvilin és a Lopinavir/Ritonavir Viatris kombinált adását kerülni kell.Amennyiben az együttes alkalmazás haszna felülmúlja a kockázatot, a bedakvilint és a Lopinavir/Ritonavir Viatrist körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd4.4 pont valamint a bedakvilinAlkalmazási előírása). |
| Delamanid (100 mg naponta kétszer)(Lopinavir/ritonavir 400 /100 mg naponta kétszer) | Delamanid:AUC:↑ 22 %DM-6705 (delamanid aktív metabolitja):AUC:↑ 30 %A DM-6705 expozícióra gyakorolt erőteljesebb hatás figyelhető meg a lopinavir/ritonavir hosszan tartóegyüttes alkalmazása során. | A DM-6705 összefüggésbe hozható a QTc-szakasz megnyúlásának kockázatával, így amennyiben a delamanid és a Lopinavir/Ritonavir Viatris együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírása). |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Rifabutin, 150 mg naponta egyszer | Rifabutin (az anyavegyület és az aktív 25-O-dezacetil metabolit): AUC: ↑ 5,7-szeresCmax: ↑ 3,5-szeres | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a rifabutin egyidejű alkalmazása esetén a rifubatin javasolt dózisa hetente háromszor 150 mg, maghatározott napokon (pl. hétfőn, szerdán és pénteken). A rifabutin-koncentráció várható növekedése miatt indokolt a rifabutinnal kapcsolatos mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szorosabb ellenőrzése. Javasolt a rifabutin dózisát tovább csökkenteni hetente kétszer150 mg-ra a hét meghatározottnapjain azoknál a betegeknél, akik a heti háromszor 150 mg-os dózist nem tolerálják. Szem előtt kell tartani, hogy a heti kétszer150 mg-os dózis nem feltétlenül biztosít optimális rifabutin koncentrációt, ami rifamicin-rezisztencia kockázatához és sikertelen kezeléshez vezethet. A Lopinavir/Ritonavir Viatris eseténdózis módosítására nincs szükség. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Rifampicin | Lopinavir:A rifampicin okoztaCYP3A-indukció következtében a lopinavir-koncentrációk nagymértékű csökkenését lehet észlelni. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a rifampicin egyidejű alkalmazása nem javasolt, mivel alopinavir-koncentrációk csökkenése következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. A rifampicin CYP 3A4-induktor hatásának kompenzálása érdekében a lopinavir/ritonavir adagjánaknaponta kétszer 400 mg/400 mg-ra (vagyis Lopinavir/Ritonavir Viatris 400/100 mg + ritonavir 300 mg) történő módosítása megengedett. Ez a dózismódosítás azonban GPT/GOT- emelkedéssel és a gastrointestinalis zavarok fokozódásával járhat. Ezért ezt a kombinációt kerülni kell, kivéve, ha azt feltétlenül szükségesnek tartják. Ha ennek a kombinációnak az alkalmazását elkerülhetetlennek ítélik, akkor a rifampicin mellett a Lopinavir/Ritonavir Viatris naponta kétszer 400 mg/400 mg-ra emelt adagját csak a biztonságosság és a terápiás gyógyszerszint szigorú ellenőrzése mellett lehet alkalmazni. A Lopinavir/Rritonavir Viatris adagját csak a rifampicin adásának megkezdését követően lehetmegemelni (lásd: 4.4 pont). |
| Antipszichotikumok | ||
| Lurazidon | A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő alurazidon koncentrációja. | Lurazidonnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3 pont). |
| Pimozid | A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a pimozid koncentrációja. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez a készítmény fokozhatja súlyos vérképzőszervi rendellenességek vagy egyéb, súlyos mellékhatások kockázatát(lásd 4.3 pont). |
| Kvetiapin | A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a kvetiapin koncentrációja. | A lopinavir/ritonavir és a kvetiapin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez fokozhatja a kvetiapinnalösszefüggő toxicitást. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Benzodiazepinek | ||
| Midazolám | Per os midazolám: AUC: ↑ 13-szoros Parenterális midazolám:AUC: ↑ 4-szeresa lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében. | A Lopinavir/Ritonavir Viatrist tilos per os midazolámmal együtt alkalmazni (lásd: 4.3 pont), míg a Lopinavir/Ritonavir Viatris és a parenterális midazolám együttes alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. Ha a Lopinavir/Ritonavir Viatrist parenterális midazolámmal adják egyidejűleg, akkor azt intenzív osztályon vagy hasonló körülmények között kell végezni, ami légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén lehetővé teszi a szoros klinikai megfigyelést és a megfelelő orvosi kezelést. Mérlegelni kell a midazolám dózisának módosítását,különösen akkor, ha több mint egy midazolám adagot adnak. |
| Béta2 –receptoragonista (hosszú hatású) | ||
| Szalmeterol | Szalmeterol:A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás miatt a koncentrációja várhatóan megnő. | A két szer kombinációja a szalmeterol adásával összefüggő cardiovascularis nemkívánatos események fokozott kockázatával járhat, így pl. QT-megnyúlással, palpitáció érzéssel és sinus tachycardiával. Ezért a szalmeterol együttes adása Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal nem javasolt (lásd:4.4 pont). |
| Kalciumcsatorna-blokkolók | ||
| Felodipin, nifedipin és nikardipin | Felodipin, nifedipin, nikardipin: A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében a koncentrációk növekedhetnek. | Ezeknek a gyógyszereknek a Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal történő egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és amellékhatások klinikai ellenőrzése javasolt. |
| Kortikoszteroidok | ||
| Dexametazon | Lopinavir:A dexametazon okoztaCYP3A-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek. | Ezeknek a gyógyszereknek a Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal történő egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatások és amellékhatások klinikai ellenőrzése javasolt. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Inhalációs, injektálható vagy intranazális flutikazon-propionát, budezonid, triamcinolon | Flutikazon propionát:50 µg intranazálisan naponta négyszer:Plazmakoncentrációk ↑ Kortizolszint ↓ 86% | Erőteljesebb hatások várhatók, ha a flutikazon-propionátot inhalálják. Szisztémás kortikoszteroid hatásokról, köztük Cushing-szindrómáról és mellékvese szuppresszióról számoltak be a ritonavirt és inhalált vagy intranasalisan alkalmazott flutikazon-propionátot kapó betegeknél. Ez a P450 3A útvonalon keresztül metabolizálódó egyéb kortikoszteroidoknál, például a budezonidnál és triamcinolonnál is felléphet. Ennek következtében a Lopinavir/Ritonavir Viatris és ezen glükokortikoidok egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatások kockázatát (lásd: 4.4 pont). A lokális és a szisztémás hatások ellenőrzése mellett mérlegelni kell a glükokortikoidok dózisának csökkentését vagy egy olyan glükokortikoidra történő váltást, ami nem szubsztrátja aCYP3A4-nek (pl. beklometazon). Ezen kívül a glükokortikoidok megvonása esetén a progresszív dóziscsökkentést esetleg hosszabbidőn keresztül kell végezni. |
| Foszfodiészteráz (PDE5) inhibitorok | ||
| Avanafil(600 mg ritonavir naponta kétszer) | Avanafil:AUC: ↑ 13-szorosA CYP3A lopinavir/ritonavir okozta gátlása miatt | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és az avanafil együttes adása ellenjavallt (lásd: 4.3 pont). |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Tadalafil | Tadalafil:AUC: ↑ 2-szeresA lopinavir/ritonavir okozta CYP3A4-gátlás következtében. | A pulmonalis artériás hypertonia kezelésében:A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a szildenafil együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a tadalafil egyidejű alkalmazása nem javasolt.Erectilis dysfunctióban:Ha a Lopinavir/Ritonavir Viatrist kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek, akkor különös elővigyázatosság szükséges, valamint a nemkívánatos események, köztük a hypotonia, az ájulás, a látászavar és a tartós erectio fokozott monitorozása (lásd: 4.4 pont).Ha a Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szildenafil dózisa 48 óra alatt semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot, és a tadalafil adagja 72 óra alatt nemhaladhatja meg a 10 mg-ot. |
| Szildenafil | Szildenafil:AUC: ↑ 11-szeresA lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében. | |
| Vardenafil | Vardenafil:AUC: ↑ 49-szeresA lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében. | A vardenafil és a Lopinavir/Ritonavir Viatris együttes alkalmazása ellenjavallt(lásd: 4.3 pont). |
| Ergot alkaloidok | ||
| Dihidro-ergotamin, ergonovin, ergotamin, metil-ergonovin | A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és az ergot alkaloidok egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel akut ergot-toxicitáshoz vezethet,beleértve a vasospasmust és az ischaemiát is (lásd 4.3 pont). |
| Gasztrointesztinális motilitást fokozó anyagok | ||
| Ciszaprid | A szérumkoncentráció növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez a készítmény növelheti a súlyos ritmuszavar kialakulásának kockázatát (lásd4.3 pont). |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| HCV-re direkt ható antivirális szerek | ||
| Elbasvir/grazoprevir (50/200 naponta egyszer) | Elbasvir:AUC: ↑ 2,71-szoros Cmax: ↑ 1,87-szoros C24: ↑ 3,58-szorosGrazoprevir:AUC: ↑ 11,86-szoros Cmax: ↑ 6,31-szoros C24: ↑ 20,70-szoros(több mechanizmus kombinációja, beleértve a CYP3A-gátlást). | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és az elbasvir/grazoprevir egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Glecaprevir/ pibrentaszvir | A szérumkoncentráció emelkedhet a lopinavir/ritonavirP-glikoprotein-, BCRP- és OATP1B-gátló hatása miatt. | A glecaprevir/pibrentaszvir és a Lopinavir/Ritonavir Viatris együttes alkalmazása nem ajánlott a megnövekedett glecaprevir expozícióval összefüggő GPT-szint emelkedés nagyobbkockázata miatt. |
| Szofoszbuvir/ velpataszvir/ voxilaprevir | A szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir szérumkoncentrációja megnövekedhet a lopinavir/ ritonavir P-glikoprotein-, BCRP- és OATP1B1/3-gátló hatása miatt.Azonban egyedül a voxilaprevir expozíció növekedése tekinthetőklinikailag relevánsnak. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir egyidejű alkalmazása nem ajánlott. |
| Gyógynövénykészítmények | ||
| Orbáncfű (Hypericum perforatum) | Lopinavir:Az orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítmények okozta CYP3A-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek. | Az orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményeket tilos lopinavirrel és ritonavirrel kombinálni. Ha a beteg már orbáncfüvet szed, akkor az orbáncfű alkalmazását abba kell hagyni, és amennyiben lehetséges, a vírusszintet ellenőrizni kell. A lopinavir és a ritonavir szintje az orbáncfű abbahagyásakor növekedhet. A Lopinavir/Ritonavir Viatris dózisának módosítására lehet szükséges. Az induktor hatás az orbáncfű-kezelés abbahagyását követően legalább két hétig fennmaradhat (lásd: 4.3 pont).Ezért a lopinavir/ritonaviralkalmazását az orbáncfűelhagyását követően 2 héttel lehet biztonságosan elkezdeni. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Immunszuppresszánsok | ||
| Ciklosporin, szirolimusz (rapamicin) és takrolimusz | Ciklosporin, szirolimusz (rapamicin), takrolimusz:A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében akoncentrációk növekedhetnek. | Ezen gyógyszerek plazmaszintjének stabilizálódásáig a terápiás koncentrációk gyakoribb ellenőrzése szükséges. |
| Lipidszint-csökkentők | ||
| Lovasztatin és szimvasztatin | Lovasztatin és szimvasztatin: A lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében aplazmakoncentrációk jelentősen növekednek. | Mivel a HMG-CoA reduktáz inhibitorok koncentrációjának növekedése myopathiát, köztük rhabdomyolysist is okozhat, ezért ezeknek a szereknek a Lopinavir/Ritonavir Viatris történő kombinálása ellenjavallt (lásd:4.3 pont). |
| Lipidszint-módosító szerek | ||
| Lomitapid | A CYP3A4 inhibitorok növelik a lomitapid expozícióját, az erős inhibitorok körülbelül 27-szeresére növelik az expozíciót. A CYP3A lopinavir/ritonavir általi gátlása miatt várhatóan nő a lomitapidkoncentrációja. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris lomitapiddal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd a lomitapid alkalmazási előírását) (lásd 4.3 pont). |
| Atorvasztatin | Atorvasztatin:AUC: ↑ 5,9-szeres Cmax: ↑ 4,7-szeresA lopinavir/ritonavir okozta CYP3A-gátlás következtében. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris atorvasztatinnal történő kombinálása nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a lehető legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a biztonságosságot gondosan monitorozni kell (lásd:4.4 pont). |
| Rozuvasztatin, 20 mg naponta egyszer | Rozuvasztatin:AUC: ↑ 2-szeres Cmax: ↑ 5-szeresMivel a rozuvasztatint a CYP3A4 gyengén metabolizálja, ezért a plazmakoncentrációi emelkedését észlelték. Ennek az interakciónak a mechanizmusa eredhet atranszportfehérjék gátlásából. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni, és csökkentett dózisok adását kell mérlegelni (lásd:4.4 pont). |
| Fluvasztatin vagy pravasztatin | Fluvasztatin, pravasztatin: Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható.A pravasztatin nem metabolizálódik a CYP450-en. A fluvasztatin részbenmetabolizálódik a CYP2C9-en. | Ha egy HMG-CoA reduktáz inhibitorral végzett kezelés javallott, akkor fluvasztatin vagy pravasztatin alkalmazása javasolt. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Opioidok | ||
| Buprenorfin, 16 mg naponta egyszer | Buprenorfin: ↔ | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Metadon | Metadon: ↓ | A metadon plazmakoncentrációk monitorozása javasolt. |
| Orális fogamzásgátlók | ||
| Etinil-ösztradiol | Etinil-ösztradiol: ↓ | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és az etinil-ösztradiol tartalmú fogamzásgátlók egyidejű alkalmazása esetén (a fogamzásgátló formulájától függetlenül, pl. orális vagy tapasz), kiegészítő fogamzásgátlómódszert kell alkalmazni. |
| Dohányzásról való leszokást segítő szerek | ||
| Bupropion | Buproprion és aktív metabolitja, a hidroxibupropion:AUC és Cmax ↓ ~50%Ez a hatás a bupropion metabolizmus indukciójának lehet a következménye. | Amennyiben a lopinavir/ritonavir Viatris bupropionnal történő egyidejű alkalmazását elkerülhetetlennek ítélik, akkor azt a megfigyelt indukció ellenére a javasolt adag túllépése nélkül, a bupropion hatásosságának szoros klinikai ellenőrzése mellett kellvégezni. |
| Pajzsmirigyhormon-pótló terápia | ||
| Levotiroxin | A forgalomba hozatalt követően jelentettek eseteket a ritonavirt tartalmazó gyógyszerek és a levotiroxin között fellépő lehetséges interakcióról. | A levotiroxinnal kezelt betegeknél a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) szintjét a lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése és/vagy befejezése után legalább az első hónapbanmonitorozni kell. |
| Vasodilatatiot okozó szerek | ||
| Boszentán | Lopinavir - ritonavir:A lopinavir/ritonavir plazmakoncentrációja lecsökkenhet a boszentán okozta CYP3A4-indukció miatt.Boszentán:AUC: ↑ 5-szörös Cmax: ↑ 6-szorosKezdetben, boszentán Cmin: ↑ kb. 48-szorosával a lopinavir/ritonavirokozta CYP3A4-gátlás miatt. | A Lopinavir/Ritonavir Viatris és a boszentán együttes adásakor óvatosan kell eljárni.Ha a Lopinavir/Ritonavir Viatrist és a boszentánt egyidejűleg alkalmazzák, a HIV kezelés hatásosságát monitorozni kell, és a betegeket szorosan obszerválni kell a boszentán toxicitása irányában, különösen az egyidejű alkalmazás első hetében. |
| Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, terápiás területenként | A gyógyszerszintre gyakorolt hatásokAz AUC-ben, Cmax-ban és a Cmin-ben bekövetkező átlagos geometriai változás (%)A gyógyszerkölcsönhatás mechanizmusa | A Lopinavir/Ritonavir Viatrisnal való egyidejű alkalmazásra vonatkozó klinikai javaslat |
| Riociguat | A lopinavir/ritonavir CYP3A- és P-gp-gátló hatása miatt a szérumkoncentráció növekedhet. | A riociguat és a Lopinavir/Ritonavir Viatris együttes adása nem javasolt (lásd4.4 pont és a riociguat alkalmazásielőírása). |
| Egyéb gyógyszerek | ||
| Az ismert metabolikus profilok alapján klinikailag jelentős interakciók nem várhatók a lopinavir/ritonavir és a dapszon, a trimetoprim/szulfametoxazol, azitromicin vagy flukonazol között. | ||
Terhesség
Általános szabály, hogy amikor terhes nők HIV-fertőzésének antiretrovirális szerekkel történő kezeléséről és következésképpen a HIV-fertőzés újszülöttre történő vertikális átvitele kockázatának csökkentéséről döntünk, a magzat biztonságának jellemzésére az állatkísérletes adatokat és a terhes nőknél szerzett klinikai tapasztalatot kell figyelembe venni.
A lopinavir/ritonavir kombinációt több mint 3000 várandós nőnél értékelték, közülük több mint ezret az első trimeszter során.
Az 1989 januárban alapított Antiretrovirális Terhességi Regiszter által végzett poszt-marketing felmérésben az első trimeszterben lopinavirral/ritonavirral kezelt több mint 1000 nőnél nem jelentették a születési rendellenességek kockázatának emelkedését. A születési rendellenességek előfordulási gyakorisága bármely trimeszterben történt lopinavir-kezelés után összehasonlítható az általános népességnél tapasztalt gyakorisággal. Nem észleltek közös etiológiára utaló születési rendellenességeket. Állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd: 5.3 pont). Az említett korlátozott adatok alapján a rendellenességek kockázata emberben nem valószínű. A lopinavir használható terhességben, amennyiben az klinikailag szükséges.
Szoptatás
Patkányokon végzett vizsgálatokban a lopinavir kiválasztódott a tejbe. Nem ismert, hogy ez a gyógyszer kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Általános szabályként ajánlott, hogy HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket, hogy a HIV átvitelét elkerüljék.
Termékenység
Állatkísérletek nem mutattak hatást a termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre a lopinavir/ritonavir termékenységre gyakorolt hatásáról.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy émelygést jelentettek a lopinavirral/ritonavirral való kezelés során (lásd: 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A lopinavir/ritonavir biztonságosságát több mint 2600 beteg esetében vizsgálták II–IV. fázisú klinikai vizsgálatokban, amelyekben több mint 700-an kaptak naponta egyszer 800/200 mg dózist (6 kapszulát vagy 4 tablettát). A nukleozid reverz transzkriptázgátlók (NRIT-k) mellett néhány vizsgálatban a lopinavir/ritonavir efivarenzzel vagy nevirapinnel együttesen került alkalmazásra.
A lopinavir/ritonavir kombinációval összefüggő leggyakoribb mellékhatások közé a klinikai vizsgálatok során a hasmenés, az émelygés, a hányás, a hypertriglycerinaemia és a hyperchlolesterinaemia tartozott. A hasmenés kockázata nagyobb lehet a lopanivir/ritonavir napi egyszeri adagolásakor. Hasmenés, émelygés és hányás a kezelés kezdetén, míg a hypertriglycerinaemia és a hypercholesterinaemia később fordulhat elő. A kezelés során bekövetkező mellékhatások a II–IV. fázisú vizsgálatokban részt vevők 7%-a esetében vezettek a vizsgálat idő előtti megszakításához.
Fontos megjegyezni, hogy lopinavirt/ritonavirt szedő betegek esetében pancreatitis előfordulásáról számoltak be, beleértve azokat, akiknél hypertriglyceridaemia fejlődött ki. A lopinavir/ritonavir-terápia során a PR- intervallum ritkán bekövetkező megnyúlásáról számoltak be (lásd: 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Klinikai vizsgálatokban és posztmarketing tapasztalatok során megfigyelt mellékhatások felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél:
Az alábbi eseményeket azonosították mellékhatásként. A gyakorisági kategóriák minden jelentett, közepesen súlyos, illetve súlyos eseményt magukban foglalnak, tekintet nélkül az egyéni ok-okozati értékelésre. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori
(≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing megfigyelések adatai alapján
| Szervrendszer szerinticsoportosítás | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nagyon gyakori | Felső légúti fertőzés |
| Gyakori | Alsó légúti fertőzés, bőrfertőzések, köztükcellulitis, folliculitis és furunkulus | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek | Gyakori | Anaemia, leucopenia, neutropenia, lymphadenopathia |
| Immunrendszeri betegségek éstünetek | Gyakori | Túlérzékenység, közte urticaria és angioedema |
| Nem gyakori | Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma | |
| Endokrin betegségek és tünetek | Nem gyakori | Hypogonadismus |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Gyakori | Vércukor-rendellenességek, köztük diabetes mellitus, hypertriglycerinaemia, hypercholesterolemia, testtömeg-csökkenés,étvágycsökkenés |
| Nem gyakori | Testtömeg-gyarapodás, étvágyfokozódás | |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | Szorongás |
| Nem gyakori | Szokatlan álmok, csökkent libido | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Fejfájás (közte migrén), neuropathia (közteperifériás neuropathia), szédülés, insomnia |
| Nem gyakori | Cerebrovascularis történés, görcsök,dysgeusia, ageusia, tremor |
| Szervrendszer szerinti csoportosítás | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Nem gyakori | Látáskárosodás |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Nem gyakori | Tinnitus, vertigo |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Nem gyakori | Atherosclerosis, pl. myocardialis infarctus, atrioventricularis block, tricuspidalis billentyű-elégtelenség |
| Érbetegségek és tünetek | Gyakori | Hypertonia |
| Nem gyakori | Mélyvénás thrombosis | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hasmenés, émelygés |
| Gyakori | Pancreatitis1, hányás, gastrooesophagealis reflux betegség, gastroenteritis és colitis, hasi fájdalom (felhasi és alhasi), hasi feszülés,dyspepsia, aranyeres csomók, haspuffadás | |
| Nem gyakori | Gastrointestinalis vérzés, közte gastrointestinalis fekély, duodenitis, gastritis és rectalis vérzés, stomatitis és szájüregi fekélyek, széklet-inkontinencia, székrekedés,szájszárazság | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Gyakori | Hepatitis, közte GOT-, GPT- és GGT-emelkedések |
| Nem gyakori | Sárgaság, hepatikus steatosis, májmegnagyobbodás, cholangitis, hyperbilirubinaemia | |
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori | Bőrkiütés, közte maculopapulás bőrkiütés, dermatitis/bőrkiütés, közte ekcéma és seborrhoeás dermatitis, éjszakai izzadások,pruritus |
| Nem gyakori | Alopecia, capillaritis, vasculitis | |
| Ritka | Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Gyakori | Myalgia, csont-izomrendszeri fájdalom, közte artralgia és hátfájás, izomrendellenességek, pl. gyengeség és görcsök |
| Nem gyakori | Rhabdomyolysis, osteonecrosis | |
| Vese- és húgyúti rendellenességek és tünetek | Nem gyakori | Csökkent kreatinin-clearance, nephritis, haematuria |
| Nem ismert | Vesekövesség | |
| A nemi szervekkel és azemlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Gyakori | Erectilis dysfunctio, menstruációs zavarok - amenorrhoea, menorrhagia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók | Gyakori | Fáradtság, közte asthenia |
1 Lásd a 4.4 pontban a pancreatitist és a lipideket Válogatott mellékhatások leírása
Ritonavirt és inhalációsan, illetve intranasalisan adagolt flutikazon-propionátot kapó betegeknél Cushing-szindrómát jelentettek; ez más, a P450 3A úton metabolizált kortikoszteroidokkal, pl. budezoniddal is előfordulhat (lásd: 4.4 és 4.5 pont).
Kreatinin-foszfokináz (CPK)-szint-emelkedést, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteázgátlókkal, különösen nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal történő együttes adagoláskor.
Metabolikus paraméterek
Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).
Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségeket (például Graves-kórt és autoimmun hepatitisz) is jelentettek, ugyanakkor a betegség kialakulásáig eltelt idő eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet (lásd: 4.4 pont).
Osteonecrosis esetekről számoltak be, különösen az általánosan elismert kockázati tényezőkkel rendelkező betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd: 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A 2 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági profil jellege a felnőtteknél látotthoz hasonló (lásd a táblázatot a b. pontban).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Ezidáig humán tapasztalat a lopinavir/ritonavir akut túladagolásáról korlátozottan áll rendelkezésre.
Kutyáknál megfigyelt klinikai mellékhatások a következők: nyáladzás, hányás és hasmenés/rendellenes széklet. az egerek, patkányokb és kutyák esetében megfigyelt toxicitási tünetek a következők: csökkent aktivitás, ataxia, súlyos lesoványodás, dehidratáció és remegés.
Lopinavirral/ritonavirral történő túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Ha lopinavir/ritonavir kombinációval történő túladagolás történik, standard szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magába foglalja az életfunkciók monitorozását és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzését. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyag eltávolítását hánytatással vagy gyomormosással kell elérni. Aktív szén is alkalmazható a fel nem szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére. Mivel a lopinavir/ritonavir erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös lenne a hatóanyag jelentős mennyiségeinek eltávolítására.
Farmakológiai tulajdonságok - LOPINAVIR/RITONAVIR 100 MG/25 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, antivirális szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR10
Hatásmechanizmus
A lopinavir/ritonavir vírusellenes hatásáért a lopinavir felelős. A lopinavir a HIV-1 és a HIV-2 proteáz inhibitora. A HIV proteáz gátlása megakadályozza a gag-pol poliprotein hasadását, ennek következtében éretlen, nem fertőző vírus jön létre.
Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás
A QTcF-intervallumot randomizált, placebo- és aktív kontrollos (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték 39 egészséges felnőttnél, 10 méréssel 12 óra alatt, a 3. napon. A QTcF-intervallum maximális átlagos (95% felső konfidenciahatár) különbségei a placebóhoz viszonyítva napi kétszeri 400/100 mg lopinavir/ritonavir esetében 3,6 (6,3), míg a szupraterápiás napi kétszeri 800/200 mg lopinavir/ritonavir esetében 13,1 (15,8) volt. A QRS-intervallum nagy dózisú lopinavir/ritonavir (napi kétszeri 800/200 mg) által indukált, 6 ms-ról 9,5 ms-ra történő meghosszabbodása hozzájárul a QT-megnyúláshoz. A két rezsim a 3. napon olyan expozíciós értékeket eredményezett, amelyek körülbelül 1,5-szer, illetve 3-szor voltak nagyobbak, mint azok, amiket az ajánlott napi egyszeri vagy kétszeri lopinavir/ritonavir dózisok esetében figyeltek meg dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban. Egyetlen vizsgálati alanynál sem tapasztaltak a kiindulási értékhez viszonyítva ≥60 ms értéket meghaladó QTcF-megnyúlást, illetve olyan QTcF-intervallumot, amely meghaladta volna a potenciálisan klinikailag releváns 500 ms küszöbértéket.
Ugyanebben a vizsgálatban a PR-távolság csekély megnyúlását is észlelték a lopinavir/ritonavir-kezelésben részesülő vizsgált egyéneknél a 3. napon. A PR-távolság kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásai a dózis bevételét követő 12 órás intervallumban 11,6 ms és 24,4 ms között voltak. A PR-megnyúlás maximális értéke 286 msec volt, és nem figyeltek meg II., illetve III. fokú AV-blokkot (lásd: 4.4 pont).
In vitro vírusellenes hatás
A lopinavir laboratóriumi és klinikai HIV törzsekkel szemben mutatott in vitro antivirális aktivitását akutan fertőzött lymphoblastos sejtvonalakon, illetve perifériás vér lymphocytákon értékelték. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke öt különböző HIV-1 laboratóriumi törzzsel szemben
19 nM volt. Humán szérum hiányában, illetve 50% humán szérum jelenlétében a lopinavir IC50 átlagértéke HIV-1IIIB -el szemben az MT4-es sejtekben 17 nM, illetve 102 nM volt. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke 6,5 nM volt számos klinikai HIV-1 izolátumon.
Rezisztencia
Rezisztencia in vitro szelekciója
A lopinavirral szemben csökkent érzékenységet mutató HIV-1 izolátumok szelektálódtak ki in vitro. A HIV-1 vírusokat in vitro tovább oltották csak lopinavirral, és lopinavir+ritonavir olyan arányú koncentrációjával, ami megegyezik a lopinavir/ritonavir-terápia során megfigyelt plazmakoncentrációs aránnyal. Ezen vizsgálatok során kiszelektálódott vírusok geno- és fenotípusos vizsgálatai arra utalnak, hogy ezen koncentrációs arányok mellett a ritonavir jelenléte nem befolyásolja mérhető módon a lopinavir-rezisztens vírusok szelektálódását. Összességében a lopinavir és más proteázinhibitorok közötti keresztrezisztencia in vitro fenotípusos jellemzése azt mutatja, hogy a lopinavirral szembeni csökkent érzékenység szoros összefüggésben volt a ritonavirral és indinavirral szembeni csökkent érzékenységgel, de nem állt szoros összefüggésben az amprenavirral, szakvinavirral és nelfinavirral szembeni érzékenység csökkenésével.
A rezisztencia elemzése ARV-naív betegekben
Klinikai vizsgálatokban, amelyekben korlátozott számú izolátumot elemeztek, nem figyelték meg a lopanivirrel szembeni rezisztencia szelekcióját jelentős kiindulási proteázgátló-rezisztencia nélküli ARV-naív betegeknél. A klinikai vizsgálatok részletes leírását lásd lentebb.
A rezisztencia elemzése proteázgátlókkal korábban már kezelt betegekben
A lopinavirra rezisztens vírusok szelektálódását olyan betegeken vizsgálták, akiken kudarcot vallott a korábbi proteázgátló-kezelés. Két II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálat 19, proteázgátlóval már kezelt résztvevőjének terápiája során longitudinális izolátumokat elemeztek. E betegeknél vagy nem volt teljes mértékű a virológiai szuppresszió, vagy virális rebound következett be a lopinavirra/ritonavirra adott kezdeti terápiás választ követően, továbbá a kezelés elkezdésétől a rebound kialakulásáig egyre növekvő mértékű in vitro rezisztencia volt kimutatható (új mutációk jelentek meg, vagy kétszeresen változott a fenotípusos lopinavir-érzékenység). A növekvő rezisztencia azokban a betegekben volt a leggyakoribb, akiknek a kezelés előtt vett izolátumai számos proteázgátlóval összefüggő mutációt, de negyvenszeresnél kisebb mértékben csökkent kiindulási lopinavir-érzékenységet mutattak.
Leggyakrabban V82A, I54V és M46I mutációk következtek be. Ezen kívül L33F, I50V mutációt, valamint V32I és I47V/A mutációk kombinációját is megfigyelték. A 19 izolátumban – a kezelés elkezdése előtt vett mintákhoz képest – az IC50 4,3-szoros növekedését mutatták ki (a vad típusú vírussal összevetve 6,2-szeresről 43-szorosra).
Egyéb proteáz inhibitorok által kiszelektálódott vírusokban a lopinavir iránt csökkent fenotípusos érzékenység a genotípussal korrelációt mutat. A lopinavir in vitro vírusellenes aktivitását 112 olyan klinikai izolátummal szemben vizsgálták, amelyek egy vagy több proteázinhibitorral sikertelenül kezelt betegből származtak. Ezekben az izolátumokban a HIV proteáz következő mutációi társultak a lopinavirral szembeni csökkent in vitro érzékenységgel: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V és L90M. A lopinavir EC50 középértéke a fenti aminosav pozíciók 0-3, 4-5, 6-7, illetve 8-10 mutációkkal rendelkező izolátumokkal szemben 0,8, 2,7, 13,5, illetve 44,0-szeresen volt magasabb, mint a vad típusú HIV-vel szembeni EC50. Azon 16 vírus, amelyek érzékenysége >20-szoros változást mutatott, mindegyike rendelkezett a 10-es, 54-es, 63-as plusz 82-es és/vagy 84-es pozíciókon lévő mutációkkal. Ezen kívül átlagban 3-at tartalmaztak a 20-as, 24-es, 46-os, 53-as, 71-es és 90-es aminosav pozícióknál lévő mutációk közül. A fent ismertetett mutációkon kívül V32I és I47A mutációkat is megfigyeltek lopinavirt/ritonavirt szedő, proteázgátlóval korábban már kezelt betegektől a virális rebound kialakulása után vett, csökkent
lopinavir-érzékenységű izolátumokban, valamint I47A és L76V mutációkat észleltek a lopinavir/ritonavir-kezelést kapó, korábban már proteázgátlót kapott betegekből vett, csökkent lopinavir-érzékenységű rebound-izolátumokban.
A konkrét mutációk vagy mutáció-mintázatok jelentőségére vonatkozó következtetések az újabb adatok hatására változnak, ezért a rezisztencia-teszt eredmények elemzésekor minden esetben ajánlott utánanézni az aktuális értékelő rendszereknek.
A lopinavir/ritonavir vírusellenes hatása sikertelen proteázinhibitor terápiában részesült betegekben A lopinavirral szembeni in vitro csökkent érzékenység klinikai jelentőségét 56 olyan lopinavir/ritonavir-terápiát kapó betegben vizsgálták, akiknél előzőleg több proteáz-inhibitorral sikertelenül végeztek kezelést, a virológiai válasz értékelése alapján, figyelembe véve a vírus kezdeti geno- és fenotípusát. A lopinavir EC50 tartománya az 56 alap izolált vírussal szemben 0,6-96-szor volt magasabb, mint a vad típusú HIV vírusokkal szemben. Lopinavirral/ritonavirral, efivarenzzel és nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal végzett 48 hetes kezelést követően ≤400 kópia/ml plazma HIV RNS értéket figyeltek meg az adatok elemzése során a megadott sorrendben a betegek 93%-a (25/27), 73%-a (11/15), illetve 25%-a (2/8) esetében, a lopinavir érzékenység alapértékhez viszonyított
<10-szeres, 10–40-szeres, és >40-szeres csökkenésével. Továbbá virológiai választ figyeltek meg olyan betegek 91%-a (21/23), 71%-a (15/21) és 33%-a (2/6) esetén, akik a fenti in vitro lopinavir érzékenység csökkentéssel összefüggő 0 − 5, 6 − 7 és 8 − 10 HIV proteáz mutációkkal rendelkeznek. Mivel ezeket a betegeket előzőleg nem kezelték sem lopinavirral/ritonavirral, sem efivarenzzel, a jelenség egy része az efivarenz vírusellenes hatásának tudható be, különösen azoknál a betegeknél, akiknél erősen lopinavir rezisztens vírus található. Ez a vizsgálat a lopinavirt/ritonavirt nem kapó betegek kontroll csoportját nem foglalta magában.
Keresztrezisztencia
Más proteázgátlók lopinavir/ritonavir-kezelés után lopinavirra egyre inkább rezisztenssé vált izolátumok ellen kifejtett hatása proteázgátlókkal korábban már kezelt betegek esetében: a más
proteázgátlókkal szemben kialakult keresztrezisztenciát 18, a virális rebound kialakulása után vett izolátumban elemezték. Ezen izolátumok esetében a proteázgátló-kezelésben már részesült betegek körében végzett 3 II. fázisú és egy III. fázisú tanulmány során reszisztencia kialakulását igazolták. Ebben a 18 izolátumban a lopinavir IC50 értékének változása (medián érték) a kezelés elkezdése előtt 6,9-szeres, míg a rebound kialakulásakor 63-szoros volt (a vad típusú vírussal összevetve). Általában véve a rebound izolátumokban vagy fennmaradt a (már a kezelés elkezdése előtt is fennálló) keresztrezisztencia, vagy jelentős mértékű keresztrezisztencia alakult ki az indinavirrel, a szakvinavirrel és az atazanavirrel szemben. Az amprenavir aktivitásának csekély mértékű csökkenését is észlelték: az IC50 (medián) növekedése a kezelés előtti izolátumokban 3,7-szeres, míg a virális rebound bekövetkezése utáni izolátumokban 8-szoros volt. Az izolátumok érzékenyek maradtak tipranavirral szemben: a kezelés előtti, illetve a rebound utáni izolátumokban rendre 1,9-szeres, illetve 1,8-szoros volt az IC50 medián növekedése (a vad típusú vírushoz viszonyítva). A tipranavir
lopinavir-rezisztens HIV-1 fertőzés kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatos további tájékoztatást (többek között a várható terápiás hatást előre jelző genotípusos jellemzőket) lásd az Aptivus Alkalmazási előírásában.
Klinikai eredmények
A lopinavir/ritonavir hatásait (egyéb antiretrovirális szerekkel való kombinációban) a biológiai markerekre (plazma HIV RNS szintek és CD4+ T-sejtszám) 48–360 hetes időtartamú kontrollos vizsgálatokban tanulmányozták.
Felnőttek kezelése
Antiretrovirális terápiában előzőleg nem részesült betegek
M98-863 randomizált, kettős vak vizsgálat során 653 antiretrovirális szerekkel nem kezelt (terápia-naiv) betegben tanulmányozták a lopinavir/ritonavir hatását (400/100 mg naponta kétszer) nelfinavirral (750 mg naponta háromszor), plusz sztavudinnal és lamivudinnal összehasonlítva. A kezdeti CD4-sejtszám átlagértéke 259 sejt/mm3 volt (2–949 sejt/mm3), és a kezdeti plazma HIV-1 RNS átlagértéke 4,9 log10 kópia/ml (2,6–6,8 log10 kópia/ml) volt.
-
táblázat
Kimeneteli értékek a 48. héten: M98-863 vizsgálat Lopinavir/ritonavir (N=326) Nelfinavir (N=327) HIV RNS <400 kópia/ml* 75% 63% HIV RNS <50 kópia/ml*† 67% 52% A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva 207 195 * beválogatás szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező betegeket virológiailag sikertelennek tekintették
† p < 0,001
113 nelfinavirrel és 74 lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt betegnek volt 400 kópia/ml feletti HIV RNS értéke a kezelés során, a 24. héttől a 96. hétig. Ezek közül 96 nelfinavirrel és 51 lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt beteg izolátumát tudták sokszorozni a rezisztencia vizsgálathoz. A nelfinavirrel szembeni rezisztenciát (amelyet a proteázban történt D30N vagy L90M mutáció jelenlétével definiáltak) a 96-ból 41 betegnél (43%) figyelték meg. A lopinavirrel szembeni rezisztenciát (amelyet a proteázban történt bármely primer vagy aktív hely mutáció (lásd fentebb) jelenlétével definiáltak) 51 beteg közül 0 esetben (0%) figyelték meg. A lopinavirrel szembeni rezisztencia hiányát fenotípus elemzéssel is megerősítették.
Az M05-730-as vizsgálat egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, amely 664, antiretrovirális kezelést még nem kapott beteg esetében hasonlította össze a napi egyszeri lopinavir/ritonavir 800/200 mg plusz tenofovir DF és emtricitabin-kezelést a napi kétszeri lopinavir/ritonavir 400/100 mg plusz tenofovir DF és emtricitabin-kezeléssel. A lopinavir/ritonavir és a tenofovir közötti farmakokinetikai interakcióra tekintettel (lásd: 4.5 pont), ennek a vizsgálatnak az
eredményeit nem lehet pontosan extrapolálni, amikor a lopinavirral/ritonavirral együtt más háttérrezsimet alkalmaznak. A betegek random módon, 1:1 arányban kaptak lopinavir/ritonavir 800/200 mg-ot naponta egyszer (n = 333) vagy lopinavir/ritonavir 400/100 mg-ot naponta kétszer (n = 331). Az egyes csoportokon belül 1:1 arányban további stratifikáció történt (tabletta, illetve lágy kapszula). A betegeknek vagy tablettát, vagy lágy kapszula gyógyszerformát adtak 8 héten át, majd ezt követően a vizsgálat hátralévő részében minden betegnek tabletta gyógyszerformát adtak naponta egyszer vagy naponta kétszer. A betegeknek naponta egyszer 200 mg emtricitabint és naponta egyszer 300 mg tenofovir DF-et (245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű) adtak. A napi egyszeri adagolásnak a protokollban meghatározott, napi kétszeri adagoláshoz viszonyított non-inferioritását („nem rosszabb, mint”) akkor tekintették igazoltnak, ha a kezelésre reagáló betegek arányának a különbsége (a napi egyszeri adagolás mellett mínusz a napi kétszeri adagolás mellett) esetén a 95%-os konfidencia intervallum -12%-os alsó határát a 48. héten kizárták. A beválogatott betegek átlagéletkora 39 év volt (tartomány: 19–71); 75%-uk fehér, 78%-uk férfi volt. Az átlagos kiindulási CD4+ T-sejtszám 216 sejt/mm3 (tartomány: 20–775 sejt/mm3), és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 5,0 log10 kópia/ml volt (tartomány: 1,7–7,0 log10 kópia/ml).
-
táblázat
Virológiai válasz a vizsgálati alanyoknál a 48. héten és a 96. héten 48. hét 96. hét Naponta egyszer Naponta kétszer Különbség [95%-osCI] Naponta egyszer Naponta kétszer Különbség [95%-osCI] NC = sikertelenség 257/333 (77,2%) 251/331 (75,8%) 1,3 %[-5,1, 7,8] 216/333 (64,9%) 229/331 (69,2%) -4,3%[-11,5, 2,8] Megfigyelt adatok 257/295 (87,1%) 250/280 (89,3%) -2,2%[-7,4, 3,1] 216/247 (87,4%) 229/248 (92,3%) -4,9%[-10,2, 0,4] A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a kezdetiértéktől számítva 186 198 238 254 A 96. hét során a napi egyszeri kezelést kapó csoportból 25, a napi kétszeri kezelést kapó csoportból 26 olyan beteg genotípusos rezisztenciára vonatkozó vizsgálati eredménye vált elérhetővé, akik nem teljes virológiai választ mutattak. A napi egyszeri kezelést kapó csoportban egyetlen beteg sem mutatott lopinavir-rezisztenciát, míg a napi kétszeri kezelést kapó csoportban 1 olyan betegnél találtak a vizsgálatban további lopinavir-rezisztenciát, aki a kiindulási időpontban jelentős proteázgátló rezisztenciával rendelkezett.
Szintén tartós virológiai hatást figyeltek meg a lopinavir/ritonavir ellen (nukleozid/nukleotid reverz transzkriptázgátlókkal kombinálva) egy kisebb, 360 hetes, II. fázisú vizsgálat (M97-720) során. Ebben a vizsgálatban a 100 résztvevőt eredetileg lopinavir/ritonavir kombinációval kezelték (51 beteg 400/100 mg-os, míg 49 beteg 200/100 mg-os vagy 400/200 mg-os adagot kapott, naponta kétszer). A
48. és 72. hét közötti időszakban az összes beteget naponta kétszer, 400/100 mg-os dózisban adagolt nyílt lopinavir/ritonavir-kezelésre állították át. A vizsgálatot 39 beteg (39%) hagyta abba, köztük 16 (16%) beteg mellékhatások miatt, amelyek közül egy halálos kimenetelű volt. A vizsgálatot 61 beteg fejezte be (35 beteg a vizsgálat teljes időtartama alatt a javasolt napi kétszeri 400/100 mg-os adagot kapta).
-
táblázat
Kimeneteli értékek a 360. héten: M97-720 vizsgálat Lopinavir/ritonavir (N = 100) HIV RNS <400 kópia/ml 61% HIV RNS <50 kópia/ml 59% A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva 501 A kezelés 360 hete során a 400 kópia/ml feletti igazolt HIV RNS értékű 28 betegből 19-nél sikeresen elvégezték a vírusizolátumok genotípus-elemzését, amely nem tárt fel a proteázban primer vagy aktív hely mutációkat (8., 30., 32., 46., 47., 48., 50., 82., 84. és 90. pozícióban lévő aminosavak), illetve proteázgátlóval szembeni fenotípusos rezisztenciát.
Előzetesen antiretrovirális terápiában részesült betegek
Az M06-802 egy olyan randomizált, nyílt vizsgálat volt, amely 599, olyan kimutatható vírusterheltségű betegnél hasonlította össze a napi egyszeri és a napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir tabletta biztonságosságát, tolerabilitását és vírusellenes aktivitását, akik közben továbbra is kapták a folyamatban lévő antivirális kezelésüket. A betegek korábban nem kaptak lopinavir/ritonavir-kezelést. Random módon, 1:1 arányban kaptak lopinavir/ritonavir 800/200 mg-ot naponta egyszer (n = 300), vagy lopinavir/ritonavir 400/100 mg-ot naponta kétszer (n = 299). A betegeknek legalább két, a vizsgálatot végző személy által kiválasztott nukleozid/nukleotid reverz transzkriptázgátlót adtak. A beválogatott populáció esetében a PI expozíció közepes mértékűnek volt mondható: a betegeknek több mint a fele korábban sose kapott PI-t, és körülbelül 80%-uknak volt 3 PI-mutációnál kevesebb mutációval bíró vírustörzse. A beválogatott betegek átlagos életkora 41 év
volt (tartomány: 21–73); 51%-uk volt fehér, 66%-uk férfi volt. Az átlagos kiindulási CD4+ T-sejtszám 254 sejt/mm3 (tartomány: 4–952 sejt/mm3), és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,3 log10 kópia/ml volt (tartomány: 1,7–6,6 log10 kópia/ml). A betegek mintegy 85%-ának <100 000 kópia/ml volt a vírusterheltsége.
-
táblázat
A vizsgálati alanyoknál észlelt virológiai válasz a 802. számú vizsgálat 48. hetében Naponta egyszer Naponta kétszer Különbség [95%-os CI] NC= sikertelenség 171/300 (57%) 161/299 (53,8%) 3,2%[-4,8%, 11,1%] Megfigyelt adatok 171/225 (76,0%) 161/223 (72,2%) 3,8%[-4,3%, 11,9%] A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3) növekedésének átlagértéke a kezdetiértéktől számítva 135 122 A 48. hét során a napi egyszeri kezelést kapó csoportból 75, a napi kétszeri kezelést kapó csoportból 75 olyan beteg genotípusos rezisztenciára vonatkozó vizsgálati eredménye vált elérhetővé, akik nem teljes virológiai választ mutattak. A napi egyszeri kezelést kapó csoportban 6/75 betegnél (8%) mutattak ki új primer proteázgátló mutációkat (30., 32., 48., 50., 82., 84., 90. kodon), míg ugyanezt a napi kétszeri kezelést kapó csoportban 12/77 betegnél (16%) észlelték.
Gyermekgyógyászati alkalmazás
Az M98-940 nyílt klinikai vizsgálat során a lopinavir/ritonavir folyékony gyógyszerformáját 100, antiretrovirális kezelésben még nem részesült (terápia-naiv) (44%), valamint antiretrovirális kezelésben már részesült (56%) gyermek kezelése során értékelték. Minden beteg nem-nukleozid reverz transzkriptázgátló-naiv volt. A betegek randomizálás után vagy 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2, vagy 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2 adagot kaptak. A terápia-naiv betegek nukleozid reverz transzkriptázgátló szereket is kaptak. Az antiretrovirális kezelésben már részesült betegek még nevirapint és legfeljebb két nukleozid reverz transzkriptázgátló is kaptak. A két dózis biztonságossági, hatásossági és farmakokinetikai tulajdonságait minden betegnél 3 hetes kezelés után értékelték. Ezt követően minden beteg kezelését 300/75 mg/m2 dózissal folytatták. A betegek átlagéletkora 5 év volt (6 hónaptól 12 évig), 14 beteg két évesnél fiatalabb, illetve 6 beteg egy éves vagy annál fiatalabb volt. A kezdeti CD4+T-sejtszám átlagértéke 838 sejt/mm3, a kezdeti plazma HIV-1 RNS átlagértéke 4,7 log10 kópia/ml volt.
-
táblázat
Kimeneteli értékek a 48. héten: M98-940 vizsgálat Antiretrovirális terápia-naiv betegek (N = 44) Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek(N = 56) HIV RNS < 400 kópia/ml 84% 75% A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm3)növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva 404 284 A KONCERT/PENTA 18 egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálat, melyben a napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletta farmakokinetikai profilját, hatásosságát és biztonságosságát értékelték a napi egyszeri adagolással szemben, testtömeg alapján meghatározott dózisú kombinációs antiretrovirális terápia (cART) részeként, virológiailag szuppresszált, HIV-
1 fertőzött gyermekeknél (n = 173). A vizsgálatba 18 évnél fiatalabb, legalább 15 kg testtömegű gyermekeket válogattak be, akik lopinavir/ritonavir tartalmú kombinációs antiretrovirális terápiában (cART) részesültek, akiknél a HIV-1 ribonukleinsav (RNS) <50 kópia/ml volt legalább 24 hétig, és akik le tudták nyelni a tablettákat. A48. héten a napi kétszeri lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablettával kezelt gyermekeknél és serdülőknél (n = 87) a hatásossági és biztonságossági eredmények összhangban voltak a korábban felnőtteknél és gyermekeknél napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir kombinációval végzett vizsgálatok hatásossági és biztonságossági eredményeivel. A napi egyszeri lopinavir/ritonavir tablettával kezelt gyermekek között magasabb (12%) volt azoknak az aránya, akiknél ≥50 kópia/ml virális rebound igazolódott a 48. hetes követés alatt, mint a napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt gyermekek között (8%, p = 0,19), főként az alacsonyabb adherenciának köszönhetően a napi egyszeri adagolású csoportban. A napi kétszeri adagolás előnyös hatásossági adatait megerősítették a farmakokinetikai paraméterek különbségei is, jelentősen előnyösebbnek mutatva a napi kétszeri adagolási rendet (lásd: 5.2 pont).
A lopinavir ritonavirral való együttes alkalmazásának farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt önkéntesekben és HIV-fertőzött betegekben vizsgálták. A két csoport között jelentős eltéréseket nem figyeltek meg. A lopinavir szinte teljesen a CYP3A-n keresztül metabolizálódik. A ritonavir gátolja a lopinavir metabolizmusát, ezáltal növeli a lopinavir plazmaszintjeit. Azokban a vizsgálatokban, melyekben a lopinavir/ritonavir dózisa napi kétszer 400/100 mg volt, a lopinavir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja 15-20-szor magasabb volt, mint a ritonavir koncentrációja HIV-fertőzött betegek esetében. A ritonavir plazmaszintek értéke kisebb, mint azon betegek ritonavir plazmakoncentráció értékének 7%-a, akik 600 mg ritonavirt kaptak naponta két alkalommal. A lopinavir in vitro EC50-értéke megközelítőleg 10-szer alacsonyabb, mint a ritonavir ezen értéke, ezért a lopinavir/ritonavir vírusellenes hatása a lopinavirnak tudható be.
Felszívódás
Többszöri adagot alkalmazva, napi kétszer 400/100 mg 2 héten keresztül, diétás megszorítások nélkül a bevétel után kb. 4 órával a lopinavir Cmax 12,3 ± 5,4 µg/ml értékét eredményezte. A legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció a reggeli adag előtt 8,1 ± 5,7 µg/ml volt. A lopinavir AUC-átlagértéke egy 12 órás adagolási intervallum alatt 113,2 ± 60,5 µgh/ml volt. A lopinavir abszolút biohasznosulását ritonavirral történő együttadás esetén emberekben nem vizsgálták.
A táplálék hatásai az orális felszívódásra
A lopinavir/ritonavir tabletta egyszeri 400/100 mg adagjának alkalmazása során nem észleltek jelentős változást a Cmax- és AUCinf-értékekben táplálékfelvétel mellett (magas zsírbevitel, 872 kcal, 56%-a zsírból) az üres gyomorra történt bevételhez képest. Így a lopinavir/ritonavir tablettát be lehet venni táplálékkal, vagy attól függetlenül is. A lopinavir/ritonavir tabletta farmakokinetikai tulajdonságai kisebb változékonyságot mutatnak minden táplálkozási körülmény között a lopinavir/ritonavir lágy kapszulához képest.
Eloszlás
Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir kb. 98−99%-ban kötődik a szérum proteinekhez. A lopinavir mind az alfa-1-acid glikoproteinhez (AAG), mind az albuminhoz kötődik, azonban az AAG-hez nagyobb az affinitása. Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir proteinkötődése változatlan marad a napi kétszeri 400/100 mg lopinavir/ritonavir alkalmazását követően megfigyelt koncentrációtartományon belül. Az egészségesek és a HIV-pozitív betegek között a fehérjekötés mértéke hasonló.
Biotranszformáció
Humán májmikroszómákon végzett in vitro kísérletek szerint a lopinavir elsődlegesen oxidatív metobolizmuson megy keresztül. Jelentős mértékben metobolizálódik a máj citokróm P450 rendszerén keresztül, majdnem kizárólag a CYP3A izoenzim által. A ritonavir erős CYP3A-inhibitor, amely gátolja a lopinavir metabolizmusát, és ezért növeli a lopinavir plazmaszintjeit. Emberekben végzett 14C-lopinavir vizsgálat kimutatta, hogy egy 400/100 mg lopinavir/ritonavir adagot követően a plazma radioaktivitásának 89%-a az eredeti hatóanyagnak tulajdonítható. Emberben legalább 13 lopinavir oxidatív metabolitot azonosítottak. A 4-oxo és 4-hidroximetabolit epimerek a jelentősebb vírusellenes hatással rendelkező metabolitok, de ezek a teljes plazma-radioaktivitás csak egészen kis részéért felelősek. A ritonavirról kimutatták, hogy indukálja a metabolikus enzimeket, ennek eredményeképpen indukálja a saját, és valószínűleg a lopinavir metabolizmusát. Az adagolás előtti lopinavir koncentrációk a többszörös adagolás során idővel csökkennek, és kb. 10 nap – 2 hét után stabilizálódnak.
Elimináció
400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir adagot követően a 14C-lopinavir kb. 10,4 ± 2,3%-a, illetve
82,6 ± 2,5%-a található a vizeletben, illetve a székletben, a megadott sorrendben. A beadott lopinavir változatlan formában kb. 2,2%, illetve 19,8%-ban volt kimutatható a vizeletben, illetve a székletben. Többszörös adagolás után az adag kevesebb mint 3%-a választódott ki a vizeletben változatlan formában. Tényleges (max.-tól a min.-ig) felezési ideje egy 12 órás adagolási intervallum alatt átlagosan 5–6 óra, és a lopinavir látszólagos orális clearance-e (CL/F) 6–7 l/h.
Napi egyszeri adagolás: a napi egyszeri adagolású lopinavir/ritonavir farmakokinetikáját antiretrovirális kezelést még nem kapott, HIV-fertőzött betegek esetében értékelték. A lopinavir/ritonavir 800/200 mg-ot napi egyszeri adagolási rend részeként 200 mg emtricitabinnel és 300 mg tenofovir DF-fel kombinációban adták. A napi egyszeri 800/200 mg lopinavir/ritonavir többszöri adagolása 2 héten át, étkezési megszorítás nélkül (n = 16) 14,8 ± 3,5 µg/ml-es átlagos ± SD lopinavir plazma-csúcskoncentrációt (Cmax) idézett elő, amely megközelítőleg 6 órával az adagolás után alakult ki. A reggeli adag előtt a mélyponti koncentráció átlagadinamikus egyensúlyi állapotban 5,5 ± 5,4 µg/ml volt. A 24 órás adagolási intervallum alatt a lopinavir AUC átlagosan
206,5 ± 89,7 µgꞏh/ml volt.
A napi egyszeri adagolás a napi kétszeri adagolású rendhez viszonyítva a Cmin/Ctroughérték kb. 50%-os csökkenésével járt.
Speciális populációk
Gyermekek és serdülők
2 éven aluli gyermekek esetében korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A lopinavir/ritonavir 100/25 mg tabletta testtömeghez kötött, napi kétszeri, nevirapin nélküli adagolásának farmakokinetikáját összesen 53 gyermeken vizsgálták. A lopinavir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-értéke ± a szórás 112,5 ± 37,1 μg h/ml volt, Cmax-értéke ± a szórás
12,4 ± 3,5 μg/ml, és C12-értéke ± a szórás 5,71 ± 2,99 μg/ml volt. A napi kétszeri, testtömeghez kötött adagolás nevirapin nélkül hasonló plazmakoncentrációkat eredményezett, mint a napi kétszer 400/100 mg adása nevirapin nélkül felnőtt betegek esetében.
Nem, rassz és életkor
A lopinavir/ritonavir farmakokinetikáját idősebbeken nem tanulmányozták. Felnőtt betegek esetében nem figyeltek meg kortól vagy nemtől függő farmakokinetikai eltéréseket. Rassztól függő farmakokinetikai eltéréseket nem állapítottak meg.
Terhesség és postpartum
Egy nyílt farmakokinetikai vizsgálatban 12 HIV-fertőzött terhes nőt vizsgáltak, akik még nem töltötték be a 20. gesztációs hetet, és kombinációs antiretrovirális terápiában részesültek, amelynek során kezdetben 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir kombinációt kaptak (két, 200/50 mg-os tabletta) naponta kétszer, a 30. gesztációs hétig. A 30. gesztációs héten a dózist 500/125 mg-ra emelték (két, 200/50 mg-os tabletta plusz egy 100/25 mg-os tabletta) naponta kétszer, a szülést követő 2 hétig. A lopinavir plazmakoncentrációját négy 12 órás időszakban mérték a második trimeszterben (20–24. gesztációs hét), a harmadik trimeszterben a dózisemelés előtt (30. gesztációs hét), a harmadik trimeszterben a dózisemelés után (32. gesztációs hét) és a szülést követő 8. héten. A dózisemelés nem okozott szignifikáns emelkedést a lopinavir plazmakoncentrációjában.
Egy másik nyílt farmakokinetikai vizsgálatban 19 HIV-fertőzött terhes nő kapott a fogamzást megelőző időszaktól 400/100 mg lopinavir/ritonavir kombinációt naponta kétszer, a kombinációs antiretrovirális terápia részeként. A lopinavir teljes és szabad plazmakoncentrációjának farmakokinetikai vizsgálatára vérminta-sorozatokat gyűjtöttek 12 órás időintervallumokban a dózis adása előtt, a 2. és 3. trimeszterben, a szülésnél, és a szülést követően 4–6. héten (azoknál a nőknél, akik a szülést követően folytatták a kezelést).
A 6. táblázatban olyan HIV-1 fertőzött terhes nők farmakokinetikai adatai láthatók, akik naponta kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavir tablettát kaptak (lásd: 4.2 pont).
táblázat
| A lopinavir átlagos (%CV) dinamikus egyensúlyi állpotú farmakokinetikai paraméterei HIV-fertőzött terhes nőknél | |||
| Farmakokinetikai paraméter | 2. trimeszter n = 17* | 3. trimesztern = 23 | Postpartum n = 17** |
| AUC0-12 μgh/ml | 68,7 (20,6) | 61,3 (22,7) | 94,3 (30,3) |
| Cmax | 7,9 (21,1) | 7,5 (18,7) | 9,8 (24,3) |
| Cadagolás előtt μg /ml | 4,7 (25,2) | 4,3 (39,0) | 6,5 (40,4) |
| * n = 18 Cmax esetén** n = 16 Cadagolás előtt esetén | |||
Veseelégtelenség
A lopinavir/ritonavir farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél; azonban, mivel a lopinavir vese-clearance-e elhanyagolható, így a teljes testfelületre számított clearance csökkenése veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem várható.
Májelégtelenség
Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegeken a lopinavir farmakokinetikai paramétereit hasonlították össze normál májfunkciójú HIV-fertőzött betegekével
többdózisú vizsgálatban naponta kétszer alkalmazott 400/100 mg lopinavir/ritonavir adásakor. A lopinavir összkoncentráció mérsékelt, megközelítőleg 30%-os emelkedését észlelték, amelynek klinikai következménye nem várható (lásd: 4.2 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - LOPINAVIR/RITONAVIR 100 MG/25 MG
A tabletta tartalma
szorbitán-laurát
vizmentes kolloid szilícium-dioxid kopovidon
nátrium-sztearil-fumarát
Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid makrogol
hidroxipropil-cellulóz talkum
vízmentes kolloid szilícium-dioxid poliszorbát 80
Legfeljebb 25 C-on tárolandó.
A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg filmtabletta
OPA/Al/PVC-alumínium buborékcsomagolás. A következő kiszerelésekben kaphatók:
-
60 db (2 kartonban 30 db vagy 2 kartonban 30×1 db egységadag) filmtabletta.
HPDE tartály fehér, átlátszatlan, polipropilén csavaros kupakkal, indukciós forrasztású alumínium fóliával és nedvességmegkötővel. A következő kiszerelésekben kaphatók:
-
1 db, 60 filmtablettát tartalmazó tartály.
Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg filmtabletta
OPA/Al/PVC-alumínium buborékcsomagolás. A következő kiszerelésekben kaphatók:
-
120 db (4 kartonban 30 db vagy 4 kartonban 30×1 db egységadag), illetve 360 db
(12 kartonban 30 db) filmtabletta.
HPDE tartály fehér, átlátszatlan, polipropilén csavaros kupakkal, indukciós forrasztású alumínium fóliával és nedvességmegkötővel. A következő kiszerelésekben kaphatók:
-
1 db, 120 filmtablettát tartalmazó tartály.
-
360 db (3 tartályban 120 db) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.