PREVYMIS 240 MG FILMTABLETTA
- letermovir
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PREVYMIS 240 MG
A PREVYMIS a cytomegalovírus (CMV)-reaktiváció és -betegség profilaxisára javallott allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT, haematopoietic stem cell transplant) részesült,
CMV-szeropozitív [R+] felnőttek és legalább 15 kg testtömegű gyermekek és serdülők számára.
A PREVYMIS a CMV-betegség profilaxisára javallott olyan CMV-szeronegatív felnőtt, illetve legalább 40 kg testtömegű gyermek és serdülő transzplantáltaknál, akik CMV-szeropozitív donortól [D+/R-] származó vesét kaptak.
A vírusellenes szerek megfelelő alkalmazásáról szóló hivatalos útmutatást figyelembe kell venni.
A letermovir-kezelést az allogén haemopoeticus őssejt átültetésben vagy veseátültetésben részesült betegek kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
A letermovir elérhető granulátum tasakban (20 mg és 120 mg), valamint koncentrátum oldatos infúzióhoz (240 mg és 480 mg) gyógyszerformákban is.
A letermovir tabletta, granulátum tasakban és koncentrátum oldatos infúzióhoz gyógyszerformái a kezelőorvos megítélése szerint helyettesíthetők egymással. Az orális és intravénás gyógyszerformák közötti váltáskor a dózis módosítására lehet szükség 30 kg testtömeg alatti gyermekek és serdülők esetében. Az adagolási információkat lásd a letermovir koncentrátum oldatos infúzióhoz
gyógyszerforma alkalmazási előírásában.
HSCT
A letermovir-kezelést a HSCT után kell megkezdeni. A letermovir-kezelés megkezdhető a
transzplantáció napján, illetve legkésőbb 28 nappal a HSCT után. A letermovir-kezelés megkezdhető a graft megtapadása előtt és után is. A letermovirral végzett profilaxist a HSCT-t követő 100 napon át folytatni kell.
A HSCT-t követően tartósan, 100 napnál hosszabban alkalmazott letermovirral végzett profilaxis előnyös hatású lehet néhány, a késői CMV-reaktiváció tekintetében jelentős kockázatú betegnél (lásd 5.1 pont). A letermovir 200 napnál tovább tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát
klinikai vizsgálatokban nem értékelték.
Legalább 30 kg testtömegű felnőtt, gyermek és serdülő HSCT-recipiensek
Az ajánlott letermovir-dózis 480 mg naponta egyszer, amely történhet egyetlen 480 mg-os, vagy két darab 240 mg-os tabletta bevételével.
Ha a beteg nem képes a tablettát lenyelni, kövesse a letermovir granulátum tasakban gyógyszerforma
alkalmazási előírásában található adagolási információkat.
Dózismódosítás legalább 30 kg testtömegű felnőtt, gyermek és serdülő HSCT-recipienseknél
A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén a letermovir dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 és 5.2 pont).
-
A letermovir-kezelés elkezdése után megkezdett ciklosporin-kezelés esetén a letermovir
következő dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni.
-
A letermovir-kezelés elkezdése után leállított ciklosporin-kezelés esetén a letermovir következő
dózisát naponta egyszer 480 mg-ra kell emelni.
-
A magas ciklosporin-szintek miatt átmenetileg megszakított ciklosporin-kezelés esetén nincs szükség a letermovir dózisának módosítására.
HSCT-recipiens, legalább 15 kg-os, de 30 kg-ot el nem érő testtömegű gyermekek és serdülők
Az ajánlott letermovir-dózis 240 mg naponta egyszer, amely egyetlen 240 mg-os tabletta bevételével történhet (lásd még 5.2 pont).
Ha a gyermekgyógyászati beteg nem képes a tablettát lenyelni, kövesse a letermovir granulátum tasakban gyógyszerforma alkalmazási előírásában található adagolási információkat.
Dózismódosítás HSCT-recipiens, legalább 15 kg-os, de 30 kg-ot el nem érő testtömegű gyermekeknél
és serdülőknél
Az orálisan alkalmazott letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén a letermovir dózisát naponta egyszer 120 mg-ra kell csökkenteni (lásd még 4.5 és 5.2 pont). A 120 mg-os dózist igénylő betegek esetében kövesse a letermovir granulátum tasakban gyógyszerforma alkalmazási
előírásában található adagolási információkat.
-
A letermovir-kezelés elkezdése után megkezdett ciklosporin-kezelés esetén a letermovir
következő dózisát naponta egyszer 120 mg-ra kell csökkenteni.
-
A letermovir-kezelés elkezdése után leállított ciklosporin-kezelés esetén a letermovir következő
dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell emelni.
-
A magas ciklosporin-szintek miatt átmenetileg megszakított ciklosporin-kezelés esetén nincs szükség a letermovir dózisának módosítására.
Veseátültetés
A letermovir-kezelést a transzplantáció napján, de legkésőbb 7 nappal a vesetranszplantáció után el
kell kezdeni és a transzplantációt követően 200 napon át folytatni kell.
Vesetranszplantált felnőtt és legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők
Az ajánlott letermovir-dózis 480 mg naponta egyszer, amely történhet egyetlen 480 mg-os, vagy két darab 240 mg-os tabletta bevételével.
Ha a beteg nem képes a tablettát lenyelni, kövesse a letermovir granulátum tasakban gyógyszerforma
alkalmazási előírásában található adagolási információkat.
Dózismódosítás vesetranszplantált felnőtt és legalább 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazása esetén a letermovir dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 és 5.2 pont).
-
A letermovir-kezelés elkezdése után megkezdett ciklosporin-kezelés esetén a letermovir
következő dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkenteni.
-
A letermovir-kezelés elkezdése után leállított ciklosporin-kezelés esetén a letermovir következő
dózisát naponta egyszer 480 mg-ra kell emelni.
-
A magas ciklosporin-szintek miatt átmenetileg megszakított ciklosporin-kezelés esetén nincs szükség a letermovir dózisának módosítására.
Kihagyott dózis
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha kihagyják a letermovir egy dózisát, vegyék azt be, amint eszükbe jut. Ha a következő dózis bevételének idejéig nem jut eszükbe, a kihagyott dózist nem szabad utólag bevenni, és a szokásos adagolásra kell visszatérni. A betegeknek a következő bevételkor nem szabad kétszeres dózist bevenniük vagy az előírt dózisnál többet bevenniük.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A letermovir életkor alapján történő dózismódosítására nincs szükség (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A letermovir dózismódosítására az enyhétől (Child–Pugh A stádium) közepesen súlyos fokúig (Child–Pugh B stádium) terjedő májkárosodás alapján nincs szükség. A letermovir nem ajánlott súlyos fokú (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegek részére (lásd 5.2 pont).
Egyszerre fennálló máj- és vesekárosodás
A letermovir alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél a közepesen súlyos fokú májkárosodás közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodással társul (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
A letermovir dózismódosítása nem ajánlott enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. ESRD-ben (end stage renal disease, végstádiumú vesebetegség) szenvedő, dializált vagy dialízisben nem részesülő betegeknél az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. ESRD-ben szenvedő betegeknél a hatásosságot és biztonságosságot
nem bizonyították.
Gyermekek és serdülők
A letermovir biztonságosságát és hatásosságát 5 kg alatti testtömegű, HSCT-ben részesült betegek, illetve 40 kg testtömeg alatti vesetranszplantált betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Veseátültetett, 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén az adagolásra vonatkozóan nem adható farmakokinetikai/farmakodinamikai extrapolációval alátámasztott ajánlás.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettát egészben kell lenyelni, és étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni. A tablettát nem szabad eltörni, összetörni vagy szétrágni, mert ezeket a lehetőségeket nem vizsgálták.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Pimoziddal történő együttes alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Ergot-alkaloidokkal történő együttes alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).
A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor:
-
a dabigatránnal, atorvasztatinnal, szimvasztatinnal, rozuvasztatinnal vagy pitavasztatinnal
történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.5 pont).
A CMV-DNS monitorozása HSCT-ben részesült recipienseknél
Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban (P001) a negatív CMV-DNS teszteredménnyel rendelkező,
HSCT-ben részesült betegeknél a letermovir biztonságosságát és hatásosságát a profilaxis megkezdése
előtt állapították meg. A CMV-DNS-t a transzplantációt követő 14. hétig hetente, majd ezt követően a
-
hétig minden második héten monitorozták. Klinikailag jelentős CMV-DNS vérszint (DNAemia) vagy megbetegedés esetén a letermovir profilaxist leállították, és standard, preemptív terápiát (PET) vagy kezelést kezdtek meg. Azoknál a letermovir profilaxist megkezdő betegeknél, akiknél a
CMV-DNS teszt később pozitív eredményt mutatott, a profilaxis akkor folytatódhatott, ha a preemptív
terápia kritériumai nem teljesültek (lásd 5.1 pont).
Mellékhatások vagy csökkent terápiás hatás kockázata gyógyszer-interakciók miatt
A letermovir és bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása ismert vagy potenciálisan jelentős
gyógyszer-interakciókhoz vezehet. Ezek némelyike eredményezhet:
-
az együttesen alkalmazott gyógyszerek vagy a letermovir nagyobb expozíciójából eredő,
klinikailag jelentős lehetséges mellékhatásokat.
-
az együttesen alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációinak jelentős csökkenését, ami az együttesen alkalmazott gyógyszer csökkent terápiás hatásához vezethet.
-
Az 1. táblázatban találhatóak az ismert vagy potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciók megelőzésére vagy kezelésére vonatkozó információk, beleértve az adagolásra vonatkozó ajánlásokat is (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Gyógyszerinterakciók
A letermovir körültekintéssel alkalmazandó szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrát gyógyszerekkel (pl. alfentanil, fentanil és kinidin), mivel az együttes alkalmazás a CYP3A szubsztrátok plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Szoros monitorozás és/vagy az együttesen alkalmazott CYP3A szubsztrátok dózisának módosítása ajánlott (lásd 4.5 pont).
Általában a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz fokozott monitorozása ajánlott a letermovir-kezelés megkezdését és annak leállítását követő első 2 hét során (lásd 4.5 pont), valamint 2 hétig a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatását követően.
A letermovir az enzimek és transzporterek közepesen erős induktora. Az indukció néhány metabolizált és transzportált gyógyszer plazmakoncentrációjának csökkenését idézheti elő (lásd 4.5 pont). Emiatt a
vorikonazol terápiás gyógyszerszint-monitorozása ajánlott. A dabigatrán csökkent hatásosságának kockázata miatt kerülendő a dabigatrán együttes alkalmazása.
A letermovir növelheti az OATP1B1/3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációját, például sok sztatinét (lásd 4.5 pont és 1. táblázat).
Segédanyagok
A PREVYMIS laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,
teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Általános információk a különböző letermovir kezelési tervek közötti expozíciós különbségekről
-A letermovir becsült plazmaexpozíciója az alkalmazott adagolási rend függvényében változó (lásd a táblázatot az 5.2 pontban). Emiatt a letermovirra vonatkozó gyógyszerinterakciók klinikai
következményei függnek az alkalmazott letermovir kezelési rendtől, valamint attól, hogy a letermovirt
ciklosporinnal kombinálják vagy sem.
-A ciklosporin és a letermovir kombinációja az önmagában alkalmazott letermovirhoz képest az együttesen adott gyógyszerekre gyakorolt kifejezettebb vagy további hatásokat eredményezhet (lásd 1. táblázat).
Egyéb gyógyszerek hatása a letermovirra
A letermovir in vivo eliminációs útvonalai az epén keresztül történő kiürülés és a glükuronidáció. Ezeknek az útvonalaknak a relatív jelentősége ismeretlen. Mindkét eliminációs útvonal a hepatocytákba történő aktív felvétellel jár az OATP1B1/3 hepaticus felvétel transzportereken keresztül. A felvételt követően a letermovir glükuronidációját az UGT1A1 és UGT1A3 mediálja. Úgy
tűnik, hogy a P-gp- és a BCRP-mediált efflux hatással van a letermovirra a májban és a belekben is (lásd 5.2 pont).
Gyógyszermetabolizáló enzimek vagy transzporterek induktorai
Nem javasolt a letermovir együttes alkalmazása (ciklosporinnal kombinációban vagy anélkül) erős és közepesen erős (pl.: P-gp) transzporterinduktorokkal és/vagy (pl: UGT) enziminduktorokkal, mivel ez szubterápiás letermovir-expozíciót eredményezhet (lásd 1. táblázat).
-Az erős induktorok közé tartozik a rifampicin, a fenitoin, a karbamazepin, a rifabutin és a fenobarbitál.
-A közepesen erős induktorok közé tartozik a tioridazin, a modafinil, a ritonavir, a lopinavir, az
efavirenz és az etravirin.
Rifampicinnel történő együttes alkalmazás a letermovir plazmakoncentrációinak kezdeti, klinikailag
nem jelentős emelkedését okozta (az OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlása miatt), amit klinikailag releváns csökkenés követett a letermovir plazmakoncentrációiban (a P-gp/UGT indukálása miatt) a rifampicin-adagolás folytatása során (lásd 1. táblázat).
Egyéb készítmények letermovirra gyakorolt további hatásai, amelyek a ciklosporinnal történő együttes
alkalmazáskor jelentősek
OATP1B1- vagy 3-inhibitorok
A letermovir együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek OATP1B1/3 transzporterek gátlói, emelkedett letermovir plazmakoncentrációkat eredményezhet. A letermovir ciklosporinnal (erős OATP1B1/3 gátló) történő együttes alkalmazásakor, a letermovir ajánlott dózisa legalább 30 kg
testtömegű felnőttek, gyermekek és serdülők számára 240 mg naponta egyszer (lásd 1. táblázat és 4.2 és 5.2 pont). Ha az orális letermovirt ciklosporinnal együtt alkalmazzák 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). Körültekintően kell eljárni az egyéb OATP1B1/3-inhibitorok ciklosporinnal kombinált letermovirral történő együttes
alkalmazásakor.
-Az OATP1B1-inhibitorok közé tartozik például a gemfibrozil, az eritromicin, a klaritromicin és számos proteáz-inhibitor (atazanavir, szimeprevir).
P-gp/BCRP-inhibitorok
Az in vitro eredmények azt mutatják, hogy a letermovir a P-gp/BCRP szubsztrátja. Nem voltak klinikailag jelentősek azok a változások, amelyek az itrakonazol általi P-gp/BCRP gátlás miatt következtek be a letermovir plazmakoncentrációkban.
A letermovir hatása egyéb gyógyszerekre
Gyógyszerek, amelyek elsősorban metabolizmuson keresztül eliminálódnak vagy amelyekre hatással van az aktív transzport
A letermovir in vivo enzimek és transzporterek általános induktora. Amennyiben egy bizonyos enzim
vagy transzporter gátlása nem következik be (lásd alább), indukció várható. Emiatt a letermovir potenciálisan csökkent plazmaexpozíciót, és esetleg az együttesen alkalmazott, főleg metabolizmuson keresztül vagy aktív transzport által kiürülő gyógyszerek csökkent hatásosságát idézheti elő.
Az indukciós hatás mértéke függ a letermovir alkalmazási módjától, valamint a ciklosporinnal történő együttes alkalmazástól. A teljes indukciós hatás a letermovir-kezelés 10–14. napja után várható. Egy bizonyos érintett gyógyszer dinamikus egyensúlyi állapotának eléréséhez szükséges idő szintén befolyásolja a plazmakoncentrációkra gyakorolt teljes hatás eléréséhez szükséges időt.
In vitro a letermovir a CYP3A, a CYP2C8, a CYP2B6, a BCRP, az UGT1A1, az OATP2B1 és az OAT3 inhibitora in vivo jelentős koncentrációknál. Rendelkezésre állnak a CYP3A4-re, a P-gp-re, az OATP1B1/3-ra és ezen kívül a CYP2C19-re gyakorolt nettó hatást értékelő in vivo vizsgálatok. Az
egyéb felsorolt enzimekre és transzporterekre gyakorolt in vivo nettó hatás nem ismert. A részletes információkat lásd alább.
Nem ismert, hogy a letermovir hatással lehet-e a piperacillin/tazobaktám-, amfotericin B- és mikafungin-expozícióra.A letermovir és e gyógyszerek közötti potenciális interakciót nem vizsgálták. Az indukció miatt csökkent expozíció elméleti kockázata fennáll, azonban a hatás mértéke, és ezáltal a
klinikai jelentősége jelenleg ismeretlen.
A CYP3A által metabolizált gyógyszerek
A letermovir in vivo a CYP3A közepesen erős inhibitora. A letermovir szájon át alkalmazott midazolámmal (egy CYP3A szubsztrát) történő együttes alkalmazása 2–3-szorosan emelkedett midazolám plazmakoncentrációkat eredményez. A letermovir együttes alkalmazása a kombinációban adott CYP3A szubsztrátok plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős mértékű emelkedését
eredményezheti (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
-Ilyen gyógyszerek például bizonyos immunszuppresszánsok (pl.: ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz), a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok és az amiodaron (lásd 1. táblázat). A pimozid és az ergot-alkaloidok ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).
A CYP3A gátló hatásának mértéke függ a letermovir alkalmazási módjától, valamint a ciklosporinnal
történő együttes alkalmazástól.
Az időfüggő gátlás és az egyidejű indukció miatt lehet, hogy nettó enzimgátló hatás csak a 10–14. nap után érhető el. Egy bizonyos érintett gyógyszer dinamikus egyensúlyi állapotának eléréséhez szükséges idő befolyásolja a plazmakoncentrációkra gyakorolt teljes hatás eléréséhez szükséges időt
is. A kezelés befejezésekor a gátló hatás megszűnése 10–14 napot vesz igénybe. Ha monitorozást alkalmaznak, ez a letermovir-kezelés megkezdését és annak leállítását követő első 2 hét során ajánlott (lásd 4.4 pont), valamint 2 hétig a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatását követően is.
Az OATP1B1/3 által transzportált gyógyszerek
A letermovir az OATP1B1/3 transzporterek gátlója. A letermovir alkalmazása az együttesen alkalmazott OATP1B1/3 szubsztrát gyógyszerek plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős mértékű emelkedését eredményezheti.
-Ilyen gyógyszerek például a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, a fexofenadin, a repaglinid és a gliburid (lásd 1. táblázat). A ciklosporin nélkül alkalmazott letermovir-kezelési rendekkel
összehasonlítva az intravénás alkalmazást követően kifejezettebb a hatás, mint szájon át adott
letermovirnál.
A letermovir ciklosporinnal (egy potens OATP1B1/3-inhibitor) történő együttes alkalmazásakor az OATP1B1/3 gátlás mértéke az együttesen alkalmazott gyógyszereknél valószínűleg nagyobb. Ezt figyelembe kell venni a letermovir kezelési rendjének megváltoztatásakor egy OATP1B1/3
szubsztráttal történő kezelés során.
A CYP2C9 és/vagy a CYP2C19 által metabolizált gyógyszerek
A letermovir együttes alkalmazása vorikonazollal (egy CYP2C19 szubsztrát) jelentősen csökkent vorikonazol plazmakoncentrációkat eredményez, ami azt mutatja, hogy a letermovir indukálja a CYP2C19-et. Várhatóan a CYP2C9 szintén indukálódik. A letermovir csökkentheti a CYP2C9 és/vagy a CYP2C19 szubsztrátok expozícióját, amely ezek terápiásnál alacsonyabb vérszintjéhez vezethet.
-Ilyen gyógyszerek például a warfarin, a vorikonazol, a diazepám, a lanzoprazol, az omeprazol, az ezomeprazol, a pantoprazol, a tilidin és a tolbutamid (lásd 1. táblázat).
A hatás várhatóan kevésbé kifejezett a ciklosporin nélkül szájon át adott letermovirnál, mint a
ciklosporinnal vagy anélkül intravénásan adott letermovirnál vagy a ciklosporinnal szájon át alkalmazott letermovirnál. Ezt egy CYP2C9 vagy egy CYP2C19 szubsztráttal történő kezelés alatt a letermovir kezelési rendjének megváltoztatásakor figyelembe kell venni. Lásd még fent az indukcióról
szóló általános információkat az interakciók időtartamával kapcsolatban.
A CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek
A letermovir in vitro gátolja a CYP2C8-at de indukciós potenciálja alapján indukálhatja is a CYP2C8-at. Az in vivo nettó hatás ismeretlen.
-A főleg CYP2C8 által eliminált gyógyszerre példa a repaglinid (lásd 1. táblázat). A repaglinid és a
ciklosporinnal vagy anélkül adott letermovir együttes alkalmazása nem ajánlott.
A bélben a P-gp által transzportált gyógyszerek
A letermovir az intestinalis P-gp induktora. A letermovir alkalmazása az olyan együttesen alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációinak klinikailag jelentős csökkenéséhez vezethet, amelyeket a bélben főként a P-gp transzportál. Ilyen például a dabigatrán és a szofoszbuvir.
A CYP2B6, UGT1A1 által metabolizált vagy a BCRP vagy OATP2B1 által transzportált gyógyszerek A letermovir in vivo egy általános induktor, azonban megfigyelték azt is, hogy in vitro a CYP2B6-ot, az UGT1A1-et, a BCRP-t és az OAT2B1-et gátolja. Az in vivo nettó hatás ismeretlen. Emiatt a
letermovirral történő együttes alkalmazáskor emelkedhet vagy csökkenhet az olyan gyógyszerek
plazmakoncentrációja, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek a szubsztrátjai. Ajánlott lehet a további monitorozás. Olvassa el az ilyen készítmények alkalmazási előírását.
-A CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek közé tartozik például a bupropion.
-Az UGT1A1 által metabolizált gyógyszerek például a raltegravir és a dolutegravir.
-A BCRP által transzportált gyógyszerek közé tartozik például a rozuvasztatin és a szulfaszalazin.
-Az OATP2B1 által transzportált gyógyszer például a celiprolol.
Az OAT3 vesetranszporter által transzportált gyógyszerek
Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a letermovir az OAT3 inhibitora, tehát a letermovir in vivo OAT3-inhibitor lehet. Az OAT3 által transzportált gyógyszerek plazmakoncentrációja megnövekedhet.
-Az OAT3 által transzportált gyógyszerek közé tartozik például a ciprofloxacin, a tenofovir, az imipenem és a cilasztatin.
Általános információk
Amennyiben a letermovir-kezelés miatt az együttesen alkalmazott gyógyszerek dózismódosítására kerül sor, az adagolást a letermovir-kezelés befejezését követően vissza kell állítani. A dózismódosítás az alkalmazási mód vagy az immunszuppresszáns váltásakor is szükséges lehet.
Az 1. táblázat tartalmazza a megállapított vagy a lehetséges, klinikailag jelentős gyógyszerinterakciók felsorolását. Az ismertetett gyógyszerinterakciók a letermovirral végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy olyan várható gyógyszerinterakciók, amelyek a letermovirral összefüggésben fordulhatnak elő (lásd 4.3, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).
-
táblázat: Interakciók és az adagolásra vonatkozó ajánlások egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazáskor. Megjegyzés: a táblázat nem teljeskörű, de a klinikailag jelentős interakciókra példákat hoz. Lásd a gyógyszerinterakciókról szóló általános információkat is
fent.
Amennyiben másként nincs feltüntetve, az interakciós vizsgálatokat felnőttek körében végezték, ciklosporin nélkül adott, szájon át alkalmazott letermovirral. Kérjük figyelembe venni, hogy az interakciós potenciál és a klinikai következmények eltérőek lehetnek, attól függően, hogy a letermovir szájon át vagy intravénásan van-e adagolva, és, hogy ciklosporinnal együttesen
kerül-e alkalmazásra. Az alkalmazási mód megváltoztatásakor vagy az immunszuppresszáns
váltásakor vissza kell térni az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlásokra.
| Együttesen alkalmazott gyógyszer | A koncentrációra gyakorolt hatás† Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC,Cmax esetén(várható hatásmechanizmus) | A letermovirral történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás |
| Antibiotikumok | ||
| nafcillin | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ letermovir(P-gp/UGT indukció) | A nafcillin csökkentheti a letermovir plazmakoncentrációit. A letermovir és nafcillin együttes alkalmazása nem javasolt. |
| Gombaellenes készítmények | ||
| flukonazol(400 mg egyszeri dózis)/letermovir (480 mg egyszeri dózis) | ↔ flukonazolAUC 1,03 (0,99; 1,08)Cmax 0,95 (0,92; 0,99)↔ letermovirAUC 1,11 (1,01; 1,23)Cmax 1,06 (0,93; 1,21) | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Dinamikus egyensúlyi állapotban az interakciót nem vizsgálták.Várhatóan:↔ flukonazol↔ letermovir | ||
| itrakonazol | ↔ itrakonazol | Dózismódosítás nem szükséges. |
| (200 mg naponta | AUC 0,76 (0,71; 0,81) | |
| egyszer | Cmax 0,84 (0,76; 0,92) | |
| per os)/letermovir | ||
| (480 mg naponta | ↔ letermovir | |
| egyszer per os) | AUC 1,33 (1,17; 1,51) | |
| Cmax 1,21 (1,05; 1,39) | ||
| Együttesen alkalmazott gyógyszer | A koncentrációra gyakorolt hatás† Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC,Cmax esetén(várható hatásmechanizmus) | A letermovirral történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás |
| pozakonazol‡ | ↔ pozakonazol | Dózismódosítás nem szükséges. |
| (300 mg egyszeri | AUC 0,98 (0,82; 1,17) | |
| dózis)/letermovir | Cmax 1,11 (0,95; 1,29) | |
| (480 mg naponta) | ||
| vorikonazol‡ (200 mg napontakétszer)/letermovir (480 mg naponta) | ↓ vorikonazolAUC 0,56 (0,51; 0,62)Cmax 0,61 (0,53; 0,71)(CYP2C9/19 indukció) | Amennyiben együttes alkalmazásra van szükség, a vorikonazol terápiás gyógyszerszint-monitorozása (TDM, therapeutic drug monitoring) javasolt aletermovir-kezelés megkezdésétvagy annak leállítását követő első2 hét során, valamint a letermovir vagy az immunszuppresszáns alkalmazási módjánakmegváltoztatását követő első2 hétben. |
| Mikobaktérium elleni szerek | ||
| rifabutin | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ letermovir(P-gp/UGT indukálás) | A rifabutin csökkentheti a letermovir plazmakoncentrációit. A letermovir és rifabutin együttes alkalmazása nem javasolt. |
| rifampicin | ||
| (600 mg egyszeri dózisper os/letermovir(480 mg egyszeri dózis per os) | ↔letermovirAUC 2,03 (1,84; 2,26)Cmax 1,59 (1,46; 1,74)C24 2,01 (1,59; 2,54) | |
| (OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlás) | ||
| (600 mg egyszeri dózis intravénásan)/letermo-vir (480 mg egyszeri dózis per os) | ↔ letermovirAUC 1,58 (1,38; 1,81)Cmax 1,37 (1,16; 1,61)C24 0,78 (0,65; 0,93)(OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlás) | A rifampicin többszöri dózisa csökkenti a letermovir plazmakoncentrációit.A letermovir és rifampicin együttes alkalmazása nem javasolt. |
| (600 mg naponta egyszerper os/letermovir(480 mg naponta egyszer per os) | ↓ letermovirAUC 0,81 (0,67; 0,98)Cmax 1,01 (0,79; 1,28)C24 0,14 (0,11; 0,19) | |
| (Összesen: OATP1B1/3 és/vagy P-gp gátlás, ill. P-gp/UGT indukció) | ||
| (600 mg naponta egyszer per os(24 órával rifampicin után)§/ letermovir (480 mg napontaegyszer per os) | ↓ letermovirAUC 0,15 (0,13; 0,17)Cmax 0,27 (0,22; 0,31)C24 0,09 (0,06; 0,12)(P-gp/UGT indukció) | |
| Együttesen alkalmazott gyógyszer | A koncentrációra gyakorolt hatás† Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC,Cmax esetén(várható hatásmechanizmus) | A letermovirral történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás |
| Antipszichotikumok | ||
| tioridazin | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ letermovir(P-gp/UGT indukció) | A tioridazin csökkentheti a letermovir plazmakoncentrációit. A letermovir és tioridazin együttes alkalmazása nem javasolt. |
| Endothelin-receptor-antagonisták | ||
| bozentán | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ letermovir(P-gp/UGT indukció) | A bozentán csökkentheti a letermovir plazmakoncentrációit. A letermovir és bozentán együttes alkalmazása nem javasolt. |
| Vírusellenes szerek | ||
| aciklovir‡(400 mg egyszeridózis) /letermovir (480 mg naponta) | ↔ aciklovirAUC 1,02 (0,87; 1,2)Cmax 0,82 (0,71; 0,93) | Dózismódosítás nem szükséges. |
| valaciklovir | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↔ valaciklovir | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Gyógynövénytartalmú készítmények | ||
| Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ letermovir(P-gp/UGT indukció) | A közönséges orbáncfűcsökkentheti a letermovir plazmakoncentrációit.A letermovir és a közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítmények együttes alkalmazásaellenjavallt. |
| HIV-ellenes gyógyszerek | ||
| efavirenz | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ letermovir(P-gp/UGT indukció)↑ vagy ↓ efavirenz(CYP2B6 gátlás vagy indukció | Az efavirenz csökkentheti a letermovir plazmakoncentrációit. A letermovir és efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt. |
| etravirin, nevirapin, ritonavir, lopinavir | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ letermovir(P-gp/UGT indukció) | Ezek a vírusellenes szerek csökkenthetik a letermovir plazmakoncentrációit.A letermovir és ezen vírusellenes szerek együttes alkalmazása nemjavasolt. |
| Együttesen alkalmazott gyógyszer | A koncentrációra gyakorolt hatás† Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC,Cmax esetén(várható hatásmechanizmus) | A letermovirral történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás |
| HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok | ||
| atorvasztatin‡ (20 mg egyszeridózis)/ letermovir (480 mg naponta) | ↑ atorvasztatinAUC 3,29 (2,84; 3,82)Cmax 2,17 (1,76; 2,67)(CYP3A, OATP1B1/3 gátlás) | A sztatinokkal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, mint pl. a myopathiát szorosan monitorozni kell. Az atorvasztatin dózisa nemhaladhatja meg a naponta 20 mg-ot a letermovirral történő együttes alkalmazáskor#.Bár nem vizsgálták, a letermovir ciklosporinnal történő együttesalkalmazásakor az atorvasztatin plazmakoncentrációkban bekövetkezett emelkedés mértéke várhatóan magasabb, mint az önmagában alkalmazott letermovir mellett. Ciklosporinnal együtt adott letermovir mellett az atorvasztatinalkalmazása ellenjavallt. |
| szimvasztatin, pitavasztatin, rozuvasztatin | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↑ HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok(CYP3A OATP1B1/3 gátlás) | A letermovir jelentősen emelheti e sztatinok plazmakoncentrációját. A letermovirral történő együttes alkalmazás nem javasolt.A letermovir ciklosporinnal történőegyüttes alkalmazásakor ellenjavallt ezeket a szatinokat adni. |
| fluvasztatin, pravasztatin | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↑ HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok(OATP1B1/3 és/vagy BCRP gátlás) | A letermovir emelheti a sztatin plazmakoncentrációkat.A letermovir és e sztatinok együttes alkalmazásakor szükség lehet a sztatinok dózismódosítására#. A sztatinokkal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, mint pl. a myopathiát szorosan monitorozni kell.A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor nem javasolt a pravasztatin adása, míg a fluvasztatin esetében szükség lehet a dózismódosításra#. A sztatinokkal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, mint pl. a myopathiát szorosan monitoroznikell. |
| Együttesen alkalmazott gyógyszer | A koncentrációra gyakorolt hatás† Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC,Cmax esetén(várható hatásmechanizmus) | A letermovirral történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás |
| Immunszuppresszánsok | ||
| ciklosporin(50 mg egyszeri dózis)/ letermovir(240 mg naponta) | ↑ ciklosporinAUC 1,66 (1,51; 1,82)Cmax 1,08 (0,97; 1,19)(CYP3A gátlás) | A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a letermovir dózisát naponta egyszer 240 mg-ra kell csökkentenifelnőtteknél (lásd 4.2 és 5.1 pont) éslegalább 30 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél (lásd4.2 pont). Ha az orális letermovirtciklosporinnal együtt alkalmazzák 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, adózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).A ciklosporinteljesvér-koncentrációkat gyakran monitorozni kell a kezelés alatt, a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatásakor és aletermovir-kezelés befejezésekor, és a ciklosporin dózisát ennekmegfelelően kell módosítani#. |
| ciklosporin(200 mg egyszeri dózis)/ letermovir (240 mg naponta) | ↑ letermovirAUC 2,11 (1,97; 2,26)Cmax 1,48 (1,33; 1,65)(OATP1B1/3 gátlás) | |
| mikofenolát-mofetil (1 g egyszeri dózis)/ letermovir (480 mg naponta) | ↔mikofenolsavAUC 1,08 (0,97; 1,20)Cmax 0,96 (0,82; 1,12)↔ letermovirAUC 1,18 (1,04; 1,32)Cmax 1,11 (0,92; 1;34) | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Együttesen alkalmazott gyógyszer | A koncentrációra gyakorolt hatás† Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC,Cmax esetén(várható hatásmechanizmus) | A letermovirral történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás |
| szirolimusz‡ (2 mg egyszeridózis)/letermovir (480 mg naponta) | ↑ szirolimuszAUC 3,40 (3,01; 3,85)Cmax 2,76 (2,48; 3,06)(CYP3A gátlás)Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↔ letermovir | A szirolimuszteljesvér-koncentrációkat gyakran monitorozni kell a kezelés alatt, a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatásakor és aletermovir-kezelés befejezésekor, és a szirolimusz dózisát ennekmegfelelően kell módosítani #.A szirolimusz-koncentrációkgyakori monitorozása ajánlott a ciklosporin letermovirral történő együttes alkalmazásánakmegkezdésekor vagy befejezésekor.A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor olvassa el a szirolimusz alkalmazásielőírásában is a szirolimuszciklosporinnal történő együttes alkalmazására vonatkozó, specifikus adagolási ajánlásokat.A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a szirolimusz-koncentrációk emelkedésének mértéke nagyobb lehet, mint a csak letermovirraltörténő együttes alkalmazásakor. |
| takrolimusz(5 mg egyszeri dózis)/ letermovir (480 mg naponta) | ↑ takrolimuszAUC 2,42 (2,04; 2,88)Cmax 1,57 (1,32; 1,86)(CYP3A gátlás) | A takrolimuszteljesvér-koncentrációkat gyakran monitorozni kell a kezelés alatt, a letermovir alkalmazási módjának megváltoztatásakor és aletermovir-kezelés befejezésekor, és a takrolimusz dózisát ennekmegfelelően kell módosítani #. |
| takrolimusz(5 mg egyszeri dózis)/ letermovir (80 mgnaponta kétszer) | ↔ letermovirAUC 1,02 (0,97; 1,07)Cmax 0,92 (0,84; 1,00) | |
| Orális fogamzásgátlók | ||
| etinilösztradiol (EE) (0,03 mg)/ levonorgesztrel(LNG)‡(0,15 mg egyszeri dózis)/ letermovir (480 mg naponta) | ↔ EEAUC 1,42 (1,32; 1,52)Cmax 0,89 (0,83; 0,96)↔ LNGAUC 1,36 (1,30; 1,43)Cmax 0,95 (0,86; 1,04) | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Együttesen alkalmazott gyógyszer | A koncentrációra gyakorolt hatás† Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC,Cmax esetén(várható hatásmechanizmus) | A letermovirral történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás |
| Egyéb szisztémásan ható orális fogamzásgátló szteroidok | A fogamzásgátló szteroidok ↓kockázata | A letermovir csökkentheti az egyéb orális fogamzásgátló szteroidok plazmakoncentrációját, és ezáltal befolyásolja hatásosságukat.A megfelelő fogamzásgátló hatásszájon át adott fogamzásgátlóval való biztosítása érdekében EE és LNG tartalmú készítményeket kellválasztani. |
| Antidiabetikus gyógyszerek | ||
| repaglinid | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↑ vagy ↓repaglinid(CYP2C8 indukció, CYP2C8 és OATP1B gátlás) | A letermovir emelheti vagy csökkentheti a repaglinid plazmakoncentrációját. A nettó hatás nem ismert.Az együttes alkalmazás nem javasolt.A ciklosporin további OATP1B gátlása miatt a letermovir ciklosporinnal történő együttesalkalmazásakor a repaglinid plazmakoncentrációk várhatóan emelkednek. Az együttesalkalmazás nem javasolt#. |
| gliburid | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↑ gliburid(OATP1B1/3 gátlásCYP3A gátlás, CYP2C9 indukció) | A letermovir emelheti a gliburid plazmakoncentrációját.A glükózkoncentrációk gyakori monitorozása ajánlott a letermovir-kezelés megkezdésétvagy annak leállítását követő első2 hét során, valamint a letermovir alkalmazási módjánakmegváltoztatását követő első2 hétben.A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor olvassa el a gliburid alkalmazási előírásában is a specifikus adagolásiajánlásokat. |
| Antiepileptikus gyógyszerek (lásd az általános információkat is) | ||
| karbamazepin, fenobarbitál | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ letermovir(P-gp/UGT indukció) | A karbamazepin és a fenobarbitál csökkentheti a letermovir plazmakoncentrációit.A letermovir és karbamazepin vagyfenobarbitál együttes alkalmazása nem javasolt. |
| Együttesen alkalmazott gyógyszer | A koncentrációra gyakorolt hatás† Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC,Cmax esetén(várható hatásmechanizmus) | A letermovirral történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás |
| fenitoin | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ letermovir(P-gp/UGT indukció)↓ fenitoin(CYP2C9/19 indukció) | A fenitoin csökkentheti a letermovir plazmakoncentrációját.A letermovir csökkentheti a fenitoin plazmakoncentrációját.A letermovir és fenitoin együttes alkalmazása nem javasolt. |
| Orális antikoagulánsok | ||
| warfarin | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ warfarin(CYP2C9 indukció) | A letermovir csökkentheti a warfarin plazmakoncentrációját.A Nemzetközi Normalizált Arányt (INR) gyakran monitorozni kell a warfarin letermovir-kezelésseltörténő együttes alkalmazása alatt#.Monitorozás ajánlott a letermovir-kezelés megkezdésétvagy annak leállítását követő 2 hétsorán, valamint a letermovir vagy az immunszuppresszáns alkalmazási módjánakmegváltoztatását követő első2 hétben. |
| dabigatrán | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ dabigatrán(intestinalis P-gp-indukció) | A letermovir csökkentheti a dabigatrán plazmakoncentrációját és csökkentheti a dabigatrán hatásosságát. A dabigatrán csökkent hatásosságának kockázata miattkerülendő a dabigatrán együttesalkalmazása.A letermovir ciklosporinnal történőegyüttes alkalmazásakor a dabigatrán adása ellenjavallt. |
| Nyugtatók | ||
| midazolám(1 mg egyszeri dózis intravénásan)/ letermovir (240 mg naponta egyszerper os)midazolám(2 mg egyszeri dózis per os)/ letermovir (240 mg naponta egyszer per os) | ↑ midazolámintravénásan:AUC 1,47 (1,37; 1,58)Cmax 1,05 (0,94; 1,17)per os:AUC 2,25 (2,04; 2,48)Cmax 1,72 (1,55; 1,92)(CYP3A gátlás) | A légzésdepressziót és/vagy az elhúzódó szedációt szoros klinikai monitorozás alatt kell tartani aletermovir midazolámmal történőegyüttes alkalmazásakor. A midazolám dózisának módosítását fontolóra kell venni#. A midazolám plazmakoncentráció emelkedése nagyobb lehet a szájon át adottmidazolám letermovirral történőalkalmazásakor a klinikai dózisnál, mint a vizsgált dózisnál. |
| Együttesen alkalmazott gyógyszer | A koncentrációra gyakorolt hatás† Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC,Cmax esetén(várható hatásmechanizmus) | A letermovirral történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás |
| Opioid-agonisták | ||
| Például: alfentanil, fentanil | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↑ CYP3A metabolizált opioidok(CYP3A gátlás) | Az e gyógyszerekkel összefüggőmellékhatások gyakori monitorozása ajánlott az együttes alkalmazás alatt. Szükség lehet a CYP3A metabolizált opioidok dózisának módosítására# (lásd 4.4 pont).Az alkalmazási mód megváltoztatásakor szintén javasolta monitorozás. A letermovir ciklosporinnal történő együttesalkalmazásakor a CYP3A metabolizált opioidok plazmakoncentrációjában bekövetkezett emelkedés mértéke nagyobb lehet. A légzésdepressziót és/vagy az elhúzódó szedációt szoros klinikai monitorozás alatt kell tartani a ciklosporinnal együtt adott letermovir alfentanillal vagyfentanillal történő együttesalkalmazásakor. Olvassa el a vonatkozó alkalmazási előírásokat(lásd 4.4 pont). |
| Szívritmuszavar elleni gyógyszerek | ||
| amiodaron | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↑ amiodaron(elsődlegesen CYP3A gátlás ésCYP2C8 gátlás vagy indukció) | A letermovir emelheti az amiodaron plazmakoncentrációját.Az együttadás alatt ajánlott az amiodaron mellékhatásainak gyakori monitorozása. Az amiodaron koncentrációkatrendszeresen monitorozni kell az amiodaron letermovirral történőegyüttes alkalmazásakor#. |
| kinidin | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↑ kinidin(CYP3A gátlás) | A letermovir emelheti a kinidin plazmakoncentrációját.A letermovir kinidinnel történő együttes alkalmazásakor szoros klinikai monitorozást kell végezni. Olvassa el a vonatkozó alkalmazásielőírást#. |
| Kardiovaszkuláris gyógyszerek | ||
| digoxin‡(0,5 mg egyszeri dózis)/ letermovir (240 mg napontakétszer) | ↔ digoxinAUC 0,88 (0,80; 0,96)Cmax 0,75 (0,63; 0,89)(P-gp indukció) | Dózismódosítás nem szükséges. |
| Együttesen alkalmazott gyógyszer | A koncentrációra gyakorolt hatás† Átlagos arány (90%-os konfidencia intervallum) az AUC,Cmax esetén(várható hatásmechanizmus) | A letermovirral történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás |
| Protonpumpagátlók | ||
| omeprazol | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓omeprazol(CYP2C19 indukció)Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↔ letermovir | A letermovir csökkentheti a CYP2C19 szubsztrátok plazmakoncentrációját.Dózismódosításra és klinikai monitorozásra lehet szükség. |
| pantoprazol | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ pantoprazol(valószínűleg a CYP2C19 indukció miatt)Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↔ letermovir | A letermovir csökkentheti a CYP2C19 szubsztrátok plazmakoncentrációját.Klinikai monitorozásra és dózismódosításra lehet szükség. |
| Éberség elősegítésére alkalmazott szerek | ||
| modafinil | Az interakciót nem vizsgálták. Várhatóan:↓ letermovir(P-gp/UGT indukció) | A modafinil csökkentheti a letermovir plazmakoncentrációját. A letermovir és modafinil együttes alkalmazása nem javasolt. |
| * A táblázat nem teljeskörű.† ↓ = csökkenés, ↑ = emelkedés↔ = nincs klinikailag jelentős változás‡ A letermovir együttesen alkalmazott gyógyszerre gyakorolt hatásának értékelésére végzett egyirányú interakciós vizsgálat.§ A rifampicin letermovirra gyakorolt hatásai, amelyek az utolsó rifampicin-dózis után 24 órával jelentkeznek.# Olvassa el a vonatkozó alkalmazási előírásokat. | ||
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A letermovir terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A letermovir alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a letermovir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal
végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a letermovir kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A letermovir alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Patkányoknál nem észleltek a nőstények fertilitására gyakorolt hatást. Hím egereknél vagy hím majmoknál nem, hím patkányoknál azonban irreverzibilis heretoxicitást és a fertilitás csökkenését figyelték meg (lásd 5.3 pont).
A letermovir kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány betegnél fáradtságot és szédülést jelentettek a letermovir-kezelés alatt, mely befolyásolhatja a betegek gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd
pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A letermovir biztonságosságának értékelése három III. fázisú klinikai vizsgálat alapján történt.
HSCT
A P001 vizsgálatban 565 felnőtt HSCT-recipiens kapott letermovirt vagy placebót a transzplantációt követő 14. hétig, és biztonságossági utánkövetésük a transzplantációt követő 24. hétig tartott (lásd 5.1 pont). A letermovir-csoportban a vizsgálati alanyok legalább 1%-ánál előforduló és a placebónál
tapasztaltnál nagyobb gyakorisággal jelentkező leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (7,2%), a hasmenés (2,4%) és a hányás (1,9%) voltak. A letermovir alkalmazásának abbahagyásához vezető leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger (1,6%), a hányás (0,8%) és a hasi fájdalom volt (0,5%).
A P040 vizsgálatban, 218 felnőtt HSCT-recipiens kapott letermovirt vagy placebót a HSCT-t követő
14. héttől (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig), és biztonságossági utánkövetésük a HSCT-t követő
48. hétig tartott (lásd 5.1 pont). A jelentett mellékhatások összhangban voltak a letermovir P001 vizsgálatban meghatározott biztonságossági profiljával.
Veseátültetés
A P002 vizsgálatban, 292 veseátültetésben részesült felnőtt beteg kapott letermovirt a transzplantációt
követő 28. hétig (~200. napig) (lásd 5.1 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban letermovir-kezelést kapó felnőtt betegeknél azonosították. Az alább felsorolt mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10),
gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) vagy
nagyon ritka (< 1/10 000).
-
táblázat: A letermovir alkalmazása mellett azonosított mellékhatások
Gyakoriság Mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori étvágycsökkenés Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori dysgeusia, fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori vertigo Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger, hasmenés, hányás Nem gyakori hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori magas kreatininszint a vérben Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori fáradtság, perifériás oedema Gyermekek és serdülők
A letermovir biztonságosságának értékelése a születéstől 18 éves korig terjedő korú gyermekek és serdülők populációjában egy IIb fázisú klinikai vizsgálaton (P030) alapult. A P030-as vizsgálatban 63 HSCT-recipienst kezeltek letermovirral a HSCT utáni 14. hétig. Életkori eloszlásuk a következő
volt: 28 gyermek és serdülő, 14 gyermek a 7 – <12 éves korosztályból, 13 gyermek a 2 – <7 éves korosztályból, és 8 gyermek a 2 év alatti korosztályból (közülük 5 gyermek volt 1 év alatti). A mellékhatások összhangban voltak a letermovirral felnőttek körében végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A letermovir humán túladagolásával kapcsolatban nincs tapasztalat. I. fázisú klinikai vizsgálatokban 86 egészséges felnőtt vizsgálati alany kapott naponta 720 mg és naponta 1440 mg közötti letermovir
dózisokat legfeljebb 14 napig. A mellékhatásprofil hasonló volt a naponta adott 480 mg klinikai dózis
mellett megfigyelthez. A letermovir túladagolásának nincs specifikus ellenszere. Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások észlelése érdekében ajánlott megfigyelés alatt tartani, és a megfelelő tüneti kezelést alkalmazni.
Nem ismert, hogy a dialízis a letermovir érdemi eltávolítását eredményezi-e a szisztémás keringésből.
Farmakológiai tulajdonságok - PREVYMIS 240 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, közvetlenül ható vírusellenes szerek, ATC kód: J05AX18
Hatásmechanizmus
A letermovir gátolja az utódvírus DNS hasításához és csomagolásához szükséges CMV-DNS termináz komplexet. A letermovir hatással van a megfelelő egységnyi hosszúságú genomok kialakulására, és befolyásolja a virionok érését.
Antivirális aktivitás
A letermovir EC50 középértéke, amelyet egy fertőzés sejtkultúra modellben nyert klinikai
CMV izolátumokkal szemben mértek, 2,1 nM volt (tartomány: 0,7 nM és 6,1 nM között, n = 74). Vírusrezisztencia
Sejtkultúrában
Az UL51, UL56 és UL89 CMV gének kódolják a CMV DNS termináz alegységeit. Sejtkultúrában a
letermovirral szemben csökkent érzékenységű CMV mutánsok jelenlétét igazolták. Azok az
EC50-értékek, amelyek a szubsztitúciókat expresszáló rekombináns CMV mutánsokra vonatkoznak, a pUL51-hez (P91S), a pUL56-hoz (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F,
L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) valamint a
pUL89-hez (N320H, D344E) társulnak, 1,6–< 10-szer magasabbak voltak, mint a vad típusú referencia vírusok esetén – ezek a szubsztitúciók várhatóan klinikailag nem relevánsak. Azok az
EC50-értékek, amelyek a pUL51 szubsztitúciókat, illetve az A95V vagy a pUL56 szubsztitúciókat (N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G,
R369M, R369S és R369T) expresszáló rekombináns CMV mutációkra vonatkoznak, 10–9300-szor
magasabbak voltak, mint a vad típusú referenciavírusok esetén. A szubsztitúciók közül néhányat olyan betegeknél igazoltak, akik klinikai vizsgálatokban eredménytelenül részesültek profilaktikus kezelésben (lásd alább).
Klinikai vizsgálatokban
Egy 131 felnőtt HSCT-recipiens bevonásával végzett, a letermovir naponta adott 60, 120, vagy
240 mg-os dózisát vagy placebót legfeljebb 84 napig értékelő IIb. fázisú vizsgálatban 12, profilaktikus
kezelésben eredménytelenül részesülő, és a vizsgálathoz mintával rendelkező, letermovirral kezelt
vizsgálati alanytól nyert mintákon végezték el az UL56 (231 és 369 közötti aminosav) egy kiválasztott régiójának DNS-szekvencia-elemzését. Egy (naponta 60 mg-ot kapó) vizsgálati alany rendelkezett letermovir-rezisztens genotípusú variánssal (GV) (V236M).
Egy III. fázisú vizsgálatban (P001) 40, a teljes elemzési csoportból (full analysis set, FAS) származó,
profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő, és a vizsgálathoz mintával rendelkező,
letermovir-kezelésben részesülő felnőtt vizsgálati alanytól nyert mintákon végezték el az UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését. Két vizsgálati alanynál mutattak ki letermovir-rezisztens genotípusú variánsokat, mindkettőnél a szubsztitúció a pUL56-hoz társult. Az egyik vizsgálati alany V236M szubsztitúcióval, a másik vizsgálati alany pedig E237G szubsztitúcióval
rendelkezett. Egy olyan további vizsgálati alany, akinél kiinduláskor CMV DNS-t igazoltak (és ezért nem került a teljes elemzési csoportba), rendelkezett pUL56 szubsztitúciókkal (C325W és R369T) a letermovir-kezelés leállítása után.
Egy III. fázisú vizsgálatban (P040) 32 olyan felnőtt vizsgálati alanytól nyert mintán végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését, akiknél (függetlenül a kezelési csoporttól) a profilaxis nem volt eredményes vagy korán leállították a kezelésüket CMV-
viraemia fennállása mellett. Nem észleltek letermovir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókat a
validált 5%-os vizsgálati határérték felett.
Egy III. fázisú vizsgálatban (P002) 52 olyan, letermovir-kezelésben részesülő felnőtt vizsgálati alanytól nyert mintán végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését, akiknél CMV-betegség alakult ki vagy korán leállították a kezelésüket CMV-viraemia
fennállása mellett. Nem észleltek letermovir-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciókat a validált
5%-os vizsgálati határérték felett.
Egy IIb. fázisú vizsgálatban (P030) letermovir-kezelésben részesülő 10 gyermekgyógyászati vizsgálati alanytól a CMV-fertőzöttséget értékelő vizit során nyert mintákon végezték el az UL51, UL56 és UL89 teljes kódoló régióinak DNS-szekvencia-elemzését. Összesen 2 letermovir-rezisztenciával
összefüggő szubsztitúciót – mindkettő pUL56 elhelyezkedésben – detektáltak 2 vizsgálati alanynál. Az egyik alanynál R369S szubsztitúció, a másiknál C325W szubsztitúció állt fenn.
Keresztrezisztencia
A keresztrezisztencia előfordulása nem valószínű eltérő hatásmechanizmusú gyógyszerekkel szemben. A letermovir teljes mértékben aktív a CMV-DNS polimerázgátlókra (ganciklovir, cidofovir és foszkarnet) rezisztenciát mutató, szubsztitúciókkal rendelkező víruspopulációkkal szemben. Egy
rekombináns CMV törzs panel, amelynek szubsztitúciói rezisztenciát mutattak a letermovirra, teljes mértékben érzékeny volt a cidofovirra, a foszkarnetre és a ganciklovirra, kivéve egy olyan pUL56
E237G szubsztitúciókkal rendelkező, rekombináns törzset, amely a vad típushoz képest a ganciklovir
érzékenységének 2,1-szeres csökkenését eredményezi. Szív-elektrofiziológia
Az intravénásan alkalmazott, legfeljebb 960 mg-os letermovir-dózisok QTc-szakaszra gyakorolt
hatását egy randomizált, egyszeres dózisú, placebo- és aktív kontrollos (400 mg szájon át adott moxifloxacin) 4 periódusú, keresztezett, részletes QT-vizsgálatban értékelték, 38 egészséges felnőtt vizsgálati alany bevonásával. A letermovir nem okoz klinikailag jelentős mértékű QTc-megnyúlást az intravénásan alkalmazott, legfeljebb 960 mg-os dózis alkalmazását követően, mely dózis mellett a
plazmakoncentrációk hozzávetőleg 2-szer magasabbak az intravénásan alkalmazott 480 mg-os dózisnál megfigyelteknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT) részesült CMV-szeropozitív [R+] felnőttek
P001: Profilaxis a 14. hétig (~100. napig) a HSCT után
A CMV-fertőzés vagy -betegség megelőzésére alkalmazott letermovir-profilaxis értékelése céljából a letermovir hatásosságát egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (P001) allogén haemopoeticus őssejt átültetésben (HSCT) részesült CMV-szeropozitív [R+] felnőttek
bevonásával vizsgálták. A betegeket (2:1 arányban) randomizálták vagy naponta egyszer alkalmazott 480 mg letermovirra, amelyet 240 mg-ra változtattak ciklosporinnal történő együttes alkalmazáskor,
vagy placebóra. A randomizációt a vizsgálati hely és a CMV reaktiváció vizsgálatba való belépéskor fennálló kockázata (magas vs. alacsony) szerint stratifikálták. A letermovir alkalmazását a HSCT után
(0.-28. nap a HSCT után) kezdték meg, és azt a HSCT-t követő 14. hétig folytatták. A letermovirt
szájon át vagy intravénásan alkalmazták. A letermovir dózisa azonos volt, függetlenül az alkalmazás módjától. A vizsgálati alanyoknál az elsődleges hatásossági végpontot a HSCT-t követő 24. hétig monitorozták, a HSCT-t követő 48. hétig tartó tovább követéssel.
A CMV DNS-t a HSCT-t követő 14. hétig hetente, és azután a HSCT-t követő 24. hétig minden második héten monitorozták a vizsgálati alanyoknál, standard ellátásként CMV preemptív kezelés megkezdése mellett, amennyiben a CMV DNAemia-t klinikailag jelentősnek ítélték. A vizsgálati
alanyokat a HSCT-t követő 48. hétig tovább követték.
Az 565 kezelt vizsgálati alany közül 373 vizsgálati alany kapott letermovirt (beleértve a legalább egy intravénás dózist kapó 99 vizsgálati alanyt is), és 192 kapott placebót (beleértve a legalább egy intravénás dózist kapó 48 vizsgálati alanyt is). A letermovir-kezelés megkezdésének medián ideje a
transzplantációt követő 9 nap volt. A vizsgálati alanyok 37%-ánál volt graft megtapadás a vizsgálat
elkezdésekor. A medián életkor 54 év volt (tartomány: 18–78 év); 56 vizsgálati alany (15,0%) volt 65 éves vagy idősebb; 58%-uk férfi, 82%-uk fehér bőrű, 10%-uk ázsiai, 2%-uk fekete bőrű vagy
afrikai, és 7%-uk hispán vagy latin volt. Kiinduláskor a vizsgálati alanyok 50%-a kapott myeloablatív-kezelést, 52%-uk kapott ciklosporint, és 42%-uk kapott takrolimuszt. A transzplantáció
leggyakoribb elsődleges oka az akut myeloid leukaemia (38%), a myeloblasticus szindróma (15%) és
a lymphoma (13%) volt. A vizsgálati alanyok tizenkét százaléka (12%) volt CMV-DNS pozitív a
vizsgálatba történő belépéskor.
A vizsgálatba történő belépéskor a vizsgálati alanyok 31%-a volt a reaktiváció szempontjából nagy
kockázatú a következő kritériumok közül egy vagy több szerint: humán leukocyta antigén (HLA)-rokon (testvér) donor legalább egy eltéréssel a következő három HLA allél egyikénél:
HLA-A, -B vagy –DR, haploidentikus donor; nem rokon donor legalább egy eltéréssel a következő négy HLA allél egyikénél: HLA-A, -B, -C és -DRB1; őssejtforrásként köldökzsinórvér használata; ex vivo T-sejt depletált graftok használata; szisztémás kortikoszteroidokat igénylő 2. vagy magasabb
fokú graft-versus-host betegség (Graft-Versus-Host Disease, GVHD).
Elsődleges hatásossági végpont
A P001 vizsgálatban a klinikailag jelentős CMV-fertőzés elsődleges hatásossági végpontját a CMV-ellenes preemptív-terápiát (PET) igénylő CMV DNAemia előfordulásával vagy a CMV célszervbetegség előfordulásával definiálták. A vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő (Non-Completer = Failure, NC = F) módszert alkalmazták, mely alapján
sikertelennek tekintették azoknak a vizsgálati alanyoknak a kezelését, akik a HSCT-t követő 24. hét
előtt léptek ki a vizsgálatból, vagy akiknél a HSCT-t követő 24. héten hiányzott az eredmény.
Az elsődleges végpont elemzésekor a letermovir hatásosabbnak bizonyult a placebónál, lásd
-
táblázat. A -23,5%-os becsült kezelési különbség statisztikailag jelentős volt (egyoldalas p-érték < 0,0001).
-
táblázat: P001: Hatásossági eredmények HSCT-recipienseknél (NC = F módszer, FAS populáció)
Paraméter Letermovir (N = 325)n (%) Placebo (N = 170)n (%) Elsődleges hatásossági végpont 122 (37,5) 103 (60,6) (Profilaktikus kezelésben eredménytelenül részesülő vizsgálati alanyok aránya a 24. hétig) Az eredménytelenség okai† Klinikailag jelentős CMV-fertőzés 57 (17,5) 71 (41,8) CMV-ellenes PET-et igénylő CMV DNAemia 52 (16,0) 68 (40,0) CMV célszervbetegség 5 (1,5) 3 (1,8) Kilépés a vizsgálatból 56 (17,2) 27 (15,9) Hiányzó eredmény 9 (2,8) 5 (2,9) Alcsoportokra korrigált kezelési különbség (letermovir-placebo)§ Különbség (95%-os CI) -23,5 (-32,5, -14,6) p-érték < 0,0001 † Valamennyi sikertelenségi kategória kölcsönösen kizárólagos, és a kategória hierarchián alapul afeltüntetett sorrendben.§ Alcsoportokra korrigált Mantel-Haenszel módszert alkalmaztak a százalékos válaszokban a kezelési különbségekre vonatkozó 95%-os CI és p-érték kiszámolására; az egyes alcsoportokban (magas vagy alacsony kockázat) a különbséget a karonkénti mintanagyság harmonikus átlagával súlyozták. Egyegyoldalas p-értéket ≤ 0,0249 alkalmaztak a statisztikai szignifikancia feltüntetésére.FAS=Full analysis set = teljes elemzési csoport; a FAS-be tartoznak azok a randomizált vizsgálatialanyok, akik a vizsgálati készítményből legalább egy dózist kaptak, és kizárja a vizsgálatba történőbelépéskor kimutatható CMV-DNS-sel rendelkező vizsgálati alanyokat. A hiányzó adatok kezelésének szempontjai: a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő (NC = F) módszer. A NC = F módszernél a sikertelenség definíciója: valamennyi vizsgálati alany, akiklinikailag jelentős CMV-fertőzésben szenved, vagy a vizsgálatból idő előtt kilépett, vagy a HSCT-tkövető 24. hétig tartó vizitig hiányzott nála az eredmény. N = A vizsgálati alanyok száma kezelési csoportonként.n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százalék) alkategóriánként.Megjegyzés: Az 1. napon kimutatható CMV DNS-sel rendelkező vizsgálati alanyok aránya, akiknél a HSCT-t követő 24. hétig klinikailag jelentős CMV-fertőzés lépett fel, 64,6% (31/48) volt a letermovir-csoportban, összehasonlítva a placebocsoportban megfigyelt 90,9%-kal (20/22). A becsültkülönbség (95%-os CI a különbség tekintetében) -26,1% (-45,9%, -6,3%) volt, < 0,0048 nominális egyoldalas p-értékkel. A letermovirral kezelt vizsgálati alanyoknál a HSCT-t követő 14. hét után a CMV DNAemiával
összefüggő tényezők közé tartozott a CMV-reaktiváció magas kockázata a vizsgálatba történő
belépéskor, a graft-versus-host betegség, a kortikoszteroidok alkalmazása, és a CMV-negatív donor szerostátusz.
-
ábra: P001: A CMV-ellenes PET megkezdéséig vagy a CMV célszervbetegség
kialakulásáig eltelt idő ábrázolása Kaplan-Meier-görbén a transzplantációt követő
24. hétig HSCT-recipienseknél (FAS populáció)Letermovir vs. placebo
Stratifikált log-rank teszt, kétoldalú p-érték <0,0001
44,3%
41,3% Placebo
18,9%
Letermovir
6,8%
60
CMV DNAemiában vagy -betegségben szenvedő
vizsgálati alanyok összesített aránya (%)
50
40
30
20
10
0
0.hét 14.hétTranszplantáció óta eltelt hetek száma 24.hét Kockázati csoportba tartozók száma Letermovir 325 270 212 Placebo 170 85 70 A letermovir- és a placebocsoportok között nem volt különbség a graft megtapadás előfordulásában vagy az addig eltelt idő tekintetében.
A letermovir hatásossága következetesen kedvezőbb volt az alcsoportokban, beleértve a
CMV reaktiváció szempontjából alacsony és magas kockázatúakat, a kondicionáló kezelést kapókat, és az egyidejű immunszuppresszáns kezelést kapókat is (lásd 2. ábra).
- ábra: P001: Fasor ábra a CMV-ellenes PET-et megkezdő vagy a CMVcélszervbetegségben szenvedő vizsgálati alanyok arányára vonatkozóan a HSCT-t követő 24. hétig a kiválasztott alcsoportokban (NC = F módszer, FAS populáció)
Összesen (N=325, 170)
Kockázati alcsoport
Magas kockázat (n=102, 45) Alacsony kockázat (n=223, 125)
Őssejtforrás
Perifériás vér (n=241, 117)
Csontvelő (n=72, 43) Donor nem egyezés
Egyeztetett rokon (n=108, 58)
Nem egyeztetett rokon (n=52, 18)
Egyeztetett nem rokon (n=122, 70) Nem egyeztetett nem rokon (n=43, 24)
Haploidentikus donor Igen (n=49, 17)
Nem (n=276, 153)
Kondicionáló kezelés Myeloablatív (n=154, 85)
Csökkentett intenzitású kondicionálás (n=86, 48) Nem myeloablatív (n=85, 37)
Immunoszuppresszív kezelés Ciklosporin A (n=162, 90) Takrolimusz (n=145, 69)
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
Jobb a letermovirLetermovir - placebo különbség (%) és 95%-os CI
Jobb a placeboNC = F, Non-Completer = Failure, a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek tekintő módszer. A NC = F módszernél
sikertelenséget állapítottak meg azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik kiléptek a vizsgálatból a transzplantációt követő 24. hét előtt vagy a transzplantációt követő 24. héten hiányzott náluk az eredmény.
P040: Profilaxis a HSCT utáni 14. héttől (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig)
A késői CMV-fertőzés és -betegség kockázatának kitett betegek kiterjesztett – a HSCT utáni 14. héttől (~100. naptól) a 28. hétig (~200. napig) tartó – letermovir-profilaxisának hatásosságát egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (P040) során elemezték allogén HSCT-ben részesült CMV-szeropozitív, felnőtt recipiensek (R+) körében. Azokat az alkalmas
vizsgálati alanyokat, akik a HSCT utáni ~100. napig befejezték a letermovir profilaxist, randomizálták (2:1 arányban), hogy letermovirt vagy placebót kapjanak a HSCT utáni 14. héttől a 28. hétig. A vizsgálati alanyokat a HSCT utáni 28. hétig monitorozták az elsődleges hatásossági végpont tekintetében, majd a HSCT utáni 48. hétig követték őket kezelés nélkül.
A 218 kezelt vizsgálati alany közül 144 kapott letermovirt, 74 pedig placebót. Medián életkoruk 55 év volt (tartomány: 20–74 év); 62%-uk férfi; 79%-uk fehér bőrű; 11%-uk ázsiai; 2%-uk fekete bőrű volt;
10%-uk pedig hispán vagy latin származású volt. A transzplantáció leggyakoribb okai az akut myeloid leukaemia (42%), az akut limfocitás leukaemia (15%) és a myelodysplasiás szindróma (11%) voltak.
A vizsgálatba való belépéskor minden alanynál fennálltak a késői CMV-fertőzés és -betegség
kockázati tényezői, 64%-uknál két vagy több kockázati tényező is fennállt. A kockázati tényezők közé a következők tartoztak: HLA-rokon (testvér) donor, akinél legalább egy eltérés volt a következő
három HLA-gén lókusz egyikében: HLA-A, -B vagy -DR; haploidentikus donor; nem rokon donor, akinél legalább egy eltérés volt a következő négy HLA-gén lókusz egyikében: HLA-A, -B, -C
és -DRB1; köldökzsinórvér felhasználása őssejtforrásként; ex vivo T-sejt-depletált graftok
alkalmazása; anti-thymocyta globulin alkalmazása; alemtuzumab alkalmazása; szisztémás prednizon
(vagy azzal egyenértékű szteroid) alkalmazása ≥ 1 mg/ttkg dózisban naponta.
Elsődleges hatásossági végpont
A P040 elsődleges hatásossági végpontja a klinikailag jelentős CMV-fertőzés incidenciája volt a
HSCT utáni 28. hétig. A klinikailag jelentős CMV-fertőzést úgy határozták meg, mint vagy CMV okozta célszervi betegség kialakulását, vagy anti-CMV PET indítását a dokumentált CMV-viraemia és az alany klinikai állapota alapján. A megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítést alkalmazták, ahol eredménytelenségként azon vizsgálati alanyok eseteivel számoltak,
akiknél klinikailag jelentős CMV-fertőzés alakult ki, vagy idő előtt abbahagyták a vizsgálatot viraemia
miatt.
A letermovir a placebónál nagyobb hatásosságot mutatott az elsődleges végpont elemzésében (lásd 4. táblázat). A –16,1%-os becsült kezelési különbség statisztikailag szignifikáns volt (egyoldalas
p-érték = 0,0005). A hatásosság terén a letermovir következetesen jobbnak mutatkozott a vizsgálati
alanyok jellemzői (életkor, nem, rassz), illetve a késői CMV-fertőzés és -betegség kockázati tényezői
alapján létrehozott alcsoportok között.
-
ábra: P001: A CMV-ellenes PET megkezdéséig vagy a CMV célszervbetegség
-
táblázat: P040: Hatásossági eredmények a késői CMV-fertőzés és -betegség kockázatának kitett HSCT-recipiensek körében (OF megközelítés, FAS populáció)
Paraméter Letermovir (~200 nap letermovir) (N = 144)n (%) Placebo (~100 nap letermovir) (N = 74)n (%) Eredménytelenség* 4 (2,8) 14 (18,9) Klinikailag jelentős CMV-fertőzés a 28. hétig† 2 (1,4) 13 (17,6) PET indítása dokumentált CMV-viraemia 1 (0,7) 11 (14,9) alapján CMV okozta célszervbetegség 1 (0,7) 2 (2,7) Kiesés a vizsgálatból CMV-viraemiával a 28. hét 2 (1,4) 1 (1,4) előtt Rétegek szerint korrigált kezelési különbség (letermovir (~200 napos letermovir)-placebo (~100 napos letermovir))‡ Különbség (95%-os CI) –16,1 (–25,8; –6,5) p-érték 0,0005 * Az eredménytelenség kategóriái kölcsönösen kizárják egymást, és a kategóriák hierarchiáján alapulnak a felsorolt sorrendben.† A klinikailag jelentős CMV-fertőzés definíciója: CMV okozta célszervbetegség (bizonyított vagyvalószínű), illetve PET indítása dokumentált CMV-viraemia és az alany klinikai állapota alapján.‡ A terápiás válasz százalékával kifejezett kezelési különbségek 95%-os konfidenciaintervallumát és p-értékét rétegek szerinti korrekcióval végzett Mantel–Haenszel-módszerrel számították ki, a különbséget az egyes rétegek karonkénti mintaméretének harmonikus átlagával súlyozva(haploidentikus donor: igen vagy nem). A statisztikai szignifikancia megállapításához az egyoldalas p-értéknek ≤0,0249-nek kellett lennie.Hiányzó értékek kezelése: megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítés. Az OF megközelítéssel az eredménytelenséget úgy határozták meg, mint minden olyan beteget, akinélklinikailag jelentős CMV-fertőzés alakult ki, vagy idő előtt abbahagyták a vizsgálatot CMV-viraemiakapcsán a HSCT utáni 14. héttől (~100. nap) a 28. hétig (~200. nap) tartó időszakban.N = A vizsgálati alanyok száma az egyes kezelési csoportokban. n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százaléka) alkategóriánként. P002: Felnőtt, CMV-szeronegatív recipiensek, akik CMV-szeropozitív donortól kaptak vesét [D+/R-] Vesetranszplantált betegeknél a CMV-betegséggel szembeni prevenciós stratégiaként alkalmazott letermovir-profilaxis hatásosságát egy multicentrikus, kettős vak, aktív komparátorral végzett
III. fázisú non-inferioritási vizsgálatban (P002) értékelték nagy kockázatú felnőtt vesetranszplantált betegek [D+/R-] bevonásával. A vizsgálati alanyokat randomizálták (1:1 arányban) letermovir- vagy
valganciklovir-kezelésre. A letermovirt az aciklovirral párhuzamosan alkalmazták. A valganciklovirt aciklovirt helyettesítő placebóval egyidejűleg adták. A randomizációt aszerint rétegezték, hogy alkalmaztak-e vagy sem erősen cytolyticus antilimfocita immunterápiát az indukció során. A letermovir vagy valganciklovir adását a veseátültetést követő 0. és 7. nap között kezdték el, és a transzplantációt követő 28. hétig (~200. napig) folytatták. Az alanyokat a transzplantációt követő
52. hétig monitorozták.
Az 589 kezelt vizsgálati alany közül 292 kapott letermovirt és 297 valganciklovirt. A medián életkor 51 év volt (tartomány: 18–82 év); 72%-uk volt férfi; 84%-uk fehér bőrű; 2%-uk ázsiai; 9%-uk fekete bőrű; 17%-uk hispán vagy latin; és 60%-uk kapott vesét cadaver donortól. A transzplantáció
leggyakoribb elsődleges oka a veleszületett cisztás vesebetegség (17%), a hypertonia (16%) és a cukorbetegség/diabéteszes nephropathia (14%) volt.
Elsődleges hatásossági végpont
A P002 elsődleges hatásossági végpontja a CMV-betegség (CMV okozta célszervbetegség vagy CMV-szindróma, amelyet független bírálóbizottság erősített meg) incidenciája volt a transzplantációt követő 52. hétig. A megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítést alkalmazták, ahol azon betegek esetét, akik bármilyen okból idő előtt abbahagyták a vizsgálatot, vagy a meghatározott időpontban hiányoztak az adataik, nem tekintették eredménytelenségnek.
A letermovir az elsődleges végpont analízisében non-inferioritást mutatott, azaz nem bizonyult rosszabbnak a valganciklovirnál (lásd 5. táblázat).
Paraméter Letermovir (N = 289)n (%) Valganciklovir (N = 297)n (%) CMV-betegség* az 52. hétig 30 (10,4) 35 (11,8) Rétegek szerint korrigált kezelési különbség (letermovir-valganciklovir)†Különbség (95%-os CI) –1,4 (–6,5; 3,8)‡ * CMV-betegség, amelyet független bírálóbizottság erősített meg.† A terápiás válasz százalékával kifejezett kezelési különbségek 95%-os konfidenciaintervallumát rétegek szerinti korrekcióval végzett Mantel–Haenszel-módszerrel számították ki, a különbséget az egyes rétegek karonkénti mintaméretének harmonikus átlagával súlyozva (alkalmaztak-e vagy semerősen cytolyticus antilimfocita immunterápiát az indukció során).‡10%-os non-inferioritási határt alkalmazva a letermovir nem rosszabb a valganciklovirnál. Hiányzó értékek kezelése: megfigyelt eredménytelenség (Observed Failure, OF) megközelítés. AzOF megközelítés alapján azon betegek esetét, akik bármilyen okból idő előtt abbahagyták avizsgálatot, nem tekintették eredménytelenségnek.Megjegyzés: A randomizációval a letermovir-csoportba sorolt alanyok aciklovirt kaptak herpessimplex vírus (HSV) és varicella zoster vírus (VZV) profilaxis céljából. A valganciklovir-csoportba randomizált betegek aciklovirt helyettesítő placebót kaptak.N = A vizsgálati alanyok száma az egyes kezelési csoportokban.n (%) = A vizsgálati alanyok száma (százaléka) alkategóriánként. -
táblázat: P002: hatásossági eredmények vesetranszplantált betegeknél (OF megközelítés, FAS populáció)
A hatásosság minden alcsoportban – nem, életkor, rassz, régió, erősen cytolyticus, antilimfocita
immunterápia alkalmazása vagy nem alkalmazása az indukció során – hasonló volt.
Gyermekek és serdülők
P030: Allogén haemopoeticus őssejt átültetés gyermekgyógyászati recipiensei
A letermovir-profilaxist transzplantáción átesett gyermekgyógyászati recipienseknél a CMV-fertőzés vagy -betegség megelőzési stratégiájának értékelésére a letermovir hatásosságát egy multicentrikus,
nyílt elrendezésű, egykaros IIb fázisú vizsgálatban (P030) elemezték allogén HSCT gyermekgyógyászati recipiensei körében. A vizsgálati gyógyszert a HSCT után (a HSCT-t követő 0 – 28. napon) kezdték alkalmazni és a HSCT-t követő 14. hétig folytatták. A vizsgálati gyógyszert
orálisan vagy intravénásan adták; a letermovir dózisát az életkor, a testtömeg és a gyógyszerforma alapján határozták meg.
A 63 kezelt alany közül 8 tartozott a 0–2 éves, 27 fő a 2 – <12 éves, és 28 fő a 12 – <18 éves korosztályba. Kiinduláskor a résztvevők 87%-a kapott myeloablativ kezelést, 67%-uk kapott
ciklosporint, és 27%-uk kapott takrolimuszt. A transzplantáció leggyakoribb elsődleges oka az akut myeloid leukaemia (18%) és az aplasticus anaemia (10%) volt a teljes populációban, illetve a kombinált immundeficiencia (37,5%) és a familiaris haemophagocytás lymphohistiocytosis (25,0%) a 2 évnél fiatalabb gyermekeknél.
Másodlagos hatásossági végpont
A P030-as vizsgálat hatásossági végpontjai másodlagosak voltak, és magukban foglalták a klinikailag jelentős CMV-fertőzés incidenciáját a HSCT utáni 14. hétig és a HSCT utáni 24. hétig. A klinikailag jelentős CMV-fertőzés definíciója szerint vagy a CMV-okozta célszervbetegség előfordulása, vagy a
dokumentált CMV-viraemia és a beteg klinikai állapota alapján a CMV-ellenes preemptív-terápia (PET) elindítása volt. A klinikailag jelentős CMV-fertőzés incidenciája 7,1% volt a HSCT utáni 14. hétig, illetve 10,7% a HSCT utáni 24. hétig.
-
táblázat: P001: Hatásossági eredmények HSCT-recipienseknél (NC = F módszer, FAS populáció)
Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával jellemezték a letermovir farmakokinetikáját a
szájon át történő és az intravénás alkalmazást követően. A letermovir expozíciója a dózisarányosnál
nagyobb mértékben növekedett mind a szájon át történő, mind az intravénás alkalmazásnál. E mechanizmus valószínűleg az OATP1B1/3 szaturáció/autoinhibíció. A letermovir farmakokinetikáját meghatározták szájon át történő és intravénás alkalmazást követően is felnőtt HSCT-recipienseknél (lásd 6. táblázat), illetve gyermek és serdülő HSCT-recipienseknél (lásd 8. és 9. táblázat), valamint szájon át történő alkalmazást követően felnőtt vesetranszplantáltaknál is (lásd 7. táblázat).
Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok
A geometriai átlag dinamikus egyensúlyi állapot AUC-értéke 71 500 ng×h/ml, és Cmax-értéke 13 000 ng/ml volt a 480 mg, naponta egyszer, szájon át alkalmazott letermovirnál.
A letermovir a dinamikus egyensúlyi állapotot 9–10 nap alatt érte el, az akkumulációs arány az AUC tekintetében 1,2, a Cmax tekintetében 1 volt.
Felnőtt HSCT-recipiensek
A letermovir AUC-értéket a III. fázisú P001 vizsgálatból nyert adatok felhasználásával, populációs farmakokinetikai elemzések alkalmazásával becsülték meg (lásd 6. táblázat). A kezelési rendeknél
jelentkező expozíció-eltérések klinikailag nem jelentősek. A hatásosság összhangban volt a
P001 vizsgálatban megfigyelt expozíciós tartományokban.
| Kezelési protokoll | Medián (90%-os predikciós intervallum)* |
| 480 mg szájon át adva, ciklosporin nélkül | 34 400 (16 900, 73 700) |
| 480 mg intravénásan, ciklosporin nélkül | 100 000 (65 300, 148 000) |
| 240 mg szájon át adva, ciklosporinnal | 60 800 (28 700, 122 000) |
| 240 mg intravénásan, ciklosporinnal | 70 300 (46 200, 106 000) |
| * Populációs post-hoc predikciók a populációs PK elemzésből, III. fázis adatok felhasználásával | |
Veseátültetésben részesült felnőtt betegek
A letermovir AUC-értékét a III. fázisú P002 vizsgálatból nyert adatok felhasználásával, populációs farmakokinetikai elemzések alkalmazásával becsülték meg (lásd 7. táblázat). A hatásosság összhangban volt a P002 vizsgálatban megfigyelt expozíciós tartományokban.
| Kezelési protokoll | Medián (90%-os predikciós intervallum)* |
| 480 mg szájon át adva, ciklosporin nélkül | 62 200 (28 900, 145 000) |
| 240 mg szájon át adva, ciklosporinnal | 57 700 (26 900, 135 000) |
| * A medián értékek és a 90%-os predikciós intervallumok III. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai modelljének felhasználásával végzett szimuláción alapulnak egyének közötti variabilitás figyelembevételével.Megjegyzés: A letermovir farmakokinetikáját nem vizsgálták veseátültetésben részesült betegeknél intravénás alkalmazást követően. Az intravénás alkalmazást követően várható AUC-érték azonban hasonló a HSCT-recipienseknél az intravénás alkalmazást követő, modellezés által előre jelzettAUC-értékhez (lásd 6. táblázat). | |
Felszívódás
Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a letermovir gyorsan felszívódott, melynek medián ideje a maximális plazmakoncentráció eléréséhez (tmax) 1,5 óra–3,0 óra volt és bifázisos módon csökkent. Felnőtt HSCT-recipienseknél a letermovir biohasznosulását hozzávetőlegesen 35%-ra becsülték a
naponta egyszer, szájon át, ciklosporin nélkül alkalmazott 480 mg letermovirnál. A biohasznosulás egyének közötti variabilitását hozzávetőlegesen 37%-ra becsülték. Veseátültetésben részesült felnőtt betegeknél a letermovir biohasznosulását hozzávetőleg 60%-ra becsülték naponta egyszer 480 mg
letermovir szájon át, ciklosporin nélküli alkalmazásakor.
A ciklosporin hatása
Felnőtt HSCT-recipienseknél a ciklosporinnal történő együttes alkalmazás az OATP1B-gátlás miatt emelte a letermovir plazmakoncentrációját. A letermovir biohasznosulását a betegeknél hozzávetőleg 85%-ra becsülték a naponta egyszer, szájon át, ciklosporinnal alkalmazott 240 mg letermovirnál.
A letermovir ciklosporinnal történő együttes alkalmazásakor a letermovir ajánlott dózisa 240 mg naponta egyszer legalább 30 kg testtömegű felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 pont). Ha az orális letermovirt ciklosporinnal együtt alkalmazzák 30 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).
Étkezés hatása
Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a letermovir tabletta egyszeri, 480 mg-os dózisának szájon át
történő alkalmazása standard magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt adva nem volt hatással az össz-expozícióra (AUC), és a letermovir csúcskoncentrációjának (Cmax) hozzávetőleg 30%-os
emelkedését eredményezte. A letermovir tabletta szájon át alkalmazható étkezés közben vagy attól függetlenül, ahogyan ezt a klinikai vizsgálatokban tették (lásd 4.2 pont).
Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál 240 mg letermovir granulátum egyszeri orális dózisa lágy ételekkel (puding vagy almapüré) történő bevétele körülbelül 13%-os és 20%-os növekedést
eredményezett a letermovir össz-expozíciójában (AUC), a letermovir csúcskoncentrációja (Cmax) tekintetében pedig körülbelül 25%-os és 33%-os növekedést eredményezett. A letermovir granulátum adható együtt lágy ételekkel, ahogy az a gyermekgyógyászati vizsgálatban is történt (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
Populációs farmakokinetikai elemzések alapján felnőtt HSCT-recipienseknél az eloszlás átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata becslések szerint 45,5 l az intravénás alkalmazást
követően.
A letermovir in vitro nagymértékben kötődik (98,2%) a humán plazmafehérjékhez, az értékelt koncentrációs tartománytól (3 – 100 mg/l) függetlenül. Alacsonyabb koncentrációknál megfigyeltek némi szaturációt. A letermovir in vitro értékelt vér-plazma megoszlása 0,56, és független a
koncentrációs tartománytól (0,1–10 mg/l).
Preklinikai eloszlási vizsgálatokban a letermovir az emésztőrendszerben, az epevezetékben és a májban megfigyelt legmagasabb koncentrációkkal, és az agyban megfigyelt alacsony koncentrációkkal jut el a szervekhez és szövetekhez.
Biotranszformáció
A plazmában a letermovirral összefüggő összetevők többsége változatlan naiv vegyület (96,6%). Jelentős metabolitokat nem lehet kimutatni a plazmában. A letermovir részben az UGT1A1/1A3 által mediált glükuronidáción keresztül ürül ki.
Elimináció
A letermovir átlagos látszólagos felezési ideje hozzávetőleg 12 óra az egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál, 480 mg intravénásan alkalmazott letermovir esetében. A letermovir elsődleges eliminációs útvonalai az epén keresztül történő kiürülés, valamint a direkt glükuronidáció. A folyamat az
OATP1B1 és 3 transzporterek májba történő felvételével jár, melyet az UGT1A1/3 által katalizált glükuronidáció követ.
Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir látszólagos dinamikus egyensúlyi állapotú clearance-értéke becslések szerint a felnőtt HSCT-recipienseknél 4,84 l/h, 480 mg intravénás dózis alkalmazását követően. A CL egyének közötti variabilitása becslések szerint hozzávetőleg
24,6%.
Kiválasztás
A radioaktív izotóppal jelzett letermovir szájon át történő alkalmazását követően a radioaktivitás 93,3%-a volt visszanyerhető a székletből. A letermovir túlnyomó része az epén keresztül ürül ki változatlan naiv vegyületként, ezen belül a székletben kis mennyiségben (a dózis 6%-a)
acil-glükuronid metabolitként. A székletbe ürülő acil-glükuronid nem stabil. A letermovir vizelettel
történő kiürülése elhanyagolható volt (a dózis < 2%-a). Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Májkárosodás
A szabad letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 81%-kal és 4-szer volt magasabb azoknál a felnőtt vizsgálati alanyoknál, akik közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium [CP-B], pontszám: 7–9) és súlyos fokú (Child–Pugh C stádium [CP-C], pontszám: 10–15) májkárosodásban szenvedtek, mint az egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. A letermovir-expozíció változásai közepesen súlyos fokú
májkárosodásban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál klinikailag nem jelentősek.
A szabad letermovir expozíciójának kifejezett emelkedése várható azoknál a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban is szenvednek (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A vesekárosodásban szenvedők populációjában végzett klinikai vizsgálat
A szabad letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 115%-kal volt magasabb a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (eGFR: 31,0–56,8 ml/perc/1,73 m2) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál, és 81%-kal volt magasabb súlyos fokú vesekárosodásban (eGFR: 11,9–28,1 ml/perc/1,73 m2) szenvedő vizsgálati alanyoknál, mint az egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál. A letermovir-expozíció változásai közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú vesekárosodás miatt klinikailag nem tekintendőek jelentősnek. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyokat nem vizsgálták.
Vesetranszplantáció után (P002)
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a letermovir AUC-értéke hozzávetőleg 12%-kal volt magasabb az enyhe fokú vesekárosodásban (CrCl legalább 60, de kisebb, mint 90 ml/perc) szenvedő
felnőtt vizsgálati alanyoknál, 27%-kal volt magasabb a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl legalább 30, de kisebb, mint 60 ml/perc) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál és 35%-kal volt magasabb súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl legalább 15, de kisebb, mint 30 ml/perc) szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál azokhoz a felnőtt vizsgálati alanyokhoz képest, akiknél a CrCl legalább 90 ml/perc volt. Ezek az eltérések nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak.
Testtömeg
Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 18,7%-kal alacsonyabb a 80–100 kg testtömegű vizsgálati alanyoknál a 67 kg testtömegűekhez képest. Vesetranszplantált felnőtt betegek bevonásával
végzett populációs farmakokinetikai elemzések (P002) alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 26%-kal alacsonyabb a 80 kg-nál nagyobb testtömegű vizsgálati alanyoknál a legfeljebb 80 kg testtömegűekhez képest. Ezek az eltérések klinikailag nem relevánsak.
Rassz
Egészséges felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések alapján a letermovir AUC-értéke becslések szerint 33,2%-kal magasabb az ázsiaiaknál, mint a fehér bőrűeknél. Ez az eltérés klinikailag nem releváns.
Nem
Populációs farmakokinetikai elemzések alapján felnőtteknél a letermovir farmakokinetikájában nincs
eltérés a nőknél a férfiakhoz képest.
Idősek
Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkornak nincs hatása a letermovir farmakokinetikájára. Az életkor alapján dózismódosításra nincs szükség.
Gyermekek és serdülők
A letermovir AUC-értékét gyermekgyógyászati HSCT-recipiensekre vonatkozóan populációs farmakokinetikai elemzések alapján becsülték a P030-as vizsgálatban megfigyelt PK-adatok felhasználásával (lásd 8. és 9. táblázat). A gyermekgyógyászati HSCT-recipiensek expozíciói minden
testtömegtartományban belül vannak a felnőtt HSCT-recipienseknél elért, referenciaként szolgáló
expozíciók tartományán (lásd 6. táblázat).
| Testtömeg | Orális dózis, ciklosporinnélkül | Medián (90%-os predikciósintervallum)* | Orális dózis, ciklosporinnal | Medián (90%-os predikciósintervallum)* |
| 30 kg és a felett | 480 mg | 39 100 | 240 mg | 49 100 |
| (18 700–81 300) | (23 200–104 000) | |||
| 15 kg-tól < 30 kg-ig | 240 mg | 38 900 | 120 mg | 51 000 |
| (20 200–74 300) | (26 600–98 200) | |||
| 7,5 kg-tól < 15 kg-ig | 120 mg | 32 000 | 60 mg | 41 600 |
| (16 700–59 300) | (22 300–81 100) | |||
| 5 kg-tól < 7,5 kg-ig | 80 mg | 30 600 | 40 mg | 39 000 |
| (16 200–55 000) | (20 600–72 000) | |||
| * A mediánok és a 90%-os predikciós intervallumok szimulációkon alapulnak a gyermekgyógyászati HSCT-populáció PK-modelljével, egyének közötti variabilitással. | ||||
| Testtömeg | Intravenás dózis, ciklosporinnélkül | Medián (90%-os előrejelzési intervallum)* | Intravenás dózis, ciklosporinnal | Medián (90%-os előrejelzési intervallum)* |
| 30 kg és a felett | 480 mg | 111 000 | 240 mg | 59 800 |
| (55 700–218 000) | (28 400–120 000) | |||
| 15 kg-tól <30 kg-ig | 120 mg | 57 200 | 120 mg | 61 100 |
| (29 700–113 000) | (29 900–121 000) | |||
| 7,5 kg-tól <15 kg-ig | 60 mg | 46 000 | 60 mg | 49 200 |
| (24 300–83 900) | (25 800–93 800) | |||
| 5 kg-tól <7,5 kg-ig | 40 mg | 43 400 | 40 mg | 45 900 |
| (24 300–81 000) | (24 900–82 200) | |||
| * A mediánok és a 90%-os predikciós intervallumok szimulációkon alapulnak a gyermekgyógyászati HSCT-populáció PK-modelljével, egyének közötti variabilitással. | ||||
Gyógyszerészeti jellemzők - PREVYMIS 240 MG
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) povidon (E1201)
vízmentes kolloid szilicium-dioxid (E551) magnézium-sztearát (E470b)
Filmbevonat
laktóz-monohidrát hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) triacetin
sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (csak a 480 mg-os tablettánál) (E172) karnauba pálmaviasz (E903)
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem
érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
28 × 1 darab tabletta adagonként perforált poliamid/alumínium/PVC – alumínium buborékcsomagolásban.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható