RASILIN 1 MG TABLETTA

A Rasilin idiopathiás Parkinson-kór (PK) kezelésére javasolt felnőtteknél monoterápiában (levodopa-kezelés nélkül) vagy adjuváns kezelésként (levodopa-kezeléssel együtt) a dózis-végi („end-of-dose”) fluktuációkat mutató betegeknél.

Adagolás

A razagilint szájon át kell alkalmazni, 1mg-os dózisban naponta egyszer, levodopa-kezeléssel együtt vagy anélkül.

Idősek

Nem szükséges dózismódosítás idős betegek esetében (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A razagilin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Rasilinnek gyermekeknél Parkinson-kór vonatkozásában nincs releváns alkalmazása.

Májkárosodás

A razagilin alkalmazása súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A razagilin alkalmazása közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő. Óvatosan kell eljárni, ha a razagilin-kezelést enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik alkalmazni. Amennyiben az enyhe fokú májkárosodás súlyosbodik, és közepes fokúvá válik, a razagilin-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás:

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén különleges óvintézkedések nem szükségesek.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Rasilin bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Más monoamino-oxidáz (MAO) inhibitorokkal (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógytermékeket, pl. az orbáncfű-készítményeket is) vagy petidinnel történő egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont). Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin-kezelés befejezése és a monoamino-oxidáz (MAO) inhibitor vagy a petidin-kezelés megkezdése között.

Súlyos fokú májkárosodás.

A razagilin egyidejű alkalmazása más gyógyszerekkel

Kerülni kell a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont).

Legalább 5hétnek kell eltelnie a fluoxetin-kezelés befejezése és a razagilin-kezelés elkezdése között.

Legalább 14 napnak kell eltelnie a razagilin-kezelés befejezése és a fluoxetin- vagy fluvoxamin-kezelés elkezdése között.

Nem javasolt a razagilin és dextrometorfán vagy szimpatomimetikumok – beleértve az orr- és a szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő, továbbá a meghűlés esetén alkalmazható efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó gyógyszereket is – egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

Dopaminerg hatások

Fokozott nappali álmosság (excessive daytime sleepiness, EDS) és hirtelen elalvási (sudden sleeponset, SOS) epizódok

A razagilin nappali álmosságot, aluszékonyságot és esetenként – különösen más dopaminerg gyógyszerekkel együtt alkalmazva – a napi tevékenységek közbeni elalvást okozhat. A betegeket tájékoztatni kell erről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a razagilin-kezelés alatt óvatosnak kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben. Azoknak a betegeknek, akiknél előfordult aluszékonyság és/vagy egy hirtelen elalvási epizód, tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől (lásd 4.7 pont).

Impulzuskontroll-zavarok (impulse control disorders, ICD-k)

Impulzuskontroll-zavarok fordulhatnak elő dopamin-agonistákkal és/vagy dopaminerg szerekkel kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően a razagilin esetében is érkeztek ICD-k előfordulásáról szóló, hasonló jelentések. A betegeknél rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a razagilinnel kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kényszeres viselkedést, rögeszmés gondolatokat, kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, impulzív viselkedést és kényszeres költekezést vagy vásárlást.

Melanoma

Egy retrospektív kohorszvizsgálat a melanoma emelkedett kockázatának lehetőségére utalt a razagilin alkalmazásával összefüggően, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a razagilin expozíciója hosszabb ideig tartott és/vagy magasabb volt a razagilin kumulatív dózisa. Bármilyen gyanús bőrelváltozás esetén szakorvosi vizsgálat szükséges. Ezért azt kell javasolni a betegeknek, hogy forduljanak orvoshoz, ha új vagy változékony bőrelváltozást azonosítanak.

Májkárosodás

Elővigyázatosság szükséges, ha a razagilin-kezelést enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegnél kezdik el. A razagilin alkalmazása közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén kerülendő. Amennyiben az enyhe fokú májkárosodás súlyosbodik, és közepes fokúvá válik, a razagilin-kezelést abba kell hagyni (lásd 5.2 pont).

MAO-inhibitorok

A razagilin nem alkalmazható együtt más MAO-inhibitorral (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket vagy gyógytermékeket is, pl. az orbáncfű-készítményeket), mert fennáll a nem szelektív MAO-gátlás veszélye, ami hypertoniás krízishez vezethet (lásd 4.3 pont).

Petidin

Súlyos mellékhatásokat jelentettek petidin és MAO-inhibitorok – beleértve más, szelektív MAO-B inhibitort is – egyidejű adása esetén. A razagilin és petidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Szimpatomimetikumok

MAO-gátlók szimpatomimetikumokkal történő egyidejű alkalmazása esetén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO-gátló aktivitása miatt razagilin és szimpatomimetikumok (például az orr- és szájüregi nyálkahártya duzzanatát csökkentő gyógyszerek és az efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó meghűlés elleni gyógyszerek) együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Dextrometorfán

A dextrometorfán és a nem-szelektív MAO-inhibitorok együttadása estén gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek. Ezért a razagilin MAO-gátló aktivitása miatt nem ajánlott razagilin és a dextrometorfán együttes alkalmazása (lásd 4.4 pont).

SNRI-k/SSRI-k/tri- és tetraciklusos antidepresszánsok

A razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont).

A razagilin és a szelektív szerotonin visszavétel-gátlók (SSRI-k)/szelektív szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI-k) klinikai vizsgálatok során történt egyidejű alkalmazásával kapcsolatban lásd a 4.8 pontot.

Súlyos mellékhatásokat jelentettek a SSRI-k, SNRI-k, triciklusos/tetraciklusos antidepresszánsok MAO-inhibitorokkal történő együttadása esetén. Ezért, a razagilin MAO-gátló aktivitását figyelembe véve, az antidepresszánsok óvatosan alkalmazandók.

A CYP1A2-aktivitást befolyásoló készítmények

Az in vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin metabolizmusáért felelős legfőbb enzim a citokróm P450 1A2 (CYP1A2).

CYP1A2 inhibitorok

A razagilin együttadása ciprofloxacinnal (ami a CYP1A2 inhibitora) 83%-kal növelte a razagilin AUC-jét. A razagilin együttadása teofillinnel (ami a CYP1A2 szubsztrátja) egyik készítmény farmakokinetikáját sem befolyásolta. A potens CYP1A2 inhibitorok tehát megváltoztathatják a razagilin plazmaszintjét, ezért együttadásuk esetében óvatossággal kell eljárni.

CYP1A2 indukálók

A CYP1A2 metabolizáló enzim indukciójának köszönhetően a dohányzó betegek esetén csökkenhet a razagilin plazmaszintje.

Egyéb citokróm P450 izoenzimek

Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin 1 μg/ml koncentrációban (ami 160-szorosa a Parkinson-kórban szenvedő betegekben - 1 mg razagilin ismételt adását követően - kialakuló átlagos cmax ~ 5,9‑8,5 ng/ml vérszintnek) nem gátolja az alábbi citokróm P450 izoenzimeket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és CYP4A. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy terápiás koncentrációkban a razagilin várhatóan nem lép klinikailag jelentős kölcsönhatásba ezen enzimek szubsztrátjaival (lásd 5.3 pont).

Levodopa és egyéb Parkinson-kór elleni gyógyszerek

Azoknál a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akik a krónikus levodopa-kezelés kiegészítéseként razagilint kaptak, a levodopa nem hatott klinikailag jelentős mértékben a razagilin clearance-ére. A razagilin és az entakapon egyidejű adása 28%-kal növelte a razagilin orális clearance-ét.

A razagilin és az entakapon egyidejű adása 28%-kal növelte a razagilin orális clearance-ét.

Tiramin/razagilin kölcsönhatás:

Öt tiramin provokációs vizsgálat, amelyet egészséges önkénteseknél és Parkinson-kórban szenvedő betegeknél végeztek (melynek során 464 beteget a levodopa-kezelés kiegészítéseként 6 hónapig tiramin megszorítás nélkül napi 0,5 vagy 1 mg razagilinnel vagy placebóval kezeltek) és az otthoni, étkezés utáni vérnyomásmonitorozás eredményei, valamint az a tény, hogy a tiramin megszorítás nélkül végzett klinikai vizsgálatokban tiramin/razagilin kölcsönhatást nem észleltek, arra utal, hogy a razagilin biztonságosan alkalmazható diétás tiramin megszorítás nélkül.

Terhesség

A razagilin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Rasilin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin gátolja a prolaktin szekréciót, és így gátolhatja a tejtermelést. Nem ismeretes, hogy a razagilin kiválasztódik-e az anyatejbe.

Ha a razagilint szoptató anyáknak adják, elővigyázatossággal kell eljárni.

Termékenység

A razagilin termékenységre gyakorolt hatása tekintetében nincsenek rendelkezésre álló humán adatok. Nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a razagilin nincs hatással a termékenységre.

Az aluszékonyságot/hirtelen elalvási epizódokat tapasztaló betegeknél a razagilin nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne kezeljenek veszélyes gépeket, beleértve a gépjárműveket is, amíg meg nem győződnek arról, hogy a razagilin nem befolyásolja ezen képességüket.

Azokat a razagilinnel kezelt betegeket, akiknél aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvási epizódok jelentkeznek, tájékoztatni kell arról, hogy tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és az olyan tevékenységektől, amelyeknél az éberség csökkenése miatt ők vagy mások súlyos sérülés vagy halál kockázatának lehetnek kitéve (pl. gépek kezelése) mindaddig, amíg nem szereznek elegendő tapasztalatot a razagilinnel és más dopaminerg gyógyszerekkel a tekintetben, hogy fel tudják mérni, hátrányosan befolyásolja-e a mentális és/vagy motoros teljesítményüket vagy sem.

Ha a kezelés alatt bármikor fokozódik az aluszékonyság vagy a napi tevékenységek (pl. tévénézés, autóban történő utazás stb.) közben új elalvási epizódok jelentkeznek, a beteg nem vezethet gépjárművet, és nem vehet részt potenciálisan veszélyes tevékenységekben. Azok a betegek, akiknél korábban, a razagilin alkalmazása előtt előfordult, hogy figyelmeztető jelek nélkül aluszékonyságot tapasztaltak és/vagy elaludtak, a kezelés alatt nem vezethetnek gépjárművet, nem kezelhetnek gépeket és nem dolgozhatnak magasban.

A betegeket figyelmeztetni kell a razagilinnel kombinációban alkalmazott szedatív gyógyszerek, alkohol és egyéb központi idegrendszeri depresszánsok (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) lehetséges additív hatásaira, illetve azon gyógyszerek egyidejű szedésére, amelyek a razagilin plazmaszintjének emelkedését okozzák (pl. ciprofloxacin) (lásd 4.4 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

Parkinson-kórban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások az alábbiak voltak:

• fejfájás, depresszió, vertigo és nátha (influenza és rhinitis) monoterápia esetén;

• dyskinesia, orthostaticus hypotensio, elesés, hasi fájdalom, hányinger és hányás, valamint szájszárazság levodopa-terápia melletti adjuváns kezelés esetén;

• mozgásszervi fájdalom, úgymint hátfájás és nyaki fájdalom, valamint arthralgia mindkét kezelési forma esetén.

Ezek a mellékhatások nem jártak együtt a gyógyszerszedés nagyobb arányú abbahagyásával.

A mellékhatások felsorolását az alábbi 1. és 2. táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakorisági kategória alapján, a következők szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg).

Monoterápia

Az alábbi táblázatos lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal észleltek a razagilint 1 mg/nap dózisban kapó betegeknél.

*Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” pont.

Adjuváns kezelés

Az alábbi, táblázatos lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a napi 1 mg razagilin-kezelésben részesülő betegeknél nagyobb gyakorisággal észleltek.

*Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Orthostaticus hypotonia

Vak, placebokontrollos vizsgálatokban egy betegnél (0,3%) jelentettek súlyos orthostaticus hypotoniát a razagilin-karon (adjuváns vizsgálatok), míg a placebo-karon egyetlen esetben sem. A klinikai adatok továbbá arra utalnak, hogy az orthostaticus hypotonia leggyakrabban a razagilin‑kezelés első két hónapja alatt fordul elő, és az előfordulása idővel csökken.

Hypertonia

A razagilin szelektíven gátolja a MAO-B-t, és a javallatban szereplő adagolásban (1mg/nap) nem jár együtt fokozott tiramin-érzékenységgel. Vak, placebokontrollos vizsgálatokban (monoterápia és adjuváns kezelés) a razagilin-kar egyetlen betegénél sem jelentettek súlyos hypertoniát. A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban több esetben emelkedett vérnyomásról – köztük ritka esetekben ismeretlen mennyiségű tiraminban gazdag élelmiszerek elfogyasztását követően kialakuló súlyos hypertoniás krízisről – számoltak be a razagilint szedő betegeknél. A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban egy esetben fordult elő emelkedett vérnyomás egy tetrahidrozolin-hidrokloridot (a szemészetben alkalmazott vazokonstriktor) alkalmazó betegnél a razagilin szedése közben

Impulzuskontroll-zavarok

Egy esetben beszámoltak hiperszexualitásról egy placebokontrollos monoterápiás vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően az alábbiakat jelentették ismeretlen gyakorisággal: kényszeres viselkedés, kényszeres vásárlás, dermatillomania, dopamin diszregulációs szindróma, impulzuskontroll-zavar, impulzív viselkedés, kleptománia, lopás, rögeszmés gondolatok, obszesszív-kompulzív zavar, sztereotip viselkedés, játékszenvedély, kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, pszichoszexuális zavar, nem megfelelő szexuális viselkedés. A jelentett ICD-esetek felét súlyosnak értékelték. Csupán egyes esetekben fordult elő, hogy a jelentett esetek a jelentés időpontjában még fennálltak.

Fokozott nappali álmosság (EDS) és hirtelen elalvási (SOS) epizódok

A dopamin-antagonistákkal kezelt és/vagy egyéb dopaminerg kezelésben részesülő betegeknél fokozott nappali álmosság (hypersomnia, letargia, sedatio, alvásrohamok, aluszékonyság, hirtelen elalvás) fordulhat elő. A razagilin forgalomba hozatalát követően is a fokozott nappali álmosság hasonló előfordulásáról számoltak be. Razagilinnel és egyéb dopaminerg gyógyszerekkel kezelt betegeknél beszámoltak napi tevékenység közbeni elalvás eseteiről. A betegek nagy része beszámolt ugyan aluszékonyságról a razagilin és egyéb dopaminerg gyógyszerek együttes szedése alatt, egyesek azonban nem észleltek figyelmeztető jeleket, például fokozott álmosságot, és úgy vélték, hogy közvetlenül az esemény előtti időig éberek voltak. Az események közül többet a kezelés megkezdése után több mint 1évvel jelentettek.

Hallucinációk

A Parkinson-kórhoz hallucinációs és konfúziós tünetek társulnak. Ezek a tünetek a forgalmazás során nyert tapasztalatok során is megfigyelhetők voltak a razagilinnel kezelt Parkinson-kórban szenvedő betegeknél.

Szerotonin-szindróma

A razagilinnel végzett klinikai vizsgálatok során nem volt megengedett a razagilin és a fluoxetin vagy fluvoxamin együtt adása, de a következő antidepresszánsok, illetve adagok megengedettek voltak: amitriptilin ≤ 50mg/nap, trazodon ≤ 100mg/nap, citaloprám ≤ 20mg/nap, szertralin ≤ 100mg/nap és paroxetin ≤ 30mg/nap (lásd 4.5pont).

A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban agitációval, zavartsággal, izommerevséggel, lázzal és myoclonussal járó szerotonin-szindróma potenciálisan életveszélyes eseteinek előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiket a razagilin-kezeléssel egyidejűleg antidepresszánsokkal, meperidinnel, tramadollal, metadonnal vagy propoxifénnel kezeltek.

Melanoma malignum

Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a cutan melanoma előfordulási gyakorisága 2/380 (0,5%) volt azoknál a betegeknél, akik az 1mg razagilint a levodopa-terápia kiegészítéseként kapták, és 1/388 (0,3%) a placebocsoportban. Melanoma malignum további eseteit jelentették a forgalomba hozatal óta eltelt időszakban. Ezen esetek mindegyikét súlyosnak tekintették.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Tünetek

Túladagolás: a razagilin 3mg ‑100mg közötti dózisaival történt túladagolást követően jelentett mellékhatások a hypomania, hypertoniás krízis és a szerotonin-szindróma voltak.

A túladagolás jelentős MAO-A- és MAO-B-gátlással járhat együtt. Egy egyszeri dózisú vizsgálat során egészséges önkéntesek 20 mg/nap adagot, egy tíz napos ismételt dózisú vizsgálat során pedig 10mg/nap adagot kaptak. A mellékhatások enyhék vagy mérsékeltek voltak, és nem voltak összefüggésben a razagilin-kezeléssel. Krónikus levodopa-terápiában részesülő, 10 mg/nap razagilinnel kezelt betegek dózisemeléses vizsgálatában cardiovascularis mellékhatásokat észleltek (többek között hypertoniát és orthostaticus hypotoniát), amelyek a kezelés leállítását követően megszűntek. Ezek a tünetek a nem-szelektív MAO-inhibitorok esetében megfigyeltekre emlékeztetnek.

Kezelés

A készítménynek nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell, és a szükséges tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.