ROXERA 15 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ROXERA 15 MG
Hypercholesterinaemia kezelése
Felnőttek, serdülők és 6éves vagy idősebb gyermekek kezelésére primer hypercholesterinaemiában (IIa típus, beleértve a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát is), vagy kevert dyslipidaemia (IIb típus) esetén a diéta kiegészítéseként, amikor a diétára és egyéb nem gyógyszeres kezelésre (pl. mozgásterápia, testtömegcsökkenés) nem alakul ki megfelelő válaszreakció.
Felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére homozigóta familiaris hypercholesterinaemiában, a diéta és egyéb lipidszintcsökkentő terápia kiegészítéseként (pl. LDL‑aferezis) vagy abban az esetben, ha ezek a kezelések nem alkalmazhatók a betegnél.
Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója
Major cardiovascularis események megelőzésére olyan betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény kialakulásának nagy a kockázata (lásd 5.1pont), kiegészítésként más rizikófaktorok javításához.
A Roxera alkalmazása – lipidszintcsökkentő kezelésre szoruló betegeknél – atherosclerosis kezelésére javasolt, a betegség progressziójának lassítása, illetve késleltetése érdekében.
Adagolás
A terápia megkezdése előtt a beteget hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani, melyet a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni kell. Az adagot a legkorszerűbb terápiás irányelvek alapján, egyénre szabottan kell megállapítani a terápia célja és a beteg válaszreakcióinak függvényében.
Hypercholesterinaemia kezelése
Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 5mg, illetve 10mg per os, mind a sztatin-készítményt korábban még nem szedő betegeknél, mind azoknál a betegeknél, akiket egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor-terápiáról állítanak át.
A kezdő dózis megválasztásakor figyelembe kell venni az egyéni koleszterinszintet és a cardiovascularis rizikó mértékét csakúgy, mint a lehetséges mellékhatások kockázatát (lásd alább).
Szükség esetén az adag 4hét múlva a következő dózisszintre emelhető (lásd 5.1pont).
Figyelembe véve, hogy szemben a kisebb dózisokkal, a 40mg-os dózis alkalmazásakor a mellékhatások előfordulásáról gyakrabban számoltak be (lásd 4.8pont), a 30mg‑ig, illetve a maximális 40mg-ig feltitrált dózis alkalmazása csak azoknak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedőknek javasolt (különösen a familiaris hypercholesterinaemiában szenvedők), akiknél a 20mg-os kezeléssel nem sikerült a terápia célértékét elérni, és akiknél a későbbiekben folyamatos ellenőrzés történik (lásd 4.4pont).
A 30mg-os és 40mg-os dózis bevezetésekor szakorvosi felügyelet javasolt.
Cardiovascularis események kialakulásának prevenciója
A cardiovascularis események kockázatának csökkentésére irányuló vizsgálatban napi 20mg volt az alkalmazott dózis (lásd 5.1pont).
Gyermekek és serdülők
Gyermekgyógyászati alkalmazását csak szakorvos végezheti.
6‑18éves gyermekek és serdülők (Tanner-skála szerint <II.‑V. stádium)
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos kezdő adag napi 5mg.
-
A 6‑9éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5‑10mg, szájon át adva. A 10mg‑nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.
-
A 10 és betöltött 18életév közötti életkorú, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos dózistartomány naponta egyszer 5‑20mg, szájon át adva. A 20mg‑nál nagyobb dózisok biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem vizsgálták.
A dózist a gyermekek egyéni válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin-kezelés ideje alatt is folytatni kell.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia
A 6–18 éves homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott maximális adag naponta egyszer 20 mg.
A naponta egyszer 5-10 mg javasolt kezdő adag függ az életkortól, a testtömegtől és a korábbi sztatin‑alkalmazástól. A dózist a gyermekek egyéni terápiás válaszreakciója és toleranciája alapján kell titrálni a maximális naponta egyszer 20 mg-os adagig, a gyermekek kezelésére vonatkozó ajánlások szerint (lásd 4.4 pont). A rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt a gyermekeket és a serdülőket hagyományos koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani; ezt a diétát a rozuvasztatin‑kezelés ideje alatt is folytatni kell.
Ebben a populációban a 20 mg-tól eltérő dózisokkal korlátozott a tapasztalat.
A 30mg‑os és 40mg‑os tabletta nem alkalmazható gyermekeknél.
6évesnél fiatalabb gyermekek
A készítmény biztonságosságát és hatásosságát 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Ezért a Roxera 6évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem javasolt.
Idősek
70év feletti betegeknél 5mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4pont). Az életkorból adódóan egyéb dózismódosítás nem szükséges.
Vesekárosodás
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél adagmódosítás nem szükséges.
Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <60ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 5mg. A 30mg-os és 40mg-os dózis közepesen súlyos vesekárosodásban ellenjavallt. Súlyos vesekárosodásban a Roxera alkalmazása minden dózisra vonatkozóan ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2pont).
Májkárosodás
A rozuvasztatin szisztémás expozíciós szintje 7 és annál kisebb Child–Pugh-érték esetén nem növekedett. Azonban a szisztémás expozíció emelkedését figyelték meg 8 és 9 Child–Pugh-érték mellett (lásd 5.2pont). Ezeknél a betegeknél a májfunkció ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4pont).
Nincs tapasztalat 9-nél nagyobb Child–Pugh-értékekkel rendelkező betetgekkel.
Heveny májbetegségben a Roxera adása ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Népcsoportok
Fokozott szisztémás expozíciót tapasztaltak ázsiai személyeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont). Ázsiai származású betegeknél 5mg az ajánlott kezdő dózis. A 30mg-os és 40mg-os dózis alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.
Genetikai polimorfizmusok
A SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC és ABCG2 (BCRP) c.421AA genotípusairól ismert, hogy összefüggésbe hozhatók a rozuvasztatin-expozíció növekedésével. C.521CC vagy c.421AA genotípusú betegeknél az általában ajánlott dózis fele és naponta egyszer maximum 20mg Roxera az ajánlott dózis (lásd 4.4, 4.5 és 5.2pont).
Adagolás myopathia kialakulására hajlamosító tényezők esetén
Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn, 5mg az ajánlott kezdő dózis (lásd 4.4pont).
A 30mg-os és 40mg-os dózis alkalmazása ellenjavallt közülük néhány betegnél (lásd 4.3pont).
Egyidejű terápia
A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a rozuvasztatint egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját az ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin, tikagrelor és bizonyos proteáz-inhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5pont). Javasolt, hogy az orvosok ellenőrizzék az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a Roxera egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Amikor lehetséges, egy másik gyógykezelést kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegeljük a rozuvasztatin-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5pont).
Az alkalmazás módja
A Roxera a nap bármely szakában bevehető, étkezés során vagy éhgyomorra.
A rozuvasztatin az alábbi esetekben ellenjavallt:
-
a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén,
-
heveny májbetegségben szenvedő betegeknél, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérum transzaminázszint-emelkedést, amennyiben az a normálérték felső határának (ULN, Upper Level of Normal) háromszorosát meghaladja,
-
súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30ml/perc),
-
myopathiában szenvedő betegeknél,
-
olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5.pont),
-
ciklosporin egyidejű alkalmazásakor,
-
terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve, ha a fogamzóképes nő nem védekezik megfelelő fogamzásgátló módszerrel.
A 30mg-os és 40mg-os dózis ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:
-
közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <60ml/perc),
-
hypothyreosis,
-
örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása,
-
az anamnézisben egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrát alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás,
-
alkoholabúzus,
-
olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő,
-
ázsiai betegek,
-
együttadás fibráttal.
Vesére gyakorolt hatások
Nagyobb rozuvasztatin dózissal, különösen a 40mg-os adaggal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg, ami a legtöbb esetben átmeneti volt vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd. 4.8pont). A posztmarketing alkalmazás során a vesét érintő, súlyos események jelentési gyakorisága magasabb a 40mg dózis alkalmazása mellett. A 30mg-os és 40mg-os dózissal kezelt betegek rutin követése során a vesefunkció ellenőrzése megfontolandó.
A vázizomzatra kifejtett hatások
A vázizmok érintettségéről, pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor. Rhabdomyolysis nagyon ritka eseteit jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5pont), ezért ezen szerek kombinációs alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni.
Csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitor esetében, posztmarketing alkalmazás során, a rozuvasztatin adásával összefüggésbe hozható, jelentett rhabdomyolysis esetek gyakorisága a 40mg dózis esetében magasabb.
Kreatin-kináz mérése
A kreatin-kinázt (CK) kimerítő edzést követően vagy a CK növekedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt mérni, mert a mérési eredmény értékelésében félrevezető lehet. Amennyiben a kiindulási CK-szintek szignifikánsan megemelkedtek (>5×ULN), 5-7 napon belül kontroll tesztet kell végezni. Ha az ismételt mérés az alap CK >5×ULN értékét erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés megkezdése előtt
A rozuvasztatint, csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitort csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a tényezők:
-
vesekárosodás,
-
hypothyreosis,
-
örökletes izombetegség egyéni megjelenése vagy családi halmozódása,
-
az anamnézisben egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor- vagy fibrát-kezelés alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás,
-
alkoholabúzus,
-
70év feletti életkor,
-
olyan esetek, amikor a rozuvasztatin plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2pont),
-
fibrátok egyidejű alkalmazása.
Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot mérlegelni kell a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai megfigyelésük ajánlott. Amennyiben a kiindulási CK‑szint szignifikánsan magas (>5×ULN) a kezelést nem szabad elkezdeni.
A kezelés ideje alatt
A beteget meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljon be, főleg, ha azt rosszullét, láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK‑szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedik (>5×ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint csak ≤5×ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, a legalacsonyabb dózisú rozuvasztatin vagy egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor‑kezelés újraindítása megfontolandó, szoros ellenőrzés mellett. Tünetmentes betegeknél a CK-szint ellenőrzése nem indokolt. Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia ((IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximalis izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin‑kezelés – beleértve a rozuvasztatint is – megszakítása ellenére fennmaradnak.
Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8pont). A Roxera alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.
Klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatin kombinációs terápiával kezelt kis betegcsoportban a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor és fibrinsav-származékok (mint pl. gemfibrozil), ciklosporin, nikotinsav, azol-típusú antimikotikumok, proteáz-inhibitorok és makrolid antibiotikumok együttadásakor a myositis és a myopathia incidenciájának növekedését figyelték meg.
A gemfibrozil, egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszintcsökkentés előnyével szemben az ezen kombinációk alkalmazásának kockázatát. A 30mg-os és 40mg-os dózis alkalmazása ellenjavallt fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 és 4.8pont).
A Roxerát tilos együtt adni szisztémásan alkalmazott fuzidinsav-készítményekkel, vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követő 7napon belül. Azoknak a betegeknek az esetében, akik számára nélkülözhetetlennek tekintik a fuzidinsav szisztémás alkalmazását, a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani a sztatin-kezelést. Fuzidinsav és sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél (néhány esetben végzetes) rhabdomyolysisről számoltak be (lásd 4.5pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy nyomásérzékenységet tapasztalnak, azonnal forduljanak orvoshoz.
A sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7nappal kezdhető újra.
Kivételes esetekben, amikor tartós fuzidinsav‑kezelésre van szükség (pl. súlyos fertőzések kezelése céljából), a rozuvasztatin és a fuzidinsav egyidejű adását esetenként kell mérlegelni, és az alkalmazás szoros orvosi felügyelet igényel.
A rozuvasztatint nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának veszélye áll fenn (pl. sepsis, hypotensio, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolit-háztartás zavara, kezeletlen görcsrohamok).
Súlyos, bőrt érintő mellékhatások
A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet. A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a Roxera alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.
Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Roxera alkalmazása során, akkor ezeknél a betegnél a Roxera-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.
Májkárosodás
Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátló esetében is, a rozuvasztatin alkalmazása elővigyázatosságot igényel a nagymennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy amennyiben az anamnézisben valamely májbetegség szerepel.
Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított 3hónap múlva. A rozuvasztatin alkalmazásának felfüggesztése vagy az adag csökkentése szükséges, amennyiben a szérum transzaminázszintek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladják. Posztmarketing alkalmazás során a májat érintő, súlyos (főleg emelkedett transzaminázszintek formájában jelentkező) események gyakorisága a 40mg‑os dózis alkalmazása mellett magasabb.
Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.
Népcsoportok
Farmakokinetikai vizsgálatokban, ázsiai betegeknél emelkedett expozíciót tapasztaltak a kaukázusi betegekkel összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).
Proteáz-inhibitorok
A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál az alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteáz-inhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteáz-inhibitorokat kapó HIV betegek esetében a rozuvasztatin használata mellett mind a lipidcsökkenés előnyét, mind a fokozott rozuvasztatin plazmakoncentráció lehetőségét, amikor elkezdjük a rozuvasztatin-kezelést és feltitráljuk a rozuvasztatin dózist a proteáz-inhibitorokkal kezelt betegeknél. Bizonyos proteáz-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a rozuvasztatin adagját módosítják (lásd 4.2 és 4.5pont).
Laktózintolerancia
A Roxera laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Intersticiális tüdőbetegség
A sztatinok, főleg hosszú távon történő alkalmazása mellett, kivételes esetekben beszámoltak intersticiális tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8pont). A jellemző tünetek közé sorolhatók a nehézlégzés, a száraz köhögés, az általános állapot rosszabbodása (fáradtság, súlyvesztés, láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél intersticiális tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin‑terápiát fel kell függeszteni.
Diabetes mellitus
A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglykaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9mmol/l, BMI>30kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.
A JUPITER vizsgálatban a bejelentett diabetes mellitus esetek összgyakorisága 2,8% volt rozuvasztatin és 2,3% placebo esetén, legfőképpen azoknál a betegeknél, akiknek az éhomi glükózszintje 5,6‑6,9mmol/l volt.
Gyermekek és serdülők
A rozuvasztatint szedő 6‑18éves gyermekek hosszbeli növekedésének (magasság), testtömegének, testtömegindexének (BMI, body mass index), valamint a nemi érés során a másodlagos nemi jegyek Tanner-skála szerinti értékelése egy kétéves időtartamra korlátozódik. A kétéves vizsgálati kezelést követően nem észleltek gyógyszerhatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 5.1pont).
Egy klinikai vizsgálatban, amikor a gyermekek és a serdülők 52héten keresztül kaptak rozuvasztatint, gyakrabban figyelték meg a CK>10×ULN emelkedését és az izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően, összehasonlítva a felnőttek klinikai vizsgálataiban észleltekkel (lásd 4.8pont).
Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatinra gyakorolt hatása
Transzportfehérje‑gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepatikus uptake transzporter OATP1B1‑et és efflux transzporter BCRP‑t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát eredményezheti (lásd 1.táblázat, valamint 4.2 és 4.4pont).
Ciklosporin: Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer magasabb volt az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest (lásd 1.táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3pont). A ciklosporin plazmakoncentrációja rozuvasztatin egyidejű alkalmazása során nem változott.
Proteáz-inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1.táblázat). Például egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10mg rozuvasztatint és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300mg atazanavir/100mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin steady‑state AUC(0‑24) értékének kb. 3‑szoros, és Cmax értékének 7-szeres emelkedését eredményezte. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 1.táblázat, valamint 4.2 és 4.4pont).
Tikagrelor: A tikagrelor gátolja a BCRP-transzportert, ami a 2,6-szeresére növeli a rozuvasztatin AUC értékeit, ami a myopathia fokozott kockázatához vezethet. Mérlegelni kell a rozuvasztatin alkalmazásával járó súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események megelőzésének előnyeit a rozuvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedésével járó kockázatokkal szemben.
Gemfibrozil és egyéb lipidszint-csökkentő szerek: A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax- és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4pont). Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok vagy a niacin (nikotinsav) lipidszint-csökkentő dózisai (≥1g/nap) HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát. Ennek valószínű oka az, hogy ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. A 30mg-os és 40mg-os dózis kontraindikált fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4pont). Ezeknél a betegeknél szintén 5mg legyen a kezdő adag.
Ezetimib: A rozuvasztatin AUC-értékében 1,2‑szeres növekedés volt, amikor 10mg rozuvasztatint és 10mg ezetimibet alkalmaztak hypercholesterinaemiás alanyoknál (lásd 1.táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció – mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4pont).
Antacidok: Alumínium és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését eredményezte. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.
Eritromicin: A rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC(0-t)-értéke 20%-kal, Cmax-értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott bélmozgás következménye lehet.
Citokróm P450 enzimek:In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek sem nem inhibitora, sem nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokrómP450 mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6 és CYP3A4 inhibitor) között.
A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1.táblázat): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin-dózisokat módosítani kell. Javasolt, hogy az orvosok ellenőrizzék az érintett gyógyszerek alkalmazási előírását, amikor fontolóra veszik a rozuvasztatin egyidejű alkalmazását ezekkel a gyógyszerekkel. Napi egyszer 5mg rozuvasztatin legyen a kezdő adag, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi adagját úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, például 20mg rozuvasztatin-dózis gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).
Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő dózist nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin dózis 20mg fölé emelése elővigyázatosságot igényel.
1.táblázat. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból
| A rozuvasztatin AUC értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése | ||
| Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje | Rozuvasztatin adagolási rendje | Rozuvasztatin AUC*változása |
| Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400mg-100mg-100mg) + voxilaprevir (100mg) napi egyszer, 15napig | 10mg egyszeri adag | 7,4‑szeres ↑ |
| Ciklosporin 75mg napi kétszer ‑ 200mg napi kétszer, 6hónap | 10mg napi egyszer, 10nap | 7,1‑szeres ↑ |
| Darolutamid 600mg napi kétszer, 5nap | 5 mg, egyszeri adag | 5,2‑szeres ↑ |
| Regorafenib 160mg napi egyszer, 14nap | 5mg, egyszeri adag | 3,8‑szeres ↑ |
| Atazanavir 300mg/ritonavir 100mg napi egyszer, 8nap | 10mg, egyszeri adag | 3,1‑szeres ↑ |
| Roxadusztát 200mg kétnaponta | 10mg, egyszeri adag | 2,9‑szeres ↑ |
| Velpataszvir 100mg napi egyszer | 10mg, egyszeri adag | 2,7‑szeres ↑ |
| Momelotinib 200mg napi egyszer, 6nap | 10mg, egyszeri adag | 2,7‑szeres ↑ |
| Tikagrelor 90mg napi kétszer, 2nap | 10mg, egyszeri adag | 2,6‑szeres ↑ |
| Ombitaszvir 25mg/paritaprevir 150mg/ ritonavir 100mg napi egyszer/ dazabuvir 400mg napi kétszer, 14nap | 5mg, egyszeri adag | 2,6‑szeres ↑ |
| Teriflunomid, Leflunomid | Nem elérető | 2,5‑szeres ↑ |
| Grazoprevir 200mg/elbasvir 50mg napi egyszer, 11nap | 10mg, egyszeri adag | 2,3‑szeres ↑ |
| Glekaprevir 400mg/pibrentaszvir 120mg napi egyszer, 7nap | 5mg napi egyszer, 7nap | 2,2 szeres ↑ |
| Lopinavir 400mg/ritonavir 100mg napi kétszer, 17nap | 20mg napi egyszer, 7nap | 2,1‑szeres ↑ |
| Kapmatinib 400mg napi kétszer | 10mg, egyszeri adag | 2,1‑szeres ↑ |
| Klopidogrel 300mg‑os telítő adag, 75mg‑mal folytatva 24óránként | 20mg, egyszeri adag | 2‑szeres ↑ |
| Fosztamatinib 100mg napi kétszer | 20mg, egyszeri adag | 2,0‑szeres ↑ |
| Tafamidisz 61mg napi kétszer a kezelés 1-2.napján, napi egyszer a kezelés 3-9.napján | 10mg, egyszeri adag | 2,0‑szeres ↑ |
| Febuxosztát 120mg napi egyszer | 10mg, egyszeri adag | 1,9‑szeres ↑ |
| Gemfibrozil 600mg napi kétszer, 7nap | 80mg, egyszeri adag | 1,9‑szeres ↑ |
| A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb mint 2-szeres mértékű növekedése | ||
| Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje | Rozuvasztatin adagolási rendje | Rozuvasztatin AUC*változása |
| Eltrombopag 75mg napi egyszer, 5nap | 10mg, egyszeri adag | 1,6‑szeres ↑ |
| Darunavir 600mg/ritonavir 100mg napi kétszer, 7nap | 10mg napi egyszer, 7nap | 1,5‑szeres ↑ |
| Tipranavir 500mg/ritonavir 200mg napi kétszer, 11nap | 10mg, egyszeri adag | 1,4‑szeres ↑ |
| Dronedaron 400mg napi kétszer | Nem elérhető | 1,4‑szeres ↑ |
| Itrakonazol 200mg napi egyszer, 5nap | 10mg, egyszeri adag | 1,4‑szeres ↑** |
| Ezetimib 10mg napi egyszer, 14nap | 10mg, napi egyszer, 14nap | 1,2‑szeres ↑** |
| A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése | ||
| Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje | Rozuvasztatin adagolási rendje | Rozuvasztatin AUC*változása |
| Eritromicin 500mg napi négyszer, 7nap | 80mg, egyszeri adag | 20% ↓ |
| Baikalin 50mg napi háromszor, 14nap | 20mg, egyszeri adag | 47% ↓ |
| * Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A %‑ban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív %‑os eltérést jelenti. Növekedés “↑”, csökkenés “↓” jellel mutatva. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja. AUC=görbe alatti terület (area under curve) | ||
A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét: Aleglitazár 0,3mg, 7napig; fenofibrát 67mg napi háromszor, 7napig; flukonazol 200mg napi egyszer, 11napig; fozamprenavir 700mg/ritonavir 100mg napi kétszer, 8napig; ketokonazol 200mg napi kétszer, 7napig; rifampicin 450mg napi egyszer, 7napig; szilimarin (máriatövis kivonat) 140mg napi háromszor, 5napig.
A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre
K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin-antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy az adag csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.
Orális fogamzásgátlók/hormonpótló kezelés (HRT): A rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinilösztradiol AUC-értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni.
Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akiknek hormonpótló kezelést és rozuvasztatint együtt adtak, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Nőknél, nagy betegszámú klinikai vizsgálatokban alkalmazva a kombinációt, a betegek ugyanakkor azt jól tolerálták.
Egyéb gyógyszerek:
Digoxin: Specifikus gyógyszerinterakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján digoxinnal klinikai szempontból jelentős interakció nem várható.
Fuzidinsav: Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a rozuvasztatin és a fuzidinsav alkalmazásával. A szisztémás fuzidinsav-készítmények és sztatinok egyidejű adása fokozhatja a myopathia (pl. rhabdomyolysis) kockázatát. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (legyen az farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mind a kettő) egyelőre nem ismert. Az ezzel a kombinációval kezelt betegeknél rhabdomyolysisről számoltak be (néhány haláleset is történt).
Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, annak teljes időtartamára fel kell függeszteni a rozuvasztatin-terápiát. Lásd még 4.4pont.
Gyermekek és serdülők:
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az interakció mértéke gyermekeknél nem ismert.
A rozuvasztatin a terhesség és a szoptatás ideje alatt ellenjavallt.
Terhesség
Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG-CoA-reduktáz gátlásából eredő potenciális kockázat lehetősége meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatkísérletekből a reproduktív toxicitásra vonatkozóan korlátozott eredmények állnak rendelkezésre (lásd 5.3pont). Amennyiben a rozuvasztatin-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.
Szoptatás
A rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján a rozuvasztatin jelen van az anyatejben. A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik az anyatejbe. A rozuvasztatin hatásmechanizmusa miatt fennáll a mellékhatás kockázata csecsemőknél. A rozuvasztatin ellenjavallt a szoptatás alatt.
Termékenység
A rozuvasztatinnak nincsen a termékenységre gyakorolt ismert hatása.
Nem végeztek vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy a rozuvasztatin milyen hatással van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Ugyanakkor farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy a rozuvasztatin befolyásolja ezeket a képességeket. Gépjárművezetés és a gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a kezelés időtartama alatt szédülés előfordulhat.
A mellékhatások gyakoriságát a következőképpen osztályozták:
-
Nagyon gyakori: (≥1/10)
-
Gyakori: (≥1/100 – <1/10)
-
Nem gyakori: (≥1/1 000 – <1/100)
-
Ritka: (≥1/10000 – <1/1000)
-
Nagyon ritka: (<1/10000)
-
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
A biztonságossági profil összefoglalása
A rozuvasztatin alkalmazásakor tapasztalt mellékhatások rendszerint enyhék és átmenetiek. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban, a rozuvasztatinnal kezelt betegek közül mellékhatások miatt a betegek kevesebb, mint 4%-át kellett kivonni a vizsgálatokból.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok és a kiterjedt posztmarketing tapasztalatok adatai alapján, a következő táblázat mutatja a rozuvasztatin mellékhatásprofilját. Az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszeri kategóriák szerint csoportosították.
2.táblázat. Mellékhatások a klinikai vizsgálatok és a posztmarketing tapasztalatok adatai alapján
| Szervrendszeri kategóriák | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Thrombocyto-penia | ||||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát is | ||||
| Endokrin betegségek és tünetek | Diabetes mellitus1 | ||||
| Pszichiátriai kórképek | Depresszió | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás, szédülés | Polyneuropathia, emlékezetkiesés | Perifériás neuropathia, alvászavarok (beleértve az álmatlanságot és a rémálmokat is), Myasthenia gravis | ||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Ocularis myasthenia | ||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Köhögés, nehézlégzés | ||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Obstipatio, hányinger, hasi fájdalom | Pancreatitis | Diarrhoea | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Májtranszaminá-zok emelkedése | Sárgaság, hepatitis | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Pruritus, bőrkiütés, urticaria | Stevens–Johnson-szindróma, Eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS) | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Myalgia | Myopathia (beleértve myositist is), rhabdomyolysis, Lupus-szerű szindróma, Izomszakadás | Arthralgia | Immunmediált nekrotizáló myopathia, Tendynopathia, egyes esetekben rupturával. | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Haematuria | ||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Gynaecomastia | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Asthenia | Oedema | |||
| 1 A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz≥5,6mmol/l, BMI>30kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben). | |||||
Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.
Vesére gyakorolt hatások: Rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsík vizsgálattal kimutatott, főleg tubuláris eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizeletben megjelenő proteinmennyiség növekedése a nullától, illetve nyomokban előforduló szinttől – a 10 és 20mg-os adaggal való kezelés során – a betegek <1%-nál emelkedett kétkeresztes vagy ennél magasabb értékig. Ugyanez az emelkedés a 40mg-os adaggal való kezelés mellett megközelítőleg a betegek 3%-ánál volt megfigyelhető. A 20mg-os dózis alkalmazásakor a protein érték nulláról, illetve nyomokban előforduló értékről egy keresztre történő változása valamivel gyakrabban fordult elő. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett a proteinuria spontán csökken vagy megszűnik. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint az eddigi posztmarketing tapasztalatok alapján nem igazolódott ok‑okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulása között.
Klinikai vizsgálati adatok alapján a rozuvasztatinnal kezelt betegeknél nagyon ritkán haematuria kialakulását tapasztalták.
Vázizomzatra kifejtett hatások: A vázizmok érintettségéről, mint pl. myalgia, myopathia (beleértve a myositist) és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20mg-nál nagyobb adag alkalmazásakor.
A rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK-szint dózisfüggő emelkedését. Az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Amennyiben a CK-szint megemelkedik (>5×ULN), a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.4pont).
Májra gyakorolt hatások: Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlóknál, a rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegek kis csoportjában is megfigyelték a szérum transzaminázok dózisfüggő emelkedését. Az esetek nagy részében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.
A következő nemkívánt hatások kialakulásáról számoltak be néhány sztatinnal kapcsolatban
-
szexuális diszfunkció,
-
intersticiális tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú kezeléskor (lásd 4.4pont).
A rhabdomyolysis esetek, a súlyos vesetünetek és a súlyos májtünetek (főként transzaminázszint‑emelkedés) jelentési gyakorisága a 40mg-os dózis alkalmazásakor magasabb.
Gyermekek és serdülők
Kreatin-kináz-szintek emelkedését >10×ULN és izomtünetek jelentkezését mozgás vagy fokozott fizikai aktivitást követően gyakrabban figyelték meg egy 52hetes, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban felnőttekhez képest (lásd 4.4pont). Más szempontból, a rozuvasztatin biztonságossági profilja gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez hasonló volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - ROXERA 15 MG
Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ATC kód: C10A A07.
Hatásmechanizmus
A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim felelős a 3‑hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulásáért, és meghatározza annak mértékét. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.
A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin-felvételt és -katabolizmust, továbbá csökkenti a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti a VLDL és -LDL-részecskék összmennyiségét.
Farmakodinámiás hatások
A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem HDL-C-, a VLDL-C-, a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 3.táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz C/HDL-C, a nem HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost.
3.táblázat: A primer hypercholesterinaemiában (IIa. és IIb.) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás százalékos középértéke)
| Adag | N | LDL-C | Össz-C | HDL-C | TG | Nem HDL-C | ApoB | ApoA-I |
| Placebo | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
| 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
| 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
| 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
A terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A rozuvasztatin rasszra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertrigliceridaemiával vagy anélkül jelentkező, hypercholesterinaemiában szenvedő felnőtt populáció kezelésében.
A rozuvasztatin szintén hatékony speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetes vagy a familiaris hypercholesterinaemia.
III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a rozuvasztatin hatékonynak bizonyult a IIa. és IIb. típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a kiindulási LDL-C-érték középértéke megközelítőleg 4,8mmol/1) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS; 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ánál az LDL-koleszterin-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (<3mmol/1).
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegekkel végzett nagy betegszámú dózis-hatás vizsgálatban, 435beteg kapott rozuvasztatint 20-80mg dózisokban. A rozuvasztatin minden vizsgálati dózisa a lipidértékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítést eredményezte. A 40mg-os adag elérését követően (a terápia 12.hete) az LDL-koleszterin-szint 53%‑kal csökkent. A betegek harminchárom százalékánál (33%) az LDL-koleszterin-szint az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (<3mmol/1).
Nyílt, dózis-hatás vizsgálatban, 42(köztük 8gyermek) homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegnél értékelték a 20-40mg-os rozuvasztatin-terápiára kialakuló válaszreakciót. A teljes populációban az LDL-koleszterin-szint csökkenésének középértéke 22% volt.
Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, továbbá niacinnal együtt alkalmazva a HDL‑koleszterin-szint emelésében (lásd. 4.4pont).
Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR) 984, 45 és 70év közötti, coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú (Framingham kockázati besorolás szerint: <10%tíz éven belül), továbbá 4,0mmol/l (154,5mg/dl) LDL‑C középértékkel bíró, szubklinikai atherosclerosisban (Carotid Intima Media Thickness, CIMT méréssel meghatározva) szenvedő beteget randomizáltak, napi egyszeri 40mg rozuvasztatin- vagy placebokezelésre 2éves időtartamra.
A rozuvasztatin a placebóhoz képest szignifikáns mértékben lassította a carotis arteria 12vizsgált pontján mért maximális CIMT progresszióját (–0,0145mm/év [95%-os CI ‑0,0196, ‑0,0093; p<0,0001]). A rozuvasztatint szedő csoportban a kiindulási értéktől való eltérés –0,0014mm/év volt (‑0,12%/év [nem szignifikáns]) a placebocsoportban tapasztalt +0,0131mm/év (1,12%/év [p<0,0001]) progresszióhoz viszonyítva. A CIMT-csökkenés és a cardiovascularis események kockázatának csökkenése között direkt összefüggést még nem mutattak ki. A METEOR vizsgálatban tanulmányozott populáció a coronaria-betegségre nézve alacsony rizikójú és nem célcsoportja a rozuvasztatin 40mg dózisnak. A 40mg‑os dózis csak a magas cardiovascularis kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknek rendelhető (lásd 4.2pont).
A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a major atheroscleroticus cardiovascularis események előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17802férfin (≥50év) és nőn (≥60év).
A vizsgálatban résztvevőket randomizáltan beválasztották placebo- (n=8901) vagy napi 20mg rozuvasztatin- (n=8901) terápiára, és átlag 2éves időtartamig követték.
Az LDL‑koleszterin-szint a rozuvasztatin-csoportban 45%‑kal csökkent (p<0,001) a placebocsoporthoz képest.
Egy post-hoc analízisben, a magas kockázatú betegek alcsoportjában Framingham kockázati besorolás szerint >20% alapértékkel (1558személy), szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p=0,028) a rozuvasztatin‑kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események/1000betegév arányban kifejezve 8,8volt. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p=0,193). Egy post-hoc analízisben a magas kockázatú betegek alcsoportjában (összesen 9302személy) Framingham kockázati besorolás szerint ≥5% alapértékkel (extrapoláltva 65év feletti személyek beleszámításához) szignifikáns csökkenés mutatkozott a cardiovascularis halál, a stroke és a myocardialis infarctus összetett végpontjában (p=0,0003) a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél a placebóhoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés az események arányában 5,1volt/1000betegév. Az összhalálozás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (p=0,076).
A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%‑a, és a placebót kapó személyek 6,2%‑a hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését mellékhatás miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakrabban előforduló mellékhatások: a myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), a hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és a bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló mellékhatások, melyek aránya nagyobb vagy egyenlő volt a placebóval, a húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), a nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), a hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és a myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%) voltak.
Gyermekek és serdülők
Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12hetes vizsgálatban (n=176, 97fiú, 79lány), melyet egy nyílt, 40hetes rozuvasztatin dózis‑hatás tanulmány követett (n=173, 96fiú, 77lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10‑betöltött 18év közötti betegek (a Tanner‑skála szerint II.‑V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az első menstruáció után) kaptak napi 5, 10 vagy 20mg rozuvasztatint vagy placebót 12héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%‑a 10‑13éves volt, és körülbelül 17%‑a a Tanner-skála szerinti II., 18%‑a III., 40%‑a IV. és 25%‑a V. stádiumban volt.
Az LDL‑C‑szint 38,3%‑kal, 44,6%‑kal, ill. 50,0%‑kal csökkent az 5mg, 10mg és 20mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7%‑os értékéhez képest.
A nyílt vizsgálatban, a 40.hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20mg maximális dózis mellett, a 173betegből 70betegnél (40,5%) sikerült a 2,8mmol/l alatti LDL‑C-célértéket elérni.
A vizsgálat ideje alatt, a kezelés 52.hetét követően nem észleltek hatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4pont). Ez a vizsgálat (n=176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszermellékhatások összehasonlítására.
A rozuvasztatint egy 2éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6‑17éves gyermeknél (88fiú, 110lány, Tanner-skála szerinte <II.‑V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5mg rozuvasztatin volt. A 6‑9éves (n=64) betegek adagját napi egyszer 10mg‑os maximális dózisig, míg a 10‑17éves (n=134) betegek adagját napi egyszer 20mg‑os maximális dózisig titrálhatták.
24hónapos rozuvasztatin‑kezelés után az LDL‑koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése ‑43% volt (kiindulási érték: 236mg/dl, 24. hónap: 133mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL‑koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben ‑43% volt (kiindulási érték: 234mg/dl, 24. hónap: 124mg/dl), ‑45% (kiindulási érték: 234mg/dl, 24.hónap: 124mg/dl), és ‑35% (kiindulási érték: 241mg/dl, 24.hónap: 153mg/dl) a 6év ‑ <10év, 10év‑<14év és a 14év ‑ <18éves korcsoportokban.
Az 5mg, 10mg és 20mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid‑ és lipoprotein‑változók esetén: HDL‑koleszterin, összkoleszterin, nem HDL‑koleszterin, LDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, összkoleszterin/HDL‑koleszterin, triglicerid/HDL‑koleszterin, nem HDL‑koleszterin/HDL‑koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA‑1. Ezek a változások mind a javuló lipid‑válaszreakciók irányába mutattak, és a 2év alatt fennmaradtak.
A 24hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4pont).
Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6–17 éves kor között). A vizsgálat tartalmazott egy 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakaszt, ami egy 6 hetes 20 mg rozuvasztatin-kezelésből állt, azt megelőzően vagy azt folytatva egy 6 hetes placebokezeléssel, illetve egy 12 hetes fenntartó szakaszt, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib-kezeléssel vagy aferezis-kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.
A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p=0,005) LDL-C-szint-csökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p=0,003), a nem HDL-C-szint (22,9%, p=0,003) és az ApoB-szint (17,1%, p=0,024) értékeiben. A 6 hetes, 20mg-os rozuvasztatin-kezelést követően, a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL-C/HDL-C, az összkoleszterin/HDL-C, a nem HDL‑C/HDL‑C és az ApoB/ApoA-1 értékeiben. A 6 hetes 20mg-os rozuvasztatin-kezelést, majd a 6 hetes placebokezelést követően a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az LDL-C-szint-csökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt. Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL-C-szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem HDL‑C‑szint (7,4%) esetében, a 6 hetes, 40 mg-ra emelt adaggal végzett kezelést követően.
E betegek kiterjesztett, nyílt, 90 hetes kezelése során, amelyet 20 mg rozuvasztatinnal végeztek, 9résztvevőnél az LDL-C-szint csökkent értéke a –12,1%-tól –21,3%-ig terjedő tartományban maradt.
A nyílt dózis-hatás tanulmányban (lásd feljebb) a 7 értékelhető, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (8–17 éves kor között) a kiindulási értekhez viszonyított százalékos csökkenés az LDL-C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%) és a nem HDL-C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően összhangban állt a fent említett homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban megfigyeltekkel.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rozuvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a homozigóta familiaris hypercholesterinaemia, a primer kombinált (kevert) dyslipidaemia kezelése, és a cardiovascularis események megelőzése vonatkozásában (lásd 4.2pont, gyermekek és serdülőkre vonatkozó információk).
Felszívódás
Per os adagolást követően megközelítőleg 5óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. A teljes biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%.
Eloszlás
A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL-koleszterin‑ürülés elsődleges színtere. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134l. A rozuvasztatin körülbelül 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főleg az albuminhoz.
Biotranszformáció
A rozuvasztatin kismértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%). Emberi májsejteken végzett in vitro metabolitvizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450-en alapuló metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim játszott szerepet, míg a 2C19, 3A4 és 2D6 kevésbé. Legfőképpen N-dezmetil és lakton-metabolitok képződnek. Az N‑dezmetil metabolit megközelítőleg 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolit pedig klinikai szempontból inaktív. A keringésben lévő HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-aktivitás több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.
Elimináció
A rozuvasztatin körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletben (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyag), a fennmaradó rész pedig a vizelettel távozik.
A vizeletben megközelítőleg 5% választódik ki változatlan formában. A plazma eliminációs felezési idő megközelítőleg 19óra. Az elimináció felezési ideje nagyobb dózis esetében sem növekszik.
A plazma clearance mértani középértéke megközelítőleg 501/h (variációs koefficiens 21,7%). Hasonlóan egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz, az OATP-C membrántranszporter részt vesz a rozuvasztatin májba történő felvételében. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin eliminációjában.
Linearitás/nem-linearitás
A dózis nagyságától függően a rozuvasztatin szisztémás expozíciója nő. A farmakokinetikai paraméterekben nincs változás napi többszöri dózis alkalmazása után.
Különleges betegcsoportok:
Kor és nem
Felnőttek esetében a kornak és a nemnek a rozuvasztatin farmakokinetikájára nem volt klinikai szempontból jelentős hatása. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az expozíció hasonlónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a dyslipidaemiás felnőtt betegeknél (lásd a „Gyermekek és serdülők” bekezdést alább).
Népcsoportok
Farmakokinetikai vizsgálatok során ázsiai (japán, kínai, filippino, vietnámi és koreai) egyénekben kb. kétszeres medián AUC- és Cmax-emelkedést tapasztaltak a kaukázusiakkal összehasonlítva. Ázsiai‑indiaiaknál kb. 1.3-szoros medián AUC- és Cmax-emelkedést tapasztaltak. A populáció farmakokinetikai analízis nem mutatott klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai különbségeket a kaukázusi és a fekete bőrű népcsoportokat összevetve.
Vesekárosodás
Különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, az enyhe és közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil metabolit plazmakoncentráció értékét. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő betegeknél a rozuvasztatin plazmakoncentrációja háromszor, az N-dezmetil metabolit plazmakoncentrációja kilencszer volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Hemodialízis alatt álló betegeknél a rozuvasztatin steady-state plazmakoncentrációja az egészséges önkéntesekhez viszonyítva 50%-kal volt magasabb.
Májkárosodás
Különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban, 7-es vagy alacsonyabb Child–Pugh-érték mellett nem mértek emelkedett rozuvasztatin-expozíciót. Azonban két betegnél, akiknek Child–Pugh-értéke 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció emelkedése legalább kétszeres volt az alacsonyabb Child–Pugh pontszámú betegekhez képest. Nincs tapasztalat olyan betegekkel, akik Child–Pugh-értéke 9 felett van.
Genetikai polimorfizmusok
A HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok, beleértve a rozuvasztatint is, eltávolításában szerepet játszanak az SLCO1B1 (OATP1B1) és az ABCG2 (BCRP) gének által kódolt OATP1B1 és a BCRP transzportfehérjék. Ezen gének bizonyos típusai, mint az SLCO1B1c.521CC és az ABCG2c.421AA hozzávetőlegesen 1,6-szor vagy 2,4-szer magasabb rozuvasztatin-expozícióval (AUC) járnak együtt, mint az SLCO1B1c.521TT vagy az ABCG2c.421CC genotípusok. Azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy ilyen genotípus-hordozók (SLCO1B1c.521CC vagy ABCG2c.421AA) alacsonyabb napi rozuvasztatin dózis javasolt.
Gyermekek és serdülők
Két, 10–betöltött 18év közötti vagy 6–betöltött 18év közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, gyermekek és serdülők (összesen 214beteg) körében, rozuvasztatinnal (tablettában adott) végzett farmakokinetikai vizsgálat igazolta, hogy a gyermekeknél az expozíció összehasonlíthatónak vagy alacsonyabbnak tűnik, mint a felnőtt betegeknél. A rozuvasztatin‑expozíció a dózis és az idő tekintetében egy 2éves időszak alatt megbecsülhető volt.
Gyógyszerészeti jellemzők - ROXERA 15 MG
Tablettamag:
laktóz;
mikrokristályos cellulóz;
kroszpovidon;
magnézium-sztearát;
vízmentes kolloid szilícium-dioxid.
Filmbevonat:
laktóz-monohidrát;
titán-dioxid (E171);
makrogol 6000;
bázisos butil-metakrilát kopolimer.
Filmtabletták OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Kiszerelések: 10db, 14db, 20db, 28db, 30db, 56db, 60db, 84db, 90db, 98db vagy 100db filmtabletta dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható