RUXIENCE 100 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Non-Hodgkin-lymphoma (NHL)

A Ruxience előzetesen nem kezelt, III-IV. stádiumú, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, kemoterápiával kombinálva.

A Ruxience fenntartó kezelés olyan, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, akik az indukciós terápiára reagáltak.

A Ruxience monoterápia III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor vagy többedszer recidiváló follicularis lymphoma kezelésére szolgál felnőtteknél.

A Ruxience javallt CD20-pozitív, diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphomás felnőtt betegek kezelésére CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon) kemoterápiával kombinálva.

A Ruxience kemoterápiával kombinálva javallott a korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL), Burkitt-lymphomában (BL)/Burkitt-

leukaemiában (érett B-sejtes akut leukaemia) (BAL) vagy Burkitt-szerű lymphomában (BLL) szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) betegek kezelésére.

Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL)

A Ruxience kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt. A hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre olyan betegek esetén, akiket előzőleg monoklonális antitestetekkel, köztük rituximabbal kezeltek, vagy olyan betegeknél akik az előzőleg adott rituximab és kemoterápia kombinációjára nem reagáltak.

A további információkat lásd az 5.1 pontban. Rheumatoid arthritis

A Ruxience metotrexáttal (MTX) kombinálva javallt a súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelésére olyan felnőtt betegek esetében, akik nem reagáltak megfelelő módon vagy intoleranciát mutattak más, a betegség progresszióját befolyásoló reumaellenes (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drug) szerrel történő kezelésre, beleértve egy vagy több tumornekrózis-faktor- (TNF) gátló terápiát is.

A RTG-nel történő mérések alapján kimutatták, hogy a Ruxience metotrexáttal kombinálva csökkenti az ízületi károsodás progressziójának arányát, és javítja a fizikai funkciókat.

Polyangiitis granulomatosa és mikroszkópos polyangiitis

A Ruxience glükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív polyangiitis granulomatosában (Wegener-granulomatosis) (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

A Ruxience glükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív GPA-ban (Wegener- granulomatosis) és MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (2 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) a remisszió indukciójára.

Pemphigus vulgaris

A Ruxience felnőtt betegek közepesen súlyos vagy súlyos pemphigus vulgaris (PV) kezelésére javallott.

A Ruxience infúziót tapasztalt orvos szoros felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll (lásd 4.4 pont).

Premedikáció és profilaktikus gyógyszerek

Minden indikáció

Minden egyes Ruxience dózis beadása előtt egy antipiretikumot és egy antihisztamint (pl. paracetamolt és difenhidramint) tartalmazó premedikációt kell alkalmazni.

Non-Hodgkin-lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia

Non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek esetén, amennyiben a Ruxience-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával, mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt.

Non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú betegeknek paracetamolt és H1-antihisztamint (azaz difenhidramint vagy azzal egyenértékű szert) tartalmazó premedikációt kell beadni 30–60

perccel a Ruxience-infúzió megkezdése előtt. Továbbá prednizont is adni kell az 1. táblázatban bemutatott javallat szerint.

A tumorlízis-szindróma kockázatának csökkentése érdekében a CLL-ben szenvedő betegeknél megfelelő hidratációval és a kezelés megkezdése előtt 48 órával adott húgysavképződést gátló készítményekkel végzett profilaxis ajánlott. Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akiknél a lymphocytaszám 25×10⁹/l-nél nagyobb, az akut infúziós reakció és/vagy citokinfelszabadulási szindróma rizikójának és súlyosságának csökkentése érdekében, röviddel a Ruxience infúzió előtt 100 mg intravénás prednizon/prednizolon alkalmazása ajánlott.

Rheumathoid arthritis, polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA), valamint pemphigus vulgaris

A rheumathoid arthritisben, GPA-ban vagy MPA-ban, illetve pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknek az infúziós reakciók előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentésére 100 mg intravénás metilprednizolon premedikációt kell kapniuk minden Ruxience-kezelés megkezdése előtt 30 perccel.

GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegek esetén az első Ruxience infúzió előtt metilprednizolon intravénás adagolása ajánlott 1–3 napon keresztül, napi 1000 mg-os dózisban (az utolsó metilprednizolon-dózis adható ugyanazon a napon, amikor az első Ruxience infúzió kerül beadásra).

Ezt követően a Ruxience-kezelés 4 hetes indukciós fázisa alatt és után prednizon adagolása szükséges szájon át, naponta 1 mg/ttkg dózisban (amely nem haladhatja meg a 80 mg/nap dózist, és a klinikai szükségességtől függően amint lehet, csökkentendő).

Ruxience-kezelés alatt és után a helyi klinikai irányelveknek megfelelően Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) profilaxis ajánlott azoknál a felnőtt, valamint gyermek és serdülőkorú betegeknél, akik GPA/MPA-ban szenvednek, és azoknál a felnőtt betegeknél, akik PV-ben szenvednek.

GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, az első iv. Ruxience-infúzió előtt, a súlyos vasculitis tüneteinek kezelése céljából iv. metilprednizolont kell adni napi 30 mg/ttkg dózisban három napon keresztül (nem szabad túllépni a napi 1 g-ot). Az iv. metilprednizolon legfeljebb három további napig adható napi 30 mg/ttkg dózisban az első Ruxience-infúzió előtt.

Az iv. metilprednizolon alkalmazásának befejezését követően a gyermek és serdülőkorú betegeknek per os prednizont kell kapniuk napi 1 mg/ttkg dózisban (nem szabad túllépni a napi 60 mg-ot), majd ezt a klinikai állapottól függően a lehető leggyorsabban csökkenteni kell (lásd 5.1 pont).

Adagolás

Fontos ellenőrizni a gyógyszer címkéjét, hogy a beteg biztosan a megfelelő gyógyszerformát kapja, az orvos által előírtaknak megfelelően.

Dózismódosítás a kezelés alatt

Nem ajánlott a Ruxience dózisának csökkentése. Ha a Ruxience-t kemoterápiával kombinálják, a kemoterápiás gyógyszerek szokásos dóziscsökkentését kell alkalmazni.

Non-Hodgkin-lymphoma

Follicularis non-Hodgkin-lymphoma

Kombinációs kezelés

A Ruxience javasolt dózisa kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek indukciós kezelésére, 375 mg/testfelszín-m² ciklusonként, legfeljebb 8 cikluson keresztül.

A Ruxience-t minden kemoterápiás ciklus 1. napján kell alkalmazni, glükokortikoid-tartalmú kezelés esetén a kemoterápia glükokortikoid komponensének intravénás adása után.

Fenntartó kezelés

• Korábban nem kezelt follicularis lymphoma

  A Ruxience javasolt dózisa fenntartó kezelésként alkalmazva az olyan, korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre,

  375 mg/testfelszín-m², kéthavonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó dózisa után 2 hónappal kezdve), a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 12 infúzió).

• Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma

  A Ruxience-t fenntartó kezelésként alkalmazva olyan relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre, az ajánlott Ruxience-dózis

  375 mg/testfelszín-m², háromhavonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó dózisa után 3 hónappal kezdve), a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen

  8 infúzió).

  Monoterápia

• Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma

A felnőtt, III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor vagy többedszer recidiváló follicularis lymphomában szenvedő betegeknél indukciós kezelésként alkalmazott Ruxience-monoterápia ajánlott dózisa 375 mg/testfelszín-m², intravénás infúzióban adva, hetente egyszer, négy egymást követő hétig.

Ismételten alkalmazott Ruxience-monoterápia esetén olyan relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak a korábbi rituximab-monoterápiára, az ajánlott dózis 375 mg/testfelszín-m² intravénás infúzióban adva, hetente egyszer, négy hétig (lásd 5.1 pont).

Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma felnőtteknél

A Ruxience-t CHOP kemoterápiával kell kombinálni. Az ajánlott dózis 375 mg/testfelszín-m², minden kemoterápiás ciklus 1. napján a CHOP glükokortikoid komponensének intravénás infúziója után,

8 cikluson keresztül. A rituximab biztonságossága és hatásossága nem bizonyított más kemoterápiás kombinációban diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma esetén.

Chronicus lymphocytás leukaemia

A Ruxience javasolt dózisa kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter betegek esetén 375 mg/testfelszín-m² az első kezelési ciklus 0. napján, majd ezután 500 mg/testfelszín- m² minden következő ciklus 1. napján beadva, összesen 6 cikluson keresztül. A kemoterápiát a Ruxience infúzió után kell alkalmazni.

Rheumatoid arthritis

A Ruxience-szel kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát.

Egy Ruxience-kezelés két 1000 mg-os intravénás infúzióból áll. A Ruxience ajánlott dózisa 1000 mg intravénás infúzióban, majd ezt követi egy második 1000 mg-os intravénás infúzió két hét múlva.

A további kezelések szükségességét 24 héttel az előző Ruxience-ciklus után kell értékelni. Újabb kezelést akkor kell adni, ha reziduális betegség aktivitás áll fenn, egyéb esetekben az ismételt kezelést el kell halasztani addig, amíg a betegség aktivitása visszatér.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz az első kezelési ciklust követően általában 16-24 héten belül jelentkezik. A folyamatos kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik ezalatt az időszak alatt nem mutatnak javulást a terápiára.

Polyangiitis granulomatosa (granulomatosis with polyangiitis, GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA)

A Ruxience-szel kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát.

A remisszió indukciója felnőtteknél

A Ruxience-kezelés javasolt dózisa GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegek remissziós indukciója esetén 375 mg/testfelszín-m², intravénás infúzióként adagolva, hetente egyszer, négy héten keresztül (összesen négy infúzió).

Fenntartó kezelés felnőtteknél

A remisszióindukciós Ruxience-kezelést követően a fenntartó kezelést GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél leghamarabb 16 héttel az utolsó Ruxience infúzió után lehet megkezdeni.

A remisszió egyéb standard immunszuppresszív szerekkel történő indukcióját követően a fenntartó Ruxience-kezelést a remisszió elérését követő 4 hetes időszak alatt kell megkezdeni.

A Ruxience-t két, 500 mg-os intravénás infúzióban kell beadni két hét különbséggel, majd ezt követően hathavonta egy 500 mg-os intravénás infúziót kell adni. A betegeknek a remisszió (klinikai jelek és tünetek hiánya) elérése után még legalább 24 hónapig kell Ruxience-t kapniuk. Azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a relapszus kockázata, a kezelőorvosnak meg kell fontolnia a hosszabb ideig tartó fenntartó Ruxience terápiát, mely akár 5 év is lehet.

Pemphigus vulgaris

A Ruxience-szel kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát.

A Ruxience ajánlott dózisa pemphigus vulgaris kezelésére 1000 mg intravénás infúzióként adagolva, amelyet két héttel később egy második 1000 mg-os intravénás infúziónak kell követnie, fokozatosan csökkenő dózisú glükokortikoidok adagolásával kombinálva.

Fenntartó kezelés

Egy 500 mg-os intravénás fenntartó infúziót kell beadni a 12. és a 18. hónapban, majd azt követően 6 havonta, amennyiben az a klinikai állapot értékelése alapján szükséges.

Relapszus kezelése

Relapszus esetén a betegek 1000 mg dózist kaphatnak intravénásan. Az egészségügyi szakembernek a klinikai állapot értékelése alapján mérlegelnie kell a betegnél a glükokortikoid újraindítását vagy az dózisának emelését.

A további infúziókat leghamarabb 16 héttel az előző infúzió után lehet beadni. Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Non-Hodgkin-lymphoma

A 6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú, korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a Ruxience-t szisztémás Lymphome Malin B (LMB) kemoterápiával kombinációban kell alkalmazni (lásd 1. és

2. táblázat). A Ruxience javasolt dózisa 375 mg/testfelszín-m², intravénás infúzióként beadva. A Ruxience dózisát kizárólag a testfelszín alapján kell módosítani, egyéb dózismódosítás nem szükséges.

A rituximab biztonságosságát és hatásosságát 6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem állapították meg egyéb indikációban, csak a korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben. 3 éves kor alatti betegek esetében csak korlátozott adat áll rendelkezésre. További információért lásd az 5.1-es pontot.

A Ruxience nem alkalmazható 6 hónapnál fiatalabb CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomás gyermekek kezelésére (lásd 5.1-es pontot).

1. táblázat A Ruxience adagolása non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú betegeknél

   Ciklus	A kezelés napja	Az alkalmazás részletes adatai
   Előfázis (COP)	Ruxience alkalmazása nélkül	-
   1. indukciós kezelési ciklus (COPDAM1)	–2. nap(az előfázis 6. napjának felel meg)Az 1. Ruxience infúzió	Az 1. indukciós kezelési ciklus során a kemoterápiás kezelési ciklus részeként a beteg a Ruxience beadása előtt prednizont kap (aprednizont a Ruxience előtt kell beadni).
   	1. napA 2. Ruxience infúzió	A beteg a Ruxience-t 48 órával az első Ruxience infúzió után kapja.
   2. indukciós kezelési ciklus (COPDAM2)	–2. napA 3. Ruxience infúzió	A 2. indukciós kezelési ciklusban a beteg nem kap prednizont a Ruxience beadásakor.
   	1. napA 4. Ruxience infúzió	A beteg a Ruxience-t 48 órával a harmadik Ruxience infúzió után kapja.
   1. konszolidálókezelési ciklus (CYM/CYVE)	1. napAz 5. Ruxience infúzió	A beteg nem kap prednizont a Ruxience beadásakor.
   2. konszolidáló kezelési ciklus(CYM/CYVE)	1. napA 6. Ruxience infúzió	A beteg nem kap prednizont a Ruxience beadásakor.
   1. fenntartó kezelési ciklus (M1)	A 2. konszolidáló kezelési ciklus25-28. napja (CYVE)Ruxience alkalmazása nélkül	Akkor kezdődik, amikor a perifériás értékek helyreálltak a 2. kezelési ciklus (CYVE) után, vagyis az ANC >1,0×109/l és a vérlemezkeszám>100×109/l
   2. fenntartó kezelési ciklus (M2)	Az 1. fenntartó kezelési ciklus (M1) 28. napja Ruxience alkalmazásanélkül	-
   ANC = abszolút neutrofilszám; COP = ciklofoszfamid, vinkrisztin, prednizon; COPDAM = ciklofoszfamid, vinkrisztin, prednizolon, doxorubicin, metotrexát; CYM = citarabin (Aracytine, Ara-C), metotrexát; CYVE = citarabin (Aracytine, Ara-C), Veposide (VP16)

2. táblázat Non-Hodgkin-lymphomás gyermek- és serdülőkorú betegek kezelési terve: egyidejű kemoterápia Ruxience-szel

   Kezelési terv	A betegség stádiuma	Az alkalmazás részletes adatai
   B csoport	III. stádium magas LDH-szinttel (>N×2),IV. stádium, KIR-negatív	Az előfázist 4 kezelési ciklus követi:2 indukciós kezelési ciklus (COPADM)HDMTX 3 g/m2-rel, valamint 2 konszolidáló kezelési ciklus (CYM)
   C csoport	C1 csoport:BAL KIR-negatív, IV. stádium & BAL KIR-pozitív és CSF-negatív	Az előfázist 6 kezelési ciklus követi:2 indukciós kezelési ciklus (COPADM) HDMTX 8 g/m2-rel, 2 konszolidáló kezelési ciklus (CYVE) és 2 fenntartó kezelési ciklus (M1 és M2)
   	C3 csoport:BAL CSF-pozitív, IV. stádiumú CSF- pozitív
   Az egymást követő kezelési ciklusokat azonnal be kell adni, amint helyreáll a vérkép és a betegállapota azt lehetővé teszi; ez alól a 28 napos időközönként adott fenntartó kezelési ciklusok képeznek kivételt.
   BAL = Burkitt-leukaemia (érett B-sejtes akut leukaemia); CSF = cerebrospinalis folyadék; KIR = központi idegrendszer; HDMTX = nagy dózisú metotrexát; LDH = tejsav-dehidrogenáz

   Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA)

   A remisszió indukciója

   A Ruxience javasolt dózisa súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők remisszióindukciós kezelése esetén 375 mg/testfelszín-m², heti egyszer, 4 héten át intravénás infúzióként adagolva.

   A rituximab biztonságosságát és hatásosságát 2 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében csak súlyos, aktív GPA és MPA indikációkban igazolták.

   A Ruxience nem alkalmazható 2 évesnél fiatalabb, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél, ugyanis fennáll a veszélye, hogy nem alakul ki megfelelő immunválasz a gyakori, védőoltással megelőzhető gyermekkori betegségek (pl. kanyaró, mumpsz, rózsahimlő és járványos gyermekbénulás) ellen alkalmazott gyermekkori védőoltásokkal szemben (lásd 5.1 pont).

   Idősek

   65 éves és annál idősebb betegeknél a dózis módosítására nincs szükség. Az alkalmazás módja

   Minden indikációban

   Az elkészített Ruxience oldatot intravénás infúzió formájában kell adni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. Nem adható be intravénás lökés vagy bolus formájában.

   A betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, mert citokinfelszabadulási szindróma alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Amennyiben a betegnél súlyos reakciók fejlődnek ki, különösen súlyos dyspnoe, bronchospasmus vagy hypoxia, az infúziót azonnal félbe kell szakítani. A non-Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeket ezután meg kell vizsgálni, beleértve megfelelő laboratóriumi tesztek elvégzését is, hogy kifejlődött-e náluk a tumorlízis-szindróma, továbbá mellkasröntgent kell készíteni a pulmonalis infiltratio vizsgálatára. Valamennyi betegre vonatkozik, hogy az infúziót nem szabad újraindítani az összes tünet megszűnéséig, illetve a laboratóriumi értékek és a mellkasröntgen normalizálódásáig.

   Ekkor az infúzió folytatható, de legfeljebb az előző sebesség felével. Ha ugyanazok a súlyos mellékhatások másodszor is megjelennek, komolyan meg kell fontolni a kezelés abbahagyását, mindig az adott esettől függően.

   Az enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciók (lásd 4.8 pont) rendszerint megszűnnek az infúzió sebességének csökkentésével. Ha a tünetek javulnak, az infúzió sebessége növelhető.

   Felnőttkori non-Hodgkin-lymphoma, chronicus lymphocytás leukaemia, rheumatoid arthritis, pemphigus vulgaris, illetve felnőtt, gyermek és serdülőkori polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA)

   Első infúzió

   Az infúzió ajánlott kezdő sebessége 50 mg/óra, ami az első 30 percet követően 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.

   További infúziók

   A következő Ruxience-dózisok infúziós kezdő sebessége 100 mg/óra, ami 30 percenként 100 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.

   Non-Hodgkin-lymphoma – gyermekek és serdülők Első infúzió

   Az infúzió javasolt kezdeti sebessége 0,5 mg/ttkg/óra (legfeljebb 50 mg/óra); ez 30 percenként emelhető 0,5 mg/ttkg/órával legfeljebb 400 mg/óráig, amennyiben nem alakul ki túlérzékenység vagy az infúzióval összefüggő reakció.

   További infúziók

   A Ruxience további dózisait 1 mg/ttkg/óra (legfeljebb 50 mg/óra) kezdeti sebességgel lehet beadni; ez 30 percenként emelhető 1 mg/ttkg/órával legfeljebb 400 mg/óráig.

   Rheumatoid arthritis

   Az alternatívaként adható, gyorsabb infúzió menete

   Amennyiben a beteg nem tapasztalt súlyos, az infúzióval kapcsolatos reakciót az 1000 mg-os Ruxience dózissal, az eredeti beadási menetrendnek megfelelően történt első infúzió vagy a további infúziók beadásakor, akkor a második vagy további infúziók esetén egy gyorsabb infúzió kerülhet beadásra az előző infúziókkal megegyező koncentrációban (4 mg/ml és a térfogata 250 ml). Az első 30 percben a beadási sebesség 250 mg/óra legyen, majd 600 mg/óra a következő 90 percben.

   Amennyiben a gyorsabb infúziót a beteg tolerálja, akkor ez az infúziós menetrend alkalmazható a további infúziók beadásakor.

   Azoknak a betegeknek a gyorsabb infúzió nem adható be, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvednek, az arrhythmiát is beleértve, vagy előzőleg bármilyen biológiai terápiával vagy a rituximabbal kapcsolatosan súlyos infúziós reakciót tapasztaltak.

A készítmény hatóanyagával vagy rágcsálóból származó (egér) fehérjével vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont). Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek.

Súlyos szívelégtelenség (NYHA, New York Heart Association IV. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegség kizárólag rheumatoid arthritis, polyangiitis granulomatosa, mikroszkópos polyangiitis és pemphigus vulgaris kezelése esetén (az egyéb cardiovascularis betegségeket lásd a 4.4 pontban).

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia

A Ruxience-szel kezelt rheumatoid arthritises, valamint GPA-ban, MPA-ban vagy pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát. Ez a figyelmeztető kártya fontos biztonságossági információt tartalmaz a betegek számára a fertőzések, köztük a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) potenciálisan magasabb kockázatáról.

Nagyon ritka esetekben halálos kimenetelű PML-t jelentettek a rituximab rheumatoid arthritisben és autoimmun betegségekben (beleértve szisztémás lupus erythematosus [SLE] és vasculitis esetén) való alkalmazása után, valamint forgalomba hozatalát követően, non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben történő alkalmazása során (ahol a betegek többsége a Ruxience-t kemoterápiával kombinálva kapta vagy hemopoetikus őssejt-transzplantáció részeként). A betegeknél rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. Amennyiben a progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja fennáll, a betegség kizárásáig a további adagolást fel kell függeszteni. A klinikusnak értékelni kell a beteg állapotát és el kell dönteni, hogy a tünetek lehetnek-e a neurológiai diszfunkció jelei, és ha igen, utalhatnak-e esetleg a progresszív multifokális leukoencephalopathiára. Neurológussal történő konzultációt is meg kell fontolni, ha klinikailag indokolt.

Kétséges esetekben további vizsgálatok, így MR-vizsgálat, lehetőleg kontrasztanyaggal, a likvor JC vírus DNS-tesztje és ismételt neurológiai vizsgálatok megfontolandók.

Az orvosnak különösen azokra a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló tünetekre kell figyelnie, melyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy tájékoztassák társukat vagy gondviselőjüket a kezelésről, mivel ők felfigyelhetnek olyan tünetekre is, amelyeket a beteg nem észlel.

Amennyiben egy betegnél kialakul a progresszív multifokális leukoencephalopathia, a Ruxience alkalmazását véglegesen be kell fejezni.

Legyengült immunrendszerű progresszív multifokális leukoencephalopathiában szenvedő betegeknél az immunrendszer regenerálódását követően stabilizálódást vagy javulást tapasztaltak. Továbbra sem ismert, hogy a progresszív multifokális leukoencephalopathia korai felismerése és a rituximab-kezelés megszakítása hasonlóan stabilizálódáshoz vagy javuláshoz vezet-e.

Szívbetegségek

Angina pectoris, arrhythmiák, így pitvarlebegés és fibrilláció, szívelégtelenség és/vagy szívinfarktus fordult elő a Ruxience infúzióval kezelt betegekben, ezért a szívbetegségben szenvedő és/vagy a cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd Infúzió során fellépő reakciók, lentebb).

Fertőzések

A Ruxience hatásmechanizmusa és azon ismeret alapján, hogy a B-sejtek fontos szerepet játszanak a normál immunválasz fenntartásában, a Ruxience-terápiát követően a betegeknél megnövekszik az fertőzések kockázata (lásd 5.1 pont). A Ruxience-kezelés során súlyos fertőzések, ezen belül halálos kimenetelű esetek fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). A Ruxience nem adható aktív, súlyos fertőzésben

(pl. tuberculosis, sepsis és opportunista ferőzések, lásd 4.3 pont) szenvedő vagy súlyosan legyengült immunrendszerű betegeknek (pl. olyan betegeknek, akiknél a CD4- vagy CD8-szint nagyon alacsony). Az orvosnak körültekintően kell mérlegelnie, ha a Ruxience-t olyan betegnek akarja adni, akinek kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzés van, vagy olyan alapbetegségben szenved, ami további, súlyos fertőzések kialakulását eredményezheti, pl. hypogammaglobulinaemia (lásd 4.8 pont). A Ruxience-kezelés megkezdése előtt az immunglobulin-szint meghatározása javasolt.

Azt a beteget, aki a Ruxience-kezelés után fertőzés tüneteit vagy jeleit észleli, azonnal ki kell vizsgálni, és megfelelő kezelésben kell részesíteni. További Ruxience-kezelés alkalmazása előtt a betegnél egy esetleges fertőzés kockázatát ismételten értékelni kell.

A progresszív multifokális leukoencephalopathiara vonatkozó információkat lásd fentebb a PML bekezdésnél.

Enterovírusos meningoencephalitist, beleértve halálos kimenetelű eseteket jelentettek a rituximab alkalmazása során.

Hepatitis B-fertőzés

A hepatitis B reaktiválódását, halálos kimenetelű eseteket is beleértve, jelentették Ruxience- kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegek nagy része citotoxikus kemoterápiában is részesült. Korlátozott adatok szerint, amelyek egy, a relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeken végzett vizsgálatból származnak, a Ruxience-kezelés is ronthatja a primér hepatitis B-fertőzés kimenetelét.

A Ruxience-kezelés megkezdése előtt el kell végezni a hepatitis B-vírus (HBV) szűrését minden betegnél. A szűrés ki kell terjedjen legalább a HBsAg-státuszra és a HBcAb-státuszra. Ezek a helyi irányelvek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis B-fertőzésben szenvedő beteget nem szabad Ruxience-szel kezelni. A hepatitis B-pozitív szerológiájú betegek (vagy HBsAg vagy HBcAb) konzultáljanak hepatológussal a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell álljanak, és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük.

Fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredménye

Mivel fennáll a fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredményének kockázata, a ritka fertőző betegségekre, pl. a nyugat-nílusi vírusfertőzésre és a neuroborreliosisra utaló tüneteket mutató betegek esetén megfontolandó az alternatív diagnosztikai eszközök alkalmazása.

Bőrreakciók

Súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens–Johnson- szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ilyen esemény megjelenésekor, amennyiben az a Ruxience alkalmazásával összefüggésben lehet, a kezelést végleg abba kell hagyni.

Non-Hodgkin-lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia

Infúzióval kapcsolatos reakciók

Rituximab-kezelés során infúzióval kapcsolatos reakciók fordulhatnak elő. Ezek citokinek és/vagy más kémiai mediátorok felszabadulásával függhetnek össze. Lehetséges, hogy a citokinfelszabadulási szindrómát klinikailag nem lehet megkülönböztetni az akut túlérzékenységi reakcióktól.

Ezek a reakciók – melyek közé a citokinfelszabadulási szindróma, a tumorlízis-szindróma, valamint az anafilaxiás és túlérzékenységei reakciók tartoznak – az alábbiakban kerülnek részletezésre.

Beszámoltak infúzióval kapcsolatos, súlyos, halálos kimenetelű reakciókról a rituximab intravénás formájának forgalomba hozatalát követő alkalmazása során, amelyek az első rituximab intravénás infúzió beadásának megkezdése után 30 perc és 2 óra közötti időtartamon belül léptek fel. Ezeket a reakciókat pulmonalis események és néhány esetben gyors tumorlízis, illetve a tumorlízis-szindróma

jelei, valamint láz, hidegrázás, borzongás, hypotensio, urticaria, angiooedema és más tünetek jellemezték (lásd 4.8 pont).

A súlyos citokinfelszabadulási szindrómára jellemző a súlyos dyspnoe, amit gyakran bronchospasmus és hypoxia kísér, ezenkívül előfordul még láz, hidegrázás, borzongás, urticaria és angioödéma. Ez a szindróma együtt járhat a tumorlízis-szindróma néhány jellemző tünetével, mint pl. hyperurikaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphataemia, akut veseelégtelenség, emelkedett laktát- dehidrogenáz (LDH), valamint kísérheti még akut légzési elégtelenség és halál. Az akut légzési elégtelenséget olyan jelenségek is kísérhetik, mint pulmonalis interstitialis infiltráció vagy ödéma, ami a mellkasröntgenen látható. A szindróma gyakran jelentkezik az első infúzió megkezdése után egy-két órán belül. Azon betegek esetében, akiknek már volt légzési elégtelenségük vagy akiknek pulmonalis tumor infiltrációjuk van, a rossz prognózisnak nagyobb a rizikója, ezért őket különös figyelemmel kell kezelni.

Amennyiben súlyos citokinfelszabadulási szindróma fejlődik ki, az infúziót azonnal abba kell hagyni (lásd 4.2 pont) és masszív tüneti kezelést kell alkalmazni. Minthogy a klinikai tünetek kezdeti javulását romlás követheti, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg a tumorlízis-szindróma és a pulmonalis infiltráció megoldódik, vagy kizárható. A jelek és tünetek teljes megszűnése után a tovább kezelt betegekben ritkán jelentkezett ismételten súlyos citokinfelszabadulási szindróma.

Azokat a betegeket, akiknél a tumor tömege nagy, vagy a keringő malignus sejtek száma nagy

(≥ 25×10⁹/l), úgymint a CLL-ben szenvedő betegek, és akiknél ezért fokozott a különösen súlyos citokinfelszabadulási szindróma kockázata, a legnagyobb óvatosággal kell kezelni. Ezeket a betegeket az első infúzió teljes időtartama során nagyon gondos megfigyelés alatt kell tartani. Ilyen betegek esetében megfontolandó az első infúziónál az infúzió sebességének csökkentése vagy a dózis két napra történő elosztása az első ciklusban és minden azt követő ciklusban, ha a lymphocytaszám még mindig nagyobb mint 25×10⁹/l.

A rituximabbal kezelt betegek 77%-ánál figyeltek meg valamilyen, az infúzió által kiváltott mellékhatást (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát is, amit a betegek 10%-ánál hypotensio és bronchospasmus kísért a betegek) (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek általában reverzibilisek, ha a rituximab-infúziót átmenetileg felfüggesztik, és lázcsillapítót, antihisztamint és alkalmanként oxigént, intravénás sóoldatot vagy bronchustágítót és szükség esetén glükokortikoidokat adagolnak. Lásd fent a citokinfelszabadulási szindrómát mint súlyos reakciót.

Fehérjék intravénás alkalmazása során anaphylaxiás és más túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő. A citokinfelszabadulási szindrómával ellentétben a valódi túlérzékenységi reakciók tipikusan néhány percen belül jelentkeznek az infúzió megkezdése után. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szereknek – pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok – kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a rituximab-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére. Az anaphylaxia klinikai tünetei hasonlónak tűnhetnek a citokinfelszabadulási szindróma klinikai tüneteihez (lásd fent). Túlérzékenységi reakciókat ritkábban közöltek, mint citokinfelszabadulásnak tulajdonítható reakciókat.

További reakciók, melyeket néhány esetben jelentettek: myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pulmonalis oedema és akut reverzibilis thrombocytopenia.

Minthogy hypotensio fordulhat elő a rituximab beadása alatt, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelés felfüggesztése 12 órával a Ruxience infúzió megkezdése előtt.

Hematológiai toxicitás

Bár a rituximab monoterápiában alkalmazva nem myelosuppressiv, óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelése esetén, akiknek a neutrofil száma < 1,5×10⁹/l és/vagy a vérlemezkeszáma < 75×10⁹/l, minthogy csekély számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen betegcsoportokról. A rituximabot 21 olyan betegnek adták, akik autolog csontvelő transzplantáción estek át és más olyan

rizikócsoportba tartozó betegeknek is, akiknek feltételezhetően csökkent volt a csontvelő funkciója. Ezeknél a betegeknél a rituximab nem váltott ki myelotoxikus hatást.

A Ruxience-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a neutrofil- és a vérlemezkeszámot.

Immunizálás

A rituximab-kezelést követően élő vírus vakcinával történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben szenvedő betegeknél, és élő vírust tartalmazó oltóanyagokkal végzett védőoltás nem ajánlott. A Ruxience-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy nem randomizált vizsgálatban relapszusos, alacsony malignitású non- Hodgkin-lymphomában szenvedő, rituximab monoterápiával kezelt felnőtt betegeket hasonlítottak össze kezeletlen, egészséges kontrollokkal, és alacsonyabb válaszarányt tapasztaltak náluk tetanus antigén emlékeztető oltás esetében (16% szemben a 81%-kal) és Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigén esetében (4% szemben a 76%-kal), amikor az antitest-titer kétszeresnél nagyobb növekedését értékelték). CLL-ben szenvedő betegeknél a két betegség hasonlóságainak ismeretében hasonló eredmények feltételezhetők, de ezt még klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az antigének egy csoportja (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumps, rubella, varicella) elleni antitest-titerek kezelés előtti átlaga a rituximab-kezelést követően legalább 6 hónapig változatlan maradt.

Gyermekek és serdülők

Korlátozott adat áll csak rendelkezésre 3 éves kor alatti betegekről. További információért lásd az 5.1-es pontot.

Rheumatoid arthritis, polyangiitis granulomatosa (GPA), mikroszkópos polyangiitis (MPA) és pemphigus vulgaris

Rheumatiod arthritisben szenvedő metotrexáttal (MTX) korábban nem kezelt populáció

A rituximab alkalmazása nem ajánlott MTX-tal korábban nem kezelt betegeknél, mivel a kedvező előny-kockázat arányt nem bizonyították.

Infúzió során fellépő reakciók

A rituximab beadásával összefüggő, az infúzió során fellépő reakciók a felszabaduló citokinek és/vagy más kémiai mediátorok hatásával lehetnek kapcsolatosak.

A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúziós reakciókat jelentettek rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban jelentett legtöbb infúziós reakció enyhe, illetve közepesen súlyos volt rheumatoid arthritis esetén. Leggyakoribb tünetek az allergiás reakciók, mint fejfájás, viszketés, torokirritáció, kipirulás, bőrkiütés, urticaria, hypertonia és a láz voltak.

Általában a betegek nagyobb hányadánál tapasztaltak infúziós reakciót az első infúzió után, mint bármelyik kezelési ciklus második infúziója után. Az infúziós reakciók incidenciája a további infúziók során csökkent (lásd 4.8 pont). A jelentett esetekben a reakció általában reverzibilis volt, ha csökkentették a rituximab infúzió sebességét vagy megszakították az infúzió adását, és lázcsillapítót, antihisztamint, illetve esetenként oxigént, intravénás sót vagy bronchustágítókat és szükség esetén glükokortikoidokat adtak. Szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél szívrendellenességek állnak fenn és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat. Az infúziós reakciók súlyosságától és a szükséges beavatkozásoktól függően a Ruxience adagolását átmenetileg vagy véglegesen le kell állítani. A tünetek teljes megszűnése után legtöbb esetben az infúzió folytatható a beadási sebesség 50%-os csökkentésével (pl. 100 mg/óráról 50 mg/órára).

A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szereknek – pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok – kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a Ruxience-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére.

Nincsenek adatok a rituximab biztonságosságáról közepes fokú szívelégtelenségben (NYHA III. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegségben szenvedő betegek esetén. Rituximabbal kezelt betegeknél a már meglévő ischaemiás szívbetegség szimptómássá vált, így angina pectoris, valamint pitvarfibrilláció és pitvarlebegés fordult elő. Ezért a Ruxience-kezelés megkezdése előtt olyan betegek esetében, akik kórtörténetében szívbetegség szerepel és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat, az infúziós reakciók következtében kialakuló cardiovascularis komplikációk kockázatát mérlegelni kell, és a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani az infúzió adagolása folyamán. Mivel a rituximab infúzió beadása alatt hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentők adásának felfüggesztése 12 órával a Ruxience infúzió előtt.

A GPA-ban, MPA-ban és pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél jelentkező infúziós reakciók megegyeztek a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a rheumathoid arthritisben szenvedő betegeknél tapasztalt reakciókkal (lásd 4.8 pont).

Késői neutropenia

A vér neutrophil-sejteinek vizsgálata szükséges minden Ruxience-kezelés előtt és rendszeresen, a kezelés megszünése után 6 hónapig, valamint fertőzés jeleinek vagy tüneteinek esetén (lásd 4.8 pont).

Immunizálás

Az orvosnak fel kell mérnie a beteg vakcinációs státusát, és amennyiben lehetséges, a Ruxience- kezelés megkezdése előtt, az aktuális immunizálási előírásoknak megfelelően, a betegnek minden előírt védőoltást meg kell kapnia. A védőoltásokat a Ruxience első alkalmazása előtt legalább 4 héttel be kell fejezni.

A rituximab-kezelést követően élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Ezért élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő védőoltás a Ruxience-kezelés alatt vagy perifériás B-sejt-depléció idején nem ajánlott.

A Ruxience-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy randomizált vizsgálatban rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximab- és metotrexát-kezelésben részesülő betegek válaszarányát hasonlították össze csak metotrexáttal kezelt betegekével, és hasonló válaszarányt tapasztaltak tetanus emlékeztető antigén esetén (39% szemben a 42%-kal), csökkent válaszarányt tapasztaltak pneumococcus poliszacharid vakcina (43% szemben a 82%-kal, legalább kétféle pneumococcus szerotípus antitest) és KLH neoantigén (47% szemben a 93%-kal) esetén, amikor a vakcinát 6 hónappal a rituximab-kezelés után adták. A rituximab-kezelés idején nem élő kórokozót tartalmazó védőoltások szükségessége esetén, azokat legalább a következő rituximab- kezelés előtt 4 héttel be kell adni.

Az összesített, egyéves, rheumatoid arthritisben alkalmazott ismételt rituximab-kezelések után szerzett tapasztalatok szerint a S. pneumoniae, influenza, mumps, rubeola, varicella és tetanus toxoiddal szemben pozitív antitesttiterrel rendelkező betegek aránya általában hasonló volt a vizsgálat megkezdésekor észlelt arányokkal.

Együttes/szekvenciális kezelés rheumatoid arthritisben más DMARD-okkal

A Ruxience együttes alkalmazása nem javasolt a rheumatoid arthriris indikáció és adagolás fejezetekben ismertetett szereken kívüli készítményekkel.

A klinikai vizsgálatokból korlátozott számú adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy a rituximab-kezelést követően egyéb DMARD-okkal (beleértve a TNF-gátlókat és más biológiai szereket) folytatott szekvenciális kezelés biztonságosságát teljes mértékben értékelni lehessen (lásd 4.5 pont). A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikailag jelentős fertőzés aránya nem változott, amikor a korábban rituximabbal kezelt betegeknél ezeket a terápiákat alkalmazták, azonban a betegeknél fokozottan figyelni kell a fertőzés jeleit, ha rituximab-kezelés után biológiai ágensekkel és/vagy DMARD-okkal kezelik őket.

Rosszindulatú folyamatok

Az immunmodulátorok növelhetik a malignus betegségek kockázatát. Ugyanakkor – a rendelkezésre álló adatok alapján – az autoimmun indikációkban alkalmazott rituximabnál nem várható, hogy a malignus betegségek kockázata meghaladná magával az autoimmun betegséggel eleve együtt járó malignitási kockázatot.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a rituximab lehetséges gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozóan.

A CLL-ben szenvedő betegeknél a rituximab együttadása nem volt hatással a fludarabin vagy ciklofoszfamid farmakokinetikájára. Ezenkívül a fludarabinnak és ciklofoszfamidnak nem volt nyilvánvaló hatása a rituximab farmakokinetikájára.

A metotrexáttal történő együttadás nincs hatással a rituximab farmakokinetikájára rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken.

Azok a betegek, akiknek humán anti-egér antitest (HAMA) vagy gyógyszer elleni antitest (ADA) titerük van, allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat produkálhatnak, ha más diagnosztikus vagy terápiás monoklonális antitestekkel kezelik őket.

A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek közül 283 beteg kapott rituximab-kezelést követően további biológiai DMARD-kezelést (biológiai terápiát). Ezeknél a betegeknél a klinikailag releváns fertőzések aránya 6,01/100 betegév volt a csak rituximabbal történő kezelés idején, míg

4,97/100 betegév volt a biológiai DMARD-kezelést követően.

Fogamzásgátlás férfiakban és nőkben

A rituximab B-sejt depléciós betegeken észlelt hosszú retenciós ideje miatt, a fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a Ruxience-kezelés után még 12 hónapig.

Terhesség

Ismert, hogy az IgG immunglobulinok átjutnak a placentáris barrieren.

Rituximab-kezelésben részesülő anyák újszülötteinek B-sejt szintjét klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált, terhes nőkön végzett vizsgálatokból származó adatok, azonban átmeneti B-sejt depléciót és lymphocytopeniát jelentettek néhány olyan csecsemő esetében, akik a terhességük során rituximabbal kezelt anyáktól születtek. Hasonló hatásokat észleltek állatkísérletekben is (lásd 5.3 pont). Ezért a Ruxience nem adható terhes nőknek, kivéve ha a lehetséges előny meghaladja a potenciális kockázatot.

Szoptatás

A rituximab anyatejbe való kiválasztódásával kapcsolatos korlátozott számú adat szerint az anyatejben mérhető rituximab-koncentráció nagyon alacsony (a relatív csecsemődózis kevesebb mint 0,4%).

Néhány utánkövetett eset a szoptatott csecsemők normális növekedését és fejlődését írja le 2 éves korig. Mivel ezek az adatok korlátozottak és a szoptatott csecsemőkre gyakorolt hosszú távú hatások ismeretlenek, az anyáknak a rituximab-kezelés alatt és optimálisan a terápiát követő 6 hónapig nem ajánlott a szoptatás.

Termékenység

Állatkísérletekben a rituximab nem gyakorolt negatív hatásokat a reproduktív szervekre.

A rituximabnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, de a farmakológiai hatás és az eddig jelentett mellékhatások arra utalnak, hogy a rituximab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szerzett tapasztalatok felnőtteknél

A biztonságossági profil összefoglalása

A rituximab általános biztonságossági profilja non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. Ezeket a betegeket vagy rituximab monoterápiával (indukciós kezelésként vagy indukciós kezelést követő fenntartó kezelésként) vagy kemoterápiával kombinálva kezelték.

A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a rituximab-kezelésben részesülő betegeknél az infúzióval kapcsolatos mellékhatások, melyek a betegek többségénél az első infúzió alatt fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások incidenciája a következő infúziók során jelentősen csökken, és nyolc dózis rituximab infúzió után kevesebb mint 1%.

A klinikai vizsgálatokban fertőzéses események (főként bakteriális és vírusos) a

non-Hodgkin-lymphomás betegek kb. 30-55%-ánál, és a CLL-ben szenvedő betegek 30-50%-ánál fordultak elő.

A leggyakoribb jelentett vagy megfigyelt súlyos mellékhatások a következők:

• infúzióval kapcsolatos mellékhatások (beleértve a citokinfelszabadulási, illetve tumorlízis- szindrómát is) lásd 4.4 pont;

• fertőzések, lásd 4.4 pont;

• cardiovascularis események, lásd 4.4 pont.

Az egyéb súlyos, jelentett mellékhatások között van a hepatitis B reaktiválódása és a progresszív multifokális leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A rituximab önmagában vagy kemoterápiával való kombinációs alkalmazása során jelentett mellékhatások gyakoriságát a 3. táblázat foglalja össze. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka

(≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehet megbecsülni a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd a lábjegyzetben.

1. táblázat A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások a rituximab monoterápiás/fenntartó kezelésben vagy kemoterápiával kombinált kezelésben részesült, non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegeknél

   MedDRA szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
   Fertőző betegségek és parazitafertő- zések	bakteriális fertőzések, vírusfertő- zések,+bronchitis	szepszis,+tüdőgyulladás,+lázas fertőzés,+herpes zoster,+légúti fertőzés, gombafertőzések, ismeretlen eredetű fertőzések, +akut bronchitis,+sinusitis,hepatitis B1		súlyos vírusfertőzés2 pneumocystis jirovecii	PML	enterovírusos meningoenceph alitis2,3
   Vérképzőszer- vi és nyirokrend- szeri betegségek és tünetek	neutropenia,leukopenia,+lázasneutropenia,+thrombocytopenia	anaemia,+pancytopenia,+granulocytopenia	coagulatiós zavarok, anaemia aplastica, haemolyticus anaemia, lymphadeno- pathia		a szérum IgM-szint átmeneti növekedése4	késői neutropenia4
   Immunrend- szeri betegségek és tünetek	infúzióval kapcsolatos reakciók2, angioedema	túlérzékenység		anaphylaxia	tumorlízis- szindróma, citokinfelszaba- dulási szindróma5,szérumbetegség	infúzióval kapcsolatos akut, reverzibilis thrombocyto-penia5
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		hyperglykaemia, testtömegcsök- kenés, perifériás oedema, arcoedema, LDH- emelkedés,hypocalcaemia
   Pszichiátriai kórképek			depresszió, idegesség
   Idegrendszeri betegségek és tünetek		paraesthesia, hypaesthesia, agitáció, álmatlanság, vasodilatatio, szédülés,szorongás	dysgeusia		perifériás neuropathia, arcidegbénulás6	cranialis neuropathia, egyéb érzéskiesések6
   Szembetegség ek és szemészetitünetek		könnytermelés zavara, conjunctivitis			súlyos látásvesztés6
   A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei éstünetei		tinnitus, fülfájás				hallásvesztés6

   MedDRA szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
   Szívbetegsége k és a szívvel kapcsolatos tünetek		+myocardialis infarctus5és7, arrhythmia,+pitvarfibrilláció,tachycardia,+szívbetegség	+balkamra-elégtelenség,+supraventri-cularis tachycardia,+ventricularistachycardia,+angina,+myocardialisischaemia, bradycardia	súlyos cardialis betegsé- gek5 és 7	szívelég- telenség5és7
   Érbetegségek és tünetek		hypertensio, orthostaticus hypotensio, hypotensio			vasculitis (elsősorban cutan),leukocytoclasti- cus vasculitis
   Légzőrend- szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		bronchospasmus5, légzőrendszeri betegség, mellkasi fájdalom, dyspnoe, fokozottköhögés, rhinitis	asthma, bronchiolitis obliterans, tüdőbetegség, hypoxia	interstitialis tüdőbetegség8	légzési elégtelenség5	tüdőinfiltráció
   Emésztőrend- szeri betegségek és tünetek	émelygés	hányás, diarrhoea, hasi fájdalom, dysphagia, stomatitis, székrekedés, dyspepsia, anorexia,torokirritáció	haspuffadás		emésztőrend- szeri perforáció8
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	pruritus, bőrkiütés,+alopecia	urticaria, izzadás, éjszakai izzadás,+bőrbetegség			súlyos bullosus bőrreakciók, Stevens‒John- son-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma)8
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		fokozott izomtónus, myalgia, arthralgia, hátfájdalom,nyakfájdalom, fájdalom
   Vese- és húgyúti betegségek éstünetek					veseelégtelen- ség5
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	láz, hidegrázás, asthenia, fejfájás	tumorfájdalom, kipirulás, elesettség, megfázásra jellemző tünetek,+fáradtság,+hidegrázás,+több szervre kiterjedőelégtelenség5	fájdalom az infúzió helyén
   Laboratórium i és egyéb vizsgáltokeredményei	csökkent IgG-szint

   MedDRA szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
   Minden mellékhatás gyakorisága az összes súlyossági fokozatba eső reakció (enyhétől a súlyosig) figyelembevételével került meghatározásra, kivéve a "+" jelzett mellékhatásokat, melyeknél csak a súlyos reakciók kerültek beszámításra (≥3. fokozat, NCI common toxicity criteria). A vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriság került csak megemlítésre.1 Beleértve a reaktiválódást és új fertőzést; gyakoriság R-FC séma alapján a relapszusos/refrakter chronicus lymphocytás leukaemiában.2 Lásd alább a fertőzések fejezetét is.3 A frogalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg.4 Lásd alább a hematológiai mellékhatások fejezetét is.5 Lásd alább az infúzióval kapcsolatos reakciók fejezetét is. Ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek.6 A cranialis neuropathia jelei és tünetei. Különböző időpontokban, a rituximab-kezelés befejezése után legfeljebb néhány hónappal fordultak elő.7 Főként az előzetes szívbetegségekben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél volt megfigyelhető és leginkább az infúzióval kapcsolatos reakciókkal függött össze.8 Halálos kimenetelű esetek is előfordultak.

   A következőket mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során, de hasonló vagy kisebb incidenciával fordultak elő a rituximab-karokon, mint a kontroll-karokon: haematotoxicitás, neutropeniás fertőzés, húgyúti fertőzés, érzékelési zavar, pyrexia.

   Az infúzióval kapcsolatos mellékhatásokra gyanús jeleket és tüneteket a betegek több mint 50%-ánál jelentettek a klinikai vizsgálatokban, ezek főként az első infúziót követően, általában az első egy-két órán belül voltak észlelhetők. A főbb tünetek többek közt láz, hidegrázás és borzongás voltak. Az egyéb tünetek a kipirulás, angiooedema, bronchospasmus, hányás, hányinger, urticaria/bőrkiütés, fáradtság, fejfájás, torok irritáció, rhinitis, pruritus, fájdalom, tachycardia, hypertensio, hypotensio, dyspnoe, dyspepsia, asthenia és a tumorlízis-szindróma tünetei voltak. Infúzióval kapcsolatos súlyos mellékhatások (így bronchospasmus, hypotensio) az esetek legfeljebb 12%-ában fordultak elő. Ezeken kívül néhány esetben jelentettek még myocardialis infarctust, pitvarfibrillációt, tüdőoedemát és akut reverzibilis thrombocytopeniát. A korábban meglévő szívbetegségek, így az angina pectoris vagy pangásos szívelégtelenség vagy súlyos cardialis betegségek (szívelégtelenség, myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció) súlyosbodását, tüdőoedemát, több szervre kiterjedő elégtelenséget, tumorlízis- szindrómát, citokinfelszabadulási szindrómát, veseelégtelenséget, légzési elégtelenséget jelentettek alacsonyabb vagy ismeretlen gyakorisággal. A súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciók incidenciája jelentősen csökkent a következő infúziók során és a nyolcadik rituximabot tartalmazó kezelési ciklusig 1% alá csökkent.

   Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

   Fertőzések

   A rituximab B-sejt-depléciót váltott ki a betegek kb. 70-80%-ánál, de csak kevés betegnél járt együtt a szérum immunglobulinszint csökkenésével.

   A randomizált vizsgálatok rituximabot tartalmazó karjában magasabb incidenciával jelentettek lokális candida fertőzéseket, illetve herpes zostert. Súlyos fertőzéseket a rituximab monoterápiával kezelt betegek kb. 4%-ánál jelentettek. A legfeljebb 2 évig tartó rituximab fenntartó kezelés során a fertőzéseket, beleértve a 3. vagy 4. fokozatú fertőzéseket is, általánosságban nagyobb gyakorisággal figyelték meg az obszervációs csoporthoz képest. A kétéves kezelési periódus alatt a fertőzések tekintetében kumulatív toxicitást nem jelentettek. Ezenkívül más, súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű új vagy kiújult vagy súlyosbodott vírusfertőzéseket is jelentettek rituximab-kezelés során. A betegek többsége a rituximabot kemoterápiával kombinációban vagy egy hemopoetikus őssejttranszplantáció részeként kapta. Ezekre a súlyos vírusfertőzésekre példák a herpes vírusok (Cytomegalovírus, Varicella zoster és Herpes simplex vírus), a JC vírus (progresszív multifokális leukoencephalopathia [PML]), enterovírus (meningoencephalitis) és a hepatitis C-vírus által okozott fertőzések (lásd 4.4 pont). Halálos kimenetelű PML eseteket, amelyek a betegség progressziója és az ismételt kezelés után történtek, szintén jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A hepatitis B reaktiválódásának eseteit is jelentették, melyek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik a rituximabot citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták. A relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél a 3. és 4. fokozatú hepatitis B-fertőzés (reaktiválódás és új fertőzés) incidenciája

   2% volt R-FC-csoportban, szemben az FC-csoport 0%-ával. A már korábban meglévő Kaposi-sarcoma progresszióját figyelték meg rituximabbal kezelt betegeknél. Ezek az esetek nem jóváhagyott indikációkban fordultak elő, és a betegek többsége HIV-fertőzött volt.

   Hematológiai mellékhatások

   A klinikai vizsgálatokban 4 hetes rituximab monoterápia során hematológiai eltérések csak kevés betegnél fordultak elő, és általában enyhék és reverzibilisek voltak. Súlyos (3-4. fokozatú) neutropenia a betegek 4,2%-ánál, súlyos anaemia a betegek 1,1%-ánál, és súlyos thrombocytopenia a betegek 1,7%-ánál fordult elő. A legfeljebb 2 évig tartó rituximab fenntartó kezelés során magasabb incidenciával jelentettek leukopeniát (5%, szemben a 2%-kal, 3-4. fokozat) és neutropeniát (10%, szemben a 4%-kal, 3-4. fokozat), mint az obszervációs csoportban. A thrombocytopenia incidenciája alacsony volt (< 1%, 3-4. fokozat) és a kezelési karok között nem volt különbség. A kezelési ciklus alatt a rituximab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a

   3-4. fokozatú leukopeniát (R-CHOP 88%, szemben a CHOP 79%-kal, R-FC 23%, szemben a FC 12%-kal), neutropeniát (R-CVP 24%, szemben a CVP 14%-kal, R-CHOP 97%, szemben a CHOP 88%-kal, R-FC 30%, szemben a FC 19%-kal korábban nem kezelt CLL-ben) és pancytopeniát (R-FC 3% szemben a FC 1%-kal korábban nem kezelt CLL-ben) általában magasabb incidenciával jelentették, mint a csak kemoterápiában részesülő betegeknél. Azonban a rituximab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél észlelt magasabb neutropenia incidencia nem járt együtt a fertőzések és parazitafertőzések incidenciájának növekedésével a csak kemoterápiával kezelt

   betegekhez képest. Korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter CLL vizsgálatokban megállapították, hogy az R-FC kezelésben részesült betegek legfeljebb 25%-ánál a neutropenia elhúzódott (meghatározása a neutrophilszám 1×10⁹/l alatt marad az utolsó dózist követő 24. és 42. nap között) vagy később alakult ki (meghatározása a neutrophilszám 1×10⁹/l alatt az utolsó dózist követő 42 napon túl olyan betegeknél, akiknél nem fordult elő elhúzódó neutropenia, vagy akiknél 42 napnál hamarabb rendeződött) a rituximab és FC kombinációs kezelést követően. Az anaemia incidenciája tekintetében nem volt megfigyelhető különbség. Néhány esetben késői neutropeniát jelentettek, melyek az utolsó rituximab infúzió alkalmazása után több mint négy héttel fordultak elő. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a Binet stádiumbeosztás szerinti „C” stádiumban lévő betegek az R-FC karon több nemkívánatos eseményt tapasztaltak, mint az FC karon (R-FC 83%, míg FC 71%). A relapszusos/refrakter CLL vizsgálatban 3. és 4. fokozatú thrombocytopeniát a betegek 11%-ánál jelentettek az R-FC-csoportban, míg a betegek 9%-ánál az FC-csoportban.

   A rituximab vizsgálatokban Waldenström-féle makroglobulinaemiában szenvedő betegeknél a szérum IgM-szintek átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés megkezdése után, ami hiperviszkozitással és ehhez kapcsolódó tünetekkel járhat együtt. Az átmeneti IgM-szint emelkedés általában 4 hónapon belül, legalább a kezelés megkezdése előtti értékre tért vissza.

   Cardiovascularis mellékhatások

   A rituximab monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban cardiovascularis reakciók a betegek 18,8%-ánál fordultak elő, ezek között a leggyakrabban jelentett esetek a hypotensio és hypertensio volt. 3. vagy 4. fokozatú arrhythmia eseteket (beleértve a ventricularis és supraventricularis tachycardiát) és az infúzió alatt angina pectoris kialakulását jelentették. A fenntartó kezelés során a

   3-4. fokozatú szívbetegségek incidenciája hasonlónak bizonyult a rituximabbal kezelt betegeknél és az obszervációs csoportban. Súlyos mellékhatásként jelentett cardialis események (beleértve a pitvarfibrillációt, myocardialis infarctust, balkamra-elégtelenséget, myocardialis ischaemiát) a rituximabbal kezelt betegek 3%-ánál, míg az obszervációs csoportban a betegek < 1%-ánál fordultak elő. A rituximab és kemoterápia kombinációját értékelő vizsgálatokban a 3. és 4. fokozatú szívritmuszavarok, főképpen a supraventricularis arrhythmiák, mint a tachycardia és a pitvarlebegés/fibrilláció incidenciája nagyobb volt az R-CHOP-csoportban (14 beteg, 6,9%), mint a CHOP-csoportban (3 beteg, 1,5%). Ezen arrhythmiák mindegyike vagy a rituximab infúzióval összefüggésben alakult ki, vagy a kialakulásukra hajlamosító körülményekkel társult mint például láz, fertőzés, akut myocardialis infarctus vagy már meglévő légúti vagy cardiovascularis betegség. Más 3. és 4. fokozatú cardialis esemény incidenciájában nem volt különbség az R-CHOP- és a

   CHOP-csoportok között, beleértve a szívelégtelenséget, a myocardium betegséget és koszorúér- betegség manifesztációját is. A CLL kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú szívbetegségek

   teljes incidenciája alacsony volt, mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, míg FC 3%), mind a relapszusos/refrakter vizsgálatban (R-FC 4%, FC 4%).

   Légzőrendszer

   Intersticialis tüdőbetegség eseteket jelentettek, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

   Neurológiai betegségek

   A kezelési periódus alatt (indukciós kezelési fázis, R-CHOP kezelés, legfeljebb 8 cikluson át) négy, R-CHOP-kezelésben részesült, cardiovascularis kockázati tényezőkkel bíró betegnél (2%) alakult ki thromboemboliás cerebrovascularis esemény az első kezelési ciklusban. Az egyéb thromboemboliás történések incidenciájában nem volt különbség a két kezelési csoport között. Ezzel szemben három (1,5%), a CHOP-csoportba tartozó betegnél fordult elő cerebrovascularis esemény, mindegyik a követési periódusban. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú idegrendszeri betegségek teljes incidenciája alacsony volt, mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, FC 4%), mind a relapszusos/refrakter vizsgálatban (R-FC 3%, FC 3%).

   Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Ennek jelei és tünetei lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai álltak fenn, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszupresszív kezelés és/vagy kemoterápia.

   Gastrointestinalis betegségek

   A non-Hodgkin-lymphoma kezelésére rituximabot kapó betegeknél emésztőrendszeri perforációt figyeltek meg, ami néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezekben az esetekben a rituximabot többnyire kemoterápiával együtt alkalmazták.

   IgG-szintek

   A rituximab fenntartó kezelést relapszusos/refrakter follicularis lymphomában értékelő klinikai vizsgálatokban az indukciós kezelés után a medián IgG-szintek a normálérték alsó határa alatt voltak (< 7 g/l), mind az obszervációs, mind a rituximab-csoportban. Az obszervációs csoportban a medián IgG-szint később a normálérték alsó határa fölé emelkedett, de állandó maradt a rituximab-csoportban. A normálérték alsó határa alatti IgG-szinttel rendelkező betegek aránya 60% volt a rituximab- csoportban a 2 éves kezelési periódus folyamán, az obszervációs csoportban azonban csökkent (36%

   2 év után).

   Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a rituximabbal kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek.

   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

   Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens‒Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

   Beteg-szubpopulációk – rituximab-monoterápia

   Idősek (65 éves és annál idősebb betegek):

   A különböző fokú gyógyszermellékhatások észlelése és a 3. és 4. fokozatú mellékhatások incidenciája időseknél és fiataloknál (65 évesnél fiatalabb) hasonló volt.

   Nagy tumortömeggel járó betegségben szenvedők

   Nagy tumortömeggel járó betegségben szenvedő betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő 3. és

2. fokozatú mellékhatás, mint a nem nagy tumortömegű betegségben szenvedő betegeknél (25,6% illetve 15,4%). Bármilyen fokozatú mellékhatás incidenciája a betegek e két csoportjában hasonló volt.

Ismételt kezelés

A további, ismételt rituximab-kezelések során mellékhatást észlelő betegek százalékos aránya hasonló volt az első kezelés során mellékhatást észlelt betegek százalékos arányához (bármilyen fokozatú és 3. és 4. fokozatú).

Beteg-szubpopulációk - rituximab kombinációs kezelés

Idősek (65 éves és annál idősebb betegek):

A 3. és 4. fokozatú vérképzőszervi és nyirokrendszeri mellékhatások incidenciája a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő idős betegeknél magasabb volt, mint a fiatal (65 évesnél fiatalabb) betegeknél.

Tapasztalatok gyermek- és serdülőkorú DLBCL/BL/BAL/BLL-betegek esetében

A biztonságossági profil összefoglalása

Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, véletlen besorolásos vizsgálatban tanulmányozták a rituximabbal vagy anélkül adott Lymphome Malin B kemoterápia (LMB) alkalmazását korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) DLBCL/BL/BAL/BLL-betegeknél.

Összesen 309 gyermek- és serdülőkorú beteg kapott rituximabot, és ők kerültek a biztonságossági elemzéshez kijelölt populációba. Az egyik vizsgálati karba randomizált betegek az LMB kemoterápiát rituximabbal együtt kapták, a másik vizsgálati kar betegei LMB-kezelésben részesültek; a rituximabot 375 mg/testfelszín-m² dózisban alkalmazták, összesen hat iv. infúzióban (kettőt-kettőt a két indukciós kezelési ciklusban, egyet-egyet pedig a két LMB sémájú konszolidáló kezelési ciklusban).

A rituximab biztonságossági profilja korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív, DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de

18 évesnél fiatalabb korú) betegeknél típusát, jellegét és súlyosságát tekintve általában megegyezett az NHL-ben és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljával. A rituximab kemoterápiához való hozzáadása az önállóan alkalmazott kemoterápiához képest néhány esemény, köztük a fertőzések (beleértve a szepszist) megnövekedett kockázatát eredményezte.

Tapasztalatok rheumatoid arthritisben

A biztonságossági profil összefoglalása

A rituximab rheumatoid arthritisben mutatott összesített biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul.

A rituximab biztonságossági profiljának összefoglalása súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a következő bekezdésekben található. Klinikai vizsgálatokban több mint 3100 beteg kapott legalább egy kezelési ciklust, őket 6 hónaptól 5 évig tartó időszakon át követték. Körülbelül

2400 beteg kapott két vagy több kezelési ciklust, köztük több mint 1000 beteg kapott öt vagy több kezelési ciklust. A forgalomba hozatal után összegyűjtött biztonságossági adatok a rituximab klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatás-profilját tükrözik (lásd 4.4 pont).

A betegek 2×1000 mg rituximab-kezelést kaptak két hetes intervallummal, kiegészítésként a metotrexát terápiához (10–25 mg/hét). A rituximab infúziót 100 mg metilprednizolon intravénás infúziója után adták, a betegek 15 napig orális prednizon-kezelést is kaptak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások a 4. táblázatban találhatóak. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ( ≥ 1/10), gyakori ( ≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka

(≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló

adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni, a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

A leggyakoribb mellékhatások, melyeket a rituximab-kezelés váltott ki, az infúzióval kapcsolatos reakciók voltak. Az infúziós reakciók teljes incidenciája 23% volt a klinikai vizsgálatokban az első infúziónál, és ez a további infúziók során csökkent. A súlyos infúziós reakciók nem voltak gyakoriak (a betegek 0,5%-nál fordultak elő) és túlnyomórészt az első kezelési ciklus alatt léptek fel. A rheumatoid arthritises betegeknél rituximabbal végzett klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatásokon kívül, a forgalomba hozatalt követően progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) (lásd 4.4 pont) és szérumbetegség-szerű reakciót is jelentettek.

1. táblázat A rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximabbal kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások összefoglalása

   MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
   Fertőző betegségek és parazitafertőzése k	felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzések	bronchitis, sinusitis, gastroenteritis, tinea pedis			PML, hepatitis B reaktivációja	súlyos virális fertőzés1,2, enterovírusos meningoencephalitis2
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek		neutropenia3		késői neutropenia4	szérumbetegség- szerű reakciók
   Immunrendszeribetegségek és tünetek	5infúzióvalkapcsolatos reakciók (hypertensio, hányinger, kiütés, láz, pruritus, urticaria, torok irritáció, hőhullám, hypotensio, rhinitis, hidegrázás, tachycardia, fáradtság, oropharyngealis fájdalom, perifériás oedema,erythema)		5infúzióvalkapcsolatos reakciók (generalizált oedema, broncho- spasmus, sípoló légzés, laryngealis oedema, angio- neuroticus oedema, generalizált pruritus, anaphylaxia, anaphylaxi- ás reakció)
   Altalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
   Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek		hypercholesteri naemia
   Pszichiátriai kórképek		depresszió, szorongás
   Idegrendszeri betegségek éstünetek	fejfájás	paraesthesia, migrén,szédülés, ischias

   MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek				angina pectoris, pitvarfib- rilláció, szívelég- telenség, myocardialisinfarctus	pitvarlebegés
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		dyspepsia, hasmenés, gastrooesophag ealis reflux, szájfekély,gyomortáji fájdalom
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		alopecia			toxicus epidermalis necrolysis (Lyell- szindróma), Stevens‒Johnson-szindróma7
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei		arthralgia / izomfájdalom, osteoarthritis, bursitis
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	csökkent IgM- szintek6	csökkent IgG- szintek6
   1 Lásd még alább a „Fertőzések” című szakaszt.2 A forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg.3 Gyakorisági kategória klinikai vizsgálatok részeként végzett rutin laboratóriumi vizsgálatok laboratóriumi értékeiből származik.4 Gyakorisági kategória a post-marketing adatokból származik.5 A reakciók az infúzió beadása során vagy az infúzió beadása után 24 órán belül fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos reakciókat lásd az alábbiakban is. Az infúzióval kapcsolatos reakciók túlérzékenység és/vagy a hatásmechanizmus következményeként fordulhatnak elő.6 Magába foglalja a rutin laboratóriumi vizsgálatok részeként gyűjtött megfigyeléseket.7 Magába foglalja a halálos kimenetelű eseteket.

   Ismételt kezelések

   Az ismételt kezelésekre vonatkozó mellékhatásprofil hasonló az első kezelés során megfigyelthez. Az első rituximab-expozíció után kialakuló összes mellékhatás előfordulási gyakorisága az első 6 hónap alatt volt a legmagasabb, és azután csökkent. Ezek nagy részét az infúziós reakciók (leggyakrabban az első kezelési ciklus alatt), a rheumatoid arthritis kiújulása és a fertőzések tették ki, melyek mindegyike a kezelés első hat hónapjában fordult elő gyakrabban.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   Infúzió beadásával összefüggő reakciók

   A rituximab alkalmazása során a klinikai vizsgálatokban előforduló leggyakoribb mellékhatások az infúziós reakciók (IRR, infusion-related reaction) voltak (lásd 4. táblázat). A 3189 rituximabbal kezelt beteg közül 1135 (36%) betegnél észleltek legalább egyszer IRR-t, a 3189 beteg közül 733-an (23%) az első kezelési ciklus első infúzióját követően tapasztaltak IRR-t. Az IRR-ek előfordulása minden további infúzió során csökkent. A klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb mint 1%-ánál (17/3189) lépett fel súlyos IRR. A klinikai vizsgálatokban CTC (kemoterápia toxicitási kritérium) 4-es fokozatú IRR nem fordult elő, valamint IRR-rel összefüggő haláleset sem. A CTC 3-as fokozatú események, illetve a kezelés megszakításához vezető IRR-ek aránya az egymást követő kezelési cilusok során csökkent, előfordulásuk a 3. ciklustól kezdve ritka volt. Az intravénás glükokortikoiddal végzett premedikáció jelentősen csökkentette az IRR-ek incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúziós reakciókat jelentettek.

   Egy klinikai vizsgálatban, amelyet a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a gyorsabb rituximab infúzió biztonságosságának értékelésére terveztek, olyan közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegek kaphattak 2 órás rituximab intravénás infúziót, akiknél az első vizsgált infúzió beadása közben vagy az infúziót követő 24 órán belül nem tapasztaltak súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciót. Azok a betegek kizárásra kerültek a vizsgálatból, akik kórelőzményében súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakció szerepelt bármilyen rheumathoid arthitisre alkalmazott biológiai terápiával kapcsolatosan. Az infúzió beadásával összefüggő reakciók gyakorisága, típusa és súlyossága megegyező volt a korábban megfigyeltekkel. Súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciókat nem figyeltek meg.

   Fertőzések

   A klinikai vizsgálatok során a rituximab-kezelésben részesült betegek között a jelentett fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 94/100 betegév volt. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészt felsőlégúti és húgyúti fertőzések fordultak elő. Azon fertőzések incidenciája, amelyek súlyosak voltak vagy iv. antibiotikum-kezelést tettek szükségessé, 4/100 betegév volt. A súlyos fertőzések aránya nem nőtt szignifikáns mértékben az ismételt rituximab- ciklusok során. A klinikai vizsgálatokban az alsó légúti fertőzéseket (beleértve a pneumoniát) hasonló incidenciával jelentették a rituximab-karoknál, mint a kontroll-karoknál.

   A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt RA-s betegeknél.

   Halálos kimenetelű progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteket jelentettek a rituximab autoimmun betegségek kezelésére történő alkalmazását követően. Ezek között volt rheumatoid arthritis és más, az alkalmazási előírásban javallatként nem jóváhagyott („off-label”) autoimmun betegségek, így szisztémás lupus erythematosus (SLE) és vasculitis.

   Az olyan, non-Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeknél, akik a rituximabot citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták, a hepatitis B reaktiválódásának eseteit jelentették (lásd non- Hodgkin-lymphoma). A hepatitis B-fertőzés reaktiválódását nagyon ritkán rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximabbal kezelt betegeknél is jelentették (lásd 4.4 pont).

   Cardiovascularis mellékhatások

   Súlyos cardialis mellékhatások előfordulási aránya 1,3/100 betegév volt a rituximabbal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél ez szintén 1,3/100 betegév volt. Az ismételt ciklusok során nem nőtt azon betegek aránya, akiknél cardialis mellékhatást (összes vagy súlyos) tapasztaltak.

   Neurológiai események

   Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Az általa okozott panaszok és tünetek lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia.

   Neutropenia

   Rituximab-kezeléssel összefüggő neutropenia-eseteket figyeltek meg, melyek többsége átmeneti és enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A neutropenia a rituximab beadását követően, hónapokkal később is előfordulhat (lásd 4.4 pont).

   A klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszaiban a rituximabbal kezelt betegek 0,94%-ánál (13/1382) és a placebocsoportban lévő betegek 0,27%-ánál (2/731) alakult ki súlyos neutropenia.

   Neutropeniás eseményeket, köztük súlyos késői megjelenésű és tartós neutropeniát, ritkán jelentettek a forgalomba hozatalt követően, melyek néhány esetben halálos kimenetelű fertőzésekkel jártak együtt.

   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

   Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens‒Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

   Laboratóriumi eltérések

   Hypogammaglobulinaemiát (az IgG- vagy IgM-szintje a normálérték alsó határa alatt) figyeltek meg a rituximabbal kezelt RA-s betegeknél. Az összes fertőzés vagy a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgG- vagy IgM-szint kialakulása után (lásd 4.4 pont).

   Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a rituximabbal kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt-depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek.

   Polyangiitis granulomatosában (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) szerzett tapasztalatok

   A rituximab felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkori GPA/MPA-ban szenvedő betegeknél mutatott összesített biztonságossági profilja 3 klinikai vizsgálat betegeinek adatain és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul.

   A remisszió indukciója felnőtteknél (GPA/MPA 1. vizsgálat)

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban 99 felnőtt beteg részesült rituximab- (375 mg/m² hetente egyszer, négy héten át) és glükokortikoid-kezelésben a GPA és az MPA remissziójának indukálása céljából (lásd 5.1 pont).

   Az 5. táblázatban felsorolt összes „gyakori” és „nagyon gyakori” gyakoriságú mellékhatás a GPA/MPA 1. vizsgálatban a rituximabbal kezelt csoportban jelentkező nemkívánatos esemény volt, amelyek előfordulási gyakorisága ≥5% volt és a gyakoriságuk nagyobb volt a rituximab-csoportban, mint a komparátor csoportban.

   A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni, a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

2. táblázat. A GPA/MPA 1. vizsgálatban rituximabbal kezelt felnőtt betegeknél 6 hónapnál

   ≥5% gyakorisággal (rituximab n=99), a komparátor csoporténál nagyobb gyakorisággal vagy a forgalombahozatal utáni felügyelet során előforduló mellékhatások

   MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem ismert
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések		Húgyúti fertőzés, bronchitis, herpes zoster,nasopharyngitis	Súlyos virális fertőzés1,2, enterovírusosmeningoencephalitis1
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek		Thrombocytopenia
   Immunrendszeri betegségek és tünetek		Citokinfelszabadulási szindróma
   Anyagcsere- éstáplálkozási betegségek és tünetek		Hyperkalaemia
   Pszichiátriai kórképek	Insomnia
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés, remegés
   Érbetegségek és tünetek	Hypertonia	Kipirulás
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek	Köhögés, dyspnoe, orrvérzés	Orrdugulás
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Diarrhoea	Dyspepsia, székrekedés
   A bőr és a bőr alattiszövet betegségei és tünetei		Akne
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök, arthralgia, hátfájdalom	Izomgyengeség, musculoskeletalis fájdalom,végtagfájdalom
   Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók	Perifériás ödéma
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Csökkent haemoglobin

   1 A forgalombahozatal utáni felügyelet során figyelték meg.

   2 Lásd még alább a „Fertőzések” című szakaszt.

   Fenntartó kezelés felnőtteknél (GPA/MPA 2. vizsgálat)

   A GPA/MPA 2. vizsgálat során összesen 57 súlyos, aktív GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt beteget kezeltek rituximabbal a remisszió fenntartása érdekében (lásd 5.1 pont).

3. táblázat A GPA/MPA 2. vizsgálatban rituximabot kapó felnőtt betegek ≥ 5%-ánál (rituximab n=57), és a komparátorcsoporthoz képest nagyobb gyakorisággal előforduló, illetve a forgalombahozatal utáni felügyelet során előforduló mellékhatások

   MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem ismert
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Bronchitis	Rhinitis	Súlyos virális fertőzés1,2, enterovírusosmeningoencephalitis1
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek		Dyspnoea
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Hasmenés
   Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók		Láz, influenzaszerű betegség, perifériásödéma
   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények	Infúzió beadásával összefüggő reakciók3

   1 A forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg.

   2 Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt.

   3 Az infúzió beadásával összefüggő reakciók részletei a “Kiválasztott mellékhatások leírása” című szakaszban találhatók.

   A teljes biztonságossági profil összhangban volt a rituximabnak a GPA/MPA-t is magába foglaló engedélyezett autoimmun indikációkban jól megalapozott biztonságossági profiljával. Összességében a rituximab-karon lévő betegek 4%-a tapasztalt olyan mellékhatásokat, melyek a kezelés leállításához vezettek. A rituximab-karon a legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt. A

   rituximab-karon egyetlen betegnél sem fordult elő halálos kimenetelű mellékhatás.

   A leggyakrabban jelentett, mellékhatásnak tekinthető események az infúzió beadásával összefüggő reakciók és a fertőzések voltak.

   Hosszú távú utánkövetés (GPA/MPA 3. vizsgálat)

   Egy hosszú távú obszervációs biztonságossági vizsgálatban 97 GPA/MPA-ban szenvedő beteg kapott rituximab-kezelést (átlagosan 8 [1-28] infúziót) legfeljebb 4 évig, az orvos általános gyakorlatának és megítélésének megfelelően. Az általános biztonságossági profil összhangban volt a rituximab RA és GPA/MPA esetén megfigyelt, jól megalapozott biztonságossági profiljával, és új mellékhatásokat nem jelentettek.

   Gyermekek és serdülők

   Egy nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatot végeztek 25, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermek és serdülő részvételével. A teljes vizsgálati időszak egy 6 hónapig tartó remisszióindukciós fázisból és az azt követő legalább 18 hónapos utánkövetésből állt, összesen legfeljebb 4,5 évig. A követési fázis során a rituximab alkalmazásáról a vizsgálóorvos döntött (a 25- ből 17 beteg kapott kiegészítő rituximab-kezelést). Az egyéb immunszuppresszív terápiával végzett egyidejű kezelés engedélyezett volt (lásd 5.1 pont).

   Nemkívánatos eseményeknek azokat a nemkívánatos hatásokat tekintették, melyek incidenciája ≥10% volt. Ezek a következők voltak: fertőzések (17 beteg [68%] a remisszióindukciós fázisban; 23 beteg [92%] a teljes vizsgálati időszakban), IRR-ek (15 beteg [60%] a remisszióindukciós fázisban; 17 beteg [68%] a teljes vizsgálati időszakban) és hányinger (4 beteg [16%] a remisszióindukciós fázisban;

   5 beteg [20%] a teljes vizsgálati időszakban).

   A teljes vizsgálati időszakban a rituximab biztonságossági profilja megegyezett azzal, amelyről a remisszióindukciós fázisban számoltak be.

   A rituximab biztonságossági profilja GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél – típusát, jellegét és súlyosságát tekintve – megegyezett a felnőtt betegeknél a jóváhagyott autoimmun indikációkban ismert biztonságossági profillal, beleértve a GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeket.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   Infúzió beadásával összefüggő reakciók

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban (remisszió indukciója felnőtteknél) infúzióval összefüggő reakcióknak (IRR) tekintettek minden olyan nemkívánatos eseményt, amely az infúzió beadását követően 24 órán belül jelentkezett, és amelyet a vizsgálók a biztonsági populációban infúzió beadásával összefüggő reakciónak tartottak. A rituximabbal kezelt 99 beteg közül 12 betegnél (12%) fordult elő legalább egy infúzió beadásával összefüggő reakció (IRR). Az összes infúzió beadásával összefüggő reakció CTC szerinti 1-es vagy 2-es fokozatú volt. A leggyakoribb infúzió beadásával összefüggő reakciók a következők voltak: citokinfelszabadulási szindróma, kipirulás, torok irritáció és remegés. A rituximab adagolása intravénás gülokortikoidokkal kombinációban történt, ami csökkentheti ezen események kialakulásának gyakoriságát és súlyosságát.

   A GPA/MPA 2. vizsgálatban (fenntartó kezelés felnőtteknél) a rituximab-karon 7/57 (12%) beteg tapasztalt legalább egy, infúzióval kapcsolatos reakciót. Az IRR-tünetek előfordulási gyakorisága az első infúzió alatt vagy azt követően (9%) volt a legmagasabb, és a további infúziókkal csökkent

   (< 4%). Az összes IRR tünet enyhe vagy mérsékelt volt, és ezek többségét a „Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek”, valamint „A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei” szervrendszer kategóriákban jelentették.

   A GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban jelentett IRR-eket túlnyomórészt az első infúzió beadásakor észlelték (8 beteg [32%]), majd az újabb rituximab-infúziók beadásakor csökkentek (20% a második infúzióval, 12% a harmadik infúzióval és 8% a negyedik infúzióval). A remisszióindukciós fázisban leggyakrabban jelentett IRR-tünetek a következők voltak: fejfájás, kiütés, orrfolyás és láz (8% mindegyik tünet esetében). Az IRR-ek észlelt tünetei hasonlóak voltak a rituximabbal kezelt, GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. Az IRR-ek többsége 1. és 2. fokozatú volt, két nem súlyos 3. fokozatú IRR fordult elő, 4. és 5. fokozatú IRR-ekről pedig nem számoltak be. Egy súlyos, 2. fokozatú IRR-ről (generalizált ödéma, ami kezelés hatására rendeződött) számoltak be egy betegnél (lásd 4.4 pont).

   Fertőzések

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban a fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 237/100 betegév volt (95%-os CI: 197–285) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészben felső légúti, herpes zoster és húgyúti fertőzések fordultak elő. A súlyos fertőzések incidenciája megközelítőleg 25/100 betegév volt. A rituximab-csoportban a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a pneumonia volt, 4%-os gyakorisággal.

   A GPA/MPA 2. vizsgálatban a rituximab-karon 30/57 (53%) beteg tapasztalt fertőzést. Az összes súlyossági fokozatú fertőzés előfordulási gyakorisága hasonló volt az egyes karok esetében. A fertőzések túlnyomórészt enyhék vagy mérsékeltek voltak. A rituximab-karon előforduló leggyakoribb fertőzések a felső légúti fertőzések, a gastroenteritis, a húgyúti fertőzések és a herpes zoster voltak. A súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága mindkét karon hasonló volt (kb. 12%). A

   rituximab-csoportban a leggyakrabban súlyos mellékhatásként jelentett fertőzés az enyhe vagy mérsékelt bronchitis volt.

   A klinikai vizsgálatban a súlyos, aktív GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében jelentett fertőzések 91%-a nem volt súlyos és 90%-a enyhe vagy közepesen súlyos volt.

   A leggyakoribb fertőzések a teljes fázisban a következők voltak: felső légúti fertőzések (upper respiratory tract infection, URTI) (48%), influenza (24%), kötőhártya-gyulladás (20%),

   nasopharyngitis (20%), alsó légúti fertőzések (16%), sinusitis (16%), vírusos URTI-k (16%),

   fülfertőzés (12%), gastroenteritis (12%), pharyngitis (12%), húgyúti fertőzés (12%). Súlyos fertőzésekről 7 betegnél (28%) számoltak be, és ezek a következők voltak: influenza (2 beteg [8%]) és alsó légúti fertőzés (2 beteg [8%]) mint leggyakrabban jelentett események.

   A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt GPA/MPA-s betegeknél.

   Rosszindulatú elváltozások

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban a GPA-ban és MPA-ban szenvedő, rituximabbal kezelt betegek körében a rosszindulatú elváltozások gyakorisága a vizsgálat általános lezárásának időpontjában (amikor az utolsó betegnél is lezárult az utánkövetési időszak), 100 betegévenként 2,00 volt. A standardizált előfordulási arányok alapján a rosszindulatú elváltozások előfordulási gyakorisága hasonló ahhoz, mint ahogyan azt korábban az ANCA-asszociált vasculitisben szenvedő betegeknél jelentették.

   A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban az 54 hónapig terjedő követési időszak során nem számoltak be malignitásokról.

   Cardiovascularis mellékhatások

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban a cardialis események előfordulási aránya kb. 237/100 betegév volt (95%-os CI: 149–470) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A súlyos cardialis események előfordulása 100 betegévenként 2,1 volt (95%-os CI: 3–15). A leggyakrabban jelentett események a tachycardia (4%) és a pitvarfibrilláció (3%) voltak (lásd 4.4 pont).

   Neurológiai események

   Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek autoimmun betegségeknél. Az általa okozott panaszok és tünetek lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia.

   Hepatitis B-reaktiváció

   A forgalomba hozatal utáni vizsgálatokban rituximabbal kezelt polyangiitis granulomatosában és mikroszkópos polyangiitisben szenvedő betegek körében kisszámú hepatitis B-reaktivációs esetet jelentettek, amelyből néhány halálos kimenetelű volt.

   Hypogammaglobulinaemia

   A rituximabbal kezelt GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegek körében hypogammaglobulinaemiát (az IgA-, IgG- vagy IgM-szint alacsonyabb, mint a normálérték alsó határa) figyeltek meg.

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban a 6. hónapban a rituximab-csoportban a vizsgálat megkezdésekor normál immunglobulin szintekkel rendelkező betegek sorrendben 27%, 58% és 51%-ánál alacsony IgA-, IgG- és IgM-szinteket figyeltek meg, összehasonlítva a ciklofoszfamiddal kezelt csoport betegeivel, ahol ez az arány 25%, 50% és 46% volt. Az összes fertőzés és a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgA-, IgG- vagy IgM-szintek kialakulása után.

   A GPA/MPA 2. vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést a két kezelési kar között, vagy az összimmunglobulin-, az IgG-, az IgM- vagy az IgA-szintek csökkenését a teljes vizsgálat során.

   A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban a teljes vizsgálati időszakban 25-ből

   3 betegnél (12%) igazolódott hypogammaglobulinaemia, 18 betegnek (72%) volt tartósan alacsony az IgG-szintje (definíció szerint: az Ig szintje legalább 4 hónapig a normál tartomány alsó határértéke alatt marad) (közülük 15 betegnél az IgM szintje is tartósan alacsony volt). Három beteg kapott intravénás immunglobulin (IV-IG) kezelést. A korlátozott adatok alapján nem lehet határozott következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy a tartósan alacsony IgG- és IgM szint a súlyos fertőzés megnövekedett kockázatához vezetett-e ezeknél a betegeknél. A hosszú távú B-sejt-csökkenés következményei gyermekek és serdülők körében nem ismertek.

   Neutropenia

   A GPA/MPA 1. vizsgálatban a rituximab-csoportban (egy ciklus) lévő betegek 24%-ánál, míg a ciklofoszfamiddal kezelt betegek 23%-ánál alakult ki CTC szerinti 3. vagy annál magasabb fokozatú neutropenia. A rituximabbal kezelt betegnél a neutropenia nem járt a súlyos fertőzések gyakoriságának növekedésével.

   A GPA/MPA 2. vizsgálatban a rituximab-kezelésben részesülő betegek esetében az összes fokozatú neutropenia előfordulása 0%, míg az azatioprinnel kezelt betegek esetében 5% volt.

   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

   Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens‒Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

   Pemphigus vulgarisban (PV) szerzett tapasztalatok

   A rituximab pemphigus vulgarisban mutatott összesített biztonságossági profilja 2 klinikai vizsgálat betegeinek adatain és a forgalomba hozatalt követő felügyelet keretében szerzett tapasztalatokon alapul.

   A biztonságossági profil összefoglalása a PV 1. vizsgálatban (ML22196) és a PV 2. vizsgálatban (WA29330)

   Pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél a rövid távú, alacsony dózisú glükokortikoidokkal kombinációban alkalmazott rituximab-kezelés biztonságossági profilját egy pemphigusban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú, randomizált, kontrollos, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban tanulmányozták, melyen belül a rituximab-csoportba 38, pemphigus vulgarisban (PV) szenvedő beteget randomizáltak (PV 1. vizsgálat). A rituximab-csoportba randomizált betegek egy kezdő, 1000 mg-os dózist kaptak intravénásan az 1. vizsgálati napon, és egy második, 1000 mg-os dózist intravénásan a 15. vizsgálati napon. 500 mg-os fenntartó dózist adtak be intravénásan a 12. és a

   18. hónapban. Relapszus esetén a betegek 1000 mg-os dózist kaphattak intravénásan (lásd 5.1 pont).

   A PV 2. vizsgálatban, ami egy randomizált, kettősvak, maszkírozott, aktív komparátoros, multicentrikus vizsgálat, a rituximab hatásosságát és biztonságosságát értékelték a mikofenolát- mofetillel (MMF) összehasonlítva, orális kortikoszteroidot igénylő közepes és súlyos PV-ben szenvedő betegeknél, 67 PV-ben szenvedő beteg kapott rituximab-kezelést (kezdeti 1000 mg-ot intravénásan a vizsgálat első napján és egy második 1000 mg-ot intravénásan a vizsgálat 15. napján, majd ezt megismételve a 24. és 26. héten) legfeljebb 52 héten át (lásd 5.1-es pont).

   A rituximab biztonságossági profilja PV-ben megegyezett az egyéb, már jóváhagyott autoimmun indikációkban felállított biztonságossági profillal.

   A PV 1. és 2. vizsgálatban vagy a forgalomba hozatalt követő felügyelet során tapasztalt

   mellékhatások táblázatos felsorolása

   A PV 1. és 2. vizsgálatból származó „gyakori” és „nagyon gyakori” gyakoriságú mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja be. A PV 1. vizsgálatban a mellékhatások meghatározás szerint olyan nemkívánatos események voltak, amelyek előfordulási gyakorisága a rituximabbal kezelt, PV-ben szenvedő betegek körében ≥ 5% volt, a rituximabbal kezelt csoport és a standard dózisú prednizonnal kezelt csoport között az incidenciában ≥ 2%-os abszolút eltéréssel a 24. hónapig. Mellékhatás miatt egyetlen beteget sem vontak ki a PV 1. vizsgálatból. A PV 2. vizsgálatban a mellékhatások meghatározás szerint olyan nemkívánatos események voltak, melyek a rituximab karon a betegek ≥5%-ánál fordultak elő, és a rituximab-kezeléshez kapcsolódónak értékelték őket.

   A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetett megbecsülni, a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

4. táblázat Mellékhatások a rituximabbal kezelt pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél a PV 1. vizsgálatban (24. hónapig) és PV 2. vizsgálatban (52. hétig), vagy a forgalombahozatal utáni felügyelet során

   MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem ismert
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzések	herpeszvírus-fertőzés herpes zosteroralis herpes conjunctivitis nasopharyngitis oralis candidiasishúgyúti fertőzés	súlyos virális fertőzés1,2 Enterovírusos meningoencephalit is1
   Jóindulatú, rosszindulatú és nem meghatározatott daganatok(beleértve a cystákat és a polypokat is)		bőrpapilloma
   Pszichiátriai kórképek	perzisztáló depressziós zavar	major depresszió ingerlékenység
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	szédülés
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		tachycardia
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		gyomortáji fájdalom
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	alopecia	pruritus urticariabőr rendellenessége
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		musculoskeletalis fájdalom arthralgiahátfájás
   Altalános tünetek, és az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fáradtság gyengeségláz
   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	infúzióval összefüggő reakciók3
   1 A forgalombahozatal utáni felügyelet során figyelték meg.2 Lásd még alább a „Fertőzések” című szakaszt.3 A PV 1. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók közé az egyes infúziók beadása után, a soron következő ellenőrző vizsgálaton összegyűjtött tünetek, valamint az infúzió napján vagy egy nappal az infúzió beadását követően fellépő mellékhatások tartoztak. A leggyakoribb infúziós reakciós tünetek/preferált nomenklatúra szerint a PV 1. vizsgálatban a fejfájás, a hidegrázás, a magas vérnyomás, az émelygés, az asthenia és a fájdalom voltak.A leggyakoribb infúziós reakciós tünetek/preferált nomenklatúra szerint a PV 2. vizsgálatban adyspnoe, erythema, hiperhidrózis, kipirulás/hőhullám, hipotenzió/alacsony vérnyomás és kiütés/viszkető kiütés voltak.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   Infúzióval kapcsolatos reakciók

   A PV 1. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók gyakoriak voltak (58%). Csaknem valamennyi infúzióval kapcsolatos reakció enyhe vagy közepesen súlyos volt. Az infúzióval kapcsolatos reakciót tapasztaló betegek aránya 29% (11 beteg), 40% (15 beteg), 13% (5 beteg), és 10% (4 beteg) volt az első, második, harmadik és negyedik infúziót követően. Infúzióval kapcsolatos reakció miatt egyetlen betegnél sem kellett abbahagyni a kezelést. Az infúzióval kapcsolatos reakciók tünetei típusuk és súlyosságuk tekintetében hasonlóak voltak az RA-ban valamint a GPA/MPA-ban szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz.

   A PV 2. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) elsősorban az első infúzió alkalmazásakor jelentkeztek, és az IRR-ek gyakorisága csökkent a további infúziók során: a betegek 17,9%, 4,5%, 3% és 3%-a tapasztalt IRR-t az első, második, harmadik és a negyedik infúzió alkalmazásakor. 15 beteg közül 11 tapasztalt legalább egy IRR-t, ezek kategóriája 1-es vagy 2-es volt. 15 beteg közül 4-nél jelentettek ≥3 kategóriájú IRR-t és ez a rituximab-kezelés leállításához vezetett; a 4 betegből 3 tapasztalt súlyos, (életet veszélyeztető) IRR-t. Súlyos IRR-ek az első (2 beteg) vagy második (1 beteg) infúzió alkalmazásakor léptek fel, és tüneti kezeléssel kezelhetőek voltak.

   Fertőzések

   A PV 1. vizsgálatban a rituximab-csoportban 14 betegnél (37%) tapasztaltak kezeléssel összefüggő fertőzést, míg a standard dózisú prednizon-csoportban ez 15 beteg (42%) volt. A leggyakoribb fertőzések a rituximab-csoportban a herpes simplex és herpes zoster fertőzések, a bronchitis, a húgyúti fertőzés, a gombás fertőzés és a conjunctivitis voltak. A rituximab-csoportban 3 betegnél (8%) összesen 5, súlyos fertőzést tapasztaltak (Pneumocystis jirovecii pneumonia, fertőzéses thrombosis, discitis intervertebralis, tüdőfertőzés, Staphylococcus okozta sepsis), a standard dózisú prednizon- csoportban pedig 1 betegnél (3%) tapasztaltak súlyos fertőzést (Pneumocystis jirovecii pneumonia).

   A PV 2. vizsgálatban a rituximab-karon 42 beteg (62,7%) tapasztalt fertőzéseket. A leggyakoribb fertőzések a rituximab-csoportban a felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, szájüregi candidiasis és húgyúti fertőzés voltak. A rituximab-karon 6 beteg (9%) tapasztalt súlyos fertőzéseket.

   A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt PV-s betegeknél.

   Laboratóriumi eltérések

   A PV 2. vizsgálatban a rituximab-karon átmenetileg csökkent a limfocitaszám a perifériás T-sejt- állomány csökkenése révén, hasonlóan a foszforszint átmeneti csökkenéséhez, melyet nagyon gyakran figyeltek meg az infúzió után. Úgy ítélték meg, hogy ezeket az intravénás metilprednizolon- premedikáció indukálta.

   A PV 2. vizsgálatban gyakran figyeltek meg alacsony IgG-szintet, valamint nagyon gyakran alacsony IgM-szintet, azonban nem volt bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az alacsony IgG- vagy IgM-szint beállta után megnövekedett volna a súlyos fertőzések kockázata.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

   Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A jóváhagyott intravénás rituximab-dózisnál nagyobb dózisok alkalmazásával kapcsolatban csak kevés humán klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre. Embereknél ezidáig a legnagyobb vizsgált

intravénás rituximab-dózis 5000 mg (2250 mg/testfelszín-m²) volt, egy CLL-ben szenvedő betegeknél végzett dóziseszkalációs vizsgálatban. Nem azonosítottak további biztonságossági szignált.

Túladagolás esetén azonnal le kell állítani az infúziót, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani.

A forgalomba hozatalt követően öt esetben jelentettek rituximab-túladagolást. Három esetben nem volt jelentett nemkívánatos esemény. A két jelentett nemkívánatos esemény az influenzaszerű tünetek 1,8 g rituximab-dózis esetén és a halálos kimenetelű légzési elégtelenség volt 2 g rituximab-dózis esetén.