TRIMBOW 172 MIKROGRAMM/5 MIKROGRAMM/9 MIKROGRAMM TÚLNYOMÁSOS INHALÁCIÓS OLDAT
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TRIMBOW 172 MIKROGRAMM/5 MIKROGRAMM/9 MIKROGRAMM
Olyan asthmás felnőtt betegek fenntartó kezelésére javallott, akiknél a hosszú hatású béta2-agonista és a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid fenntartó kombinációjával végzett kezelés nem kielégítő, és akik az elmúlt évben egy vagy több asthma exacerbációt tapasztaltak.
Adagolás
Az ajánlott adag két befújás, naponta kétszer. A maximális adag két befújás, naponta kétszer.
A betegeknek javasolni kell, hogy minden nap alkalmazzák a Trimbowot, még akkor is, ha tünetmentesek.
Ha két adag közötti időszakban jelentkeznek a tünetek, inhalációs, rövid hatású béta2-agonistát kell alkalmazni az azonnali enyhülés érdekében.
A Trimbow kezdeti dóziserősségének kiválasztásakor (87/5/9 mikrogramm vagy
172/5/9 mikrogramm) figyelembe kell venni a betegség súlyosságát, a beteg korábbi asthmaterápiáját – beleértve az inhalációs kortikoszteroid (ICS) dózisát –, valamint a beteg asthma tüneteinek jelenlegi kezelését és a jövőbeli súlyosbodás kockázatát.
Leépítő kezelés
A betegeknek rendszeres orvosi felülvizsgálaton kell részt venniük, hogy a beklometazon/formoterol/glikopirrónium dózisai optimálisak maradjanak, és csak orvosi javallatra változtassák meg azokat. Az adagokat a legkisebb dózisokra kell titrálni, amelyek hatásosak az asthma tüneti kezelésének fenntartásában.
Nem állnak rendelkezésre adatok a nagy hatáserősségűről (Trimbow 172/5/9 mikrogramm) a közepes hatáserősségű (Trimbow 87/5/9 mikrogramm) beklometazon-dipropionát-tartalmú készítményre történő átállásról.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős (65 éves és idősebb) betegeknél nincs szükség az adag módosítására.
Vesekárosodás
A Trimbow enyhe (glomeruláris filtrációs ráta [GFR]: ≥ 50 és < 80 ml/perc/1,73 m2 között) - közepesen súlyos (GFR ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 között) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott adagban alkalmazható. Alkalmazása súlyos (GFR: < 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban vagy dialízist igénylő, végstádiumú (GFR: < 15 ml/perc/1,73 m2) vesebetegségben szenvedő betegeknél - különösen, ha ez jelentős mértékű testtömeg-csökkenéssel jár együtt - csak abban az esetben fontolható meg, ha a várt terápiás előny felülmúlja a lehetséges kockázatot (lásd 4.4 pont és 5.2 pont).
Májkárosodás
Súlyos (Child-Pugh C. osztályba sorolt) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek releváns adatok a Trimbow alkalmazására vonatkozóan, és ilyen betegeknél a gyógyszer óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 pont és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Trimbow biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Inhalációs alkalmazásra.
A gyógyszer megfelelő alkalmazásának biztosítása érdekében egy orvosnak vagy más egészségügyi szakembernek meg kell mutatnia a betegnek az inhalátor helyes használatát, akinek a beteg által alkalmazott inhalációs technika helyességét rendszeresen ellenőriznie is kell (lásd a „Használati utasítás” fejezetet alább). A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy gondosan olvassa el a Betegtájékoztatót, és kövesse az abban megadott, alkalmazásra vonatkozó utasításokat.
A gyógyszer egy dózisszámlálót tartalmaz az inhalátor hátoldalán, amely mutatja, hogy hány adag maradt a tartályban. Minden alkalommal, amikor a beteg lenyomja a tartályt, felszabadítva ezzel egy adagot, a számláló visszaszámol egyet.
Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy az inhalátort ne ejtse le, mivel ez esetben a számláló visszaszámolhat.
Használati utasítás
Az inhalátor légtelenítése
Az inhalátor első használata előtt a betegnek ki kell fújnia egy adagot a levegőbe annak biztosítása érdekében, hogy az inhalátor megfelelően működjön (légtelenítés). A légtelenítés előtt a 120 adagot tartalmazó túlnyomásos tartályok dózisszámlálójának 121 dózist kell mutatnia. A légtelenítés után a dózisszámláló 120 dózist mutat.
Az inhalátor használata
A betegnek függőleges, álló vagy ülő helyzetben kell lennie, amikor inhalál a készülékből. Az alábbi
lépéseket kell követni.
FONTOS: a betegnek nem szabad a 2-5. lépést túl gyorsan végrehajtania:
-
A betegnek el kell távolítania a szájfeltét védőkupakját, és ellenőriznie kell, hogy a szájfeltét
tiszta, és portól, szennyeződéstől és bármilyen egyéb idegen anyagtól mentes.
-
A betegnek lassan ki kell lélegeznie, amilyen mélyen csak tud, hogy kiürüljön a tüdeje.
-
A betegnek függőlegesen kell tartania az inhalátort úgy, hogy a tartály felfelé legyen, és a szájfeltétet a fogai közé kell helyeznie anélkül, hogy ráharapna a szájfeltétre. Ezután össze kell zárnia ajkait a szájfeltét körül, és a nyelvének vízszintes helyzetben kell lennie a szájfeltét alatt.
-
Ezzel egy időben a betegnek lassan és mélyen be kell lélegeznie szájon át, amíg a tüdeje meg nem telik levegővel (ennek körülbelül 4-5 másodpercig kell tartania). A belégzés megkezdése után azonnal, határozott mozdulattal le kell nyomni a túlnyomásos tartály tetejét, hogy a készülék kifújjon egy adagot.
-
A betegnek bent kell tartania a levegőt, ameddig csak tudja, majd ki kell vennie a szájából az
inhalátort, és nagyon lassan ki kell lélegeznie. A betegnek nem szabad az inhalátorba lélegeznie.
-
A betegnek ezután ellenőriznie kell a dózisszámlálót, hogy meggyőződjön arról, hogy megfelelően elmozdult-e.
A második adag befújásához a betegnek függőleges helyzetben kell tartania az inhalátort körülbelül
30 másodpercig, majd meg kell ismételnie a 2-6. lépést.
Ha az inhalálás után permet jelenik meg akár az inhalátorból, akár a száj szegletéből, az eljárást a
2. lépéstől meg kell ismételni.
Használat után a betegnek le kell zárnia az inhalátort a szájfeltét védőkupakjával, és ellenőriznie kell a
dózisszámlálót.
A betegnek inhalálás után vízzel ki kell öblítenie a száját vagy gargalizálnia kell, anélkül, hogy azt lenyelné, vagy fogat kell mosnia (lásd a 4.4 pontot is).
Mikor kell új inhalátort beszerezni?
A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy új inhalátorra van szüksége, amennyiben a dózisszámláló a 20-as számot jelzi. Nem szabad tovább használnia az inhalátort, ha a dózisszámláló 0-t mutat, mivel nem biztos, hogy az eszközben maradt elegendő készítmény egy teljes adag felszabadításához.
Különleges betegcsoportokra vonatkozó további utasítások
Gyenge szorítóerővel rendelkező betegeknek könnyebb lehet két kézzel tartani az inhalátort. Ez
esetben a túlnyomásos tartály tetejére a két mutatóujjat, aljára pedig a két hüvelykujjat kell helyezni.
Azok a betegek, akiknek nehézséget okoz az aeroszol működtetésének és a belégzésnek a szinkronizálása, alkalmazhatják az AeroChamber Plus közbeiktatott eszközt, a vonatkozó betegtájékoztatóban leírtak szerint, megfelelően megtisztított állapotban. Az inhalált hatóanyag tüdőbe történő optimális bejutásának biztosítása érdekében ezeknek a betegeknek a kezelőorvosnak vagy a gyógyszerésznek kell megtanítani az inhalátor és a közbeiktatott eszköz helyes használatát és tisztán tartását. Ez az AeroChamber Plus-t alkalmazó betegek számára úgy érhető el, hogy a közbeiktatott eszközön keresztül egy folyamatos, lassú, mély lélegzetet vesznek, anélkül, hogy a beadás és a belégzés között bármilyen késés lenne. A másik lehetőség, hogy az adag kifújása után a beteg a gyógyszer bejuttatása érdekében egyszerűen ki- és belélegzik (a száján keresztül) a közbeiktatott eszköz betegtájékoztatójában leírtaknak megfelelően (lásd a 4.4 és 5.2 pontot).
Tisztítás
Az inhalátor rendszeres tisztításához a betegnek hetente le kell vennie a védőkupakot a szájfeltétről, és egy száraz ruhával át kell törölnie a szájfeltét külső és belső részét. A túlnyomásos tartályt nem szabad eltávolítani az adagolóeszközből, és a szájfeltét tisztításához nem szabad vizet vagy más folyadékot használni.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nem akut kezelésre való
A gyógyszer bronchospasmus akut epizódjainak vagy a betegség akut exacerbációinak kezelésére
(vagyis mentő kezelésként) nem javallott.
Túlérzékenység
Alkalmazás után beszámoltak azonnali típusú túlérzékenységi reakciókról. Ha allergiás reakcióra utaló tünetek, különösen angiooedema (beleértve a nehézlégzést vagy nyelési nehézséget, a nyelv, az ajkak és az arc duzzanatát is), urticaria vagy bőrkiütés lép fel, a kezelést azonnal abba kell hagyni, és szükség szerint más terápiát kell alkalmazni.
Paradox bronchospasmus
Előfordulhat paradox bronchospasmus, ami közvetlenül az adag belégzése után fokozódó sípoló légzéssel és légszomjjal jelentkezik. Ezt azonnal, gyors hatású inhalációs hörgőtágítóval (rohamoldó szerrel) kell kezelni. Ilyen esetekben a kezelést azonnal abba kell hagyni, a beteget meg kell vizsgálni, és szükség szerint más terápiát kell alkalmazni.
A betegség rosszabbodása
A kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni. Amennyiben a beteg a kezelést hatástalannak találja, folytatnia kell a kezelést, de kezelőorvosához kell fordulnia. A rohamoldó hörgőtágítók gyakoribb használata az alapbetegség rosszabbodására utal, és indokolttá teszi a terápia felülvizsgálatát. A tünetekben bekövetkező hirtelen vagy progresszív rosszabbodás potenciálisan életveszélyes, és azonnali orvosi vizsgálatot igényel.
Cardiovascularis hatások
A hosszú hatású béta2-agonisták és a hosszú hatású muszkarin-antagonisták jelenléte miatt a Trimbow óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknél szívritmuszavar áll fenn, különösen harmadfokú atrioventricularis blokk, tachyarrhythmiák (felgyorsult és/vagy szabálytalan szívverés, például pitvarfibrilláció), idiopathiás subvalvularis aortastenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, súlyos szívbetegség (különösen akut myocardialis infarctus, ischaemiás szívbetegség, pangásos szívelégtelenség), occlusiv érbetegségek (különösen arteriosclerosis), artériás hypertonia és aneurysma.
Szintén óvatosság szükséges olyan betegek kezelésekor, akiknél a QTc-intervallum akár congenitalis, akár gyógyszer által okozott megnyúlása (QTc > 450 milliszekundum férfiaknál, illetve
> 470 milliszekundum nőknél) ismert vagy feltételezhető. Az ezen cardiovascularis állapotokkal diagnosztizált betegeket a Trimbow-val végzett klinikai vizsgálatokból kizárták. A cardiovascularis társbetegségekben szenvedő vagy kockázati tényezőkkel élő asthmás betegekre vonatkozó korlátozott adatok azt mutatják, hogy ezen betegeknél nagyobb a mellékhatások kockázata is, mint például a helyi gombás fertőzések vagy a dysphonia (lásd 4.8 pont).
Amennyiben halogénezett anesztetikumokkal végzett anaesthesiát terveznek, ügyelni kell rá, hogy a Trimbow-t az anaesthesia megkezdése előtt legalább 12 órán át ne alkalmazza a beteg, mivel fennáll a szívritmuszavarok kockázata.
A thyreotoxicosisban, diabetes mellitusban, phaeocromocytomában és nem kezelt hypokalaemiában
szenvedő betegek kezelése esetén szintén elővigyázatosság szükséges.
Szisztémás kortikoszteroid hatások
Szisztémás mellékhatások bármely inhalációs kortikoszteroid esetében előfordulhatnak, különösen, ha azokat nagy dózisban rendelik, hosszú időn keresztül. A Trimbow napi adagja az inhalációs kortikoszteroidok nagy dózisának felel meg, továbbá ezen hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb, mint orálisan adott kortikoszteroidok esetén. A lehetséges szisztémás hatások közé tartoznak: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvese-suppressio, növekedésbeli elmaradás, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése és ritkábban egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót (különösen gyermekeknél). Ezért fontos, hogy a betegeket rendszeresen ellenőrizzék, és az inhalációs kortikoszteroidok dózisát a legalacsonyabb olyan dózisra csökkentsék, amelynél hatásos asthmakontroll biztosítható (lásd 4.2 pont).
A Trimbow-ot aktív vagy látens pulmonalis tuberculosisban szenvedő betegeknél, valamint a légutak gombás és vírusos fertőzéseiben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Hypokalaemia
A béta2-agonistákkal végzett kezelés súlyos hypokalaemiát eredményezhet, ami cardiovascularis mellékhatásokat válthat ki. Súlyos betegségben szenvedők esetén fokozott óvatosság ajánlott, mivel ezt a hatást a hypoxia fokozhatja. Az egyéb, potenciálisan hypokalaemiát okozó gyógyszerekkel, például xantin-származékokkal, szteroidokkal vagy diuretikumokkal végzett együttes kezelés szintén fokozhatja a hypokalaemia kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont).
Ugyancsak elővigyázatosság ajánlott olyan esetekben, amikor többféle rohamoldó hörgőtágítót alkalmaznak. Ezekben az esetekben a szérum káliumszintet ajánlott ellenőrizni.
Hyperglykaemia
A formoterol inhalálása a vércukorszint emelkedését okozhatja. Ezért cukorbetegeknél a kezelés során
az elfogadott irányelveknek megfelelően ellenőrizni kell a vércukorszintet.
Antikolinerg hatás
A glikopirrónium zárt zugú glaucomában, prostata hyperplasiában vagy vizeletretencióban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazandó. A betegeket tájékoztatni kell az akut zárt zugú glaucomára jellemző panaszokról és tünetekről, és fel kell hívni a figyelmüket, hogy amennyiben ezen panaszok és tünetek bármelyike jelentkezik, abba kell hagyniuk a kezelést, és azonnal kezelőorvosukhoz kell fordulniuk.
Továbbá a glikopirrónium antikolinerg hatása miatt egyéb antikolinerg tartalmú gyógyszerekkel
történő, hosszú távú, együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek
A Trimbow súlyos vesekárosodásban – a dialízist igénylő végstádiumú vesebetegséget is beleértve – szenvedő betegeknél – különösen, ha ez jelentős mértékű testtömegcsökkenéssel jár együtt – csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt terápiás előny felülmúlja a lehetséges kockázatot (lásd
5.2 pont). Ezeknél a betegeknél monitorozni kell a lehetséges mellékhatásokat.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Trimbow csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt terápiás előny felülmúlja a lehetséges kockázatot (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél monitorozni kell a lehetséges mellékhatásokat.
Oropharyngealis fertőzések megelőzése
Az oropharyngealis candida fertőzés kockázatának csökkentése érdekében a beteget figyelmeztetni kell, hogy a felírt adag inhalálása után vízzel öblítse ki a száját vagy gargarizáljon, anélkül, hogy lenyelné azt, vagy mosson fogat.
Látászavar
A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek.
Leépítő kezelés
A betegeknek rendszeres orvosi felülvizsgálaton kell részt venniük, hogy a beklometazon/formoterol/glikopirrónium dózisai optimálisak maradjanak, és csak orvosi javallatra változtassák meg azokat. Az adagokat a legkisebb dózisokra kell titrálni, amelyek hatásosak az asthma tüneti kezelésének fenntartásában.
Nem állnak rendelkezésre adatok a nagy hatáserősségűről (Trimbow 172/5/9 mikrogramm) a közepes hatáserősségű (Trimbow 87/5/9 mikrogramm) beklometazon-dipropionát-tartalmú készítményre történő átállásról (lásd 4.2 pont).
Etanoltartalom
Ez a gyógyszer etanolt, adagonként 8,856 mg-ot, tartalmaz, amely 17,712 mg-nak felel meg kétadagos dózisonként. Elméletileg előfordulhat interakció, főleg az erre érzékeny, diszulfirámmal vagy metronidazollal kezelt betegeknél.
Farmakokinetikai interakciók
Mivel a glikopirrónium főként a vesén keresztül eliminálódik, esetleges interakciók olyan gyógyszerekkel léphetnek fel, amelyek a renalis kiválasztási mechanizmusokat befolyásolják (lásd 5.2 pont). A vesében az organikus kationtranszport gátlásának az inhalált glikopirrónium diszpozíciójára gyakorolt hatásának vizsgálata (melynek során az OCT2- és MATE1-transzporterek teszt-inhibitoraként cimetidint alkalmaztak) a teljes szisztémás expozíció (AUC0-t) kis mértékű, 16%-os növekedését és a renalis clearance enyhe, 20%-os csökkenését igazolta a cimetidin együttadásának következményeként.
A beklometazon kevésbé függ a CYP3A metabolizmustól, mint néhány más kortikoszteroid, és általánosságban a gyógyszerkölcsönhatások nem valószínűek. Azonban az erős CYP3A-inhibitorok (például ritonavir, kobicisztát) egyidejű alkalmazása során a szisztémás hatások lehetősége nem zárható ki, ezért az ilyen gyógyszerek alkalmazása esetén óvatosság és megfelelő ellenőrzés tanácsolt.
Farmakodinámiás interakciók
A formoterollal összefüggésben
Inhalációs formoterolt alkalmazó betegeknél a nem kardioszelektív béta-blokkolók (a szemcseppeket is beleértve) alkalmazása kerülendő. Amennyiben alkalmazásuk elkerülhetetlenül szükséges, a formoterol hatásossága csökken, vagy megszűnik.
Egyéb béta-adrenerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hatású lehet, ezért más
béta-adrenerg gyógyszerek formoterol melletti felírása esetén fokozott elővigyázatosság szükséges.
Kinidin, dizopiramid, prokainamid, antihisztaminok, monoaminoxidáz-gátlók, triciklusos antidepresszánsok és fenotiazinok alkalmazása a QT-intervallum megnyúlását és a kamrai arrhythmiák kockázatának fokozódását idézheti elő. Ezenkívül az L-dopa, L-tiroxin, oxitocin vagy alkohol alkalmazása ugyancsak gyengítheti a béta2-szimpatomimetikumokkal szembeni cardialis toleranciát.
Az egyidejű alkalmazás monoaminoxidáz-gátlókkal, az olyan hasonló tulajdonságú gyógyszereket is beleértve, mint például a furazolidon és prokarbazin, hipertenzív reakciókat válthat ki.
A kezelés alatt halogénezett szénhidrogénekkel végzett anaesthesiában részesülő betegeknél fokozott a
szívritmuszavarok kockázata.
A xantinszármazékokkal, szteroidokkal vagy diuretikumokkal végzett egyidejű kezelés felerősítheti a béta2-agonisták potenciális hypokalaemiát okozó hatását (lásd 4.4 pont). A hypokalaemia digitálisz glikozidokkal kezelt betegeknél fokozhatja a szívritmuszavarokra való hajlamot.
A glikopirróniummal összefüggésben
A Trimbow egyéb antikolinerg tartalmú gyógyszerekkel történő hosszú távú együttes alkalmazását
nem vizsgálták, ezért ez a kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Emberben a norflurán (HFA134a) hajtógáz terhesség vagy szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatos tapasztalat vagy biztonságossági problémát jelző bizonyíték nem áll rendelkezésre. Ugyanakkor a HFA134a reproduktív funkcióra és embryofoetalis fejlődésre gyakorolt hatásainak állatoknál végzett vizsgálata során klinikailag releváns ártalmas hatást nem tapasztaltak.
Terhesség
A Trimbow terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A glükokortikoidokról ismert, hogy hatással vannak a terhesség korai fázisára, míg a béta2-szimpatomimetikumok, mint a formoterol, tocolyticus hatást fejtenek ki. Ezért a Trimbow alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség és a szülés ideje alatt.
A Trimbow terhesség alatt kizárólag akkor alkalmazható, ha a betegre nézve várt terápiás előny felülmúlja a magzatot fenyegető lehetséges kockázatot. A nagyobb adagokkal kezelt anyák csecsemőit és újszülöttjeit obszerválni kell, mert mellékvese-suppressio előfordulhat.
Ha a terhesség alatt szükséges a kezelés, a legkisebb hatásos adagot kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Szoptatás
A Trimbow szoptatás alatti alkalmazására vonatkozó releváns humán klinikai adatok nem állnak rendelkezésre.
A glükokortikoidok kiválasztódnak a humán anyatejbe. Megalapozottan feltételezhető, hogy a
beklometazon-dipropionát és metabolitjai szintén kiválasztódnak a humán anyatejbe.
Nem ismert, hogy a formoterol vagy a glikopirrónium (metabolitjaikat is beleértve) kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, laktáló állatok tejében ugyanakkor kimutatták a jelenlétüket. A glikopirróniumhoz hasonló antikolinerg szerek gátolhatják a laktációt.
A Trimbow alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
A Trimbow humán termékenység tekintetében mutatott biztonságosságát illetően célzott vizsgálatokat
nem végeztek. Az állatkísérletek termékenységre gyakorolt káros hatást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A Trimbow nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatás az inhalációs kortikoszteroidok alkalmazásakor COPD-s vagy asthmás betegeknél gyakran előforduló mellékhatások rendre: dysphonia (0,3% és 1,5%) és oralis candidiasis (0,8% és 0,3%); a hosszú hatású béta2-agonista összetevőnek tulajdonítható izomspasmus (0,4% és 0,2%); és valamint a jellemzően antikolinerg hatásnak tekinthető szájszárazság (0,4% és 0,5%) voltak.
Asthmás betegeknél a mellékhatások általában a terápia elkezdését követő első 3 hónap során csoportosulnak, és a hosszú távú használattal (6 hónap kezelés után) kevésbé gyakoriak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A beklometazon-dipropionát/formoterol/glikopirrónium alkalmazásával összefüggő mellékhatások, melyek a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során fordultak elő, valamint az egyes törzskönyvezett összetevőknél felsorolt mellékhatások szervrendszer besorolás és előfordulási gyakoriság szerint az alábbiakban találhatók.
A gyakoriság szerinti meghatározás: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| MedDRA szervrendszer | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Pneumonia (COPD-s betegeknél), pharyngitis, oraliscandidiasis, húgyúti fertőzés1, nasopharyngitis1 | Gyakori |
| Influenzás tünetek1, oralis gombafertőzés, oropharyngealis candidiasis, oesophagealis candidiasis, gombás (oro)pharyngitis, sinusitis1,rhinitis1, gastroenteritis1, vulvovaginalis candidiasis1 | Nem gyakori | |
| Alsó légúti fertőzés (gombás) | Ritka | |
| Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek | Granulocytopenia1 | Nem gyakori |
| Thrombocytopenia1 | Nagyon ritka | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Allergiás dermatitis1 | Nem gyakori |
| Túlérzékenységi reakciók, beleértve az erythemát,valamint az ajak-, arc-, szem- és pharyngealis oedemát is | Ritka | |
| Endokrin betegségek és tünetek | Mellékvese-suppressio1 | Nagyon ritka |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Hypokalaemia, hyperglykaemia | Nem gyakori |
| Csökkent étvágy | Ritka |
| MedDRA szervrendszer | Mellékhatás | Gyakoriság |
| Pszichiátriai kórképek | Nyugtalanság1 | Nem gyakori |
| Pszichomotoros hiperaktivitás1, alvászavarok1, szorongás, depresszió1, agresszió1, viselkedésbeliváltozások (főleg gyermekeknél)1 | Nem ismert gyakoriságú | |
| Insomnia | Ritka | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | Gyakori |
| Tremor, szédülés, dysgeusia1, hypaesthesia1 | Nem gyakori | |
| Hypersomnia | Ritka | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Homályos látás1 (lásd még 4.4 pont) | Nem ismert gyakoriságú |
| Glaucoma1, cataracta1 | Nagyon ritka | |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségeiés tünetei | Otosalpingitis1 | Nem gyakori |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Pitvarfibrilláció, megnyúlt QT-intervallum azelektrokardiogramon, tachycardia, tachyarrhythmia, palpitatio | Nem gyakori |
| Angina pectoris (stabil1 és instabil), extrasystolék (ventrikuláris1 és szupraventrikuláris), nodalis ritmus,sinus bradycardia | Ritka | |
| Érbetegségek és tünetek | Hyperaemia1, kipirulás1, hypertonia | Nem gyakori |
| A vér extravasatiója | Ritka | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dysphonia | Gyakori |
| Asthmás krízis1, köhögés, produktív köhögés1, torokirritáció, epistaxis1, pharingealis erythema | Nem gyakori | |
| Paradox bronchospasmus1, asthmás exacerbáció, oropharyngealis fájdalom, garatgyulladás,torokszárazság | Ritka | |
| Nehézlégzés1 | Nagyon ritka | |
| Emésztőrendszeribetegségek és tünetek | Hasmenés1, szájszárazság, dysphagia1, hányinger1, dyspepsia1, égő érzés az ajkakban1, fogszuvasodás1,(aphtosus) stomatitis | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | Bőrkiütés1, urticaria, pruritus1, hyperhidrosis1 | Nem gyakori |
| Angiooedema1 | Ritka | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Izomspasmus, myalgia, végtagfájdalom1, csont- ésizomrendszeri eredetű mellkasi fájdalom1 | Nem gyakori |
| Növekedésbeli visszamaradás1 | Nagyon ritka | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Dysuria, vizeletretenció, nephritis1 | Ritka |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Fáradékonyság1 | Nem gyakori |
| Gyengeség | Ritka | |
| Perifériás oedema1 | Nagyon ritka | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Emelkedett C-reaktív protein-szint1, emelkedett thrombocytaszám1, emelkedett szabadzsírsav-szint1,emelkedett inzulinszint a vérben1, emelkedett ketontestszint a vérben1, csökkent kortizolszint | Nem gyakori |
| Emelkedett vérnyomás1, csökkent vérnyomás1 | Ritka | |
| Csökkent csontsűrűség1 | Nagyon ritka |
1 Olyan mellékhatások, amelyekről az egyes összetevők alkalmazási előírásainak legalább egyikében
beszámoltak, de a Trimbow klinikai fejlesztése során nem észlelték mellékhatásként
A megfigyelt mellékhatások közül az alábbiak jellemzően a következő hatóanyagok alkalmazásához
társulnak:
Beklometazon-dipropionát
Pneumonia, oralis gombás fertőzések, alsó légúti gombás fertőzés, dysphonia, torokirritáció,
hyperglykaemia, pszichiátriai kórképek, csökkent kortizolszint, homályos látás.
Formoterol
Hypokalaemia, hyperglykaemia, tremor, palpitatio, izomspasmus, megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon, emelkedett vérnyomás, csökkent vérnyomás, pitvarfibrilláció, tachycardia, tachyarrhythmia, angina pectoris (stabil és instabil), kamrai extrasystolék, nodalis ritmus.
Glikopirrónium
Glaucoma, pitvarfibrilláció, tachycardia, palpitatio, szájszárazság, fogszuvasodás, dysuria,
vizeletretenció, húgyúti fertőzés.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Trimbow túladagolása az egyes összetevők gyógyszerhatása okozta panaszokat és tüneteket idézheti elő, beleértve az egyéb béta2-agonisták vagy antikolinerg szerek túladagolása esetén tapasztalt, valamint az inhalált kortikoszteroidok gyógyszercsoportjára jellemző ismert hatásokat is (lásd
4.4 pont). Amennyiben túladagolás történik, a beteg panaszaira tüneti kezelést kell biztosítani, és
szükség szerint ellenőrizni kell az állapotát.
Farmakológiai tulajdonságok - TRIMBOW 172 MIKROGRAMM/5 MIKROGRAMM/9 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: obstruktív légúti betegségekre ható gyógyszerek, adrenerg és antikolinerg szerek kombinációi, beleértve a kortikoszteroidokkal alkotott hármas kombinációkat. ATC kód: R03AL09.
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A Trimbow beklometazon-dipropionátot, formoterolt és glikopirróniumot (BDP/FF/G) tartalmaz oldat gyógyszerformában, amely mintegy 1,1 mikrométeres átlagos tömegmediánnak megfelelő aerodinamikai átmérőjű (Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD), extrafinom részecskékből álló aeroszolt eredményez, melyből a három összetevő egy időben egy helyen ülepedik. A Trimbow aeroszol részecskéi átlagosan sokkal kisebbek, mint a nem extrafinom formában bejuttatott részecskék. A beklometazon-dipropionát esetében ez erősebb hatást eredményez a nem extrafinom részecskeméret eloszlással rendelkező formákhoz képest (100 mikrogramm beklometazon-dipropionát megfelel 250 mikrogramm nem extrafinom formájú beklometazon-dipropionátnak).
Beklometazon-dipropionát
A beklometazon-dipropionát a javasolt adagban történő inhalálás mellett a glükokortikoidokra jellemző gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben. A glükokortikoidokat széles körben alkalmazzák gyulladásgátlásra krónikus gyulladással járó légúti betegségekben. Hatásukat a citoplazmában található glükokortikoid-receptorokhoz történő kötődés mediálja, ami az antiinflammatórikus proteineket kódoló gének fokozott transzkripcióját eredményezi.
Formoterol
A formoterol szelektív béta2-adrenerg agonista, amely reverzibilis obstruktív légúti betegségek esetén
a bronchusok simaizomzatát ellazítja. A hörgőtágító hatás gyorsan lép fel, az inhalációt követő
1-3 percen belül megfigyelhető, és egyszeri adag inhalációja után 12 órán át tart.
Glikopirrónium
A glikopirrónium nagy affinitású, hosszú hatású muszkarin-receptor antagonista (antikolinerg szer), amely bronchodilatátor kezelésként alkalmazható inhalálás útján. A glikopirrónium az acetilkolin légutak simaizomsejtjeire gyakorolt bronchoconstrictor hatásának gátlásával fejti ki hatását, tágítva a légutakat. A glikopirrónium-bromid nagy affinitású muszkarinreceptor-antagonista, és több mint
4-szeres szelektivitást igazoltak a humán M3 receptorok esetén a humán M2-receptorokhoz képest. Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az asthmával kapcsolatban végzett III. fázisú klinikai fejlesztési program két randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, 52 hetes vizsgálatot foglalt magában, amelyek közül az egyik során az ICS közepes (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN), a másik során az ICS nagy (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER) dózisát alkalmazták.
Mindkét vizsgálatot olyan felnőtt asthmás klinikai diagnózisú betegek bevonásával végezték, akik állapota a közepes (TRIMARAN) vagy nagy dózisú (TRIGGER) ICS/LABA kombinációjával történő kettős fenntartó kezelés ellenére nem kontrollált (ACQ-7 pontszám ≥ 1,5). Ahhoz, hogy a betegek alkalmasak legyenek a vizsgálati részvételre, az előző évben legalább egy olyan asthmás exacerbációt kellett tapasztalniuk, ami szisztémás kortikoszteroid-kezelést igényelt, vagy sürgősségi osztályon történt látogatást, illetve kórházi felvételt.
A TRIMARAN-vizsgálat a BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) napi kétszer alkalmazott két adagját hasonlította össze a beklometazon-dipropionát (BDP) és a formoterol (FF) 100/6 mikrogrammos fix kombinációjának napi kétszer alkalmazott két adagjával (bejuttatott adag: 84,6/5,0) (N = 576). A TRIGGER vizsgálat a BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) napi kétszer alkalmazott két adagját hasonlította össze a BDP és az FF fix kombinációjának napi kétszer alkalmazott két 200/6 mikrogrammos adagjával (bejuttatott adag: 177,7/5,1) önmagában (N = 576), vagy két, napi egyszeri
2,5 mikrogrammos tiotropium (N = 288) adaggal kombinációban egy nyílt, szabad hármas kombinációs karon.
A vizsgálatok elsődleges célja a BDP/FF/G 87/5/9 vagy a BDP/FF/G 172/5/9 (naponta kétszer két inhaláció) felsőbbrendűségének bizonyítása volt a megfelelő fix kettős kombinációjú készítménnyel (közepes vagy nagy dózisú ICS/LABA) az elsődleges társvégpontok szempontjából (a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-érték változása a kiindulási ponttól a 26. hétre, valamint a közepesen súlyos és súlyos exacerbációk előfordulási gyakorisága az 52 hét alatt).
A TRIGGER vizsgálat nem volt alkalmas arra, hogy értékelje a BDP/FF/G 172/5/9 összehasonlító hatékonyságát a BDP/FF + 2,5 mikrogramm tiotropiummal szemben. A leíró eredményeket az
1. táblázat tartalmazza.
A két döntő fontosságú vizsgálatba beválasztott betegek medián életkora 54 év volt. A betegek kevesebb mint 20%-a volt 65 éves vagy idősebb, és a betegek körülbelül 60%-a volt nő. A vizsgálat során körülbelül 16% (TRIMARAN) és 23% (TRIGGER) volt azoknak a betegeknek az aránya, akik AeroChamber Plus közbeiktatott eszközt alkalmaztak.
Az asthmaexacerbációk csökkenése
A TRIMARAN-vizsgálatban a BDP/FF 100/6 mikrogrammos fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 87/5/9 52 hét alatt jelentősen csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát (előfordulási gyakoriság illesztett aránya: 0,846, 95%-os CI [0,725; 0,987]).
A TRIGGER-vizsgálatban a BDP/FF 200/6 mikrogrammos fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 172/5/9 52 hét alatt szintén nagyobb mértékben csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát, de ez a hatás nem érte el a statisztikailag szignifikáns határt (előfordulási gyakoriság illesztett aránya: 0,880, 95%-os CI [0,751;1,030], p = 0,11). A hierarchikus tesztelés miatt az összes TRIGGER hatékonysági végpont és a súlyos exacerbációk (a TRIMARAN és TRIGGER vizsgálatok egyesített adatai) előre specifikált elemzése csak nominális p-értékeket eredményeztek (lásd 1. táblázat).
A TRIMARAN- és a TRIGGER-vizsgálatok adatai azt sugallják, hogy a megfelelő kettős kombinációs karral összehasonlítva az első közepesen súlyos/súlyos exacerbáció előfordulásáig eltelt idő (másodlagos végpont) meghosszabbodott a hármas kombinációs karban.
A légzésfunkcióra gyakorolt hatások
Mindkét vizsgálatban a BDP/FF/G 87/5/9 és a BDP/FF/G 172/5/9 javította az alábbi légzésfunkciós paramétereket: a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1 (elsődleges társvégpont), FEV1 csúcsérték0-3h, és reggeli kilégzési csúcsáramlás (peak expiratory flow, PEF) (fő másodlagos végpont), a beklometazon-dipropionát és formoterol rendre 100/6 és 200/6 mikrogrammos fix kombinációjához képest 26 hetes kezelést követően. A javulások mind statisztikailag szignifikánsak voltak (lásd
1. táblázat).
1. táblázat – Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményei
| Vizsgálat | TRIMARAN | TRIGGER | |
| Összehasonlítás szempontjaN = kezelési karonként randomizált betegek száma | BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579)vs BDP/FF1 84,6/5N = 576) | BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573)vs BDP/FF1 177,7/5,1(N = 576) | BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573)vs BDP/FF1 177,7/5,1 +2,5 mg tiotropium2(N = 288) |
| Elsődleges végpontok | |||
| A gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1 26 hét után (elsődleges társvégpont) | |||
| Kezelési különbség | +57 ml | +73 ml | –45 ml |
| p-érték | p = 0,008 | p = 0,003* | p = 0,125* |
| Közepesen súlyos/súlyos exacerbációk 52 hét alatt (elsődleges társvégpont) | |||
| Illesztett arány betegenként/évenként | 1,83 vs 2,16 | 1,73 vs 1,96 | 1,73 vs 1,63 |
| Előfordulási gyakoriságváltozása | –15,4% | –12,0% | +7,0% |
| p-érték | p = 0,033 | p = 0,110 (n.sz.) | p = 0,502* |
| Vizsgálat | TRIMARAN | TRIGGER | |
| Összehasonlítás szempontjaN = kezelési karonként randomizált betegek száma | BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579)vs BDP/FF1 84,6/5N = 576) | BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573)vs BDP/FF1 177,7/5,1(N = 576) | BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573)vs BDP/FF1 177,7/5,1 +2,5 mg tiotropium2(N = 288) |
| Fő másodlagos és másodlagos végpontok | |||
| FEV1 csúcsérték0-3h 26 hét után (fő másodlagos végpont) | |||
| Kezelési különbség | +84 ml | +105 ml | –33 ml |
| p-érték | p < 0,001 | p < 0,001* | p = 0,271* |
| Reggeli kilégzési csúcsáramlás (PEF) 26 hét alatt (fő másodlagos végpont) | |||
| Kezelési különbség | +8 l/perc | +8 l/perc | –0,2 l/perc |
| p-érték | p < 0,001 | p = 0,001* | p = 0,951* |
| Súlyos exacerbáció előfordulási gyakorisága 52 hét alatt, egyesített elemzés (fő másodlagos végpont) | |||
| Illesztett arány betegenként/évenként | 0,24 vs 0,31 | N/A | |
| Előfordulási gyakoriságváltozása | –23,0% | ||
| p-érték | p = 0,008* | ||
| Az első közepesen súlyos/súlyos exacerbáció előfordulásáig eltelt idő 52 hét alatt (másodlagos végpont) | |||
| Relatív hazárd | 0,84 | 0,80 | 1,03 |
| p-érték | p = 0,022* | p = 0,003* | p = 0,777* |
| Az első súlyos exacerbáció előfordulásáig eltelt idő 52 hét alatt, egyesített elemzés (másodlagos végpont) | |||
| Relatív hazárd | 0,79 | N/A | |
| p-érték | p = 0,011* | ||
Az elsődleges társvégpontok (a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1 a 26. héten, valamint a közepesen súlyos
és súlyos exacerbáció előfordulási gyakorisága 52 hét alatt) és a fő másodlagos végpontok (FEV1 csúcsérték0-3h a
26. héten, a reggeli PEF 26 hét alatt és a súlyos exacerbációk [a TRIMARAN és TRIGGER vizsgálatok egyesített elemzése] előfordulási gyakorisága 52 hét alatt) a fokozatos elhagyást célzó, zárt megerősítő tesztelési stratégia részét képezték, így multiplicitásukat korrigálták.
Mivel a TRIGGER vizsgálatban az egyik elsődleges társvégpont felsőbbrendűségi vizsgálata nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét, a TRIGGER hatékonysági végpontok eredményei és a súlyos exacerbációk előfordulási gyakorisága (egyesített elemzés) nominális p-értékek, és leíró célokat szolgálnak.
Mivel a TRIGGER vizsgálat nem volt alkalmas arra, hogy értékelje a BDP/FF/G 172/5/9 összehasonlító hatékonyságát a BDP/FF 177,7/5,1+ 2,5 mikrogramm tiotropiummal szemben, nem egyértelmű, hogy a megfigyelt különbségek valós vagy véletlenszerű eredmények-e.
N/A = nem alkalmazható
n.sz. = statisztikailag nem szignifikáns
1 = a beklometazon-dipropionát (BDP) és a formoterol-fumarát (FF) fix kombinációja
2 = nyílt szabad kombinációjú csoport
* = nominális p-értékek
Gyermekek és serdülők
A Trimbow biztonságosságát és hatásosságát asthmás gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták (lásd 4.2 pont a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatos információkért).
Trimbow – fix kombináció
A szisztémás beklometazon-dipropionát-, formoterol- és glikopirrónium-expozíciót egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett farmakokinetikai vizsgálat során értékelték. A vizsgálat során a Trimbow egyszeri adagjával végzett kezelés (4 inhaláció egy 100/6/25 mikrogrammos, a glikopirrónium engedélyezett hatáserősségének kétszeresét tartalmazó, nem forgalmazott készítményből), illetve a beklometazon-dipropionát/formoterol kombináció (4 inhaláció 100/6 mikrogrammos készítményből) és glikopirrónium (4 inhaláció 25 mikrogrammos készítményből) szabad kombinációjának egyszeri adagja után kapott adatokat hasonlították össze. A beklometazon-dipropionát fő metabolitjának (beklometazon-17-monopropionát) és a formoterol maximális plazmakoncentrációja és szisztémás expozíciója a fix és a szabad kombináció alkalmazása után egyaránt hasonló volt. A glikopirrónium esetében a maximális plazmakoncentráció hasonló volt a fix és a szabad kombináció alkalmazása után, míg a szisztémás expozíció a szabad kombinációhoz képest kissé magasabb volt a Trimbow alkalmazása után. Ezen vizsgálat során a Trimbow hatóanyagai közötti esetleges farmakokinetikai interakciókat is értékelték a szabad kombináció egyszeri adagja vagy az egyes
beklometazon-dipropionát/formoterol vagy glikopirrónium összetevők egyszeri adagjai után kapott farmakokinetikai adatok összehasonlításával. Farmakokinetikai interakcióra utaló egyértelmű bizonyíték nem volt, ugyanakkor a szabad kombináció esetében a formoterol- és
glikopirrónium-szintek közvetlenül az adag beadása után átmenetileg kissé magasabbak voltak az egyes összetevők külön történő alkalmazásához képest. Megjegyzendő, hogy a farmakokinetikai vizsgálatokhoz alkalmazott egykomponensű, túlnyomásos adagolószelepes, inhalátoros kiszerelésű glikopirrónium nincsen kereskedelmi forgalomban.
A beklometazon-dipropionát szisztémás és tüdőexpozíciójának dózisarányát egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett farmakokinetikai vizsgálat során értékelték a glikopirrónium engedélyezett hatáserősségének kétszeresét (kimért adagonként megadva) tartalmazó, nem forgalmazott Trimbow készítményekkel. A vizsgálat során a Trimbow 200/6/25 mikrogramm egyszeri adagjával végzett kezelés (4 inhaláció), illetve a Trimbow 100/6/25 mikrogramm egyszeri adagjával végzett kezelés
(4 inhaláció) után kapott adatokat hasonlították össze (mindkettő a glikopirrónium engedélyezett hatáserősségének kétszeresét tartalmazó, nem forgalmazott készítmény). A Trimbow
200/6/25 mikrogramm kezelés kétszer magasabb szisztémás és tüdőexpozíciót eredményezett a beklometazon-dipropionát és annak fő metabolitja (beklometazon-17-monopropionát) esetén a Trimbow 100/6/25 mikrogrammhoz képest, ami megegyezik a két formuláció eltérő hatáserősségével. A glikopirrónium és a formoterol szisztémás és tüdőexpozíciója hasonló volt a két kezelést követően, azonban a glikopirrónium-bromid Cmax értéke esetén nagy variábilitást figyeltek meg.
A vizsgálatok közötti összehasonlítás azt igazolta, hogy a beklometazon-17-monopropionát, a formoterol és a glikopirrónium farmakokinetikája COPD-s betegeknél, asthmás betegeknél és egészséges egyéneknél hasonló.
Közbeiktatott eszköz használatának hatása
Asthmás betegeknél a Trimbow AeroChamber Plus közbeiktatott eszközzel történő alkalmazása fokozta a beklometazon-17-monopropionát, a formoterol és a glikopirrónium tüdőbe történő bejutását (a maximális plazmakoncentráció rendre 7%-kal, 23%-kal, illetve 34%-kal emelkedett. A teljes szisztémás expozíció (az AUC0-t alapján mérve) kissé alacsonyabb volt a
beklometazon-17-monopropionát (34%-kal) és a formoterol (30%-kal) esetében, míg a glikopirrónium esetében emelkedett volt (36%-kal). Lásd még 4.2 pont.
Vesekárosodás hatása
Az beklometazon-dipropionát, valamint a beklometazon-17-monopropionát metabolitja és a formoterol esetében az enyhe-súlyos fokú vesekárosodás nem befolyásolta a szisztémás expozíciót. A glikopirrónium esetében enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál nem észleltek hatást. Ugyanakkor súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc/1,73 m2 alatti glomerularis filtrációs ráta) szenvedő vizsgálati alanyoknál a kiválasztott vizeletmennység jelentős csökkenése miatt a szisztémás expozíció akár 2,5-szeres növekedését figyelték meg (a glikopirrónium renalis clearance-ének körülbelül 90%-os csökkenése). Egy farmakokinetikai modell alkalmazásával
végzett szimulációk azt igazolták, hogy a Trimbow hatóanyagai vonatkozásában az expozíció még a kovariánsok szélsőséges értéke (40 kg alatti testtömeg mellett egyidejűleg 27 ml/perc/1,73 m² alatti glomerularis filtrációs ráta) esetén is körülbelül 2,5-szeres tartományban marad a medián kovariáns-értékekkel rendelkező tipikus betegeknél észlelt expozícióval összehasonlítva.
Beklometazon-dipropionát
A beklometazon-dipropionát egy prodrug, gyenge glükokortikoid-receptorhoz való kötődési affinitással, de a vegyületet az észteráz enzimek hidrolízissel beklometazon-17-monopropionát nevű aktív metabolittá alakítják át, amelynek erősebb a helyi gyulladásgátló hatása, mint a prodrug beklometazon-dipropionátnak.
Felszívódás, eloszlás és biotranszformáció
Az inhalált beklometazon-dipropionát gyorsan felszívódik a tüdőn keresztül. A felszívódás előtt azonban jelentős részét aktív metabolittá, beklometazon-17-monopropionáttá alakítják át az észteráz enzimek, amelyek a legtöbb szövetben megtalálhatók. Az aktív metabolit szisztémás megjelenése a tüdőből (36%) és a lenyelt adag gastrointestinalis felszívódásából származik. A lenyelt beklometazon-dipropionát biohasznosulása elhanyagolható, azonban a
beklometazon-17-monopropionáttá való preszisztémás átalakulás eredményeként az adag 41%-a aktív metabolitként szívódik fel. A szisztémás expozíció megközelítőleg lineáris összefüggést mutat az inhalált adag nagyságával. Inhalálást követően az abszolút biohasznosulás a változatlan
beklometazon-dipropionát esetében a névleges adag 2%-a, a beklometazon-17-monopropionát esetében pedig 62%-a. Intravénás adagolást követően a beklometazon-dipropionátnak és aktív metabolitjának diszpozícióját magas plazma-clearance (sorrendben 150 l/óra és 120 l/óra) jellemzi, ahol dinamikus egyensúlyi állapotban a beklometazon-dipropionát eloszlási térfogata kicsi (20 l), míg az aktív metabolit nagyobb szöveti eloszlású (424 l). A plazmafehérje-kötődés mérsékelten magas.
Elimináció
A beklometazon-dipropionát elsősorban a széklettel ürül, főleg poláros metabolitok formájában. A beklometazon-dipropionát és metabolitjai vesén keresztüli kiválasztása elhanyagolható. A terminális eliminációs felezési idő 0,5 óra a beklometazon-dipropionát és 2,7 óra a
beklometazon-17-monopropionát esetében.
Májkárosodásban szenvedő betegek
A beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, azonban mivel a beklometazon-dipropionát nagyon gyors metabolizmuson megy át a bélváladékban, a szérumban, a tüdőben és a májban jelenlévő észteráz enzimek által, melynek során polárosabb vegyületek, beklometazon-21-monopropionát, beklometazon-17-monopropionát és beklometazon keletkezik, a májkárosodás várhatóan nem módosítja a beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját és biztonságossági profilját.
Formoterol
Felszívódás és eloszlás
Az inhalációt követően a formoterol a tüdőből és a gastrointestinalis traktusból egyaránt felszívódik. Kimért dózist kibocsátó inhalátorral (metered dose inhaler, MDI) történő alkalmazás után az inhalált dózisból lenyelt adag hányada 60% és 90%-a között mozoghat. A lenyelt rész legalább 65%-a felszívódik a gastrointestinalis traktusból. A változatlan hatóanyag az oralis beadás után 0,5-1 órán belül éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A formoterol plazmafehérjéhez kötődése 61-64%, amiből 34% albuminhoz kötődik. A terápiás adagokkal elért koncentrációtartományban a kötődés nem volt telíthető. Az eliminációs felezési idő orális alkalmazás után 2-3 óra volt. A formoterol felszívódása 12-96 mikrogramm formoterol inhalációját követően lineáris.
Biotranszformáció
A formoterol nagymértékben metabolizálódik, a legfőbb útvonal a fenol hidroxilcsoportjának direkt konjugációja. A glükuronidsav-konjugátum inaktív. A második fő útvonal az O-demetiláció, amit a fenol 2’-hidroxilcsoportján bekövetkező konjugáció követ. A formoterol O-demetilációjában citokróm P450 izoenzimek, a CYP2D6, CYP2C19 és CYP2C9 vesznek részt. A máj a metabolizmus elsődleges helye. Terápiás koncentrációban a formoterol nem gátolja a CYP450 enzimeket.
Elimináció
A formoterol egyszeri, száraz por inhalátorból történt inhalációja után a vizelettel történő kumulatív kiválasztás lineárisan nő a 12-96 mikrogrammos dózistartományban. Általában a dózis 8%-a változatlan formában és 25%-a az összes formoterol formában választódik ki. Az átlagos terminális felezési időt 12 egészséges egyénnél 120 mikrogrammos egyszeri dózis inhalációját követően mért plazmakoncentrációk alapján 10 órában határozták meg. Az (R,R)- és (S,S)-enantiomerek a vizeletbe változatlan formában kiválasztódott hatóanyag 40%-át, illetve 60%-át tették ki. A két enantiomer egymáshoz viszonyított aránya a vizsgált dózistartományban állandó maradt, és ismételt adagolás után az egyik enantiomer másikhoz képest történő akkumulációjára utaló bizonyítékot nem észleltek.
Egészséges egyéneknél oralis alkalmazás után (40-80 mikrogramm) az adag 6-10%-a jelent meg a vizeletben változatlan hatóanyag formában, és az adag legfeljebb 8%-a jelent meg glükuronid formájában. A formoterol orális adagjának összesen 67%-a választódik ki a vizelettel (főként metabolitok formájában), a többi pedig a széklettel ürül. A formoterol renalis clearance-e 150 ml/perc.
Májkárosodásban szenvedő betegek
A formoterol farmakokinetikáját nem tanulmányozták májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel azonban a formoterol eliminációja elsősorban hepaticus metabolizmus útján megy végbe, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott expozíció várható.
Glikopirrónium
Felszívódás és eloszlás
A glikopirrónium kvaterner-ammónium-szerkezettel rendelkezik, ami korlátozza a biológiai membránokon történő átjutását, és lassú, variábilis, nem teljes mértékű gastrointestinalis felszívódást eredményez. Inhalálását követően a glikopirrónium biohasznosulása a tüdőben 10,5% (aktív szén oralis bevitele mellett), míg abszolút biohasznosulása 12,8% volt (aktív szén oralis bevitele nélkül), ami korlátozott gastronintestinalis felszívódást igazol, és azt jelzi, hogy a szisztémás
glikopirrónium-expozíció több, mint 80%-a a tüdőbe történő felszívódásból származik. COPD-s betegeknél napi két, 12,5 és 50 mikrogramm közötti adag túlnyomásos, adagolószeleppel ellátott inhalátorból történő ismételt inhalálását követően a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotban lineáris farmakokinetikát mutatott, csekély szisztémás akkumuláció mellett (medián akkumulációs arány: 2,2-2,5).
Az inhalált glikopirrónium látszólagos eloszlási térfogata (Vz) az intravénás infúzióban történő beadáshoz képest magasabb volt (6420 l vs. 323 l), ami azt jelzi, hogy inhaláció után lassabb az elimináció.
Biotranszformáció
A glikopirrónium metabolikus profilja in vitro (humán, kutya, patkány, egér és nyúl eredetű máj mikroszómákban és májsejtekben) a különböző fajok esetében hasonlónak mutatkozott, és a fő metabolikus reakció a fenil- vagy ciklofenil-gyűrűk hidroxilációja volt. A CYP2D6-ot azonosították a glikopirrónium metabolizmusáért felelős egyetlen enzimként.
Elimináció
A glikopirrónium átlagos eliminációs felezési ideje egészséges önkénteseknél intravénás injekció után körülbelül 6 óra volt, míg COPD-s betegeknél inhalálást követően, dinamikus egyensúlyi állapotban 5 és 12 óra között mozgott. A glikopirrónium egyszeri intravénás injekciója után az adag 40%-a választódott ki a vizelettel 24 órán belül. Ismételt alkalmazás esetén, naponta kétszer inhalációs glikopirróniummal kezelt COPD-s betegeknél a dózis vizeletbe kiválasztódott frakciója dinamikus egyensúlyi állapotban 13,0% és 14,5% között mozgott. Az átlagos renalis clearance a különböző
vizsgált dózistartományok esetében egyszeri és ismételt inhalációt követően hasonló volt (tartomány:
281-396 ml/perc).
Gyógyszerészeti jellemzők - TRIMBOW 172 MIKROGRAMM/5 MIKROGRAMM/9 MIKROGRAMM
120 adagot tartalmazó túlnyomásos tartály
21 hónap
Felbontás után kémiai és fizikai stabilitását 25 °C-on tárolva 3 hónapon át igazoltan megőrzi.
Kiadása után a gyógyszer legfeljebb 3 hónapig tárolható szobahőmérsékleten, legfeljebb 25 °C-on.
Nem fagyasztható!
Ne tegye ki 50 °C-nál magasabb hőmérsékletnek!
Ne lyukassza át a túlnyomásos tartályt!
1 tartályt tartalmazó csomagolások (120 adagos)
Kiadás előtt
Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó.
A gyógyszer felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 2 vagy 3 tartályt tartalmazó gyűjtőcsomagolások (egyenként 120 adagos)
Kiadás előtt és után
Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó.
Használat előtt vegyék ki a betegek az inhalátort a hűtőszekrényből néhány percre, hogy az oldat
felmelegedhessen.
A gyógyszer felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Adagolószeleppel ellátott túlnyomásos tartály (alumínium bevonattal). A túlnyomásos tartály egy polipropilén inhalátorba van behelyezve, amelyen szájfeltét és dózisszámláló (120 adag túlnyomásos tartályonként) található, valamint polipropilén szájfeltét kupakkal van ellátva.
Kiszerelések:
Egy db-os csomagolás 120 adagot tartalmazó tartállyal.
Gyüjtőcsomagolás 240 adaggal (2 db, egyenként 120 adagot tartalmazó tartály).
Gyűjtőcsomagolás 360 adaggal (3 db, egyenként 120 adagot tartalmazó tartály). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható