VUMERITY 231 MG GYOMORNEDV-ELLENÁLLÓ KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VUMERITY 231 MG
A Vumerity a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd az 5.1 pontban az azon betegcsoportokra vonatkozó fontos információkat, amelyekben a hatásosságát bizonyították).
A kezelést a sclerosis multiplex (SM) kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett
kell megkezdeni. Adagolás
A kezdő dózis naponta kétszer 231 mg. Hét nap után a dózist a naponta kétszer 462 mg-os ajánlott
fenntartó dózisra kell emelni (lásd 4.4 pont).
A dózis naponta kétszer 231 mg-ra történő ideiglenes csökkentése mérsékelheti a kipirulás és az emésztőrendszert érintő mellékhatások előfordulását. Az ajánlott napi kétszeri 462 mg-os fenntartó dózisra 1 hónapon belül vissza kell állni.
Ha a beteg kihagy egy dózist, nem szabad kétszeres dózist bevennie. A beteg csak abban az esetben veheti be a kihagyott dózist, ha a dózisok bevétele között eltelik 4 óra. Ellenkező esetben a betegnek meg kell várnia a következő dózis esedékes időpontját.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem kontrollos vizsgálati adatok alapján úgy tűnik, hogy az 55 éves vagy annál idősebb betegeknél a diroximel-fumarát biztonságossági profilja hasonló az 55 évesnél fiatalabb betegekéhez. A diroximel-fumaráttal végzett klinikai vizsgálatokban korlátozott volt a 65 éves vagy annál idősebb betegek expozíciója, és a vizsgálatokba bevont 65 éves vagy annál idősebb betegek száma nem volt elegendő annak megállapításához, hogy a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e (lásd 5.2 pont). A hatóanyag hatásmechanizmusát alapul véve, elméletileg semmi nem indokolja az adagolás módosítását időseknél.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A diroximel-fumarát hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont). A diroximel-fumarátot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegek esetében.
Gyermekek és serdülők
A Vumerity biztonságosságát és hatásosságát 10 éves és 18 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekek és
serdülők esetében még nem igazolták.
A Vumerity-nek 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél relapszáló-remittáló sclerosis multiplex javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Vumerity-t egészben és sértetlenül kell lenyelni. A kapszulát nem szabad széttörni vagy összerágni, a tartalmát pedig nem szabad ételre szórni, mivel a kapszulák gyomornedv-ellenálló bevonata védi a bélrendszert a készítmény irritáló hatásaitól.
A Vumerity étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik kipirulást vagy emésztőrendszert érintő mellékhatásokat tapasztalnak, az étkezés közben történő bevétel javíthatja a tolerálhatóságot (lásd 4.4 és 4.8 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más fumársav-észterekkel szembeni túlérzékenység (lásd 4.5 pont).
Feltételezett vagy igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML).
A diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát szájon át történő alkalmazáskor monometil-fumaráttá metabolizálódnak (lásd 5.2 pont). A diroximel-fumaráttal kapcsolatos kockázatok várhatóan hasonlóak a dimetil-fumarát esetében jelentett kockázatokhoz, még akkor is, ha az alább felsorolt kockázatok közül nem mindegyiket figyelték meg kifejezetten a diroximel-fumarát esetében.
Vér-/laboratóriumi vizsgálatok
Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek vesefunkciós laboratóriumi vizsgálati eredményeinek változásait észlelték (lásd 4.8 pont). Ezeknek a változásoknak a klinikai következményei nem ismertek. Javasolt vesefunkciós vizsgálatot (pl. kreatinin, vér karbamid-nitrogén, vizeletvizsgálat) végezni a Vumerity-kezelés megkezdése előtt, a kezelés megkezdése után 3 és
6 hónappal, ezt követően pedig 6–12 havonta, valamint ha klinikailag indokolt.
A dimetil-fumaráttal végzett kezelés gyógyszer okozta májkárosodást eredményezhet, beleértve a májenzimszint-emelkedést (a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] legalább 3-szorosa), valamint az összbilirubinszint-emelkedést (≥ 2 × ULN) is. Ennek kialakulása lehet azonnali, de jelentkezhet több hét vagy hosszabb idő elteltével is. A kezelés abbahagyása után a mellékhatások megszűnését figyelték meg. A szérumtranszaminázok (-aminotranszferázok) (pl.
glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], más néven alanin-aminotranszferáz [ALAT], illetve a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], más néven aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) szintjét és az összbilirubinszintet javasolt meghatározni a kezelés megkezdése előtt, valamint klinikailag indokolt esetben a kezelés alatt.
A diroximel-fumaráttal kezelt betegeknél lymphopenia alakulhat ki (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni. Ha az eredmények szerint a lymphocytaszám a normál tartomány alatt van, akkor alaposan ki kell vizsgálni a lehetséges kiváltó okokat a kezelés megkezdése előtt. A Vumerity-t nem vizsgálták olyan betegek esetében, akiknél már a kezelés megkezdése előtt alacsony lymphocytaszámot állapítottak meg, így körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor. A kezelés nem kezdhető el olyan betegeknél, akiknél súlyos fokú lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,5 × 109/l).
A kezelés megkezdése után 3 havonta, a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell
végezni.
A progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) megnövekedett kockázata miatt a lymphopeniás betegeknél fokozott éberség javasolt, az alábbiak szerint:
-
A kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél több mint 6 hónapon keresztül súlyos fokú lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,5 × 109/l).
-
Azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám több mint 6 hónapon keresztül mérsékelt csökkenést mutat (eléri vagy meghaladja a 0,5 × 109/l értéket, de alacsonyabb mint 0,8 × 109/l), a kezelés előny/kockázat arányát újra kell értékelni.
-
Azoknál a betegeknél, akiknél a lymphocytaszám alacsonyabb az intézményi laboratóriumi referenciatartomány által meghatározott normálérték alsó határánál (lower limit of normal, LLN), az abszolút lymphocytaszám rendszeres ellenőrzése javasolt. Mérlegelni kell azokat a tényezőket, amelyek a PML kockázatát az egyes betegeknél tovább növelhetik (lásd a PML-re vonatkozó alfejezetet).
A lymphocytaszámot annak helyreállásáig nyomon kell követni (lásd 5.1 pont). A lymphocytaszám helyreállása esetén, alternatív kezelési lehetőségek hiányában, a kezelés megszakítását követően a Vumerity alkalmazásának esetleges újraindításáról a klinikai állapot alapján kell döntést hozni.
Mágneses rezonanciás képalkotás (MR-vizsgálat)
A kezelés megkezdése előtt kiindulási (általában 3 hónapnál nem régebbi) MR-felvételnek kell rendelkezésre állnia referenciaként. A további MR-felvételek szükségességét a nemzeti és intézményi ajánlások alapján kell mérlegelni. Az MR-vizsgálat elvégzése megfontolható a PML megnövekedett kockázatának kitett betegeknél, állapotuk fokozott figyelemmel történő megfigyelésének részeként. A PML klinikai gyanúja esetén, diagnosztikai célból, azonnal MR-vizsgálatot kell végezni.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)
Dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél PML-ről számoltak be (lásd 4.8 pont). A PML egy opportunista fertőzés, amelyet a John–Cunningham-vírus (JCV) okoz, és amely halálos kimenetelű lehet, vagy súlyos egészségkárosdást okozhat.
PML-esetek fordultak elő dimetil-fumarát és egyéb fumarát-tartalmú gyógyszerek alkalmazásakor, lymphopenia fennállása esetén (a lymphocytaszám alacsonyabb mint a normálérték alsó határa [LLN]). Úgy tűnik, hogy a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopenia növeli a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő PML kockázatát, azonban a kockázat nem zárható ki az enyhe fokú lymphopeniát mutató betegeknél sem.
Lymphopenia fennállása esetén a PML megnövekedett kockázatához hozzájáruló további tényezők a következők lehetnek:
-
A Vumerity-kezelés időtartama. A PML-esetek körülbelül 1–5 év dimetil-fumarát-kezelés után
fordultak elő, habár a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert.
-
Az immunvédekezésben fontos szerepet játszó CD4+, és különösen a CD8+ T-lymphocytasejtek számának nagymértékű csökkenése (lásd 4.8 pont).
-
Korábbi immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápia (lásd alább).
Az orvosoknak értékelést kell végezniük a betegeiknél annak meghatározására, hogy a tünetek neurológiai rendellenességet jeleznek-e, és ha igen, akkor azok az SM jellemző tünetei, vagy esetleg PML-re utalnak.
A PML-re utaló első jel vagy tünet megjelenésekor a Vumerity-kezelést fel kell függeszteni és el kell végezni a megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat, beleértve a JCV DNS kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) módszerével történő kimutatását is a cerebrospinális folyadékban (CSF). A PML tünetei hasonlóak lehetnek az SM-relapszushoz. A PML-lel járó jellegzetes tünetek sokfélék, napok vagy hetek alatt súlyosbodnak, kialakulhat többek között a test egyoldali, progresszív gyengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavar, valamint zavartsághoz és személyiségváltozásokhoz vezető, a gondolkodásban, az emlékezőképességben és a tájékozódásban bekövetkező változások. Az orvosoknak különösen figyelniük kell a PML-re utaló olyan tünetekre, amelyeket a beteg nem biztos, hogy észrevesz. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozójukat a kezelésükről, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket is, amelyeket a betegek nem.
PML csak JCV-fertőzés esetén alakulhat ki. Figyelembe kell venni, hogy a dimetil-fumarát- vagy Vumerity-kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták a lymphopenia anti-JCV antitestvizsgálat eredményeire gyakorolt hatását. Azt is meg kell jegyezni, hogy egy negatív anti-JCV antitestvizsgálati eredmény (normál lymphocytaszám mellett) nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét.
Ha a betegnél PML alakul ki, a Vumerity-kezelést végleg le kell állítani. Korábbi kezelés immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápiával
Nem végeztek vizsgálatokat a diroximel-fumarát hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a betegek más betegségmódosító kezelésről történő átállítása során. Lehetséges, hogy a korábbi immunszuppresszív kezelés hozzájárul a PML kialakulásához.
PML-esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, amely gyógyszernél a PML kockázata bizonyított. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy azoknál a PML-eseteknél, amelyek a natalizumab közelmúltbeli leállítása után alakultak ki, lymphopenia nem feltétlenül állt fenn.
Továbbá, a dimetil-fumarát-kezeléssel összefüggő, igazolt PML-esetek többsége olyan betegeknél
fordult elő, akik korábban immunmoduláló kezelést kaptak.
Amikor a betegeket más betegségmódosító kezelésről Vumerity-re állítják át, figyelembe kell venni a másik kezelésben alkalmazott gyógyszer felezési idejét és hatásmechanizmusát. Ezzel elkerülhető az additív immunrendszeri hatás, és egyúttal csökkenthető az SM reaktiválódásának kockázata. A kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres időközönként teljes vérvizsgálatot javasolt végezni (lásd fent a Vér-/laboratóriumi vizsgálatok pontot).
Súlyos vesekárosodás
A diroximel-fumarát hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésének mérlegelésekor (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Súlyos májkárosodás
A diroximel-fumarátot nem vizsgálták súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésének mérlegelésekor (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Súlyos, aktív emésztőrendszeri betegség
A diroximel-fumarátot nem vizsgálták súlyos, aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésének mérlegelésekor.
Kipirulás
A dimetil-fumaráttal végzett kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt
2560 betegből 3 betegnél jelentkezett súlyos kipirulásos tünet, amelyeket valószínűleg túlérzékenység vagy anaphylaxiás reakció okozott. Ezek a mellékhatások nem voltak életet veszélyeztetők, azonban kórházi kezelést igényeltek. A Vumerity alkalmazása során kialakuló súlyos kipirulásos reakciók esetében a készítményt felíró orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük ennek lehetőségével (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont).
Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Azoknál a betegeknél, akiknél a kipirulás nem tolerálható, hasznos lehet 75 mg, gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavval történő, rövid ideig tartó kezelés (lásd 4.5 pont). Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a kipirulás előfordulása és súlyossága az acetilszalicilsav adagolási időszakában alacsonyabb volt.
Anaphylaxiás reakciók
A forgalomba hozatalt követően a dimetil-fumarát alkalmazása után jelentkező anaphylaxia/anaphylactoid reakció eseteiről számoltak be. A tünetek közé tartozhat a dyspnoe, a hypoxia, a hypotensio, az angiooedema, a bőrkiütés vagy az urticaria. A dimetil-fumarát által indukált anaphylaxia mechanizmusa nem ismert. Ezek a reakciók általában az első dózis után jelentkeznek, de a kezelés során bármikor előfordulhatnak, és súlyosak, illetve életveszélyesek lehetnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy hagyják abba a Vumerity alkalmazását, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha anaphylaxiára jellemző jeleket vagy tüneteket tapasztalnak. A kezelést nem szabad újraindítani (lásd 4.8 pont).
Fertőzések
A dimetil-fumeráttal végzett III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatokban hasonló gyakorisággal fordult elő fertőzés (60% vs. 58%) és súlyos fertőzés (2% vs. 2%) a dimetil-fumeráttal, illetve a placebóval kezelt betegeknél.
A diroximel-fumarát immunmoduláló tulajdonságokkal rendelkezik (lásd 5.1 pont).
A Vumerity-vel kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fertőzéses tüneteikről számoljanak be egy orvosnak. Ha egy betegnél súlyos fertőzés jelentkezik, meg kell fontolni a kezelés felfüggesztését, valamint a kezelés újrakezdése előtt meg kell ismételni az előny/kockázat értékelést. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek nem kezdhetik meg a kezelést addig, amíg a fertőzés(ek) el nem múlt(ak).
A súlyos fertőzések gyakorisága nem volt nagyobb azoknál a dimetil-fumeráttal kezelt betegeknél, akiknél a lymphocytaszám alacsonyabb volt mint 0,8 × 109/l vagy 0,5 × 109/l. Ha a Vumerity-kezelést közepesen súlyos vagy súlyos fokú, tartósan fennálló lymphopenia fennállása esetén is folytatják, nem lehet kizárni az opportunista fertőzések kockázatát, beleértve a PML-t is (lásd PML-ről szóló alpont).
Herpes zoster-fertőzések
A diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster-esetek fordultak elő. A dimetil-fumaráttal összefüggő esetek többsége nem volt súlyos, azonban jelentettek súlyos eseteket is, köztük disszeminált herpes zostert, szemészeti vagy fülészeti tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést (Ramsay Hunt-szindróma), neurológiai tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést, herpes zoster-meningoencephalitist és herpes zoster-meningomyelitist. Ezek az események a kezelés során bármikor jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a herpes zoster jeleit és tüneteit, különösen, ha egyidejűleg lymphocytopeniáról is beszámolnak. Herpes zoster kialakulása esetén megfelelő herpes
zoster elleni kezelést kell alkalmazni. Súlyos fertőzés esetén mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.8 pont).
A kezelés elkezdése
A kezelést a kipirulás és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulásának csökkentése érdekében fokozatosan kell bevezetni (lásd 4.2 pont).
Fanconi-szindróma
Fanconi-szindróma eseteiről számoltak be egy olyan gyógyszer alkalmazása esetén, amely dimetil-fumarátot tartalmaz egyéb fumársav-észterekkel kombinációban. A vesekárosodás és az osteomalacia megelőzése érdekében fontos a Fanconi-szindróma korai diagnózisa és a Vumerity-kezelés leállítása, mivel a szindróma rendszerint visszafordítható. A legfontosabb jelek a következők: proteinuria, glucosuria (normál vérglükózszint mellett), hyperaminoaciduria és phosphaturia (esetleg hypophosphataemia mellett). Az állapot súlyosbodását olyan tünetek jelezhetik, mint a polyuria, polydipsia és a proximális izmok gyengesége. Ritkán nem lokalizált csontfájdalommal járó hypophosphataemiás osteomalacia, a szérum emelkedett alkalikus foszfatázszintje és fáradásos csonttörés fordulhat elő. Lényeges, hogy a Fanconi-szindróma emelkedett kreatininszint és alacsony glomerulusfiltrációs ráta nélkül is előfordulhat. Nem egyértelmű tünetek esetén mérlegelni kell a Fanconi-szindróma lehetőségét, és el kell végezni a megfelelő vizsgálatokat.
A kezelés során kerülni kell más fumársav-észterek egyidejű (topikális vagy szisztémás) alkalmazását.
A diroximel-fumarát alkalmazása nem javasolt dimetil-fumaráttal egyidejűleg.
A transzporterek in vitro és/vagy in vivo inhibíciós vizsgálataiban, in vitro CYP-inhibíciós
és -indukciós vizsgálatokban, vagy a diroximel-fumarát és fő metabolitjai, a monometil-fumarát (MMF) aktív metabolit és a 2-hidroxietil-szukcinimid (HES) inaktív metabolit fehérjekötődésére irányuló vizsgálataiban gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó lehetséges kockázatokat nem azonosítottak.
A diroximel-fumarát hatása más hatóanyagokra
Habár a diroximel-fumarát esetében nem vizsgálták, in vitro CYP-indukciós vizsgálatok nem mutattak gyógyszerkölcsönhatást a dimetil-fumarát és a szájon át alkalmazható fogamzásgátlók között. Egy
in vivo vizsgálatban a dimetil-fumarát egy kombinált, szájon át alkalmazandó fogamzásgátlóval (norgesztimát és etinilösztradiol) történő együttes alkalmazása nem mutatott lényeges változást a szájon át alkalmazandó fogamzásgátló expozíciójában. Más progesztogéneket tartalmazó, szájon át alkalmazandó fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat, azonban nem várható, hogy a diroximel-fumarát befolyásolná ezek expozícióját.
Antineoplasztikus, immunszuppresszív vagy kortikoszteroidokkal végzett kezelések
A diroximel-fumarátot nem vizsgálták antineoplasztikus vagy immunszuppresszív kezelésekkel
egyidejűleg, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás
során. Az SM-mel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a relapszusok intravénás kortikoszteroidokkal történő, rövid távú, párhuzamos kezelése nem járt a fertőzések előfordulásának klinikailag releváns emelkedésével.
Vakcinák
A nemzeti védőoltási rendben meghatározott, élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása a Vumerity-kezelés alatt megfontolható. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet összesen 71, relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő beteggel végeztek, a legalább
6 hónapon át, naponta kétszer 240 mg dimetil-fumarátot kapó (n = 38) vagy a legalább 3 hónapon át, nem pegilált interferon-kezelésben részesülő (n = 33) betegek hasonló immunválaszt adtak (amelynek meghatározása: az oltás előtti titerhez képest legalább 2-szeres titeremelkedés az oltás után) a tetanus toxoidra (emlékeztető antigén) és egy konjugált meningococcus C poliszacharid vakcinára (neoantigén), míg egy nem konjugált pneumococcus 23-valens poliszacharid vakcina (T-sejt függő antigén) különféle szerotípusaira adott immunválasz mindkét kezelési csoportban változó volt. A három vakcinára adott, legalább 4-szeres antitest-titer emelkedésként meghatározott pozitív immunválaszt mindkét kezelési csoportban kevesebb betegnél sikerült elérni. A tetanus toxoidra és a 3-as szerotípusú pneumococcus poliszacharidra adott válaszban kismértékű számszerű különbségeket figyeltek meg a nem pegilált interferon javára.
Diroximel-fumarátot szedő betegeknél élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák esetében fokozott lehet a klinikai fertőzés kockázata, ezért ilyen védőoltás nem adható a betegnek, azokat a ritka eseteket kivéve, amikor a vakcina be nem adása olyan nagy kockázattal járna, amely felülmúlja a vakcina és a Vumerity együttes alkalmazásának kockázatát.
Más hatóanyagok hatása a diroximel-fumarátra
Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját nem befolyásolta, amikor az önkéntesek 4 napon, illetve 4 héten keresztül adagolva 325 mg (vagy ezzel egyenértékű), gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavat kaptak 30 perccel a dimetil-fumarát beadása előtt. Relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő betegeknél mérlegelni kell az acetilszalicilsav-kezelés lehetséges kockázatait diroximel-fumaráttal történő együttes alkalmazást megelőzően. Az acetilszalicilsav tartós (> 4 hetes), folyamatos alkalmazását nem vizsgálták (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Nefrotoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidokkal, diuretikumokkal, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy lítiummal) folytatott egyidejű kezelés megnövelheti a vesében jelentkező mellékhatások (pl. proteinuria, lásd 4.8 pont) kialakulásának lehetőségét a diroximel-fumarátot szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A diroximel-fumarát terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A diroximel-fumarát alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást (lásd 4.5 pont). A diroximel-fumarátot csak akkor szabad terhesség alatt alkalmazni, ha egyértelműen szükség van rá, és a lehetséges előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a diroximel-fumarát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Vumerity alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy a diroximel-fumarát milyen hatással van a humán termékenységre. Állatokkal végzett vizsgálatokból származó adatok szerint a diroximel-fumarát nem volt káros hatással a hím vagy nőstény fertilitásra (lásd 5.3 pont).
A Vumerity nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Szájon át történő alkalmazást követően a diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát gyorsan monometil-fumaráttá metabolizálódnak, mielőtt bejutnak a szisztémás keringésbe. A metabolizációt követően a mellékhatások hasonlóak.
A dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakoribb mellékhatások a kipirulás (35%) és az emésztőrendszeri események (vagyis a hasmenés [14%], a hányinger [12%], a hasi fájdalom [10%] és a gyomortáji fájdalom [10%]) voltak. A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a készítmény szedésének abbahagyását eredményező leggyakoribb jelentett mellékhatások a kipirulás (3%) és az emésztőrendszeri reakciók (4%) voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az 1. táblázat mutatja be azokat a mellékhatásokat, amelyekről nagyobb gyakorisággal számoltak be a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél. Ezek az adatok két kulcsfontosságú, III. fázisú, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatból származnak.
A mellékhatások a MedDRA rendszerben alkalmazott kifejezésekkel, a MedDRA szervrendszeri besorolás (System Organ Class, SOC) szerint kerülnek bemutatásra. Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő kategóriák szerint kerül besorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Mellékhatások
| MedDRA szervrendszeri kategória | Mellékhatás | Gyakorisági kategória |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Gastroenteritis | Gyakori |
| Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)1 | Nem ismert | |
| Herpes zoster1 | Nem ismert | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Lymphopenia1,2 | Gyakori |
| Leukopenia | Gyakori | |
| Thrombocytopenia | Nem gyakori | |
| Immunrendszeri betegségek éstünetek | Túlérzékenység | Nem gyakori |
| Anaphylaxia | Nem ismert | |
| Dyspnoe | Nem ismert | |
| Hypoxia | Nem ismert | |
| Hypotensio | Nem ismert | |
| Angiooedema | Nem ismert | |
| Idegrendszeri betegségek éstünetek | Égő érzés | Gyakori |
| Érbetegségek és tünetek | Kipirulás1 | Nagyon gyakori |
| Hőhullám | Gyakori | |
| Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek éstünetek | Rhinorrhoea | Nem ismert |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés | Nagyon gyakori |
| Hányinger | Nagyon gyakori | |
| Gyomortáji fájdalom | Nagyon gyakori | |
| Hasi fájdalom | Nagyon gyakori | |
| Hányás | Gyakori | |
| Dyspepsia | Gyakori | |
| Gastritis | Gyakori | |
| Emésztőrendszeri zavar | Gyakori | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) -szint1 | Gyakori |
| Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz) -szint1 | Gyakori | |
| Gyógyszer okozta májkárosodás | Ritka | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Pruritus | Gyakori |
| Bőrkiütés | Gyakori | |
| Erythema | Gyakori | |
| Alopecia | Gyakori | |
| Vese- és húgyúti betegségek éstünetek | Proteinuria | Gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Forróság érzése | Gyakori |
| Laboratóriumi és egyébvizsgálatok eredményei | Ketonok a vizeletben | Nagyon gyakori |
| Albumin jelenléte a vizeletben | Gyakori | |
| Csökkent fehérvérsejtszám | Gyakori |
1 További információkért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése” részt
2 A lymphopeniát „nagyon gyakori” mellékhatásként jelentették egy a diroximel-fumaráttal végzett, III. fázisú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban.
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
Kipirulás
A dimetil-fumaráttal végzett placebokontrollos vizsgálatokban a kipirulás (34% vs. 5%) és a hőhullámok (7% vs. 2%) gyakorisága megemelkedett a 240 mg dimetil-fumaráttal naponta kétszer kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. A kipirulás általában kipirulásként vagy hőhullámként van meghatározva, de más események is beletartozhatnak (pl. melegségérzés, pirosság, viszketés és égő érzés). Úgy tűnik, a kipirulás a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakul ki, és a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhet a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. A kipirulás a betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyossággal jelentkezett. Összességében a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 3%-a hagyta abba a gyógyszer szedését kipirulás miatt. A generalizált erythemával, bőrkiütéssel és/vagy bőrviszketéssel jellemezhető súlyos kipirulás gyakorisága kevesebb mint 1% volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).
A diroximel-fumaráttal végzett III. fázisú, kettős vak vizsgálatban (lásd 5.1 pont) kipirulásról vagy hőhullámról a diroximel-fumaráttal kezelt betegek 32,8%-ánál, illetve 1,6%-ánál, míg a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 40,6%-ánál, illetve 0,8%-ánál számoltak be. Súlyos mértékű kipirulás, vagy a kezelés kipirulás miatt történő leállítása nem fordult elő.
Emésztőrendszeri események
Az emésztőrendszeri események gyakorisága (pl. hasmenés [14% vs. 10%], hányinger [12% vs 9%],
gyomortáji fájdalom [10% vs. 6%], hasi fájdalom [9% vs. 4%], hányás [8% vs. 5%] és emésztési zavar [5% vs. 3%]) megemelkedett a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. Úgy tűnik, az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan továbbra is jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. Az emésztőrendszeri események az azokat tapasztaló betegek többségénél enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A dimetil-fumaráttal kezelt betegek négy százaléka (4%) hagyta abba a gyógyszer szedését az emésztőrendszeri események miatt. Súlyos emésztőrendszeri események, beleértve a gastroenteritist és a gastritist, a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 1%-ánál fordultak elő (lásd 4.4 pont).
A diroximel-fumaráttal és a dimetil-fumaráttal végzett klinikai vizsgálat során jelentett
emésztőrendszeri mellékhatások az 5.1. pontban kerülnek bemutatásra.
Májműködés
Dimetil-fumaráttal végzett placebokontrollos vizsgálatok adatai alapján azon betegek többségénél, akiknél megemelkedtek a hepatikus transzaminázszintek, az értékek alacsonyabbak voltak a normálérték felső határának háromszorosánál (< 3 × ULN). Elsősorban a kezelés első 6 hónapjában volt megfigyelhető, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél megnövekedett a hepatikus transzaminázszintek emelkedésének gyakorisága a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva. A glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) értékeinek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését a placebót kapó betegek 5%-ánál és 2%-ánál, míg a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%-ánál és 2%-ánál észlelték. A készítmény szedésének az emelkedett hepatikus transzaminázok miatti abbahagyása < 1% volt, és hasonló mértékű volt a dimetil-fumaráttal és a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázértékek
≥ 3 × ULN mértékű, és az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű egyidejű emelkedését, amely a gyógyszer okozta májkárosodásra utal, nem figyelték meg placebokontrollos vizsgálatokban, a forgalomba hozatalt követő időszakban a dimetil-fumarát alkalmazását követően azonban beszámoltak róla, amely a kezelés leállítása után rendeződött.
Lymphopenia
A diroximel-fumarát III. fázisú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatában a kezelést leállították azoknál a betegeknél, akiknél a lymphocytaszám legalább 4 héten keresztül alacsonyabb volt
mint 0,5 × 109/l.
A dimetil-fumaráttal végzett placebokontrollos vizsgálatokban a legtöbb beteg (> 98%) lymphocyta-értékei normálisak voltak a kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumaráttal történő kezelés alatt az első év során csökkent az átlagos lymphocytaszám, és ezt követően stabilizálódott. A lymphocytaszámok átlagosan hozzávetőleg 30%-kal csökkentek a kiindulási értékekhez képest. A lymphocytaszámok átlag- és középértékei a normál határértékeken belül maradtak. 0,5 × 109/l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot a placebóval kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál, míg a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%-ánál figyeltek meg. 0,2 × 109/l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot 1 dimetil-fumaráttal kezelt betegnél figyeltek meg, a placebóval kezelt betegeknél pedig egyetlen betegnél sem.
Klinikai vizsgálatokban (kontrollos és nem kontrollos vizsgálatokban egyaránt) a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 41%-a volt lymphopeniás (amelyet ezekben a vizsgálatokban 0,91 × 109/l alatti lymphocytaszámban határoztak meg). Enyhe fokú lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,8 × 109/l vagy ennél magasabb, de alacsonyabb mint 0,91 × 109/l) a betegek 28%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül fennálló, közepesen súlyos fokú lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,5 × 109/l vagy ennél magasabb, de alacsonyabb mint 0,8 × 109/l) a betegek 11%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül fennálló, súlyos fokú lymphopeniát (lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,5 × 109/l) pedig a betegek 2%-ánál figyeltek meg. A súlyos fokú lymphopeniában szenvedő betegek csoportjában a lymphocytaszám többnyire
0,5 × 109/l alatt maradt a kezelés folytatása során is.
Továbbá, egy nem kontrollos, prospektív, forgalomba hozatalt követő vizsgálatban a dimetil-fumarát-kezelés 48. hetében (n = 185) a CD4+ T-lymphocytasejtek számának csökkenése a betegek 37%-ánál közepesen súlyos (a lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,4 × 109/l, de eléri vagy meghaladja
a 0,2 × 109/l értéket), a betegek 6%-ánál pedig súlyos (lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,2 × 109/l) mértékű volt, míg a CD8+ T-lymphocytasejtek száma gyakrabban volt csökkent mértékű, a betegek legfeljebb 59%-ánál 0,2 × 109/l-nél alacsonyabb, legfeljebb 25%-uknál pedig 0,1 × 109/l-nél alacsonyabb volt a sejtszám.
Kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a dimetil-fumarát-kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN-nél alacsonyabb volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre (lásd 5.1 pont).
Fertőzések, beleértve a PML-t és az opportunista fertőzéseket is
PML-t okozó JCV okozta fertőzések eseteiről számoltak be a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). A PML halálos kimenetelű lehet vagy súlyos egészségkárosodást okozhat. Az egyik klinikai vizsgálatban egy dimetil-fumarátot szedő, tartósan fennálló, súlyos fokú lymphopeniában (a lymphocytaszám túlnyomórészt 0,5 × 109/l alatt volt 3,5 éven keresztül) szenvedő betegnél halálos kimenetelű PML alakult ki. A forgalomba hozatalt követően közepesen súlyos és enyhe fokú lymphopenia mellett is előfordult PML (0,5 × 109/l és LLN közötti lymphocytaszám, a helyi laboratóriumi referenciatartomány szerint).
Számos olyan PML-esetnél, ahol a PML diagnózisakor a T-sejtek alcsoportjai meghatározásra kerültek, a CD8+ T-sejtek száma 0,1 × 109/l alá csökkent, míg a CD4+ T-sejtek számának csökkenése változó volt (tartomány: < 0,05 – 0,5 × 109/l), és nagyobb összefüggést mutatott a lymphopenia általános súlyosságával (lymphocytaszám < 0,5 × 109/l és < LNN között). Következésképpen, ezeknél a betegeknél a CD4+/CD8+ arány magasabb volt.
Úgy tűnik, a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopenia növeli a dimetil-fumarát-kezeléssel, és hasonlóképpen a diroximel-fumarát-kezeléssel összefüggő PML kockázatát, azonban a PML enyhe fokú lymphopeniában szenvedő, dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél is előfordult. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően jelentett PML-esetek többsége 50 évesnél
idősebb betegeknél fordult elő.
A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster-fertőzésekről számoltak be. A hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatban, amelyben 1736 SM-ben szenvedő beteget kezeltek dimetil-fumaráttal, a betegek 5%-a tapasztalt egy vagy több herpes zoster-eseményt, amelyek többsége enyhe vagy közepesen súlyos fokú volt. A legtöbb betegnél, beleértve azokat is, akik súlyos herpes zoster-fertőzést tapasztaltak, a lymphocytaszám a normálérték alsó határa felett volt. Azon betegek többségénél, akiknél a lymphocytaszám az LLN-érték alatt volt, a lymphopeniát közepesen súlyos vagy súlyos fokúnak értékelték. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt herpes zoster-fertőzéses esetek többsége nem volt súlyos és kezelés hatására elmúlt. A forgalomba hozatalt követően a herpes zoster-fertőzésben szenvedő betegek abszolút lymphocytaszámáról (absolute lymphocyte count, ALC) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A jelentett esetekben azonban a betegeknél közepesen súlyos (lymphocytaszám ≥ 0,5 × 109/l – < 0,8 × 109/l) vagy súlyos (lymphocytaszám < 0,5 × 109/l – 0,2 × 109/l) fokú lymphopenia állt fenn (lásd 4.4 pont).
Laboratóriumi eltérések
A dimetil-fumaráttal végzett placebokontrollos vizsgálatokban a vizeletben levő ketonok (1+ vagy magasabb) mennyisége magasabb volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (45%), mint a placebóval kezelt betegeknél (10%). Ezekben a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen klinikai következményeket.
A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez viszonyítva az 1,25-dihidroxi-D-vitamin szintje csökkent (a középérték százalékos csökkenése a kezelés megkezdésétől a 2. évig 25% vs. 15%), valamint a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) mennyisége megnövekedett (a középérték százalékos növekedése a kiindulástól a 2. évig 29% vs. 15%). Mindkét paraméter átlagértékei a normál tartományon belül maradtak.
Az átlagos eosinophilszám átmeneti emelkedését figyelték meg a dimetil-fumarát-kezelés első
2 hónapjában.
Gyermekek és serdülők
A diroximel-fumarát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A túladagolási esetekről szóló beszámolókban leírt tünetek megfeleltek a készítmény ismert mellékhatásprofiljának. Nincs olyan ismert terápiás beavatkozás, amely felgyorsítja a diroximel-fumarát eliminációját, és nincs ismert antidotuma. Amennyiben klinikailag indokolt, túladagolás esetén tüneti szupportív kezelés indítása javasolt.
Farmakológiai tulajdonságok - VUMERITY 231 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok. ATC-kód: L04AX09
Hatásmechanizmus
A diroximel-fumarát terápiás hatásának mechanizmusa az SM kezelésében nem teljesen tisztázott. A diroximel-fumarát a fő aktív metabolitján, a monometil-fumaráton keresztül fejti ki hatását.
Preklinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a monometil-fumarát farmakodinámiás válaszreakciói legalábbis részben az eritroid eredetű 2-es típusú nukleáris faktor 2-szerű faktor (Nuclear factor [erythroid-derived 2]-like 2 [Nrf2]) transzkripciós útvonal aktivációja révén közvetítődnek.
Kimutatták, hogy a dimetil-fumarát a betegeknél up-regulálja az Nrf2-függő antioxidáns géneket.
Farmakodinámiás hatások
Az immunrendszerre kifejtett hatások
A dimetil-fumarát gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságokat mutatott a klinikai vizsgálatokban. A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát (a diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát aktív metabolitja) jelentős mértékben csökkentik az immunsejtek aktiválódását, ebből következően pedig a gyulladáskeltő citokineknek a gyulladásos stimulusra adott válaszreakció során történő kibocsátását, továbbá befolyásolják a lymphocyták fenotípusát a gyulladáskeltő citokinprofilok (TH1, TH17) down-regulációja révén, és a gyulladáscsökkentő citokinek termelése (TH2) felé fordítják a folyamatot. Az SM-ben szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatokban (DEFINE, CONFIRM és ENDORSE) a dimetil-fumaráttal történő kezelés hatására az átlagos lymphocytaszámok átlagosan a kiindulási értékük körülbelül 30%-ával csökkentek az első év folyamán, és ezután az értékek stabilizálódtak. Ezekben a vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a dimetil-fumarát-kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN (910 sejt/mm3) alatt volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre.
Az 1. ábra azon betegek arányát mutatja, akik a becslések szerint hosszan tartó, súlyos lymphopenia nélkül elérik az LLN-szintet a Kaplan–Meier-módszer alapján. A meghatározás szerint a lymphocytaszám helyreállásának kiindulási értéke (recovery baseline, RBL) a dimetil-fumarát-kezelés leállítását megelőzően, a kezelés alatt mért utolsó ALC. Azon betegek becsült arányát, akik a kiinduláskor (RBL) enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopeniában szenvedtek, és a lymphocytaszámuk a 12. hétre és a 24. hétre eléri az LLN-szintet (ALC ≥ 0,9 × 109/l), a 2. táblázat, a
3. táblázat és a 4. táblázat mutatja be 95%-os pontonkénti konfidenciaintervallummal. A túlélési
függvény Kaplan–Meier-féle becslésének standard hibája Greenwood-képlettel kerül kiszámításra.
-
ábra: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a kiindulási értékről (RBL) visszatér a ≥ 910 sejt/mm3 LLN-szintre
-
táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) enyhe lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
Enyhe lymphopeniáta mutató,kockázatnak kitett betegek száma Kiindulásn = 86 12. hétn = 12 24. hétn = 4 LLN-szintet elérők aránya (95%-osCI) 0,81(0,71–0,89) 0,90(0,81–0,96) a Kiinduláskor (RBL) ≥ 800–< 910 sejt/mm3 ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.
-
táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) közepesen súlyos lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
Közepesen súlyos lymphopeniáta mutató, kockázatnak kitett betegek száma Kiindulásn = 124 12. hétn = 33 24. hétn = 17 LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI) 0,57(0,46–0,67) 0,70(0,60–0,80) a Kiinduláskor (RBL) ≥ 500–< 800 sejt/mm3 ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos
lymphopeniában szenvedő betegeket.
-
táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) súlyos lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
| Súlyos lymphopeniáta mutató,kockázatnak kitett betegek száma | Kiindulásn = 18 | 12. hétn = 6 | 24. hétn = 4 |
| LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI) | 0,43(0,20–0,75) | 0,62(0,35–0,88) |
a Kiinduláskor (RBL) < 500 sejt/mm3 ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Szájon át történő alkalmazást követően a diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát észterázok által gyorsan monometil-fumaráttá metabolizálódnak, mielőtt bejutnak a szisztémás keringésbe. A diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát farmakokinetikai hasonlóságát a monometil-fumarát-expozíció értékelésével igazolták (lásd 5.2. pont), így a hatásossági profiljuk várhatóan hasonló.
A dimetil-fumaráttal végzett klinikai vizsgálatok
Két, 2 éves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (DEFINE 1234 beteggel és CONFIRM 1417 beteggel) végeztek RRSM-ben szenvedő betegekkel. Az SM progresszív formájában szenvedő betegek nem kerültek be ezekbe a vizsgálatokba.
A hatásosságot (lásd az alábbi táblázatot) és a biztonságosságot olyan betegeknél bizonyították, akiknek a Kiterjesztett Rokkantsági Állapot Skálán (Expanded Disability Status Scale – EDSS) a pontszáma 0–5 volt, akiknél előfordult legalább 1 relapszus a randomizálást megelőző évben, vagy akiknél a randomizálás előtti 6 hétben legalább egy gadolínium-dúsulással járó (Gd+) léziót mutató koponya mágneses rezonanciás (MR-) vizsgálatot végeztek. A CONFIRM vizsgálatban volt egy, a kiértékelő számára vakon vizsgált (azaz a vizsgálati kezelésre adott választ kiértékelő
vizsgálóorvos/vizsgáló nem ismerte az alkalmazott kezelést) összehasonlító referenciakészítmény, a
glatiramer-acetát.
A DEFINE vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak: 39 éves életkor, 7 éve fennálló betegség, és 2-es EDSS-pontszám. Továbbá a betegek 16%-ának 3,5-nél magasabb EDSS-pontszáma volt, 28%-uknál következett be legalább 2 relapszus az előző évben és 42%-uk kapott már más, engedélyezett SM-kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 36%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 1,4).
A CONFIRM vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak: 37 éves életkor, 6 éve fennálló betegség, és 2,5-es EDSS-pontszám. Továbbá a betegek
17%-ának 3,5-nél magasabb EDSS-pontszáma volt, 32%-uknál következett be legalább 2 relapszus az előző évben és 30%-uk kapott már más, engedélyezett SM-kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 45%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 2,4).
A placebóhoz viszonyítva a dimetil-fumaráttal kezelt betegek klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak a DEFINE vizsgálat elsődleges végpontjában, azaz a 2 év alatt relapszáló betegek arányában; valamint a CONFIRM vizsgálat elsődleges végpontjában, azaz az éves szintre vetített relapszusrátában (Annualised Relapse Rate, ARR) 2 év alatt.
A CONFIRM vizsgálatban az ARR a glatiramer-acetát-csoportban 0,286, a placebocsoportban pedig 0,401 volt, ami 29%-os csökkenésnek felel meg (p = 0,013).
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | Dimetil-fumarát 240 mg napontakétszer | Placebo | Dimetil-fumarát 240 mg napontakétszer | Glatiramer-acetát | |
| Klinikai végpontoka | |||||
| Betegek száma | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Éves relapszusráta | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Arányhányados(95%-os CI) | 0,47(0,37; 0,61) | 0,56(0,42; 0,74) | 0,71(0,55; 0,93) | ||
| Relapszálók aránya | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Kockázati arány(95%-os CI) | 0,51(0,40; 0,66) | 0,66(0,51; 0,86) | 0,71(0,55; 0,92) | ||
| Megerősített, 12 hétig fennálló funkciózavar-progressziót mutatókaránya | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Kockázati arány(95%-os CI) | 0,62(0,44; 0,87) | 0,79(0,52; 1,19) | 0,93(0,63; 1,37) | ||
| Megerősített, 24 hétig fennálló funkciózavar-progressziót mutatók aránya | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Kockázati arány(95%-os CI) | 0,77(0,52; 1,14) | 0,62(0,37; 1,03) | 0,87(0,55; 1,38) | ||
| MR-végpontokb | |||||
| Betegek száma | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Új vagy újonnan növekvő T2-léziók számánakátlaga (középértéke) 2 év alatt | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | Dimetil-fumarát 240 mgnaponta kétszer | Placebo | Dimetil-fumarát 240 mgnaponta kétszer | Glatiramer-acetát | |
| Léziók arányánakátlaga(95%-os CI) | 0,15(0,10; 0,23) | 0,29(0,21; 0,41) | 0,46(0,33; 0,63) | ||
| A Gd-léziók számánakátlaga (középértéke) a2 év alatt | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Esélyhányados(95%-os CI) | 0,10(0,05; 0,22) | 0,26(0,15; 0,46) | 0,39(0,24; 0,65) | ||
| A 2 év alatt újonnan kialakult hypointenzív T1-léziók számánakátlaga (középértéke) | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Léziók arányánakátlaga(95%-os CI) | 0,28(0,20; 0,39) | 0,43(0,30; 0,61) | 0,59(0,42; 0,82) | ||
aA klinikai végpontok összes analízise ITT (intent-to-treat, beválasztás szerinti) populációban történt; bAz MR-analízist az MR-vizsgálati kohorsznál végezték
*p-érték < 0,05; **p-érték < 0,01; ***p-érték < 0,0001; #statisztikailag nem szignifikáns
A kulcsfontosságú vizsgálatokból (DEFINE és CONFIRM) 1736 alkalmas RRSM-beteget vontak be egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 8 éves, kiterjesztett vizsgálatba (ENDORSE). A vizsgálat elsődleges célja a dimetil-fumarát hosszú távú biztonságosságának értékelése volt RRSM-ben szenvedő betegeknél. Az 1736 beteg kb. felét (909, 52%) legalább 6 évig kezelték. A 3 vizsgálatban 501 beteget kezeltek folyamatosan 240 mg dimetil-fumaráttal naponta kétszer, és 249 beteg, akiket korábban a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban placebóval kezeltek, az ENDORSE vizsgálatban napi kétszeri 240 mg-os kezelést kapott. A folyamatosan napi kétszeri kezelésben részesült betegeket legfeljebb 12 évig kezelték.
Az ENDORSE vizsgálat során a naponta kétszer 240 mg dimetil-fumaráttal kezelt betegek több mint felénél nem lépett fel relapszus. A 3 vizsgálatban folyamatosan, naponta kétszer kezelt betegek esetében a korrigált ARR 0,187 volt (95%-os CI: [0,156; 0,224]) a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban, és 0,141 (95%-os CI: [0,119; 0,167]) az ENDORSE vizsgálatban. A korábban placebóval kezelt betegek esetében a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban számított korrigált ARR 0,330-ról (95%-os CI: [0,266; 0,408]) 0,149-re csökkent (95%-os CI: [0,116; 0,190]) az ENDORSE
vizsgálatban.
Az ENDORSE vizsgálatban a betegek többségénél (> 75%) nem igazoltak funkciózavar-progressziót (a funkciózavar-progresszió folyamatos fennállása 6 hónapon keresztül). A három vizsgálat összesített eredményei azt mutatták, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a megerősített funkciózavar-progresszió aránya konzisztens és alacsony volt, az ENDORSE vizsgálatban pedig a betegek átlagos EDSS-pontszámai enyhén emelkedtek. Az MR-értékelések (a 6. évig, 752 olyan betegnél, akik korábban a DEFINE és CONFIRM vizsgálatok MR-vizsgálati kohorszába tartoztak) azt mutatták, hogy a betegek többségénél (körülbelül 90%-uknál) nem volt Gd-dúsulással járó lézió. A 6 év alatt az új vagy újonnan növekvő T2-léziók, valamint az új T1-léziók számának éves korrigált átlaga (középértéke) alacsony maradt.
Hatásosság a magas aktivitású betegségben szenvedő betegeknél:
A DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban a magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában a kezelés konzisztensen befolyásolta a relapszusokat, míg a 3 hónapig fennálló funkciózavar-progresszióig eltelt időre gyakorolt hatást nem sikerült egyértelműen meghatározni. A vizsgálatok elrendezése miatt a következőképpen határozták meg a magas betegségaktivitást:
-
a betegnél 2 vagy több relapszus jelentkezik 1 év alatt, és egy vagy több Gd-dúsulással járó
lézió látható az agyi MR-felvételen (n = 42 a DEFINE, n = 51 a CONFIRM vizsgálatban); vagy
-
a beteg nem reagál egy teljes és megfelelő (legalább 1 évig tartó) béta-interferon kezelésre, legalább 1 relapszusa volt az előző évben a kezelés mellett, és legalább 9, T2-hiperintenzív lézió vagy legalább 1 Gd-dúsulással járó lézió látható a koponya MR-felvételen, vagy a beteg relapszusrátája az előző évben nem változott vagy emelkedett a megelőző 2 évhez képest
(n = 177 a DEFINE, n = 141 a CONFIRM vizsgálatban).
A Vumerity-vel végzett klinikai vizsgálatok
A diroximel-fumarát emésztőrendszeri tolerálhatóságát egy randomizált, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban (EVOLVE-MS-2) 504 RRSM-ben szenvedő felnőtt betegnél vizsgálták. A vizsgálat egy 5 hetes, kettős vak kezelési időszakból állt, két kezelési karral. A betegeket egy 1 hetes titrációs időszakot követően naponta kétszer 462 mg diroximel-fumarát-kezelésre (n = 253) vagy naponta kétszer 240 mg dimetil-fumarát-kezelésre (n = 251) randomizálták (1:1). A betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak: 44 éves életkor, 6 éve fennálló betegség, és 2,5-es EDSS-pontszám. Ebben a vizsgálatban az emésztőrendszeri tolerálhatóságot az egyedi emésztőrendszeri tünetek és azok hatásának mérésére szolgáló skála (Individual GastroIntestinal Symptom and Impact Scale, IGISIS) alkalmazásával vizsgálták, amely 5 egyedi tünet, a hányinger, a hányás, a gyomortáji fájdalom, az alhasi fájdalom és a hasmenés előfordulását, intenzitását, kialakulását, időtartamát és funkcionális hatását értékelte.
Összességében a diroximel-fumaráttal kezelt betegek 34,8%-ánál, míg a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 49,0%-ánál figyeltek meg emésztőrendszeri mellékhatásokat. A kezelés leállításának összesített aránya 1,6% volt a diroximel-fumarát, és 6,0% a dimetil-fumarát alkalmazásakor. Az emésztőrendszeri tolerálhatósági okokból történő kezelésleállítások aránya a diroximel-fumarát alkalmazásakor 0,8%, a dimetil-fumarát alkalmazásakor pedig 4,8% volt. A kezelés során a legalább 5%-ban előforduló emésztőrendszeri mellékhatások a diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát esetében a következők voltak: hasmenés (15,4% és 22,3%), hányinger (14,6% és 20,7%), gyomortáji fájdalom
(6,7% és.15,5%), hasi fájdalom (6,3% és 9,6%), alhasi fájdalom (5,9% és 6,8%), hányás (3,6% és
8,8%).
Gyermekek és serdülők
A Vumerity hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Vumerity vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az SM kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A szájon át alkalmazott diroximel-fumarát a keringésbe történő bekerülés előtt gyors ütemű, észterázok általi hidrolízisen esik át, és elsődlegesen monometil-fumarát aktív metabolittá és 2-hidroxietil-szukcinimid (HES) fő inaktív metabolittá alakul. Per os alkalmazást követően a
diroximel-fumarát mennyisége nem határozható meg a plazmában. Ezért a diroximel-fumarátra vonatkozó összes farmakokinetikai analízist a plazma monometil-fumarát koncentrációjával végezték. A farmakokinetikai adatokat 10, egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatból, 2 SM-betegekkel végzett vizsgálatból és populációs farmakokinetikai elemzésekből nyerték. A farmakokinetikai értékelés igazolta, hogy felnőtteknél 462 mg diroximel-fumarát, illetve 240 mg dimetil-fumarát per os alkalmazását követően a monometil-fumarát-expozíció biológiailag egyenértékű; ezért a diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát általános hatásossági és biztonságossági profilja várhatóan hasonló.
Felszívódás
A monometil-fumarát medián tmax értéke 2,5–3 óra. A vizsgált dózistartományban (49–980 mg) a plazma csúcskoncentráció (Cmax) és a teljes expozíció (AUC) dózisarányosan emelkedett. A diroximel-fumarát 462 mg-os dózisának napi kétszeri alkalmazását követően az EVOLVE-MS-1 vizsgálatban részt vevő SM-betegeknél a monometil-fumarát átlagos Cmax értéke 2,11 mg/l volt. A reggeli dózist követően az átlagos AUClast értéke 4,15 mg × óra/l volt. SM-betegeknél a monometil-fumarát napi átlagos egyensúlyi AUC-értékét (AUCss) 8,32 mg × óra/l-nek becsülték.
A diroximel-fumarát magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel történő együttes alkalmazása nem befolyásolta a monometil-fumarát AUC-értékét, de a Cmax körülbelül 44%-os csökkenését eredményezte az éhomi állapothoz képest. A monometil-fumarát Cmax értéke alacsony zsírtartalmú étkezés esetén körülbelül 12%-kal, közepes zsírtartalmú étkezésnél pedig 25%-kal csökkent.
Az ételnek nincs klinikailag jelentős hatása a monometil-fumarát expozíciójára. Ezért a Vumerity-t
étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni (lásd 4.2 pont). Eloszlás
Egészséges egyéneknél a diroximel-fumarát alkalmazása után a monometil-fumarát látszólagos eloszlási térfogata (Vd) 72–83 liter. A monometil-fumarát emberi plazmafehérjékhez történő kötődése kevesebb mint 25% volt, és nem függött a koncentrációtól.
Biotranszformáció
Embereknél a diroximel-fumarát a szisztémás keringésbe történő bejutás előtt nagymértékben metabolizálódik észterázok által, amelyek egyaránt jelen vannak az emésztőrendszerben, a vérben és a szövetekben. A diroximel-fumarát észteráz általi metabolizmusa túlnyomórészt a monometil-fumarát aktív metabolitot és a HES inaktív metabolitot termeli.
Ezt követően a monometil-fumarát további metabolizáción esik át észterázok által, majd a trikarboxilsav-cikluson keresztül, ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. A monometil-fumarát metabolitjai a plazmában a fumársav, a citromsav és a glükóz.
Elimináció
A monometil-fumarát főként szén-dioxid formájában távozik a kilélegzett levegővel, és csak nyomokban mutatható ki a vizeletben. A monometil-fumarát terminális felezési ideje (t1/2) körülbelül 1 óra, és a diroximel-fumarát többszöri adagolása esetén a monometil-fumarát plazmaexpozíciójában nem tapasztalható felhalmozódás. Egy dimetil-fumaráttal végzett vizsgálat szerint a dimetil-fumarát eliminációjának elsődleges útvonala a CO2 kilélegzése; ilyen módon távozik a dózis körülbelül 60%-a. A vesén keresztüli és a széklettel történő kiválasztás az elimináció másodlagos útjai, melyeken keresztül a dózis 15,5%-a, illetve 0,9%-a távozik.
A HES plazmaeliminációs felezési ideje 10,7–14,8 óra között van. A HES főként a vizelettel távozik. Linearitás
A vizsgált 49–980 mg-os dózistartományban, egyszeri vagy ismételt adagolás esetén, a monometil-
fumarát expozíciója megközelítőleg dózisarányosan emelkedik. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Diroximel-fumarát alkalmazását követően az alacsonyabb testtömegű résztvevőknél a monometil-fumarát-expozíció emelkedett Cmax- és AUC-értékeinek fő kovariánsa a testtömeg. Ez nem befolyásolta a klinikai vizsgálatokban értékelt biztonságossági és hatásossági mérőszámokat. Ezért testtömeg alapján történő dózismódosítás nem szükséges.
A nem és az életkor nem volt statisztikailag szignifikáns hatással a diroximel-fumarát Cmax- és AUC-értékeire. A farmakokinetikát 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
A diroximel-fumarát alkalmazását követően a monometil-fumarát farmakokinetikai profilját nem vizsgálták. A diroximel-fumarát alkalmazását követően a monometil-fumarát farmakokinetikai paraméterei összefüggésben állnak a testtömeggel. Ezért várható, hogy a felnőttekhez képest alacsonyabb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél ugyanaz a dózis nagyobb expozíciót eredményez. A naponta kétszer alkalmazott 240 mg dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját egy kis esetszámú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban, RRSM-ben szenvedő 13–17 éves betegek bevonásával értékelték (n = 21). A dimetil-fumarát farmakokinetikája ezeknél a serdülő betegeknél hasonló volt ahhoz, amit korábban felnőtt betegeknél megfigyeltek.
Faji és etnikai csoportok
Diroximel-fumarát alkalmazásakor a rassz és az etnikum nem befolyásolta a monometil-fumarát vagy a HES farmakokinetikai profilját.
Vesekárosodás
A vesekárosodás diroximel-fumarát farmakokinetikai profiljára gyakorolt hatását vizsgáló vizsgálatban az enyhe (eGFR 60–89 ml/perc/1,73 m2), közepesen súlyos (eGFR
30-59 ml/perc/1,73 m2) vagy súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) fokú vesekárosodásban szenvedő résztvevőknél nem volt klinikailag releváns eltérés a monometil-fumarát expozíciójában. Ugyanakkor a HES expozíciója 1,3-szeresére, 1,8-szeresére, illetve 2,7-szeresére nőtt enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos fokú vesekárosodás esetén (lásd 4.8 pont). A diroximel-fumarát hosszú távú biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre adatok közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Májkárosodás
Mivel a diroximel-fumarátot és a monometil-fumarátot észterázok metabolizálják a CYP450 rendszer részvétele nélkül, a farmakokinetikát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő egyéneknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - VUMERITY 231 MG
A kapszula tartalma
A-típusú metakrilsav–etil-akrilát-kopolimer (1:1)
A-típusú kroszpovidon mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid trietil-citrát
talkum
magnézium-sztearát Kapszulahéj
hipromellóz
titán-dioxid (E171) kálium-klorid karragén
Kapszulafelirat (fekete tinta)
sellak
kálium-hidroxid fekete vas-oxid (E172)
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó.
HDPE tartály polipropilén, gyermekbiztonsági zárókupakkal és szilikagél nedvességmegkötővel. Kiszerelések:
120 db (1 tartály) vagy 360 db (3 tartály) gyomornedv-ellenálló kemény kapszula dobozonként.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.