DONECEPT 10 MG FILMTABLETTA

A Donecept enyhe és közepesen súlyos Alzheimer‑dementia tüneti kezelésére ajánlott.

Adagolás

Felnőttek és idősek:

A kezelést naponta egyszer 5mg‑mal kell elkezdeni.

A Donecept per os alkalmazandó, este, közvetlenül lefekvés előtt.

Alvászavarok esetén, beleértve a kóros álmokat, a rémálmokat vagy az insomniát (lásd 4.8 pont) meg kell fontolni a Donecept reggeli bevételét.

Az 5mg/nap dózist legalább egy hónapon keresztül fenn kell tartani, annak érdekében, hogy a kezelésre adott legkorábbi klinikai válasz megítélhető legyen, és elegendő idő álljon rendelkezésre a donepezil‑hidroklorid dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációjának kialakulásához.

A napi 5mg‑os dózis hatásának egy hónapos értékelését követően a donepezil adagja napi egyszer 10mg‑ra emelhető.

A maximális javasolt napi dózis 10mg.

A 10mg/napnál nagyobb dózisok hatását nem értékelték klinikai vizsgálatokban.

A kezelést az Alzheimer‑dementia diagnosztikájában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A diagnózist általánosan elfogadott irányelvek alapján (pl. DSM IV, BNO‑10) alapján kell felállítani. A donepezil‑kezelés csak akkor kezdhető meg, ha olyan rokon vagy gondozó jelenléte biztosított, aki a beteg rendszeres gyógyszerbevételét felügyeli. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, amíg az terápiás előnyöket biztosít a beteg számára. Ezért a kezelés hatását rendszeresen ellenőrizni kell.

A terápia abbahagyása mérlegelendő, amikor terápiás hatás már nem észlelhető. A donepezil‑kezelésre adott egyéni válasz nem jósolható meg.

A kezelés abbahagyását követően a donepezil fokozatosan csökkenő hatása látható. Nincs bizonyíték rebound-jelenség kialakulására a kezelés hirtelen elhagyáskor.

Vese- és májkárosodás:

Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a szokásos dózisok adhatók, mivel a donepezil‑hidroklorid clearance‑ét ezek az állapotok nem befolyásolják.

A fokozott expozíció lehetősége miatt enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén (lásd 5.2pont) a dózist az egyéni tolerabilitás figyelembe vételével kell emelni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről nincsenek adatok.

Gyermekek és serdülők:

A Donecept alkalmazása gyermekek és serdülők esetében nem javasolt.

A készítmény hatóanyagával, piperidin-származékokkal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A donepezil alkalmazását súlyos Alzheimer‑dementiában, más típusú dementiában vagy egyéb eredetű memóriazavarban (pl. korfüggő kognitív leépülésben) nem vizsgálták.

Anesztézia:

A donepezil kolinészteráz‑gátlóként valószínűleg fokozza a szukcinilkolin‑típusú izomrelaxánsok hatását az anesztézia alatt.

Cardiovascularis betegségek/rendellenességek:

Farmakológiai hatásukból kifolyólag a kolinészteráz‑gátlók vagotoniás hatást gyakorolhatnak a szívfrekvenciára (pl. bradycardia). Ennek a hatásnak különösen „sick sinus” szindrómában vagy egyéb supraventricularis vezetési zavarokban, pl. sinoatrialis vagy atrioventricularis blokkban szenvedő betegek esetén lehet jelentősége.

Ájulást és konvulzív görcsöket jelentettek. Ezen betegeknél gondolni kell az ingerületvezetési-blokk, valamint hosszú sinuscsomó eredetű szünetek előfordulására.

A forgalomba hozatalt követően QTc-megnyúlásról és torsades de pointes-ről számoltak be (lásd 4.5 és 4.8 pont). Körültekintő alkalmazás javasolt azoknál a betegeknél, akiknek saját vagy családi anamnézisében QTc-megnyúlás szerepel, akiket a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerrel kezelnek, illetve akik már fennálló releváns szívbetegségben (pl. dekompenzált szívelégtelenség, nemrég lezajlott myocardialis infarctus, bradyarrhythmia) szenvednek, vagy akiknél releváns elektrolitzavar (hypokalaemia, hypomagnesaemia) áll fenn. Előfordulhat, hogy klinikai (EKG) monitorozásra van szükség.

Gastrointestinalis betegségek/rendellenességek:

Azoknál a betegeknél, akiknél fokozott az ulcus kialakulásának kockázata, pl. akiknek anamnézisében ulcus-betegség szerepel, vagy egyidejűleg nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket (NSAID‑ok) szednek, monitorozni kell a tüneteket. Mindazonáltal, a klinikai vizsgálatok során a donepezil nem fokozta sem a peptikus fekély, sem a gastrointestinalis vérzések előfordulásának gyakoriságát a placebóhoz viszonyítva.

Urogenitális betegségek/rendellenességek:

Bár a donepezillel végzett klinikai vizsgálatok során ez nem fordult elő, a kolinomimetikumok vizeletelfolyási zavart okozhatnak.

Neurológiai betegségek/rendellenességek:

Görcsök: a kolinomimetikumok generalizált konvulziót okozhatnak, bár a fokozott görcskészség az Alzheimer‑kór manifesztációja is lehet.

A kolinomimetikumok előidézhetik, illetve súlyosbíthatják az extrapiramidális tüneteket.

Pulmonális betegségek/rendellenességek:

Kolinomimetikus hatásuk miatt a kolinészteráz‑gátlókat csak nagy körültekintéssel szabad adni olyan betegeknek, akiknek anamnézisében asthma vagy krónikus obstruktív légúti betegség szerepel.

A donepezil egyidejű alkalmazása kerülendő egyéb acetilkolinészteráz‑gátlókkal vagy a kolinerg rendszer egyéb agonistáival, illetve antagonistáival.

Neuroleptikus malignus szindróma (NMS):

A donepezil alkalmazásakor nagyon ritkán neuroleptikus malignus szindróma kialakulásáról számoltak be, főként olyan betegeknél, akik egyidejűleg antipszichotikumot is szedtek.

• A neuroleptikus malignus szindróma egy potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amelyre a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, módosult tudatállapot és emelkedett szérum kreatin-foszfokináz szint jellemző; további tünetek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és akut veseelégtelenség.

• A kezelést meg kell szakítani, amennyiben a betegnél az NMS jelei és tünetei jelentkeznek vagy megmagyarázhatatlan magas láz alakul ki, NMS-re jellemző további klinikai tünetek nélkül.

Súlyos májkárosodás:

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok.

Mortalitás vascularis dementiában végzett klinikai vizsgálatokban:

Három, 6hónapos klinikai vizsgálatot végeztek a NINDS‑AIREN kritériumoknak megfelelően valószínűleg vagy esetleg vascularis dementiában (VaD) szenvedő betegek bevonásával.

A NINDS‑AIREN kritériumok alapján lehet azokat a betegeket azonosítani, akiknél a dementia kizárólag vascularis eredetű, így az Alzheimer‑kórban szenvedő betegeket ki lehet zárni. Az első vizsgálatban a mortalitási arány 2/198 (1%) volt az 5mg donepezillel, 5/206 (2,4%) a 10mg donepezillel és 7/199 (3,5%) a placebóval kezelt csoportban. A második vizsgálatban a mortalitás aránya az 5mg donepezillel kezelt csoportban 4/208 (1,9%), a 10mg donepezillel kezelt csoportban 3/215 (1,4%), a placebóval kezelt csoportban pedig 1/193 (0,5%) volt. A harmadik vizsgálatban a mortalitási arány az 5mg donepezillel kezelt csoportban 11/648 (1,7%), míg a placebóval kezelt csoportban 0/326 (0%) volt. Az összesített mortalitási arány a donepezillel kezelt betegek esetében számszerűen magasabb volt (1,7%), mint a placebóval kezelt betegeknél (1,1%), bár a különbség statisztikailag nem szignifikáns. Valószínűleg mind a donepezillel, mind a placebóval kezelt betegeknél a legtöbb haláleset olyan különböző vascularis okokból következett be, amelyek ebben a vascularis betegségben szenvedő idős betegcsoportban várhatóak. Az összes súlyos nem fatális és fatális vascularis történés elemzése azt mutatta, hogy nem volt különbség az előfordulási arányban a donepezillel és a placebóval kezelt csoport között.

Az Alzheimer‑kóros betegekkel végzett vizsgálatok (n=4146), valamint az Alzheimer‑kórban és a más dementiákban, köztük a vascularis dementiákban végzett vizsgálatok eredményeit összesítve (össz‑betegszám: n=6888) a mortalitási arány a placebóval kezelt csoportokban magasabb volt, mint a donepezillel kezeltek körében.

Ez a gyógyszer laktóz‑monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik a készítményt.

A donepezil és/vagy metabolitjai embernél nem gátolják a teofillin, a warfarin, a cimetidin vagy a digoxin metabolizmusát. A donepezil metabolizmusát nem befolyásolja digoxin vagy cimetidin együttadása. In vitro vizsgálatok szerint a citokróm P450 3A4 izoenzim, és kisebb mértékben a 2D6 izoenzim is részt vesz a donepezil metabolizmusában. Az in vitro gyógyszerinterakciós vizsgálatok szerint a CYP 3A4 inhibitor ketokonazol és a 2D6 inhibitor kinidin gátolják a donepezil metabolizmusát. Így ezek a gyógyszerek és más CYP3A4‑gátlók, például az itrakonazol és az eritromicin, valamint a 2D6 gátlók, például a fluoxetin, gátolhatják a donepezil metabolizmusát. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során a ketokonazol kb. 30%‑kal emelte a donepezil koncentrációt. Enziminduktorok, például rifampicin, fenitoin, karbamazepin és alkohol, csökkenthetik a donepezil szintjét. Mivel a gátló vagy serkentő hatás mértéke nem ismert, az ilyen gyógyszerkombinációkat fokozott körültekintéssel kell alkalmazni. A donepezil kölcsönhatásba léphet az antikolinerg aktivitású gyógyszerekkel. Ugyancsak fennáll a szinergizmus lehetősége az egyidejűleg adott olyan gyógyszerekkel, mint amilyenek a szukcinilkolin, egyéb neuromuscularis blokkolók, kolinerg aktivitású szerek vagy a szív ingerületvezetését befolyásolóbéta-blokkolók.

QTc-megnyúlásról és torsades de pointes-ről számoltak be a donepezil alkalmazásakor. Körültekintően kell eljárni, ha a donepezilt egyéb, a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, és klinikai (EKG) monitorozásra lehet szükség. Ide tartoznak többek között:

• az I/A osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (például kinidin),

• a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (például amiodaron, szotalol),

• bizonyos antidepresszánsok (például citaloprám, eszcitaloprám, amitriptilin),

• egyéb antipszichotikumok (például fenotiazin-származékok, szertindol, pimozid, ziprazidon),

• bizonyos antibiotikumok (például klaritromicin, eritromicin, levofloxacin, moxifloxacin).

Terhesség

A donepezil terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok.

A humán dózis legfeljebb kb. 80‑szorosával vemhes patkányokkal, és a humán dózis legfeljebb kb. 50‑szeresével vemhes nyulakkal végzett teratogenitási vizsgálatok nem mutattak teratogén hatást.

Egy vizsgálatban azonban, amelyben vemhes patkányoknak a maximális humán dózis 50‑szeresét adták, peri‑ és postnatalis toxicitás jeleit, vagyis a gestatio 17. napjától a szülést követő 20. napig a halvaszülés csekély mértékű emelkedését és a 4. postpartum napig a túlélés kismértékű csökkenését figyelték meg (lásd 5.3pont). A potenciális humán kockázat nem ismert. Az ennél kisebb dózissal végzett kezelésnek, mely a humán dózis kb. 15‑szöröse volt, nem volt károsító hatása. A potenciális humán kockázat nem ismert. A Donecept terhesség alatt kizárólag egyértelműen szükséges esetekben adható.

Szoptatás

A donepezil kiválasztódik a patkányok anyatejébe. Nem ismert, hogy a donepezil‑hidroklorid kiválasztódik-e a humán anyatejbe, továbbá szoptató nőkkel klinikai vizsgálatot nem végeztek, ezért a donepezilt szedő nők nem szoptathatnak.

A donepezil csak kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A dementia ronthatja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Továbbá a donepezil fáradtságot, szédülést, izomgörcsöket okozhat, leginkább a kezelés kezdetekor vagy a dózis emelésekor. A kezelőorvosnak rendszeresen felül kell vizsgálnia a donepezilt szedő betegek gépjárművezetéshez, illetve gépek kezeléséhez szükséges képességeit.

A leggyakoribb mellékhatás a hasmenés, izomgörcs, gyengeség, hányinger, hányás és álmatlanság. Az egyedülálló eseteknél gyakrabban jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat szervrendszer és gyakoriság szerint tünteti fel. A MedDRA gyakorisági kategóriái: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 ‑ >1/10), nem gyakori (≥1/1000 ‑<1/100) ritka (≥1/10000 ‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

*A beteg ájulás és görcsroham vonatkozásában végzett kivizsgálásánál az ingerületvezetési blokk és a tartós sinus szünet lehetőségét is mérlegelni kell (lásd 4.4pont).

**A hallucináció, agitáció és agresszív viselkedés tünetei a dózis csökkentésekor vagy a kezelés felfüggesztésekor megszűntek.

***Ismeretlen eredetű májműködési zavar esetén meg kell fontolni a donepezil‑kezelés leállítását.

****Rhabdomyolysis előfordulását jelentették a neurolepticus malignus szindrómától függetlenül, és szoros időbeli kapcsolatban a donepezil‑kezelés elkezdésével, vagy a dózis emelésével.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Egyszeri per os adagot alkalmazva egereknél 45mg, patkányoknál 32mg/ttkg volt a donepezil becsült átlagos letális dózisa, ami a maximális 10mg‑os napi humán terápiás adag sorrendben 225‑szörösének, illetve 160‑szorosának felel meg. Állatoknál dózisfüggő kolinerg excitációs jeleket észleltek, beleértve ebbe a csökkent spontán mozgást, hanyattfekvő helyzetet, járás‑bizonytalanságot, könnyezést, clonusos görcsöket, csökkent respiratiót, salivatiót, miosist, fasciculatiót és alacsonyabb bőrhőmérsékletet is.

A kolineszteráz‑gátlók túladagolása kolinerg krízist okozhat, amire súlyos hányinger, hányás, nyáladzás, izzadás, bradycardia, hypotonia, légzésdepresszió, kollapszus és konvulziók jellemzők. Fokozódó izomgyengeség előfordulhat, ami a légzőizmok érintettsége esetén halált okozhat.

Mint bármely túladagolás esetén, általános szupportív kezelés alkalmazandó.

A donepezil antidotumaként tercier antikolinerg szerek (például atropin) adhatók. Az intravénás atropin‑szulfátot a kívánt hatás eléréséig kell titrálni: a kezdő dózis 1,0‑2,0 mg iv., a további dózisokat a klinikai válasz alapján kell meghatározni. A vérnyomás és a szívfrekvencia atípusos változásait észlelték egyéb kolinomimetikumok és kvaterner antikolinerg szerek (pl. glikopirrolát) együttadásakor.

Nem ismert, hogy a donepezilt és/vagy metabolitjait dialízissel (hemodialízissel, peritonealis dialízissel vagy hemofiltrációval) el lehet-e távolítani a szervezetből.