BORTEZOMIB SANDOZ 3,5 MG POR OLDATOS INJEKCIÓHOZ
- bortezomib
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BORTEZOMIB 3,5 MG
A Bortezomib Sandoz monoterápiában vagy pegilált liposzómális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinációban progresszív myeloma multiplex kezelésére javallott, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban már legalább egy kezelésben részesültek, és akiknél már végeztek haemopoetikus őssejt‑transzplantációt vagy arra alkalmatlanok.
A Bortezomib Sandoz melfalánnal és prednizonnal kombinációban, korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoeticus őssejt‑transzplantációra alkalmatlan felnőtt betegek számára javallott.
A Bortezomib Sandoz dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombinálva olyan, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőtt betegek indukciós kezelésére javallott, akik nagy dózisú kemoterápia mellett alkalmasak a haemopoeticus őssejt‑transzplantációra.
A Bortezomib Sandoz rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak haemopoeticus őssejt‑transzplantációra.
A bortezomib-kezelés kizárólag a kemoterápiás készítmények alkalmazásában jártas szakorvos felügyelete alatt kezdhető meg, ugyanakkor a bortezomib beadását olyan egészségügyi szakember is végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A bortezomib feloldását kizárólag egészségügyi szakember végezheti (lásd 6.6pont).
Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelésére (olyan betegek esetében, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak)
Monoterápia
A bortezomib por oldatos injekcióhoz készítményt intravénás vagy subcutan injekcióban kell beadni, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3mg/testfelület m2, két héten keresztül, egy 21napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11.napján. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Ajánlott, hogy a betegek a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapjanak bortezomibot. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8cikluson át részesüljenek bortezomib-terápiában. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72órának kell eltelnie.
Dózismódosítások a terápia alatt, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában
A bortezomibbal végzett kezelést félbe kell szakítani bármilyen, 3‑as fokozatú nem‑hematológiai toxicitás, illetve 4‑es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathiát, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4pont). Amint a toxicitás tüneti megszűnnek, a bortezomib‑kezelést újra lehet indítani 25%‑kal (1,3mg/testfelület m2‑ről 1,0mg/testfelület m2‑re, 1,0mg/testfelület m2‑ről 0,7mg/testfelület m2‑re) csökkentett dózissal. Ha a toxicitás nem szűnik meg, illetve a legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatér, fontolóra kell venni a bortezomib‑kezelés leállítását, kivéve, ha a várható terápiás előny egyértelműen meghaladja a kockázatot.
Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropátia
Azokat a betegeket, akiknél a bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropátia alakult ki, az 1. táblázat alapján kell kezelni (lásd 4.4pont). A már meglévő, súlyos neuropathiában szenvedő betegek csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek bortezomib‑kezelésben.
1. táblázat: Ajánlott* adagolás módosítások bortezomibbal összefüggésben kialakult neuropátia esetén
| A neuropátia súlyossága | Adagolás módosítása |
| 1. fokozat (tünetmentes; mély ínreflexek elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül | Nem szükséges |
| 1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat (közepesen súlyos tünetek; amelyek korlátozzák az eszközöket igénylő napi tevékenységeket [Activities of Daily Living, ADL]**) | A bortezomib dózisát 1,0mg/m2‑re kell csökkenteni vagy a bortezomib adagolási rendjét kell megváltoztatni hetente egyszer 1,3mg/m2‑re. |
| 2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat (súlyos tünetek; amelyek korlátozzák az önellátást biztosító mindennapi tevékenységeket [ADL]***) | A bortezomib‑kezelést vissza kell tartani a toxikus tünetek megszűnéséig. A toxikus mellékhatások megszűnését követően a Bortezomib Sandoz‑kezelés újraindítható, hetente egyszer 0,7mg/testfelület m2‑re csökkentett dózissal. |
| 4. fokozat (életveszélyes következmények; azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropátia | A bortezomibot le kell állítani. |
* Myeloma multiplexben szenvedő betegekkel végzett fázis II és III vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolási módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0‑es verziója alapján állapították meg.
** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer‑, vagy ruházat vásárlásra, telefonhasználatra, pénz használatára, stb.;
*** Önellátással kapcsolatos mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre.
Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal
A bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan) injekcióban adható be, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3mg/testfelület m2 két héten át, egy 21napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72órának kell eltelnie.
A pegilált liposzomális doxorubicint 30mg/m²‑es dózisban, 1órás intravénás infúzióban kell beadni, a bortezomib terápiás ciklus 4. napján, a bortezomib injekció után.
Ez a kombinált kezelés legfeljebb 8ciklusban alkalmazható, egészen a betegség progressziójának jelentkezéséig, vagy ameddig a beteg a kezelést tolerálja. A teljes választ elérő betegek legalább 2ciklussal folytathatják a kezelést a teljes válasz első megerősítését követően, akkor is, ha ez 8ciklusnál több kezelést jelent. Azok a betegek, akiknél a paraprotein‑szintek 8ciklus után tovább csökkennek, szintén addig folytathatják a kezelést, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll.
A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban.
Kombináció dexametazonnal
A bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekcióban adható be, ajánlott dózisa hetente kétszer 1,3mg/testfelület m2, két héten át, egy 21napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11.napján. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie.
A dexametazont 20mg‑os adagban, szájon át, a bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12.napján kell beadni.
A kombinált terápia 4kezelési ciklusát követően terápiás választ adó vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése folytatható ugyanezen kombináció legfeljebb 4további kezelési ciklusával.
A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő alkalmazási előírásban.
Dózismódosítás progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegek kombinált kezelése során
Kombinált kezelésben a bortezomib dózisának módosításakor a monoterápiára vonatkozó, fent ismertetett dózismódosítási ajánlásokat kell követni.
Adagolás korábban nem kezelt, myeloma multiplexben szenvedő, haemopoetikus őssejt‑transzplantációra nem alkalmas betegeknél
Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés
A bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekcióként alkalmazható per os melfalánnal és per os prednizonnal kombinációban, a 2. táblázatnak megfelelően. A kezelési ciklus 6hetes időszakot jelent. Az 1‑4. ciklusban a bortezomibot hetente kétszer kell alkalmazni az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5‑9. ciklusban a bortezomib hetente egyszer alkalmazandó az 1., 8., 22. és 29. napon. A bortezomib egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie.
A melfalánt és a prednizont szájon át kell adni minden bortezomib kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4.napján. Ezt a kombinált terápiát kilenc kezelési cikluson keresztül kell alkalmazni.
2. táblázat: Abortezomibajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban
| Hetente kétszer adott bortezomib(1-4. ciklus) | |||||||||
| Hét | 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | |||
| Bz | 1. -- -- 4. | 8. | 11. | kezelési szünet | 22. | 25. | 29. | 32. | kezelési szünet |
| (1,3mg/m2) | nap nap | nap | nap | nap | nap | nap | nap | ||
| M (9mg/m2) | 1. 2. 3. 4. | -- | -- | kezelési szünet | -- | -- | -- | -- | kezelési szünet |
| p (60mg/m2) | nap nap nap nap | ||||||||
| Hetente egyszer adott bortezomib(5-9. ciklus) | |||||||||
| Hét | 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | |||
| Bz | 1. -- -- -- | 8. nap | kezelési szünet | 22. nap | 29. nap | kezelési szünet | |||
| (1,3mg/m2) | nap | ||||||||
| M (9mg/m2) | 1. 2. 3. 4. | -- | kezelési szünet | -- | kezelési szünet | ||||
| P (60mg/m2) | nap nap nap nap | ||||||||
Bz = bortezomib; M = melfalán, P = prednizon
Dózismódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápiában
Új terápiás ciklus elindítása előtt:
-
a vérlemezkeszám ≥70×109/l, az abszolút neutrofilszám (ANC/Absolute Neutrophil Count) ≥1,0×109/l kell, hogy legyen,
-
a nem‑hematológiai toxicitásoknak 1‑es fokozatúra vagy a kiindulási értékre kell mérséklődniük.
-
táblázat: Dózismódosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált bortezomib‑terápia esetén
| Toxicitás | Adagolás módosítása vagy késleltetése |
| Hematológiai toxicitás egy cikluson belül Ha tartós, 4‑es fokozatú neutropenia, thrombocytopenia, vagy vérzéses thrombocytopenia tapasztalható az előző ciklusban | A következő ciklusban megfontolandó a melfalán adagjának 25%‑os csökkentése. |
| Ha a vérlemezkeszám < 30×109/l vagy az abszolút neutrofilszám < 0,75×109/l a bortezomib adásának napján (kivéve az 1. napon) | A bortezomib‑terápiát nem szabad elkezdeni. |
| Ha egy cikluson belül több bortezomib adagot nem adnak be (a hetente kétszeri alkalmazás során >3adagot vagy a hetente egyszeri alkalmazás során >2adagot) | A bortezomib adagot egy dózisszinttel kell csökkenteni (1,3mg/m2‑ről 1mg/m2‑re vagy 1mg/m2‑ről 0,7mg/m2‑re). |
| 3‑as vagy magasabb fokozatú, nem-hematológiai toxicitások | A bortezomib‑terápiát addig fel kell függeszteni, amíg a toxicitás tünetei 1‑es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Ezt követően a bortezomib újra kezdhető egy fokozattal csökkentett dózisszinten (1,3mg/m2‑ről 1mg/m2‑re vagy 1mg/m2‑ről 0,7mg/m2‑re). A bortezomibbel összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropátia esetén a bortezomib adagolását fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell, az 1. táblázatban leírtak szerint. |
A melfalánnal* és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást.
* Mefalán hatóanyag tartalmú késztímény jelenleg nincs törzskönyvezve Magyarországon.
Adagolás myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt‑transzplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés)
Kombinált terápia dexametazonnal
A bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekcióban adható be, hetente kétszer 1,3mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, két héten keresztül, egy 21napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a 3hetes időszak egy kezelési ciklus. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72órának kell eltelnie.
A dexametazont per os, 40mg‑os dózisban kell beadni a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján.
Ezt a kombinált kezelést négy kezelési cikluson keresztül kell alkalmazni.
Kombinált terápia dexametazonnal és talidomiddal
A bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan injekcióban adható be, hetente kétszer 1,3mg/testfelület m2 ajánlott dózisban, két héten át, egy 28napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a 4hetes időszak egy kezelési ciklust jelent. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72órának kell eltelnie.
A dexametazont per os, 40mg‑os dózisban kell beadni a bortezomib kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján.
A talidomidot per os, napi 50mg dózisban kell beadni az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100mg‑ra lehet emelni, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhető napi 200mg‑ra (lásd 4. táblázat).
Ez a kombinált kezelés négy kezelési cikluson keresztül alkalmazható. A legalább részleges remissziót mutató betegeknél további 2kezelési ciklus alkalmazása javasolt.
4. táblázat: A bortezomib kombinációs terápia adagolási rendje, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél
| B+ Dx | 1-4. ciklus | |||||||
| Hét | 1. | 2. | 3. | |||||
| B (1,3mg/m2) | 1., 4. nap | 8., 11. nap | kezelési szünet | |||||
| Dx 40mg | 1., 2., 3., 4. nap | 8., 9., 10., 11. nap | - | |||||
| B+Dx+T | 1. ciklus | |||||||
| Hét | 1. | 2. | 3. | 4. | ||||
| B (1,3mg/m2) | 1., 4. nap | 8., 11. nap | kezelési szünet | kezelési szünet | ||||
| T 50mg | naponta | naponta | - | - | ||||
| T 100mga | - | - | naponta | naponta | ||||
| Dx 40mg | 1., 2., 3., 4. nap | 8., 9., 10., 11. nap | - | - | ||||
| 2-4. ciklusb | ||||||||
| Hét | 1. | 2. | 3. | 4. | ||||
| B (1,3mg/m2) | 1., 4. nap | 8., 11. nap | kezelési szünet | kezelési szünet | ||||
| T 200mga | naponta | naponta | naponta | naponta | ||||
| Dx 40mg | 1., 2., 3., 4. nap | 8., 9., 10., 11. nap | - | - | ||||
B= bortozemib; Dx=dexametazon; T=talidomid
a Amennyiben a talidomid 50mg‑os dózisát a beteg tolerálja, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100mg‑ra, illetve a második ciklustól 200mg‑ra lehet emelni.
b legfeljebb 6cikluson keresztül adható azoknak a betegeknek, akiknél legalább részleges remisszió következett be a 4.ciklust követően
Az adagolás módosítása transzplantációra alkalmas betegeknél
A bortezomib dózisának módosításához a monoterápiára vonatkozóan ismertetett dózismódosítási iránymutatásokat kell követni.
Továbbá, amikor a bortezomibot más kemoterápiás gyógyszerekkel adják együtt, toxicitás jelentkezésekor megfontolandó ezen gyógyszerek dózisának megfelelő mértékű csökkentése az alkalmazási előírás ajánlásaival összhangban.
Adagolás köpenysejtes lymphomában (MCL) szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél
Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (BR‑CAP)
A bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióhoz készítményt intravénás vagy subcutan injekcióban kell beadni, ajánlott adagja hetente kétszer 1,3mg/testfelület m2, két héten keresztül, az 1., 4., 8. és 11.napon, amit a 12‑21. napok között 10napos kezelési szünet követ. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat bortezomib ciklus javasolt, ugyanakkor azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további bortezomib ciklus adható. A bortezomib egymást követő dózisai között legalább 72órának el kell telnie.
Minden egyes 3hetes bortezomib terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszereket kell beadni, intravénás infúzióban: rituximab 375mg/m2, ciklofoszfamid 750mg/m2 és doxorubicin 50mg/m2.
Minden egyes 3hetes bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 100mg/m2 per os prednizon adandó.
Dózismódosítás korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek terápiája során
Új kezelési ciklus elindítását megelőzően:
-
A thrombocytaszámnak ≥ 100000 sejt/mikroliternek, az abszolút neutrophilszámnak (ANC) ≥1500sejt/mikroliternek kell lennie.
-
A thrombocytaszám ≥ 75000 sejt/mikroliter kell, hogy legyen csontvelő‑infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén
-
Hemoglobin ≥ 8g/dl
-
A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti mértékre kell enyhülniük.
A bortezomib‑kezelést le kell állítani bármilyen, legalább 3‑as fokozatú, bortezomibbal összefüggő nem‑hematológiai toxicitás (kivéve neuropátia) vagy legalább 3‑as fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor (lásd még 4.4pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban.
Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, elfogadott gyakorlat szerint adhatók granulocyta kolónia stimuláló faktorok. A kezelési ciklus többszöri késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére mérlegelendő thrombocyta transzfúzió adása, amikor arra klinikailag szükség van.
5. táblázat: Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek terápiája során
| Toxicitás | Az adagolás módosítása vagy késleltetése |
| Hematológiai toxicitás | |
| ≥ 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint 7napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a thrombocytaszám <10000 sejt/mikroliter. | A bortezomib‑kezelést legfeljebb 2hétig szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút neutrophilszáma eléri a ≥ 750sejt/mikroliter, thrombocytaszáma pedig a ≥25000sejt/mikroliter értéket. Ha a bortezomib kihagyása után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a bortezomibot le kell állítani. Ha a toxicitás rendeződik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ≥ 750sejt/mikroliter, thrombocytaszáma ≥25000sejt/mikroliter, akkor a bortezomib egy dózisszinttel csökkentett dózisban (1,3mg/m2‑ről 1mg/m2‑re vagy 1mg/m2‑ről 0,7mg/m2‑re) ismét adható. |
| Amennyiben a bortezomib esedékes beadásának napján (a ciklusok 1. napját kivéve) a thrombocytaszám <25000sejt/mikroliter vagy az abszolút neutrophilszám <750sejt/mikroliter. | A bortezomib‑terápiát el kell halasztani. |
| Abortezomibbalösszefüggőnek ítélt, ≥ 3‑as fokozatú nem‑hematológiai toxicitások | A bortezomib‑kezelést szüneteltetni kell, amíg a toxicitási tünetek 2. fokozatúra vagy még jobbra nem enyhülnek. Ezt követően a bortezomib adagolását egy dózisszinttel csökkentett dózisban (1,3mg/m2‑ről 1mg/m2‑re vagy 1mg/m2‑ről 0,7mg/m2‑re) ismét el lehet kezdeni. A bortezomibbal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropátia esetén a bortezomibot az 1. táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy módosítani kell a dózisát. |
Ezen túlmenően, amikor bortezomibot alkalmaznak más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban, toxicitás jelentkezésekor mérlegelni kell ezen gyógyszerek dózisainak megfelelő mértékű csökkentését a vonatkozó alkalmazási előírás ajánlásai szerint.
Speciális betegcsoportok
Idősek
Nincs arra utaló bizonyíték, hogy 65évesnél idősebb, myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására.
A bortezomib alkalmazására vonatkozóan nincsenek idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoeticus őssejt‑transzplantációra alkalmas betegekkel kapcsolatos vizsgálatok. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozóan adagolási ajánlás nem adható.
Egy, köpenysejtes lymphomában szenvedő, korábban nem kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a bortezomib expozíciónak kitett betegek 42,9%‑a a 65‑74éves, illetve 10,4%‑a a ≥75éves korcsoportba tartozott. A ≥ 75éves betegek kevésbé tolerálták a BR‑CAP és a R-CHOP kezelési sémákat (lásd 4.8pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására, őket az ajánlott adaggal kell kezelni. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban a bortezomibot az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7mg/m2‑re csökkentett adagban kell alkalmazni, majd a beteg toleranciájától függően megfontolható az adag 1,0mg/m2‑re emelése vagy 0,5mg/m2‑re csökkentése (lásd 6. táblázat, és 4.4 és 5.2pont).
6. táblázat: A bortezomib ajánlott kezdő dózisának módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél
| A májkárosodás mértéke* | Bilirubinszint | SGOT- (ASAT) szintek | A kezdő adag módosítása |
| Enyhe | ≤1,0×ULN | >ULN | Nem szükséges |
| >1,0 ×-1,5×ULN | Bármilyen | Nem szükséges | |
| Közepesen súlyos | >1,5×3×ULN | Bármilyen | Az első terápiás ciklusban csökkentse a bortezomib adagot 0,7mg/m2‑re. A további ciklusokban a beteg toleranciájának függvényében mérlegelni kell a dózis 1,0mg/m2‑re emelését vagy 0,5mg/m2‑re történő további csökkentését. |
| Súlyos | >3×ULN | Bármilyen |
Rövidítések: SGOT=szérum glutamát‑oxálacetát transzamináz; ASAT= aszpartát aminotranszferáz; ULN=a normálérték felső határa;
* A májkárosodás mértéke (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján került megállapításra.
Vesekárosodás
A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance [CrCl] >20ml/perc/1,73m2), ezért dózismódosítás nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul‑e súlyos vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl <20ml/perc/1,73 m2). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a bortezomibot a dialízis kezelés után kell beadni (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A bortezomib biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1pontban kerülnek ismertetésre, adagolási ajánlás azonban nem adható.
Az alkalmazás módja
A Bortezomib Sandoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható.
A Bortezomib Sandoz semmilyen más módon nem adható be. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott.
Intravénás injekció
A Bortezomib Sandoz 3,5mg-os készítmény feloldott oldatát 3‑5másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bolus injekcióként kell beadni, majd a kanült 9mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell átmosni. A Bortezomib Sandoz egymást követő dózisainak beadása között legalább 72órának kell eltelnie.
Subcutan injekció
A Bortezomib Sandoz 3,5mg feloldott oldatát subcutan, a (jobb vagy bal) combba vagy a has (jobb vagy bal oldali) területébe kell beadni. Az oldatot subcutan, 45‑90°‑os szögben kell befecskendezni. Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követő alkalmazások során.
Amennyiben a Bortezomib Sandoz subcutan injekció beadását követően helyi reakciók alakulnak ki az injekció beadási helyén, akkor vagy kevésbé koncentrált Bortezomib Sandoz oldatot kell subcutan beadni (a Bortezomib Sandoz 3,5mg készítményt feloldásakor 1mg/ml koncentrációt kell előállítani a 2,5mg/ml helyett), illetve javasolható még az intravénás injekcióra átállás.
A Bortezomib Sandoz más gyógyszerekkel kombinált alkalmazásakor olvassa el ezen készítmények alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.
A készítmény hatóanyagával, bórral vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium‑betegség.
Bortezomib és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor olvassa el a további ellenjavallatokat az adott gyógyszerek alkalmazási előírásában.
Bortezomib és más gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor a kombinált kezelés elindítása előtt olvassa el ezen gyógyszerek alkalmazási előírását. Talidomid együttes alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi vizsgálatokra, továbbá fogamzásgátlási intézkedések is szükségesek (lásd 4.6pont).
Intrathecalis alkalmazás
A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazásakor előfordultak fatális esetek. A bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióhoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A bortezomibot nem szabad intrathecalisan adni.
Gastrointestinalis toxicitás
A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a bortezomib‑kezelés során. Ileus eseteiről nem gyakran számoltak be (lásd 4.8pont). Azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, szoros monitorozás alatt kell tartani.
Hematológiai toxicitás
A bortezomib‑kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A bortezomibbal kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel valamint prednizonnal kombinációban bortezomib (BR-CAP) terápiában részesített, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám minden egyes bortezomib‑kezelési ciklus 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra jellemzően visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulatív thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%‑a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%‑a a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75000/mikroliter thrombocytaszám esetén a 21beteg 90%‑ánál a vizsgálat során ≤25000/mikroliter thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek azon 14%‑át is, akiknél a thrombocytaszám <10000/mikroliter volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75000/mikroliter volt, a 309beteg mindössze 14%‑ánál mértek ≤25000/mikroliter értéket a vizsgálat során.
A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) magasabb volt a ≥ 3‑as fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7% versus 5,8%) a bortezomib terápiás csoportban (BR-CAP), mint a bortezomibbal nem kezeltek körében (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a BR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3‑as és magasabb fokozatú vérzéses esemény (BR-CAP: 4beteg [1,7%]; R-CHOP: 3beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A BR-CAP-csoportban a betegek 22,5%‑a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%‑ával.
A bortezomib‑kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes bortezomib dózist megelőzően monitorozni kell. A bortezomib‑terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25000/mikroliter, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤30000/mikroliter (lásd 4.2pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges különösképpen közepesen súlyos és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén.
A bortezomib‑terápia alatt gyakran kell teljes vérkép és minőségi vérkép ellenőrzést végezni, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2pont).
Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzíbilis tranziens neutropeniát észleltek, kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám minden egyes bortezomib‑kezelési ciklus 11. napján volt a legalacsonyabb, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002-vizsgálatban kolónia stimuláló faktor szupportív kezelést adtak a BR‑CAP-karon lévő betegek 78%‑ának, és a R-CHOP-karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, náluk monitorozni kell a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és ezeket azonnal kezelni kell. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, általános gyakorlatnak megfelelően granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. Amennyiben a kezelési ciklusok többször is elhalasztásra kerülnek, meg kell fontolni granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2pont).
Herpes zoster vírus reaktiváció
A bortezomibbal kezelt betegeknél javasolt az antivirális profilaxis. A fázis III vizsgálatban a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a bortezomib+melfalán+prednizon kombinációval kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizon kezelésben részesülőknél (sorrendben 14% versus 4%).
A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a BR-CAP-karon, és 1,2% a R-CHOP-karon (lásd 4.8pont).
Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés
Rituximab és bortezomib kombináció alkalmazásakor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig kell HBV‑szűrést végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált bortezomib‑kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Mérlegelendő a vírusellenes szerekkel végzett profilaxis. További információkért olvassa el a rituximab alkalmazási előírását.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)
Bortezomibbal kezelt betegnél nagyon ritkán a John Cunningham (JC) vírusfertőzéssel nem tisztázott ok‑okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) és halálhoz vezető, eseteket jelentettek. A PML-lel diagnosztizált betegek korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelésben részesültek. A PML esetek többségét az első bortezomib adagot követő 12hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál-diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a PML-re utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. Amennyiben PML diagnózisa gyanítható, a beteget PML-lel foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. PML diagnózisának igazolása esetén a bortezomib‑kezelést le kell állítani.
Perifériás neuropátia
A bortezomib‑kezelés nagyon gyakran összefüggésbe hozható perifériás neuropátia kialakulásával, ami többnyire szenzoros típusú. Jelentettek azonban súlyos motoros neuropathiás eseteket, szenzoros perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropátia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5. ciklus során éri el maximumát.
A neuropátia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, diszkomfort érzése, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség, ajánlott szoros monitorozás alatt tartani.
A bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióhoz intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító fázis III vizsgálatban a > 2‑es súlyossági fokú perifériás neuropátiás események előfordulási gyakorisága 24% volt azoknál, akik a gyógyszert subcutan kapták és 41% az intravénás kezelésben részesülők csoportjában (p = 0,0124). A perifériás neuropátia > 3‑as súlyossági foka a subcutan csoport 6%-ánál, míg az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%-ánál fordult elő (p = 0,0264). Az intravénásan alkalmazott bortezomibbal összefüggő perifériás neuropátia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt, mint az MMY-3021 vizsgálatban.
Azon betegeknél, akiken perifériás neuropátia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a dózis vagy a bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióhoz adagolási rendjének megváltoztatására vagy átállásra a subcutan (csak 3,5 mg-os esetében) alkalmazási módra (lásd 4.2pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték.
A bortezomib és ismerten neuropathiával járó gyógyszerek (pl. talidomid) kombinációjával kezelt betegeknél mérlegelendő a kezeléssel összefüggő neuropátia tüneteinek neurológia vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását.
A perifériás neuropátia mellett az egyes mellékhatások, például a posturális hypotonia és a súlyos, ileussal járó constipatio kialakulásához a vegetatív neuropátia is hozzájárulhat. Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy a vegetatív neuropátia milyen mértékben járul hozzá ezekhez a nemkívánatos hatásokhoz.
Görcsrohamok
Nem gyakori esetekben görcsrohamokat jelentettek olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázatával rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges.
Hypotonia
A bortezomib‑kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotonia. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél (intravénásan alkalmazott) bortezomib‑kezelés során orthostaticus hypotonia alakult ki, a bortezomib‑kezelés előtt nem volt jele orthostaticus hypotoniának. A betegek többségénél az orthostaticus hypotoniát kezelni kellett. Az orthostaticus hypotoniában szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotonia nem közvetlenül a bortezomib bolus infúzió beadásakor jelentkezett. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben vegetativ neuropathiás hatásnak tulajdonítható. A vegetativ neuropátia összefüggésbe hozható a bortezomib‑kezeléssel vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. a neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Körültekintően kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél korábban ájulás jelentkezett, és ismerten hypotoniát okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak a visszatérő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostaticus/posturalis hypotonia kezelése magában foglalhatja a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatását, a rehidrációt, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazását. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén forduljanak orvoshoz.
Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma (PRES)
Bortezomibot kapó betegeknél beszámoltak PRES eseteiről, ami egy ritka, reverzíbilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, és amely jelentkezhet görcsroham, hypertonia, fejfájás, letargia, zavartság, vakság valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Az agy képalkotó eljárásokkal, lehetőleg mágneses rezonanciát alkalmazó berendezéssel (MRI) végzett vizsgálatát kell alkalmazni a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a bortezomib‑kezelést abba kell hagyni.
Szívelégtelenség
Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib‑kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott monitorozása szükséges.
Electrocardiogram vizsgálatok
Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT‑intervallum megnyúlását észlelték, az ok‑okozati összefüggés nem tisztázott.
Tüdőbetegségek
Bortezomib‑kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, úgymint pneumonitis, interstitiális pneumonia, tüdő-beszűrődés és akut respiratorikus distress szindróm (ARDS) eseteiről számoltak be (lásd 4.8pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkas‑röntgen ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat.
Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonalis tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén azonnali diagnosztikus értékelést kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A bortezomib‑kezelés folytatása előtt mérlegelni kell az előny/kockázat arányt.
Egy klinikai vizsgálatban a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott 2beteg (2közül), akik akut myeloid leukemia relapszusa miatt nagy dózisú (naponta 2g/m2) citarabint kaptak folyamatos infúzióban, 24órán keresztül, daunorubicinnel és bortezomibbal együtt, így a vizsgálatot leállították. Ezért ez a specifikus kezelési séma nem ajánlott, amikor nagy dózisú (naponta 2g/m2) citarabint adnak egyidejűleg folyamatos, 24órán keresztüli infúzióban.
Vesekárosodás
Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél gyakoriak a vese szövődmények. A vesekárosodásban szenvedő betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2pont).
Májkárosodás
A bortezomibot a májenzimek metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib‑expozíciója megemelkedik. Ezeket a betegeket a bortezomib csökkentett dózisaival kell kezelni, a toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2pont).
Májreakciók
Májelégtelenség ritka eseteiről számoltak be olyan, súlyos társbetegségekben szenvedő betegeknél, akiket egyidejűleg bortezomibbal és más gyógyszerekkel kezeltek. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib‑kezelés leállítását követően reverzíbilisek lehetnek (lásd 4.8pont).
Tumor-lízis szindróma
Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek, valamint a köpenysejtes lymphoma sejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumor-lízis szindróma alakulhat ki. A tumor-lízis szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést megelőzően magas a tumorterhelés. Az ilyen betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani és különös gondossággal kezelni.
Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek
Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a betegeket, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4‑gátlókkal együtt kapják. Körültekintően kell eljárni bortezomib és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adásakor (lásd 4.5pont).
Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, továbbá kezelésük során elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5pont).
Feltehetően immunkomplex-függő reakciók
Nem gyakran potenciálisan olyan immunkomplex‑függő reakciókat jelentettek, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferativ glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib‑kezelést meg kell szakítani.
In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizmusában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját.
Az erős CYP3A4‑gátló ketokonazol (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer‑gyógyszer interakciós vizsgálatban, 12beteg adatai alapján azt találták, hogy a bortezomib AUC középértéke 35%‑kal emelkedett (CI90% [1,032 – 1,772]). Ezért szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) kezelnek egyidejűleg.
Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban, melyben az erős CYP219-gátló omeprazol, (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték, a beválogatott 17beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.
Egy, az erős CYP3A4‑induktor rifampicin (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib AUC középértékének 45%‑os csökkenését mutatta ki, 6beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4‑induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet.
Ugyanebben a gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban, amikor a gyengébb CYP3A4‑induktor dexametazon hatását értékelték az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, 7beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.
A melfalán‑prednizon kombináció (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib AUC átlagosan 17%‑os emelkedését mutatta 21beteg adatai alapján. Ez nem tekinthető klinikailag jelentősnek.
A klinikai vizsgálatok során hypoglykaemiáról nem gyakran, hyperglykaemiáról pedig gyakran számoltak be az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél. A bortezomib‑terápiában részesülő, orális antidiabetikumot szedő betegeknél szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.
Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbeesést a bortezomib-kezelés alatt, és a kezelés befejezését követő 8 hónapban. A férfi betegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy kerülniük kell a gyermeknemzést, amíg bortezomibot kapnak, valamint a kezelés befejezését követő 5 hónapban (lásd 5.3 pont).
Terhesség
A terhesség alatti bortezomib expozícióra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem teljesen tisztázott.
Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomib szülésre és postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd 5.3pont). A bortezomibot nem szabad alkalmazni terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a bortezomib‑kezelést. Amennyiben terhesség idején alkalmaznak bortezomibot, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra.
A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt, valamint fogamzóképes nőknél, kivéve, ha a teljesülnek a talidomid terhesség-megelőző program feltételei. A bortezomibbal kombinált talidomid‑kezelésben részesülő betegeknek részt kell venniük a talidomid terhesség‑megelőző programjában. További információkért olvassa el a talidomid alkalmazási előírását.*
Szoptatás
Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel az anyatejjel szoptatott csecsemők esetében nem zárható ki a bortezomibbal összefüggésbe hozható súlyos mellékhatások kialakulása, a bortezomib‑kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A bortezomibbal nem végeztek fertilitási vizsgálatokat (lásd 5.3pont). A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont), a kezelés megkezdése előtt a férfi betegek a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, a fogamzóképes nők pedig a petesejtek lefagyasztásával kapcsolatban kérjenek felvilágosítást.
* Talidomid hatóanyag tartalmú késztímény jelenleg nincs törzskönyvezve Magyarországon.
A bortezomib közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A bortezomib nagyon gyakran okozhat fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotoniát vagy homályos látást, ezért a betegeknek óvatosan kell eljárniuk gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, és azt kell tanácsolni nekik, hogy ne vezessenek gépjárművet, valamint ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A bortezomib‑kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, tumor-lízis szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropátia.
A bortezomib‑kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropátia
(beleértve a szenzoros neuropátiát is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster és myalgia.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Myeloma multiplex
A 7. táblázatban szereplő nemkívánatos hatások a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetségesen vagy valószínűleg összefüggésben voltak a bortezomibbal. Ezek a mellékhatások 5476beteg összesített adatain alapulnak, akik közül 3996‑ot kezeltek 1,3mg/m2 bortezomibbal. Ezeket az adatokat a 7. táblázat tartalmazza. Összesítve, a bortezomibot myeloma multiplex kezelésre 3974betegnél alkalmazták.
A mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - <1/100); ritka (≥ 1/10000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7.táblázat a MedDRA 14.1 verziója alapján készült. Tartalmazza a forgalomba hozatalt követő, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is.
7. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokbanbortezomibbalkezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél és az összes, forgalmazást követően jelentett mellékhatás, indikációtól függetlenül#
| Szervrendszerosztály | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Gyakori | herpes zoster (beleértve a disszeminált és ophthalmicus formákat is), pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés* |
| Nem gyakori | fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis (beleértve a szeptikus sokkot is)*, bronchopneumonia, herpes vírus okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica#, bacteriaemia (beleértve a Staphylococcust is), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus fertőzés, fogfertőzés* | |
| Ritka | meningitis (beleértve a bakteriális formát is), Epstein-Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság szindróma | |
| Jó- és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | Ritka | rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat* |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia* |
| Gyakori | leukopenia*, lymphopenia* | |
| Nem gyakori | pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia# | |
| Ritka | disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek, kmn., thrombocytopeniás purpura, vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio, thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocitopeniás purpurát is) # | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | angioodema#, túlérzékenység* |
| Ritka | anaphylaxiás sokk, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex mediált reakció | |
| Endokrin betegségek és tünetek | Nem gyakori | Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás |
| Ritka | hypothyreoidismus | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | étvágycsökkenés |
| Gyakori | dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros vércukorszint*, hypokalcaemia*, enzim eltérések* | |
| Nem gyakori | tumor-lízis szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hyperkalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadékretenció | |
| Ritka | hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia | |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, alvásbetegségek és alvászavarok* |
| Nem gyakori | mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság | |
| Ritka | öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropátia, dysaesthesia*, neuralgia*, |
| Gyakori | motoros neuropátia*, eszméletvesztés (beleértve a syncopet is), szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás* | |
| Nem gyakori | tremor, perifériás szenzomotoros neuropátia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma#, neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, „nyugtalan-láb” szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia | |
| Ritka | agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve a subarachnoidealis vérzést)*, agyödéma, tranziens ischaemias attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropátia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyök lézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelő-kompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek, kmn., radiculitis, nyáladzás, hypotonia, Guillain–Barré-szindróma#, demielinizációs polyneuropathia# | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Gyakori | szemduzzanat*, kóros látás*, conjunctivitis* |
| Nem gyakori | szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, szemgyulladás*, diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szem váladékképződés, chalazion#, blepharitis# | |
| Ritka | cornea lézió*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve a szemhéjakat is) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus neuropátia#, látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)* | |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Gyakori | vertigo* |
| Nem gyakori | dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és azt is beleértve), fül diszkomfort-érzés* | |
| Ritka | fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn. | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Nem gyakori | szívtamponád#, keringés- és légzésleállás*, cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillációt is), szívelégtelenség (beleértve a bal és jobb kamrai szívelégtelenséget is)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris, pericarditis (beleértve a pericardialis folyadékgyülemet)*, cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia |
| Ritka | pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis block*, cardiovascularis betegségek (beleértve a cardiogen sokkot), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus blokk | |
| Érbetegségek és tünetek | Gyakori | hypotonia*, orthostaticus hypotonia, hypertonia* |
| Nem gyakori | cerebrovascularis események#, mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve a perirenalis haematomát is)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis)* | |
| Ritka | perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Gyakori | dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés* |
| Nem gyakori | tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve az akut formát is), pulmonalis alveolaris vérzés#, bronchospasmus, krónikus obstruktív tüdőbetegség*, hypoxaemia*, légúti pangás*, hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, sípoló légzés | |
| Ritka | légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertonia, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorítóérzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, constipatio |
| Gyakori | gastrointestinalis (beleértve mucosalis) vérzés *, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis- és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia | |
| Nem gyakori | pancreatitis (beleértve: krónikus)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve a vékonybél obstructiot és az ileust)*, abdominalis discomfort érzés, szájnyálkahártya fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség*, colitis (beleértve a Clostridium difficile fertőzést)*, ischaemiás colitis#, gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bélszindróma, gastrointestinalis betegség kmn, bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége* | |
| Ritka | akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély perforáció*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajkak fájdalma, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Gyakori | kóros májemzimértékek* |
| nem gyakori | hepatotoxicitás (beleértve a májbetegségeket), hepatitis*, cholestasis | |
| Ritka | májelégtelenség, hepatomegalia, Budd-Chiari szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis | |
| A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei | Gyakori | bőrkiütés* pruritus*, erythema, száraz bőr |
| Nem gyakori | erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis necrolysis#, Stevens–Johnson-szindróma#, dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőr terime*, psoriasis, hyperhidrosis, éjszakai izzadás, decubitus fekély#, acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok* | |
| Ritka | bőrrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek, kmn, erythrosis, bőr fekély, köröm rendellenesség | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | mozgásszervi fájdalom* |
| Gyakori | izomgörcsök*, végtag fájdalom, izomgyengeség | |
| Nem gyakori | izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, myopathiák*, elnehezedés érzet | |
| Ritka | rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocs fájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszövet fertőzések és gyulladások*, synovialis cysta | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Gyakori | vesekárosodás* |
| Nem gyakori | akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria | |
| Ritka | húgyhólyag irritáció | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Nem gyakori | vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio |
| Ritka | herebetegségek*, prostatitis, nők emlőbetegsége, mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, vulva ulceratio | |
| Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek | Ritka | aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | láz*, fáradtság érzet, asthenia |
| Gyakori | oedema (beleértve a perifériás oedemát), hidegrázás, fájdalom*, rossz közérzet* | |
| Nem gyakori | az általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, a katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúságérzés megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén* | |
| Ritka | halál (beleértve a hirtelen halált), többszervi elégtelenség, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve a hiatus herniat)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest érzés | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori | testtömeg-csökkenés |
| Nem gyakori | hyperbilirubinaemia*, kóros fehérje értékek*, testtömeg-növekedés, kóros vérvizsgálati eredmények*, emelkedett C-reaktív proteinszint | |
| Ritka | kóros vérgáz-értékek*, electrokardiogram eltérések (beleértve a megnyúlt QT-t)*, kóros INR (Nemzetközi Normalizációs Ráta)*, csökkent gyomor pH, fokozott thrombocyta aggregáció, emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálati eredmények* | |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Nem gyakori | elesés, contusio |
| Ritka | transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott izomtónus*, arcsérülés, ízületi sérülés*, égések, laceratio, beavatkozással kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő sérülések* | |
| Sebészeti és egyéb orvosi bevatkozások és eljárások | Ritka | macrophag aktíváció |
kmn = külön megnevezés nélkül
* egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva.
# a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások, indikációtól függetlenül.
Köpenysejtes lymphoma (MCL)
A bortezomib biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált, 1,3mg/m2 javasolt dózisban adott bortezomibbal (BR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R‑CHOP] kezelt betegnél viszonylag konzisztens volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, a fő különbségek az alábbiakban kerülnek ismertetésre. A kombinált kezelés (BR-CAP) alkalmazásával összefüggő, további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás volt a hepatitis B fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer által okozott mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a bortezomibnak. A myeloma multiplex vizsgálatokban résztvevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropátia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a haj betegségek ≥ 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága.
Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyek előfordulási gyakorisága ≥ 1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a BR-CAP-karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a BR-CAP-kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. Azokat a BR-CAP-karon azonosított gyógyszer által okozott mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesen vagy valószínűleg a bortezomibbal oki összefüggésben lévőnek tartottak.
A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült.
8. táblázat: Egy klinikai vizsgálatban BR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások
| Szervrendszerosztály | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nagyon gyakori | pneumonia* |
| Gyakori | sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster (beleértve a disszeminált és ophthalmicus formát is), herpesvírus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex* | |
| Nem gyakori | hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, leukopenia*, anaemia*, lymphopenia* |
| Nem gyakori | pancytopenia* | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | túlérzékenység* |
| Nem gyakori | anaphylaxiás reakció | |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | étvágycsökkenés |
| Gyakori | hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes mellitus*, folyadékretenció | |
| Nem gyakori | tumor-lízis szindróma | |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | alvászavarok és alvásproblémák* |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | perifériás szenzoros neuropátia, dysaesthesia*, neuralgia*, |
| Gyakori | neuropátiák*, motoros neuropátia*, eszméletvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás senzomotoros neuropátia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropátia | |
| Nem gyakori | a vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Gyakori | látászavar* |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Gyakori | dysacusis (beleértve a tinnitust is)* |
| Nem gyakori | vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is beleértve) | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Gyakori | cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal- és a jobb kamrait is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio* |
| Nem gyakori | cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen sokkot is) | |
| Érbetegségek és tünetek | Gyakori | hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Gyakori | dyspnoe*, köhögés*, csuklás |
| Nem gyakori | akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, pneumonitis, pulmonalis hypertonia, pulmonalis oedema (beleértve az akut formát is) | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*, székrekedés |
| Gyakori | gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfort, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség* | |
| Nem gyakori | colitis (beleértve a clostridium difficile okozta colitist is)* | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Gyakori | hepatotoxicitás (beleértve a májbetegséget is) |
| Nem gyakori | májelégtelenség | |
| A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | hajbetegség* |
| Nem gyakori | pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés* | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Gyakori | izomspasmus*, musculoskeletalis fájdalom*, végtagfájdalom |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Gyakori | húgyúti fertőzés* |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | láz*, fáradtság érzet, asthenia |
| Gyakori | oedema (beleértve a perifériás oedemát is), hidegrázás, reakció az injekció beadási helyén*, rossz közérzet* | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori | hyperbilirubinaemia*, kóros protein vizsgálati eredmények*, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés |
-
Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Herpes zoster vírus reaktivációja
Myeloma multiplex
A betegek 26%‑a részesült antivirális profilaxisban a B+M+P-karon. A B+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében a herpes zoster előfordulása 17%‑os volt azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesültek közötti 3%‑kal.
Köpenysejtes lymphoma
Vírusellenes profilaxist alkalmaztak a BR-CAP-kar 240 betege közül 137-nél (57%). A herpes zoster előfordulási gyakorisága a BR-CAP-kar betegeinél 10,7% volt azoknál a betegeknél, akiknek nem adtak vírusellenes profilaxist, szemben az antiviralis profilaxisban részesült betegeknél észlelt 3,6%-kal (lásd 4.4pont).
Hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés
Köpenysejtes lymphoma
A bortezomib nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon) kapó betegek körében 0,8% (n = 2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott bortezomib (BR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n = 1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága A hepatitis B fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a BR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (sorrendben 0,8% vs 1,2%).
Perifériás neuropátia kombinált kezelése esetén
Myeloma multiplex
Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a bortezomibot indukciós terápiáként dexametazonal (IFM-2005-01 vizsgálat), valamint talidomiddal és dexametazonnal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták, a kombinált kezelés során a perifériás neuropátia előfordulását az alábbi táblázat mutatja be:
9. táblázat: Perifériás neuropátia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke és a perifériás neuropátia miatt megszakított kezelés száma szerint
| IFM-2005-01 | MMY-3010 | |||
| VDDx (n=239) | BDx (n=239) | TDx (n=126) | BTDx (n=130) | |
| PN incidenciája (%) | ||||
| PN minden súlyossági foka | 3 | 15 | 12 | 45 |
| ≥2-es súlyossági fokú PN | 1 | 10 | 2 | 31 |
| ≥3-as súlyossági fokú PN | <1 | 5 | 0 | 5 |
| Kezelés megszakítása PN miatt (%) | <1 | 2 | 1 | 5 |
| VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; BDx=bortezomib, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; BTDx=bortezomib, talidomid, dexametazon; PN=perifériás neuropathia Megjegyzés: A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket foglalja magában: perifériás neuropathia, motoros peripheriás neuropathia, peripheriás sensoros neuropathia és polyneuropathia meghatározásait. | ||||
Köpenysejtes lymphoma
A LYM-3002-vizsgálatban, amelyben ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal (R-CAP) kombinált bortezomib‑kezelést adtak a kombinált rezsim mellett előforduló perifériás neuropátia gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja.
10. táblázat: A perifériás neuropátia előfordulási gyakorisága a LYM-3002-vizsgálatban, toxicitásonként és a kezelés perifériás neuropátia miatti abbahagyása
| BR-CAP (n=240) | R-CHOP (n=242) | |
| PN incidenciája (%) | ||
| PN minden súlyossági foka | 30 | 29 |
| ≥2-es súlyossági fokú PN | 18 | 9 |
| ≥3-as súlyossági fokú PN | 8 | 4 |
| Kezelés megszakítása PN miatt (%) | 2 | <1 |
| BR-CAP=bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R‑CHOP=rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN=perifériás neuropathia A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket foglalja magában: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia. | ||
Köpenysejtes lymphomában szenvedő idős betegek
A BR-CAP kezelésben részesülő betegek 42,9%‑a volt 65‑74éves, 10,4%‑a pedig ≥75éves. A ≥75éves betegek kevésbé tolerálták a BR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket, a súlyos mellékhatások gyakorisága 68% volt a BR-CAP, illetve 42% az R-CHOP kezelésben részesülők körében.
Bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióban
A biztonságossági profil jelentős különbségei abortezomibotmonoterápiaként intravénásan, illetve subcutanalkalmazva
A fázis III vizsgálatban bortezomibbal subcutan kezelt betegeket összehasonlítva azokkal, akik a gyógyszert intravénásan kapták, a kezeléssel összefüggő mellékhatások - amelyek toxicitás szempontjából 3-as vagy magasabb súlyossági fokúak voltak - összesített előfordulási gyakorisága 13%‑kal, a bortezomib‑kezelést abbahagyók aránya 5%‑kal volt alacsonyabb. A subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest a hasmenés, gastrointestinalis- és hasi fájdalom, asthenias állapotok, felső légúti fertőzések és perifériás neuropátiák összesített előfordulási gyakorisága 12%‑15%‑kal alacsonyabb volt. Továbbá a subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest a 3-as vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropátiák előfordulási gyakorisága 10%‑kal, a perifériás neuropátia miatti kezelés megszakítás előfordulási aránya 8%‑kal volt alacsonyabb.
A subcutan alkalmazás során a betegek 6%‑ánál lépett fel helyi reakció, többségében bőrvörösség. Az esetek átlagosan 6nap alatt szűntek meg, két betegnél az adag módosítására volt szükség. Két (1%) betegnél lépett fel súlyos reakció, 1esetben pruritus és 1esetben bőrvörösség.
A kezelés alatti halálozás incidenciája 5% volt a subcutan és 7% az intravénásan alkalmazók körében. A betegség progressziója miatti halálozás incidenciája 18% volt a subcutan és 9% az intravénás csoportban.
Myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegek ismételt kezelése
Egy vizsgálatban, amelyben 130, myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső olyan betegnél alkalmazták a megismételt bortezomib‑kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a bortezomibot is tartalmazó terápiára, a betegek legalább 25%‑ánál előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt leggyakoribb mellékhatás a thrombocytopenia (55%), neuropátia (40%), anaemia (37%), hasmenés (35%) és székrekedés (28%) volt. Perifériás neuropátiát minden súlyossági fokban, illetve ≥ 3‑as súlyossági fokban a betegek sorrendben 40%‑ánál, valamint 8,5%‑ánál figyeltek meg.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagban akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotoniát és thrombocytopeniát okozott. Lásd az 5.3pontban a preklinikai cardiovascularis biztonsági farmakológiai vizsgálatok fejezetet.
A bortezomib túladagolásnak nincs ismert specifikus antidotuma. Túladagolás esetén beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség esetén támogató kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású szerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4pont).
Farmakológiai tulajdonságok - BORTEZOMIB 3,5 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XG01.
Hatásmechanizmus
A bortezomib egy proteaszóma inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszinszerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy nagyméretű fehérje-komplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist és befolyásolja a sejten belüli többszörös jel sorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet.
A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszóma iránt. 10mikromol koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500‑szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszóma-gátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról 20perces felezési idővel (t1/2) disszociál, így bizonyíva, hogy a bortezomib reverzíbilisen gátolja a proteaszómát.
A bortezomib mediált proteaszóma gátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a regulációs fehérjék megváltoztatását, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a nuclearis faktor kappa B (NF-kB) aktivációt. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptosishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt‑sejt kölcsönhatásokat és a metastasis képződést. Myeloma esetén a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével.
A kísérletek igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumor sejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma gátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivo preklinikai tumor modellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett.
A bortezomib in vitro, ex vivo és állati modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az osteoblast differenciálódást és aktivitást, valamint gátolja az osteoclast funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott osteolyticus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeken is megfigyelték.
Klinikai hatásosság korábban nem kezelt myeloma multiplexben
Egy prospektív, fázis III, nemzetközi, randomizált (1:1), nyílt vizsgálatot (MMY-3002; VISTA) végeztek 682beteg bevonásával annak megállapítására, hogy a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib (intravénásan alkalmazva 1,3mg/m2 dózisban) melfalánnal (9mg/m2) és prednizonnal (60mg/m2) kombinációban javítja-e a progresszióig eltelt időt (TTP) a melfalánnal (9mg/m2) és prednizonnal (60mg/m2) összehasonlítva. A terápiát legfeljebb 9ciklusig (kb. 54hét) alkalmazták és betegség-progresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás miatt állították le idő előtt. A vizsgálat betegeinek medián életkora 71év, a férfiak aránya 50%, a kaukázusi rassz aránya 88% a Karnofsky teljesítménystátusz medián értéke 80 volt. Az IgG/IgA/könnyű lánc myeloma arány 63%/25%/8%, a hemoglobin mediánja 105g/l és a vérlemezkeszám medián értéke 221,5×109/l volt. Azon betegek aránya, akinél a kreatinin‑clearance <30ml/perc hasonló volt (3% az egyes terápiás karokon).
Az előre meghatározott közbenső értékeléskor az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő teljesült és az M+P-kar betegeinek B+M+P-terápiát ajánlottak fel. Az utánkövetés mediánja 16,3hónap volt. A túlélés végső aktualizálását 60,1hónapos medián követési időtartam alapján végezték. Statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt (HR = 0,695; p = 0,00043) figyeltek meg a B+M+P terápiás csoport javára a további kezelések ellenére is, melyek bortezomib-alapú kezelési sémákat is tartalmazhattak. A medián túlélés értéke összehasonlítva a B+M+P és az M+P kezelési csoportokat 56,4hónap illetve 43,1hónap volt. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be:
11. táblázat: Hatásossági eredmények azt követően, hogy a túlélést a VISTA-vizsgálat alapján aktualizálták
| Hatásossági végpont | B+M+P | M+P | |||
| n=344 | n=338 | ||||
| A progresszióig eltelt idő | |||||
| Események n (%) | 101 (29) | 152 (45) | |||
| Mediána (95%-os CI) | 20,7hónap | 15,0hónap | |||
| (17,6 – 24,7) | (14,1 – 17,9) | ||||
| Relatív hazárdb | 0,54 | ||||
| (95%-os CI) | (0,42, 0,70) | ||||
| p-értékc | 0,000002 | ||||
| Progressziómentes túlélés | |||||
| Események n (%) | 135 (39) | 190 (56) | |||
| Mediána (95%-os CI) | 18,3hónap | 14,0hónap | |||
| (16,6 – 21,7) | (11,1 – 15,0) | ||||
| Relatív hazárdb | 0,61 | ||||
| (95%-os CI) | (0,49 – 0,76) | ||||
| p-értékc | 0,00001 | ||||
| Összesített túlélés* | |||||
| Események (halál) n (%) | 176 (51,2) | 211 (62,4) | |||
| Mediána | 56,4hónap | 43,1hónap | |||
| (95%-os CI) | (52,8, 60,9) | (35,3, 48,3) | |||
| Relatív hazárdb | 0,695 | ||||
| (95%-os CI) | (0,567, 0,852) | ||||
| p-értékc | 0,00043 | ||||
| Válaszarány | n=337 | n=331 | |||
| populációe n = 668 | |||||
| Teljes remisszió (CR)f n (%) | 102 (30) | 12 (4) | |||
| Részleges remisszió (PR)f n (%) | 136 (40) | 103 (31) | |||
| Közel teljes remisszió n (%) | 5 (1) | 0 | |||
| Teljes + részleges remisszió (CR+PR)f n (%) | 238 (71) | 115 (35) | |||
| p-értékd | <10-10 | ||||
| Szérum M-proteinszint csökkenés | n=336 | n=331 | |||
| populációg n=667 | |||||
| ≥90% n (%) | 151 (45) | 34 (10) | |||
| Az első válaszig eltelt idő teljes+részleges remisszióban | |||||
| Medián | 1,4hónap | 4,2hónap | |||
| A válasz tartamának mediánjaa | |||||
| Teljes remisszió (CR)f | 24,0hónap | 12,8 hónap | |||
| Teljes+részleges remisszió (CR+PR)f | 19,9hónap | 13,1 hónap | |||
| A következő kezelésig eltelt idő | 224 (65,1) | 260 (76,9) | |||
| Események n (%) | |||||
| Mediána (95%-os CI) | 27,0hónap (24,7, 31,1) | 19,2 hónap (17,0, 21,0) | |||
| Relatív hazárdb | 0,557 | ||||
| (95%-os CI) | (0,462, 0,671) | ||||
| p-értékc | <0,000001 | ||||
-
Kaplan-Meier becslés.
-
A relatív hazárd becslése a β2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált, Cox-féle arányos-kockázat modellen alapul. A VMP előnyét jelzi az 1-nél kisebb relatív hazárd.
-
A β2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált stratifikált log-rank teszt névleges p-értéke.
-
A stratifikációs faktorokkal korrigált Cochran-Mantel-Haenszel chi-négyzet próbából származó válaszarány (teljes remisszió + részleges remisszió) p-értéke.
-
A válaszpopuláció azokat a betegek tartalmazza, akiknek kiinduláskor kimutatható betegsége volt.
-
CR = Teljes remisszió PR = Részleges remisszió. EBMT kritériumok.
-
Minden randomizált, szekretoros betegségben szenvedő beteg.
* Az aktualizált túlélési érték 60,1hónapos medián követési időtartamon alapul.
CI=Konfidencia intervallum
Őssejt transzplantációra alkalmas betegek
Két randomizált, nyílt, multicenteres fázis III vizsgálatot (IFM-2005-01, MMY-3010) végeztek a bortezomib más, kemoterápiás szerekkel képzett kettős és hármas kombinációja biztonságosságának és hatásosságának az igazolására, az őssejt beültetés előtti indukciós kezelésként, korábban még kezeletlen myeloma multiplexes betegeken.
Az IFM-2005-01‑es vizsgálatban bortezomib dexametazon kombinációját (BDx, n = 240) hasonlították össze vinkrisztin-doxorubicin-dexametazon kombinációval (VDDx, n = 242). A BDx kezelési csoport betegei négy, 21napos ciklusos kezelésben részesültek, mindegyik tartalmazott bortezomibot (hetente kétszer iv. 1,3mg/m2 az 1., 4., 8. és 11. napon) és orális dexametazont (40mg/nap az 1 - 4 és a 9 - 12. napokon, az 1. és 2. ciklusban és az 1– 4napokon a 3. és 4. ciklusban).
Autológ őssejt beültetésben részesült 198 beteg (82%) a VDDx és 208 beteg (87%) a BDx csoportban. A betegek többsége egy, egyszeres transzplantációban részesült. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A betegek életkorának mediánja 57 év volt, 55% volt férfi és a betegek 48%-a volt citogenetikailag nagy kockázatú. A kezelés időtartamának mediánja 13hét volt a VDDx és 11 hét a BDx csoportban. A kezelés ciklus számának mediánja mindkét csoportban 4 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség a CR+nCR-ben volt megfigyelhető a dexametazonnal kombinált bortezomib javára. A vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai közé tartoztak a transzplantáció utáni válaszarányok, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), a progressziómentes túlélés és az össz‑túlélés. A fő hatásossági eredményeket a 12. táblázat mutatja be.
12. táblázat: Az IFM-2005-01 vizsgálat hatásossági eredményei
| Hatásossági végpont | BDx | VDDx | OR; 95%-os CI;p-értéke |
| IFM-2005-01 | n=240 (ITT populáció) | n=242 (ITT populáció) | |
| RR (indukció utáni) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR | 14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2) | 6,2 (3,5; 10,0) 60,7 (54,3, 66,9) | 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); <0,001 |
| RR (transzpl. utáni)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR %(95%-os CI) | 37,5 (31,4; 44,0) 79,6 (73,9; 84,5) | 23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4, 79,8) | 1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 |
CI=konfidecia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT=kezelésre beválogatott; RR=válaszadási arány; Bz= bortezomib; BDx= bortezomib, dexametazon; VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VGPR=nagyon jó részleges remisszió; PR=részleges remisszió; HR=relatív hazárd; NE=nem becsülhető; OR=esélyhányados.
-
Elsődleges végpont
-
az OR a válasz arányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint.
-
A második transzplantáció utáni betegek válaszarányára vonatkozik, akik 2. transzplantációban is részesültek (42/240 [18%] a BDx csoportban és 52/242 [21%] a VDDx csoportban).
Megjegyzés: ha OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a Bz tartalmú indukciós kombináció.
Az MMY-3010 vizsgálatban az indukciós kezelésként adott bortezomibot talidomiddal és dexametazonnal kombinációban [BTDx, n = 130] adva hasonlították össze a talidomid -dexametazonnal [TDx, n = 127]. A BTDx csoportban lévő betegek hat, 4 hetes ciklust kaptak, amelyek mindegyike bortezomibot (hetente kétszer 1,3mg/m2 az 1., 4., 8. és 11. napon, amit a 12. naptól a 28. napig tartó 17napos szünet követ), dexametazont (orálisan 40mg/nap az 1 - 4 és a 8 - 11 napokon) és talidomidot (orálisan 50mg/nap az 1 – 14. napokon, amit 100mg-ra emeltek a 15 – 28. napokon, majd azt követően napi 200mg-ra emelték) tartalmazott.
Egy, egyszeres autológ őssejt transzplantációban részesült 105beteg (81%) a BTDx és 78 beteg (61%) a TDx csoportban. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A BTDx és a TDx csoportban az életkoruk mediánja sorrendben 57 vs. 56 év volt, 99% vs. 98%-uk volt fehérbőrű, és 58% vs. 54%-uk volt férfi. A BTDx csoportban a betegek 12%-a tartozott a citogenetikai szempontból nagy kockázatú csoportba, míg a TDx csoportban ez az arány 16% volt. A kezelés medián időtartama 24 hét volt és a kezelési ciklusok mediánja is 6,0 volt mindkét kezelési csoportban. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni és a transzplantáció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a CR+nCR-ben a bortezomibbal kombinált dexametazon + talidomid javára. A másodlagos hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS) és az össz-túlélés (OS) voltak. A fő hatásossági eredményeket a 13.táblázat mutatja be.
13. táblázat: Az MMY-3010 vizsgálat hatásossági eredményei
| Hatásossági végpont | BzTDx | TDx | OR; 95%-os CI; p-értéka | |
| MMY-3010 | n=130 (ITT populáció) | n=127 (ITT populáció) | ||
| *RR (indukció utáni) CR+nCR CR+nCR+PR % (95%-os CI) | 49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3) | 17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9) | 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a | |
| *RR (transzplantáció utáni) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% -os CI) | 55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5) | 34,6 (26,4, 43,6) 56,7 (47,6, 65,5) | 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a | |
CI=konfidencia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; Bz= bortezomib; BzTDx= bortezomib, talidomid, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; PR = részleges remisszió; HR=relatív hazárd; OR=esélyhányados; OS=teljes túlélés; TTP=progresszióig eltelt idő
*Elsődleges végpont
a OR a válaszarányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint
Megjegyzés: ha OR > 1 azt jelenti, hogy előnyösebb a B tartalmú indukciós kombináció.
Klinikai hatásosság relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben
A bortezomib‑kezelés (intravénásan alkalmazott) hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban értékelték az ajánlott 1,3mg/m2 dózisban. Az egyik egy fázis III, randomizált, összehasonlító vizsgálat (APEX) volt, ahol dexametazonnal (dex) szemben vizsgálták. Ebbe a vizsgálatba 669, refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban már 1-3kezelésben részesültek. A másik egy fázis II, egykarú vizsgálat volt, melybe 202, refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban legalább 2kezelésben részesültek és a legutóbbi terápia során a betegségük progrediált.
A fázis III vizsgálatban a bortezomib‑kezelés minden beteg esetében - beleértve a korábban már egy terápiás próbálkozáson átesett betegeket is - szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt, szignifikánsan hosszabb túlélést és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazon-kezeléshez viszonyítva (lásd 14. táblázat). Egy előre megtervezett, közbenső értékelés eredményeként, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazon-karban lévő betegeknek - a betegség státuszától függetlenül – bortezomib‑kezelést ajánlottak fel. A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegek utánkövetésének középideje 8,3hónap volt. A bortezomib kezelési karban mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében az összesített túlélés szignifikánsan hosszabb, a terápiás válasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt.
A bevont 669beteg közül 245 (37%) 65éves vagy annál idősebb volt. A terápiás válasz paraméterei, csakúgy, mint a progresszióig eltelt idő (TTP) - függetlenül az életkortól - szignifikánsan jobb maradt a bortezomib esetében. A terápia kezdetén mért béta2-mikroglobulin szintjétől függetlenül, valamennyi, a hatásosságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő, összesített túlélés, valamint a terápiára reagáló betegek aránya) a bortezomib karban szignifikánsan javult.
A fázis II vizsgálatokban a refrakter betegek esetében a terápiás válasz mértékét független értékelő bizottság határozta meg, az EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) értékelési kritériumai alapján. A vizsgálatba bevont betegek túlélési idejének mediánja 17hónap (<1hónaptól több mint 36hónap tartományban) volt. Ez a túlélés a klinikai vizsgálók tapasztalatai alapján magasabb volt, mint a hasonló populációban várható átlagosan 6-9hónapos túlélési idő. Multivariációs analízis alapján a terápiás válaszarány független volt a myeloma típusától, a beteg állapotától, a teljesítmény-státuszától, a 13-as kromoszóma deletiotól vagy a korábbi kezelések számától és típusától. Azok a betegek, akik korábban 2-3 terápiás próbálkozáson estek át, 32%-ban (10/32) reagáltak a kezelésre, míg akik 7 terápiás próbálkozáson estek át, 31%-ban (21/67).
14. táblázat: A fázis III (APEX) és fázis II vizsgálatban tapasztalt terápiás kimenetelek összefoglalása
| fázis III vizsgálat | fázis III vizsgálat | fázis III vizsgálat | fázis II vizsgálat | ||||||
| Öszes beteg | Korábban egy terápiás kezelés | Korábban több mint egy terápiás kezelés | Korábbian ≥ 2 terápiás kezelés | ||||||
| Az eltelt idővel összefüggő események | Bn=333a | Dexn=336a | Bn=332a | Dexn=119a | Bn=200a | Dexn=217a | Bn=202a | ||
| A progresszióig eltelt idő (TTP), napok (95%-os CI) | 189b [148, 211] | 106b [86, 128] | 212d [188, 267] | 169d [105, 191] | 148b [129, 192] | 87b [84, 107] | 210 [154, 281] | ||
| 1 éves túlélés, % (95%-os CI) | 80d (74, 85) | 66d (59, 72) | 89d (82, 95) | 72d (62, 83) | 73 (64, 82) | 62 (53, 71) | 60 | ||
| Legjobb terápiásválasz (%) | Bn=315c | Dexn=312c | Bn=128 | Dexn=110 | Bn=187 | Dexn=202 | Bn=193 | ||
| CR | 20 (6)b | 2 (<1)b | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** | ||
| CR+nCR | 41 (13)b | 5 (2)b | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (<1) | (10)** | ||
| CR+nCR+PR | 121 (38)b | 56 (18)b | 57 (45)d | 29 (26)d | 64 (34)b | 27 (13)b | (27)** | ||
| CR+nCR+PR+MR | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** | ||
| A terápiás válaszidőtartamánakmediánja nap (hónap) | 242 (8,0) | 169 (5,6) | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 (4,1) | 385* | ||
| A terápiás válaszkialakulásáig eltelt idő CR+PR (napok) | 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* | ||
-
Kezelendő („intent to treat”) populáció.
-
Stratifikált log-rank tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p<0,0001.
-
A reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutatható betegségben szenvedtek, és legalább 1 adag vizsgálati gyógyszert kaptak.
-
A stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran-Mantel-Haenszel chi-square tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését.
* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA=Nem alkalmazható, NE=Nem becsült
TTP = A progresszióig eltelt idő
CI=Konfidencia intervallum
Bz=bortezomib; Dex = dexametazon
CR: teljes remisszió, nCR: közel teljes remisszió,
PR: részleges remisszió, MR: a terápiára minimálisan reagált
A fázis II vizsgálatban résztvevő azon betegek, akiknél a bortezomib‑terápia önmagában nem váltott ki optimális terápiás hatást, a bortezomib‑kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak. A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a bortezomib monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74 értékelhető beteg részesült bortezomib‑dexametazon kombinációs terápiában, és 18% mutatott kedvező [MR (11%) vagy PR (7%)] terápiás választ.
Bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióban
Klinikai hatásosság a bortezomib subcutan alkalmazásával relapszusban lévő/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknéla 3,5 mgpor oldatos injekcióhoz esetén
A bortezomib‑kezelés subcutan illetve intravénás alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, randomizált, fázis III nem-inferioritást igazoló vizsgálatban hasonlították össze. Ebbe a vizsgálatba 222 relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be, akiket 2:1arányban randomizáltak és 8 cikluson át 1,3mg/m2 bortezomibot kaptak subcutan vagy intravénás módon. Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezelés monoterápiaként nem váltott ki optimális (a teljes remissziónál [CR] alacsonyabb) választ, 4 ciklust követően kaphattak naponta 20mg dexametazont, a bortezomib alkalmazás napján, illetve az azt követő napon. Kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiinduláskor a perifériás neuropathiája ≥2-es fokozatú vagy vérlemezkeszáma <50000/μl volt. Összesen 218beteg adott értékelhető választ.
Ez a vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzését, a négy ciklust követő válaszarány (CR + PR) nem-inferioritását, mind a subcutan mind az intravénásan alkalmazott bortezomib monoterápia esetén, ami mindkét csoportban 42% volt. Továbbá a másodlagos válasszal és az eltelt idővel összefüggő események hatásossági végpontjai konzisztens eredményeket mutattak a subcutan és intravénás alkalmazás esetén (lásd 15. táblázat).
15. táblázat: Hatásosság összegzése, összehasonlítva a bortezomib subcutan és intravénás alkalmazását a 3,5 mgmg por oldatos injekcióhoz esetén
| Bortezomibintravénás kar | Bortezomibsubcutan kar | ||
| Értékelhető választ adó betegcsoport | n=73 | n=145 | |
| 4 ciklus válaszaránya n (%) | |||
| ORR (CR+PR) | 31 (42) | 61 (42) | |
| p-értéka | 0,00201 | ||
| CR n (%) | 6 (8) | 9 (6) | |
| PR n (%) | 25 (34) | 52 (36) | |
| nCR n (%) | 4 (5) | 9 (6) | |
| 8 ciklus válaszaránya n (%) | |||
| ORR (CR+PR) | 38 (52) | 76 (52) | |
| p-értéka | 0,0001 | ||
| CR n (%) | 9 (12) | 15 (10) | |
| PR n (%) | 29 (40) | 61 (42) | |
| nCR n (%) | 7 (10) | 14 (10) | |
| Kezelésbe bevont betegcsoportb | n=74 | n=148 | |
| TTP,hónap | 9,4 | 10,4 | |
| (95%-os CI) | (7,6, 10,6) | (8,5, 11,7) | |
| relatív hazárd (95%-os CI)c | 0,839 (0,564, 1,249) | ||
| p-értékd | 0,38657 | ||
| Progressziómentes túlélés,hónap | 8,0 | 10,2 | |
| (95%-os CI) | (6,7, 9,8) | (8,1, 10,8) | |
| relatív hazárd (95%-os CI)c | 0,824 (0,574, 1,183) | ||
| p-értékd | 0,295 | ||
| 1 éves összesített túlélés (%)e | 76,7 | 72,6 | |
| (95%-os CI) | (64,1, 85,4) | (63,1, 80,0) |
-
A nem-inferioritás vizsgálati hipotéziséhez, amely szerint a válaszarány a subcutan karon legalább az intravénás kar válaszarányának a 60%-a marad, tartozó p-érték
-
222 egyént vontak be a vizsgálatba; 221 egyént kezeltek bortezomibbal
-
A relativ hazárd becslése az ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált Cox-féle modellen alapul.
-
ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált log-rank teszt
-
A követési idő mediánja 11,8hónap.
Bortezomibkombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnel (DOXIL-MMY-3001 vizsgálat)
Egy fázis III, randomizált, párhuzamos csoportú, nyílt, multicentrikus vizsgálatot végeztek 646beteggel, ami a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin és a bortezomib monoterápia biztonságosságát és hatásosságát hasonlítja össze olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és akiknél az antraciklin-alapú kezelés alatt nem alakult ki progresszió. Az elsődleges hatásossági végpont a progresszióig eltelt idő (TTP), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszadási arány ORR (CR+PR) volt, az European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) kritériumainak felhasználásával.
A protokollban meghatározott időközi analízis (249 TTP események alapján) a vizsgálat hatásosság miatti korai befejezéséhez vezetett. Az időközi analízis a TTP 45%-os kockázatcsökkenését mutatta (95%-os CI; 29-57%, p < 0,0001) a bortezomib és pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiával kezelt betegeknél. A medián TTP 6,5hónap volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a bortezomib plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 9,3hónappal. Bár nem véglegesek, ezek az eredmények alkották a protokollban meghatározott végső analízist.
Az össz-túlélést (OS) értékelő, 8,6év medián utánkövetési idő elteltével elvégzett végső analízis a teljes túlélés tekintetében nem mutatott szignifikáns különbséget a két kezelési kar között.
Az össz-túlélés (OS) medián értéke 30,8hónap (95% CI; 25,2-36,5hónap) volt a bortezomib monoterápiában részesülő betegeknél és 33,0hónap (95% CI; 28,9-37,1hónap) azoknál, akik bortezomib plusz pegilált liposzómális doxorubicin kombinált terápiát kaptak.
Bortezomibkombinált kezelés dexametazonnal
A progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a bortezomib és a dexametazonnal kombinált bortezomib közti közvetlen összehasonlítás hiánya miatt egy statisztikai, megfelelően párosított analízist végeztek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a nem randomizált, dexametazonnal kombinált bortezomib‑kar eredményeit (fázis II, nyílt MMY-2045 vizsgálat) az azonos indikációban végzett, különböző fázis III vizsgálatok (M34101-039 [APEX] és DOXIL MMY-3001) bortezomib monoterápiás karjain kapott eredményekkel.
A megfelelően párosított analízis egy olyan statisztikai módszer, amelyben a terápiás csoportban lévő betegeket (pl. a dexametazonnal kombinált bortezomib) és az összehasonlító csoportban lévő betegeket (pl. bortezomib) a vizsgálati alanyok egyedi párosításával teszik összehasonlíthatóvá a zavaró tényezők figyelembe vételével. Ez minimálisra csökkenti az észlelt zavaró tényezők hatásait, amikor nem randomizált adatok felhasználásával mérik fel a terápiás hatásokat.
Százhuszonhét, megfelelő betegpárt azonosítottak. Az analízis az ORR (CR+PR) (esélyhányados 3,769; 95% -os CI 2,045-6,947; p < 0,001), a PFS (relatív hazárd 0,511; 95%-os CI 0,309-0,845; p = 0,008), a TTP (relatív hazárd 0,385; 95%-os CI 0,212-0,698; p = 0,001) bortezomib monterápiához viszonyított javulását mutatta a dexametazonnal kombinált bortezomib esetén.
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a visszaeső myeloma multiplexes betegek bortezomibbal történő kezelésére vonatkozóan
Az MMY -2036-os (RETRIEVE) vizsgálat, egy fázis II, egykarú, nyílt vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy a megismételt bortezomib‑kezelés hatásosságát és biztonságosságát állapítsák meg 130, myeloma multiplexben szenvedő betegen. Olyan bortezomib tartalmú kombinációval kezelt (18évnél idősebb) betegeket vontak be a vizsgálatba, akik a korábbi kezelés során legalább részleges remissziót mutattak, azonban állapotuk progrediált. Az előző kezelés után legalább 6hónap elteltével kezdték a bortezomib‑kezelést 1,3mg/m2 dózissal (n = 93) vagy ≤1,0mg/m2 dózissal (n = 37) az 1., 4., 8. és 11. napokon, 3hetenként, maximum 8ciklusban monoterápiáként vagy dexametazonnal kombinációban, a szokásos adagolási renddel összhangban. A dexametazont bortezomibbal kombinációban 83beteg kapott az 1. ciklusban és még 11betegnél a bortezomibot monoterápiaként kezdő csoportban.
Az elsődleges végpont a megismételt kezelésre adott - EBMT feltételek szerinti - igazoltan legjobb válasz volt. A 130beteg megismételt kezelésre adott teljes legjobb válaszaránya (CR+PR), 38,5% (95%-os CI: 30,1; 47,4) volt.
Klinikai hatásosság a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél
A LYM-3002-vizsgálat egy fázis III, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, ami a bortezomib, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon kombináció (BR-CAP; n = 243) hatásosságát és biztonságosságát hasonlítja össsze a rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon (R-CHOP; n = 244) kombinációval, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő, felnőtt betegeknél (II., III. vagy IV. stádium). A BR-CAP terápiás kar betegei bortezomibot (1,3mg/m2; az 1., 4., 8., 11. nap, pihenési időszak a 12-21. napokon), 375mg/m2 iv. rituximabot az 1. nap; 750mg/m2 iv. ciklofoszfamidot az 1. nap; 50mg/m2 iv. doxorubicint az 1. nap és 100mg/m2 prednizont kaptak per os az 1. naptól a 21 napos bortezomib kezelési ciklus 5. napjáig. Azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezett, két további terápiás ciklust adtak.
Az elsődleges hatásossági végpont a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése alapján kapott progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végponthoz tartozott a progresszióig eltelt idő (TTP), a következő lymphoma-ellenes kezelésig eltelt idő (TNT), a kezelésmentes intervallum időtartama (TFI), a teljes válaszadási arány (ORR), valamint a teljes remisszió (CR/CRu) arány, az össz-túlélés (OS) és a remisszió időtartama.
A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között: a betegek medián életkora 66 év volt, 74%-uk volt férfi, 66%-uk volt fehér bőrű és 32%-uk ázsiai, a betegek 69%-ának volt köpenysejtes lymphoma-pozitív a csontvelő aspirátuma és/vagy -pozitív a csontvelő biopsziája, a betegek 54%-ánál volt a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI)pontszáma ≥ 3, és 76%-ának volt IV. stádiumú a betegsége. A kezelés időtartama (medián = 17 hét) és a követés időtartama (medián = 40hónap) hasonló volt mindkét terápiás karon. Mindkét terápiás kar betegei 6 ciklust kaptak (medián érték), és a BR-CAP-csoport betegeinek 14%, míg az R-CHOP-csoport betegeinek 17%-a kapott 2 további ciklust. Mindkét csoport betegeinek többsége befejezte a kezelést, 80% a BR-CAP-csoportban és 82% az R-CHOP-csoportban. A hatásossági eredményeket a 15.16. táblázat mutatja.
15.16. táblázat:A LYM-3002-vizsgálat hatásossági eredményei
| Hatásossági végpont | BR-CAP | R-CHOP | |
| n: ITT betegek | 243 | 244 | |
| Progressziómentes túlélés (IRC)a | |||
| Események n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) | HRb (95%-os CI) = 0,63 (0,50; 0,79) p-értékd < 0,001 |
| Mediánc (95%-os CI) (hónap) | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) | |
| Válaszadási arány | |||
| n: a válaszreakció szempontjából értékelhető betegek | 229 | 228 | |
| Összes teljes remisszió (CR+CRu)f n(%) | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) | ORe (95%-os CI) = 1,688 (1,148; 2,481) p-értékg = 0,007 |
| Összes válasz (CR+Cru+PR)h n(%) | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) | ORe (95%-os CI) = 1,428 (0,749;2,722) p-értékg = 0,275 |
-
A független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) értékelése alapján (csak radiológiai adatok).
-
A relatív hazárd becslése a Nemzetközi Prognosztikai Index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált Cox-féle modellen alapul. Az < 1 relatív hazárd a BR-CAP előnyét mutatja.
-
A Kaplan-Meier-féle túlélési analízis alapján
-
A nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált log-rank-próbán alapul.
-
A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. Az > 1 esélyhányados (OS) a BR-CAP előnyét mutatja.
-
Beleértve a független felülvizsgáló bizottság által, csontvelő és LDH alapján véleményezett összes CR + CRu-t.
-
A p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet próbából származik, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index - IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt.
-
beleértve a független felülvizsgáló bizottság általi összes radiológiai CR+CRu+PR-t tekintet nélkül a csontvelő és LDH véleményezésre.
CR = teljes remisszió; CRu = nem megerősített teljes remisszió; PR = részleges remisszió; CI = konfidencia intervallum, HR = relatív hazárd; OR = esélyhányados; ITT = kezelésbe bevont
A vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 30,7hónap volt a BR-CAP csoportban és 16,1hónap volt az R -CHOP csoportban (relatív hazárd [HR] = 0,51; p < 0,001). A BR-CAP terápiás csoportnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt figyeltek meg a TTP (median érték 30,5 vs . 16,0hónap), TNT (medián érték 44,5 vs . 24,8hónap) és a TFI (medián érték 40,6 vs. 20,5hónap) esetén az R-CHOP terápiás csoporthoz képest. A teljes remisszió medián időtartama 42,1hónap volt a BR-CAP csoportban és 18hónap az R-CHP csoportban. A teljes válaszadás időtartama 21,4hónappal hosszabb volt a BR-CAP-csoportban (medián értéke 36,5hónap vs. 15,1hónap az R-CHOP csoportban). A teljes túlélés végső analízisét 82 hónapos medián követési idő után végezték. A medián teljes túlélés 90,7 hónap volt a BR-CAP-csoportban, szemben az R-CHOP-csoportban észlelt 55,7 hónappal (HR = 0,66; p = 0,001). A 2 terápiás csoport között a teljes túlélésben megfigyelt végső medián különbség 35hónap volt.
Könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegek
A bortezomib biztonságosságának és hatásosságának megállapítására nyílt elrendezésű, nem randomizált, fázis I/II vizsgálatot végeztek könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegeken. A vizsgálat alatt nem figyeltek meg új biztonságossági veszélyt, és a bortezomib különösen nem súlyosbította a célszervek károsodását (szív, vese és máj). Egy felderítő hatékonysági analízisben a 49 értékelhető, a maximálisan megengedhető heti 1,6mg/m2 és hetente kétszer 1,3mg/m2 adaggal kezelt betegnél 67,3%-os reagálási arányról (beleértve egy 28,6% -os CR arányt) számoltak be, melyet hematológiai válaszként (M-fehérje) mértek. Ezen dózisok alkalmazása esetén a kombinált 1 éves túlélési arány 88,1% volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a bortezomib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben és köpenysejtes lymphomában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Egy, a Children’s Oncology Group (Gyermek Onkológiai Társaság) által elvégzett fázis II, egykarú, hatás, biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálat azt értékelte, hogy milyen hatással van a lymphoid maligntitásokban (pre-B sejtes, akut lymphoblastos leukaemia [ALL], T-sejtes ALL, és T‑sejtes lymphoblastos lymphoma [LL]) szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegekre, ha a több gyógyszerből álló, reindukciós kemoterápiához bortezomibot is adnak. A hatásos, több gyógyszerből álló reindukciós kemoterápiás rezsimet 3blokkban adták. A bortezomibot csak az 1. és 2. blokkban alkalmazták, hogy elkerülhetők legyenek a 3. blokkban együtt adott gyógyszerekkel esetleg létrejövő, egymást átfedő toxicitások.
A teljes választ (CR) az 1. blokk végén értékelték. A diagnózis felállítását követő 18hónapon belül relapszust mutató, B-ALL‑ben szenvedő betegeknél (n = 27) a teljes válaszarány 67% (95% CI: 46, 84), a 4hónapos eseménymentes túlélési arány 44% volt (95% CI: 26, 62). A diagnózis felállítását követő 18‑36hónapon belül relapszust mutató, összes B-ALL beteg (n = 33) esetében a teljes válaszarány 79% (95% CI: 61, 91), a 4hónapos eseménymentes túlélési arány pedig 73% (95% CI: 54, 85) volt. A teljes válaszarány az első relapszust elszenvedett, T-sejtes ALL-ben szenvedő betegek (n = 22) esetében 68% (95% CI: 45, 86), míg a 4hónapos eseménymentes túlélési arány 67% (95% CI: 42, 83) volt. A jelentett hatásossági adatokat nem tartják konkluzívnek (lásd 4.2pont).
140, ALL‑ben vagy LL‑ben szenvedő, 10év átlag életkorú (1‑26év közötti) beteget válogattak be és értékelték náluk a biztonságosságot. Nem tártak fel új biztonságossági aggályokat, amikor bortezomibot adtak a gyermekkori B‑sejtes ALL kezelésére alkalmazott standard kemoterápiás alapkezeléshez. A következő (≥ 3fokozatú) mellékhatásokat figyelték meg nagyobb gyakoriságban a bortezomibot is tartalmazó kezelési rezsimben, mint amikor csak a standard alapkezelést alkalmazták a történelmi kontroll vizsgálat során: az 1. blokkban, perifériás szenzoros neuropátia (3% vs. 0%); ileus (2,1% vs. 0%); hypoxia (8% vs. 2%). Ebből a vizsgálatból nincsenek információk a a perifériás neuropátia esetleges további lefolyására vagy rendeződésének arányára vonatkozóan. Ugyancsak nagyobb gyakorisággal figyeltek meg ≥ 3‑as fokozatú neutropeniával társuló fertőzéseket (24% vs.19% az 1. blokkban és 22% vs.11% a 2. blokkban), emelkedett ALT‑szintet (17% vs.8% a 2. blokkban), hypokalaemiát (18% vs.6% az 1. blokkban és 21% vs.12% a 2. blokkban), továbbá hyponatraemiát (12% vs.5% az 1. blokkban, valamint 4% vs.0 a 2. blokkban).
Felszívódás
Bortezomib 1,0mg/m2 és 1,3mg/m2 dózisú, intravénás bólusz adagolását követően 11, myeloma multiplexben szenvedő és 50 ml/perc-nél nagyobb kreatinin-clearance -ű betegben a bortezomib első dózisát követő átlagos, maximális plazmakoncentráció sorrendben 57, ill. 112ng/ml volt. A következő adagoknál a megfigyelt, átlagos, maximális plazmakoncentráció 67-106ng/ml között változott az 1,0mg/m2-es, illetve 89-120ng/ml között az 1,3mg/m2-es dózis esetén.
Bortezomib 3,5mg por oldatos injekcióval végzett vizsgálatok a myeloma multiplexben szenvedő (n = 14 az intravénás csoportban és n = 17 a subcutan csoportban) betegeknek adott 1,3mg/m2 dózisú intravénás bolus vagy a subcutan injekciót követően az ismételt dózisú adagolás teljes szisztémás expozíciója (AUCutolsó) azonos volt a subcutan illetve intravénás adagolás esetén. A subcutan alkalmazást követően a Cmax értéke alacsonyabb (20,4ng/l) volt, mint az intravénás érték (223ng/l). Az AUCutolsó geometriai átlag aránya 0,99 volt, a 90%-os konfidencia intervallum pedig 80,18% - 122,80%.
Eloszlás
A bortezomib átlagos eloszlási térfogata 1659‑3294l között változott egyszeri vagy ismételt, 1,0mg/m2 vagy 1,3mg/m2 dózisú, intravénás bortezomib‑adagolást követően, myloma multiplexben szenvedő betegeknél. Ez a bortezomib perifériás szövetekben történő nagyfokú megoszlására utal. Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban 0,01-1,0mikrogramm/ml-es koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82,9%-ban kötődött a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjéhez kötött bortezomib-frakció nem volt dózisfüggő.
Biotranszformáció
Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS-sel expresszált citokróm P450 izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok jelezték, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokróm P450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimeken. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib metabolitok, mint 26S proteaszóma gátlók, inaktívak.
Elimináció
A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2) ismételt adagokat követően 40-193óra között változott. A bortezomib gyorsabban ürül az első, mint a további adagok után. Az átlagos teljestest-clearance sorrendben 102 és 112l/óra volt az első, 1,0mg/m2-es, ill. 1,3mg/m2 -es dózisok esetén, és 15‑32l/óra, ill. 18-32 l/óra között változott sorrendben az 1,0mg/m2-es, ill. az 1,3mg/m2-es ismételt dózisok esetén.
Speciális betegcsoportok
Májkárosodás
A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását a bortezomibot 0,5-1,3mg/m2 adagban alkalmazva, az első kezelési ciklusban egy fázis I vizsgálatba bevont 61, szolid tumorban szenvedő, eltérő fokú májkárosodásban szenvedő betegen tanulmányozták.
A bortezomib adagra normalizált AUC enyhe májkárosodásban nem különbözött a normál májfunkciójú betegekétől. Azonban az adagra normalizált átlagos AUC értékek megközelítőleg 60%-kal emelkedtek a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alacsonyabb kezdő adag ajánlott a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.2pont és 6. táblázat).
Vesekárosodás
Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket kreatitin-clearance (CrCl) értékük alapján a következő csoportokba soroltak: normál (CrCl ≥60ml/perc/1,73 m2, n = 12), enyhe (CrCl = 40-59 ml/perc/1,73 m2, n = 10), közepes-fokú (CrCl = 20-39 ml/perc/1,73 m2, n = 9) és súlyos (CrCl <20 ml/perc/1,73 m2, n = 3). Bevonták a vizsgálatba dializált betegek egy csoportját is (n = 8), akik a gyógyszert a dialízis után kapták. A betegek intravénásan hetente kétszer 0,7–1,3mg/m2 dózisú bortezomibot kaptak. A bortezomib-expozíció (dózis-normalizált AUC- és Cmax-érték) minden csoportnál hasonló volt (lásd 4.2pont).
Életkor
A bortezomib farmakokinetikáját 104, gyermekgyógyászati (2-16év közötti korú), akut lymphoblasztos leukaemiában (ALL) vagy akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő betegnél írták le, miután a betegek 1,3mg/m2 dózist kaptak hetente kétszer intravénás bolus injekcióban.
A populációs farmakokinetikai analízis alapján a bortezomib clearance‑e a testfelület növekedésével együtt nőtt. A clearance mértani középértéke (%CV) 7,79 (25%) l/óra/m2 volt, az eloszlási volumen dinamikus egyensúlyi állapotban 834 (39%) l/m2-nek, míg az eliminációs felezési idő 100(44%) órának bizonyult. A testfelületre történő korrekciót követően egyéb demográfiai paraméterek, mint a kor, testtömeg és a beteg neme, nem gyakoroltak klinikailag szignifikáns hatást a bortezomib clearance‑re. A bortezomib testfelületre normalizált clearance‑e gyermekgyógyászati betegeknél hasonló volt ahhoz, amit a felnőtteknél megfigyeltek.
Gyógyszerészeti jellemzők - BORTEZOMIB 3,5 MG
Bontatlan injekciós üvegben
3év
Elkészített oldat
Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása sötétben, az eredeti injekciós üvegben vagy a polipropilén fecskendőben tárolva, 60 %-os relatív páratartalom mellett, 25°C-on 8 napig, 5±3°C-on 15 napig igazolt.
Mikrobiológiai szempontokat figyelembe véve az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, kivéve ha a feloldás/hígítás módja kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kozkázatát.Amennyiben mégsem kerülne azonnal felhasználásra, úgy a felhasználás előtti tárolás idejére és körülményeire vonatkozó felelősség a felhasználót terheli.
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
Bortezomib Sandoz 3,5mg brómbutil gumidugóval, és kék lepattintható kupakkal lezárt, színtelen, I‑es típusú, 10R-es (10ml névleges térfogatú) injekciós üveg.
Minden kiszerelés 1db egyszeri használatra való injekciós üveget tartalmaz.
Általános óvintézkedések
A bortezomib citotoxikus anyag, ezért a Bortezomib Sandoz kezelésekor óvatossággal kell eljárni. Kesztyű és védőöltözet viselete ajánlott a bőrrel való érintkezés megelőzésére.
A Bortezomib Sandozt szigorúan aszeptikus körülmények között kell előkészíteni és kezelni, mivel nem tartalmaz tartósítószert.
A bortezomib véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett.
A Bortezomib Sandoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható.
A Bortezomib Sandoz‑t tilos intrathecalisan alkalmazni.
Elkészítési utasítások
A Bortezomib Sandoz-t kizárólag egészségügyi szakember készítheti el.
Intravénás injekció
Minden 10R‑es (névleges volumen 10ml) Bortezomib Sandoz injekciós üveg tartalmát 3,5ml 9mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, egy megfelelő méretű fecskendő felhasználásával, az injekciós üveg dugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2percet vesz igénybe.
Feloldást követően az oldat milliliterenként 1mg bortezomibot tartalmaz. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH értéke 4-7 között van.
Az elkészített oldatban beadás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell, hogy láthatók-e benne lebegő részecskék vagy elszíneződés. Bármilyen elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot meg kell semmisíteni.
Subcutan injekció
Minden 10R-es (névleges volumen 10ml) bortezomib injekciós üveg tartalmát 1,4ml 9mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, egy megfelelő méretű fecskendő felhasználásával, az injekciós üveg dugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2percet vesz igénybe. Feloldást követően az oldat 2,5mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH értéke 4-7 között van. Az elkészített oldatban vizuálisan ellenőrizni kell, hogy láthatók-e benne lebegő részecskék vagy elszíneződés. Bármilyen elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot meg kell semmisíteni.
Megsemmisítés
A Bortezomib Sandoz kizárólag egyszeri alkalmazásra való.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)