LORVIQUA 100 MG FILMTABLETTA
- lorlatinib
- NORM0
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - LORVIQUA 100 MG
A Lorviqua monoterápiás kezelés formájában anaplasztikus limfómakináz- (ALK) pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőkarcinómában (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban még nem kezeltek ALK-inhibitorral.
A Lorviqua monoterápiás kezelés formájában ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknek a betegsége rosszabbodott:
-
alektinib vagy ceritinib, mint első ALK-tirozinkináz-gátló (tyrosine kinase inhibitor, TKI) terápia után; vagy
-
krizotinib és legalább egy másik ALK TKI után.
A lorlatinib-kezelést a rákellenes gyógyszerek használatában jártas orvosnak kell kezdeményeznie és
felügyelnie.
Az ALK-pozitív NSCLC kimutatása szükséges a betegek lorlatinib-kezelésre történő kiválasztásához, mivel kizárólag ilyen betegeknél mutattak ki előnyös hatást. Az ALK-pozitív NSCLC kimutatását olyan laboratóriumoknak kell végezniük, amelyek az alkalmazott specifikus technológia bizonyított szakértői. A tesztek helytelen kivitelezése megbízhatatlan teszteredményekhez vezethet.
Adagolás
Az ajánlott dózis naponta egyszer 100 mg lorlatinib, szájon át alkalmazva.
A kezelés időtartama
A lorlatinib-kezelést a betegség progrediálásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni.
Megkésett vagy kimaradt dózisok
Az esetlegesen elmaradt Lorviqua-dózist mihamarabb pótolni kell, kivéve, ha ez a következő dózis esedékessége előtti 4 órán belül jut a beteg eszébe, amely esetben nem szabad pótolni a kimaradt dózist. A betegnek nem szabad egyszerre 2 dózist bevenni a kimaradt dózis pótlására.
Dózismódosítás
Az adagolás megszakítására vagy a dózis csökkentésére lehet szükség az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján. A lorlatinib csökkentett dózisai az alábbiak:
-
Első dóziscsökkentés: 75 mg naponta egyszer, szájon át alkalmazva
-
Második dóziscsökkentés: 50 mg naponta egyszer, szájon át alkalmazva
A lorlatinib-kezelést véglegesen le kell állítani, ha a beteg nem tolerálja a napi egyszeri 50 mg dózist szájon át alkalmazva.
A toxicitásra és atrioventricularis (AV) blokk kialakulásának eseteire vonatkozó dózismódosítási ajánlások az 1. táblázatban találhatók.
-
táblázat: A lorlatinib javallott dózismódosítása mellékhatások esetén
Mellékhatása A lorlatinib adagolása Hypercholesterinaemia vagy hypertriglyceridaemia Enyhe hypercholesterinaemia (ULN és 300 mg/dl vagy ULN és7,75 mmol/l közötti koleszterinszint) VAGYMérsékelt hypercholesterinaemia(301–400 mg/dl vagy 7,76–10,34 mmol/l közötti koleszterinszint)VAGYEnyhe hypertriglyceridaemia(150–300 mg/dl vagy 1,71–3,42 mmol/l közötti trigliceridszint)VAGYMérsékelt hypertriglyceridaemia(301–500 mg/dl vagy 3,43–5,7 mmol/l közötti trigliceridszint) Kezdje meg vagy módosítsa a lipidcsökkentő terápiátb a vonatkozó felírási információk szerint; folytassa a lorlatinib-kezelést változatlan dózisban. Mellékhatása A lorlatinib adagolása Súlyos hypercholesterinaemia(401–500 mg/dl vagy 10,35–12,92 mmol/l közötti koleszterinszint)VAGYSúlyos hypertriglyceridaemia(501–1000 mg/dl vagy 5,71–11,4 mmol/l közötti trigliceridszint) Kezdjen el lipidcsökkentő terápiátb; ha a beteg már lipidcsökkentő terápiában részesül, akkor emelje a terápiás dózis tb a vonatkozó felírási információk szerint; vagy váltson új lipidcsökkentő terápiárab. Folytassa a lorlatinib-kezelést változatlan dózisban megszakítás nélkül. Életveszélyes hypercholesterinaemia (500 mg/dl vagy 12,92 mmol/l feletti koleszterinszint)VAGYÉletveszélyes hypertriglyceridaemia (1000 mg/dl vagy 11,4 mmol/l feletti trigliceridszint) Kezdjen el lipidcsökkentő terápiátb, vagy emelje a terápiás dózistb a vonatkozó felírási információk szerint; vagy váltson új lipidcsökkentő terápiárab. Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést a hypercholesterinaemia és/vagy hypertriglyceridaemia közepes vagy enyhe fokozatúra történő rendeződéséig.Kezdje el újra a lorlatinib-kezelést változatlan dózisban, ugyanakkor alkalmazzon maximális dózisú lipidcsökkentő terápiátb a vonatkozó felírási információk szerint.Ha a vonatkozó felírási információk szerinti maximális dózisú lipidcsökkentő terápiab ellenére visszatér a hypercholesterinaemia és/vagy hypertriglyceridaemia, akkor csökkentse a lorlatinibdózisát egy adagolási szinttel. Központi idegrendszeri (KIR) hatások (pszichotikus hatások és kognitív, hangulati, mentális állapotban vagy beszédben jelentkező változások) 2. fokozat: közepes VAGY3. fokozat: súlyos Szüneteltesse a dózist, amíg a toxicitás legfeljebb1. fokozatúra nem rendeződik. Ezután folytassa a lorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb. 4. fokozat: életveszély/sürgős beavatkozás javallott A lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le. Lipázszint-/amilázszint-emelkedés 3. fokozat: súlyos VAGY4. fokozat: életveszély/sürgős beavatkozás javallott Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést, amíg a lipázszint vagy amilázszint vissza nem tér a kiindulási értékre. Ezután folytassa a lorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb. Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, (ILD)/pneumonitis Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést, amíg a tünetek nem rendeződtek, és vegye fontolórakortikoszteroid-kezelés megindítását. Folytassa a lorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb.A lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le, ha az ILD/pneumonitis ismét jelentkezik, vagy nemrendeződik 6 héttel a lorlatinib-kezelés leállítása és a szteroid kezelés megkezdése után. 3. fokozat: súlyosVAGY A lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le. -
fokozat: enyhe VAGY
-
fokozat: közepes
Mellékhatása A lorlatinib adagolása 4. fokozat: életveszély/sürgős beavatkozás javallott PR-intervallum-megnyúlás/atrioventricularis (AV) blokk Elsőfokú AV-blokk: tünetmentes Folytassa a lorlatinib-kezelést változatlan dózisban megszakítás nélkül. Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR-intervallum megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. Figyelje azEKG-t és a potenciálisan AV-blokkra utaló tüneteket. Elsőfokú AV-blokk: tünetekkel járó Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést. Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR-intervallum megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. Figyelje az EKG-t és a potenciálisan AV-blokkra utaló tüneteket. Ha a tünetek rendeződtek, folytassa alorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb. Másodfokú AV-blokk: tünetmentes Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést. Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR-intervallum megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. Figyelje az EKG-t és a potenciálisan AV-blokkra utaló tüneteket. Ha a további EKG-vizsgálat nem mutatmásodfokú AV-blokkot, folytassa a lorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb. Másodfokú AV-blokk: tünetekkel járó Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést. Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR-intervallum megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. Kérjen kardiológiai megfigyelést és monitorozást. Ha a tünetekkel járó AV-blokk tartósan fennáll, vegye fontolóra a pacemaker beültetést. Ha a tünetek és a másodfokú AV-blokk rendeződik, vagy ha a beteg AV-blokkja elsőfokúra tér vissza, folytassa alorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb. Teljes AV-blokk Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést. Vegye figyelembe az együttesen alkalmazott gyógyszerek hatásait, valamint mérje fel és korrigálja a PR-intervallum megnyúlását feltételezhetően okozó elektrolitzavart. Kérjen kardiológiai megfigyelést és monitorozást. Az AV-blokkal járó súlyos tünetek kezelésére javasolható a pacemaker beültetése. Ha az AV-blokk nem rendeződik, vegye fontolóra az állandó pacemaker beültetését.Pacemaker beültetése esetén folytassa alorlatinib-kezelést teljes dózisban. Ha nem kerül sor pacemaker beültetésre, folytassa a lorlatinib-kezelést 1 adagolási szinttel lejjebb, ám csak akkor, ha a tünetek rendeződtek, és a PR-intervallum 200 ms alácsökken. Mellékhatása A lorlatinib adagolása Hypertonia 3. fokozatú (a szisztolés vérnyomásérték legalább 160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomásérték legalább 100 Hgmm; orvosi beavatkozás javallott; egynél több antihipertenzív gyógyszer vagy a korábban alkalmazottnál intenzívebb terápia javallott) Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést, amíg a hypertonia legalább 1. fokozatúra nem rendeződik (a szisztolés vérnyomásérték kevesebb mint 140 Hgmm és a diasztolés vérnyomásérték kevesebb mint 90 Hgmm), ezután folytassa a lorlatinib-kezelést változatlan dózisban.Ha a 3. fokozatú hypertonia visszatér, szüneteltesse a lorlatinib-kezelést, amíg a hypertonia legalább1. fokozatúra nem rendeződik, majd folytassa csökkentett adagolási szinttel.Ha gyógyszeres kezeléssel nem érhető el a hypertoniamegfelelő kontrollja, a lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le. 4. fokozatú (életveszélyes következmények, sürgős beavatkozás javallott) Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést, amíg a hypertonia legalább 1. fokozatúra nem rendeződik, ezután folytassa a lorlatinib-kezelést csökkentett adagolási szinttel vagy véglegesen állítsa le.Ha a 4. fokozatú hypertonia visszatér, a lorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le. Hyperglycaemia 3. fokozatú VAGY4. fokozatú (250 mg/dl feletti, perzisztens hyperglycaemia optimális vércukorcsökkentő terápia ellenére) Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést a hyperglycaemia megfelelő kontrolljának eléréséig, ezután folytassa a lorlatinib-kezelést a következő, alacsonyabb adagolási szinten.Ha optimális gyógyszeres kezeléssel nem érhető el a hyperglycaemia megfelelő kontrollja, alorlatinib-kezelést véglegesen állítsa le. Egyéb mellékhatások A klinikai tünetek alapján fontolja meg, hogy a dózist nem módosítja, vagy egy adagolási szinttel lejjebb csökkenti. 3. fokozat, vagy azt meghaladó: súlyos Szüneteltesse a lorlatinib-kezelést, amíg a tünetek legfeljebb 2. fokozatúra vagy kiindulási szintre nem rendeződnek. Ezután folytassa a lorlatinib-kezelést1 adagolási szinttel lejjebb. -
fokozat: enyhe VAGY
-
fokozat: közepes
Rövidítések: CTCAE = mellékhatások közös terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events); EKG = elektrokardiogram; HMG CoA = 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A; KIR = központi idegrendszer; NCI = National Cancer Institute (Nemzeti Rákkutató Intézet); ULN = a normálérték felső határa (upper limit of normal).
a A fokozatok az NCI CTCAE osztályozásán alapulnak.
b A lipidcsökkentő terápia lehet: HMG-CoA-reduktázinhibitor, nikotinsav, fibrinsav-származékok vagy omega-3 zsírsavak etilészterei.
Erős citokróm P-450 (CYP) 3A4/5-inhibitorok
A lorlatinib egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP 3A4/5 erős inhibitorai, valamint grépfútlevet tartalmazó készítményekkel megemelheti a lorlatinib plazmakoncentrációját. Egy olyan gyógyszer egyidejű alkalmazását kell megfontolni, amely a CYP3A4/5 kevésbé erős inhibitora (lásd 4.5 pont). Ha mindenképpen szükség van egy erős CYP3A4/5-inhibitor együttes alkalmazására, a lorlatinib kezdő dózisát le kell csökkenteni naponta egyszeri 100 mg-ról naponta egyszeri 75 mg-ra (lásd 4.5 és 5.2 pont). Az erős CYP3A4/5-inhibitor alkalmazásának leállítása esetén
a lorlatinib adagját az erős CYP3A4/5-inhibitor-kezelés indítása előtti dózisban kell folytatni az erős CYP3A4/5-inhibitor felezési ideje 3–5-szörösének megfelelő hosszúságú kimosódási időtartam után.
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥ 65 év)
Nem lehet adagolásra vonatkozó javaslatot tenni a 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetén, mert ebben a populációban korlátozott adatok állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra normál vesefunkciójú, illetve enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (abszolút becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR]
≥ 30 ml/perc). Csökkentett dózisú lorlatinib adása javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (abszolút eGFR < 30 ml/perc), pl. 75 mg-os kezdődózis szájon át, naponta egyszer (lásd 5.2 pont). Vesedialízisben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Májkárosodás
Nincs dózismódosításra vonatkozó javaslat enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Javasolt a lorlatinib kezdő dózisának csökkentése olyan betegek esetében, akik súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvednek, szájon át, naponta egyszer alkalmazott
100 mg-ról 50 mg-ra (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A lorlatinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
A Lorviqua-t szájon át kell alkalmazni.
A betegeket arra kell ösztönözni, hogy a lorlatinib dózisát minden nap körülbelül ugyanabban az időben vegyék be étellel vagy anélkül (lásd 5.2 pont). A lorlatinib tablettákat egészben kell lenyelni (a tablettákat nem szabad összerágni, összetörni vagy kettétörni lenyelés előtt). Nem szabad bevenni az olyan tablettát, amely törött, repedt vagy valamely más módon nem ép.
-
A lorlatinibbel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Erős CYP3A4/5-induktorok egyidejű használata (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Hyperlipidaemia
A lorlatinib használatát összefüggésbe hozták a szérum koleszterinszint és trigliceridszint emelkedésével (lásd 4.8 pont). A szérum koleszterin-, illetve trigliceridszint súlyos emelkedésének medián ideje 201 nap (tartomány: 29–729 nap), illetve 127 nap (tartomány: 15–1367 nap).
Monitorozni kell a szérumkoleszterin és a trigliceridek szintjét a lorlatinib-kezelés indítása előtt, 2, 4 és 8 héttel a kezelés indítása után, valamint azt követően rendszeresen. Amennyiben javallott, kezdjen lipidcsökkentő gyógyszeres kezelést vagy emelje annak dózisát (lásd 4.2 pont).
Központi idegrendszeri hatások
Lorlatinib-kezelésben részesülő betegeknél megfigyeltek központi idegrendszeri (central nervous
system; CNS) hatásokat, köztük pszichotikus hatásokat és a kognitív funkcióra, hangulatra, mentális állapotra vagy beszédre gyakorolt hatásokat (lásd 4.8 pont). A CNS-hatásokat mutató betegek esetében szükség lehet dózismódosításra vagy a kezelés abbahagyására (lásd 4.2 pont).
Atrioventricularis blokk
A lorlatinibet olyan betegpopulációban tanulmányozták, amelyből kizárták a másodfokú vagy harmadfokú AV-blokkban szenvedő betegeket (kivéve a szívritmus-szabályozással rendelkezőket), valamint bármilyen olyan AV-blokkot, amelynél a PR-intervallum > 220 ms. A lorlatinib-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak a PR-intervallum megnyúlásáról és AV-blokkról (lásd 5.2. pont). Elektrokardiogram- (EKG) monitorozást kell végezni a lorlatinib-kezelés indítása előtt, és azt követően havonta, különösen a klinikailag szignifikáns kardiológiai eseményekre hajlamosító betegségekkel rendelkező betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél AV-blokk alakul ki, szükség lehet dózismódosításra (lásd 4.2 pont).
A bal kamrai ejekciós frakció csökkenése
A bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) csökkenéséről számoltak be lorlatinibet kapó betegeknél, akiknél a kiinduláskor és legalább egy követés során végeztek LVEF-értékelést. Az elérhető klinikai vizsgálati adatok alapján nem állapítható meg ok-okozati összefüggés a lorlatinib és a szív kontraktilitásának változására kifejtett hatások között. Kardiológiai kockázati tényezőkkel érintett betegeknél, valamint olyanoknál, akiknek az állapota befolyásolhatja az LVEF-et, meg kell fontolni a kardiológiai monitorozást, beleértve az LVEF értékelését a kiinduláskor és a kezelés során. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során releváns kardiológiai jelek/tünetek alakulnak ki, meg kell fontolni a kardiológiai monitorozást, beleértve az LVEF értékelését.
Lipázszint- és amilázszint-emelkedés
A lorlatinib-kezelésben részesülő betegeknél előfordult a lipáz és az amiláz szintjének emelkedése (lásd 4.8 pont). A szérumlipáz-, illetve -amilázszint megemelkedési idejének mediánja 169 nap (tartomány: 1–1755 nap), illetve 158 nap (tartomány: 1–1932 nap). Figyelembe kell venni a pancreatitis egyidejűleg fennálló hypertrigliceridaemia és/vagy potenciális intrinszik mechanizmus miatti kockázatát a lorlatinibet kapó betegeknél. Monitorozni kell a betegek lipáz- és amilázszintjének emelkedését a lorlatinib-kezelés indítása előtt, és azt követően rendszeresen, amennyiben klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont).
Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis
A lorlatinib-kezelés kapcsán előfordultak ILD-nek/pneumonitisnak megfelelő súlyos vagy életveszélyes, tüdőt érintő mellékhatások (lásd 4.8 pont). Ha bármely beteg ILD-re/pneumonitisre utaló, romló légúti tüneteket mutat (pl. nehézlégzés, köhögés és láz), akkor sürgősen ki kell vizsgálni, hogy fennáll-e ILD/pneumonitis. Az eset súlyosságától függően a lorlatinib-kezelést szüneteltetni kellés/vagy véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Hypertonia
Hypertonia előfordulásáról számoltak be lorlatinibet kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A
lorlatinib-kezelés megkezdése előtt kontrollálni kell a vérnyomást. A vérnyomást 2 hét elteltével, az után pedig legalább havonta monitorozni kell a lorlatinib-kezelés során. A lorlatinib-kezelést szüneteltetni kell, majd a súlyosságtól függően csökkentett adagolási szinttel kell folytatni vagy véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Hyperglycaemia
Hyperglycaemia előfordulásáról számoltak be lorlatinibet kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A lorlatinib-kezelés megkezdése előtt meg kell mérni a szérum éhomi glükózkoncentrációját, és a nemzeti irányelveknek megfelelően rendszeresen monitorozni kell a kezelés során. A
lorlatinib-kezelést szüneteltetni kell, majd a súlyosságtól függően csökkentett adagolási szinttel kell folytatni vagy véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerkölcsönhatások
Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a lorlatinib és a rifampin (egy erős CYP3A4/5-induktor) egyidejű alkalmazását összefüggésbe hozták a glutamát-piruvát-transzamináz
(GPT) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) szintjének emelkedésével az összbilirubin- és alkalikusfoszfatáz-szint emelkedése nélkül (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4/5-induktorok egyidejű használata nem javallott (lásd 4.3 és 4.5 pont). Nem találtak klinikailag jelentős változást a májfunkciós tesztek eredményében egészséges alanyoknál, miután együttesen lorlatinibet és modafinilt, egy mérsékelt CYP3A4/5-induktort kaptak (lásd 4.5 pont).
A lorlatinib és a szűk terápiás indexű CYP3A4/5-szubsztrátok (köztük az alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonális fogamzásgátlók, pimozid, kinidin, szirolimusz és a takrolimusz) egyidejű használatát kerülni kell, mivel a lorlatinib csökkentheti ezeknek a készítményeknek a koncentrációját (lásd 4.5 pont).
Termékenység és terhesség
A lorlatinib-kezelés alatt és az utolsó dózist követően legalább 14 héten át a fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeknek hatékony fogamzásgátlási módszert (pl. óvszert) kell alkalmazniuk, és terhes partnerrel rendelkező férfi betegeknek óvszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). A férfi termékenység zavart szenvedhet a lorlatinib-kezelés során (lásd 5.3 pont). A férfiaknak tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésére vonatkozóan a kezelés előtt. A fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék el a teherbeesést a lorlatinib-kezelés alatt.
Nagyon hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni a nőknek a lorlatinib-kezelés alatt, mivel a lorlatinib hatástalaníthatja a hormonális fogamzásgátlókat (lásd 4.5 és 4.6 pont). Ha nem lehet elkerülni a hormonális fogamzásgátlást, akkor gumióvszert kell használni a hormonális módszerrel együtt. A hatékony fogamzásgátlást a kezelés befejeződését követően még legalább35 napig kell végezni (lásd 4.6 pont). Nem ismert, hogy a lorlatinib befolyásolja-e a női termékenységet.
Laktózintolerancia
A gyógyszer segédanyagként laktózt tartalmaz. Azok a betegek, akik galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási elégtelenségben, mint ritka, örökletes betegségekben szenvednek, nem szedhetik ezt a gyógyszert.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 25 mg vagy 100 mg tablettánként. Azokat a betegeket, akik alacsony nátrium diétán vannak, informálni kell, hogy ez a termék gyakorlatilag „nátriummentes”.
Farmakokinetikai kölcsönhatások
In vitro adatok alátámasztják, hogy a lorlatinibet elsősorban a CYP3A4 és az
uridin-difoszfát-glukuronil-transzferáz (UGT)1A4 metabolizálja, a CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 és UGT1A3 kismértékű közreműködésével.
Gyógyszerek hatása a lorlatinibre
CYP3A4/5-induktorok
A 12 napon át naponta egyszeri 600 mg orális adagolásban alkalmazott rifampin (egy erős CYP3A4/5-
induktor) 85%-kal csökkentette a lorlatinib egyszeri, 100 mg-os orális dózisának átlagos görbe alatti terület (AUCinf) értékét és 76%-kal csökkentette az átlagos Cmax értékét egészséges önkéntesekben. A GOT és a GPT szintjének megemelkedését szintén megfigyelték. A lorlatinib és erős CYP3A4/5-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin és közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása csökkentheti a lorlatinib plazmakoncentrációját. Erős CYP3A4/5-induktorok egyidejű használata lorlatinibbel nem javallott (lásd 4.3 és 4.4 pont). Nem találtak klinikailag jelentős változást a májfunkciós tesztek eredményében egészséges alanyoknál, miután együttesen egyetlen 100 mg-os dózis lorlatinibet szájon át és a mérsékelt CYP3A4/5-induktor modafinilt (naponta egyszer 400 mg, 19 napig) kapták. A modafinil együttes alkalmazásának nem volt klinikailag jelentős hatása a lorlatinib farmakokinetikájára.
CYP3A4/5-inhibitorok
Az 5 napon át naponta egyszeri 200 mg orális adagolásban alkalmazott itrakonazol (egy erős CYP3A4/5-inhibitor) 42%-kal csökkentette a lorlatinib egyszeri, 100 mg-os dózisának átlagos AUCinf értékét és 24%-kal csökkentette az átlagos Cmax értékét egészséges önkéntesekben. A lorlatinib és CYP3A4/5-gátlók (pl. boceprevir, kobicisztát, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, troleandomicin, vorikonazol, ritonavir, a ritonavirrel és ombitaszvirrel és/vagy daszabuvirrel egyidejűleg alkalmazott paritaprevir, valamint az elvitegravirrel vagy indinavirrel vagy lopinavirrel vagy tipranavirrel egyidejűleg alkalmazott ritonavir) egyidejű alkalmazása megemelheti a lorlatinib plazmakoncentrációját. A grépfrútot tartalmazó készítmények szintén megemelhetik a lorlatinib plazmakoncentrációját; ezeket szintén kerülni kell. Meg kell fontolni egy olyan gyógyszer egyidejű alkalmazását, amely a CYP3A4/5 kevésbé erős inhibitora. Amennyiben szükség van CYP3A4/5-gátló egyidejű alkalmazására, javasolt a lorlatinib dóziscsökkentése (lásd 4.2 pont).
A lorlatinib hatása egyéb gyógyszerekre
CYP3A4/5-szubsztrátok
In vitro tanulmányok alátámasztották, hogy a lorlatinib a CYP3A4/5 időfüggő inhibitora és egyben induktora is. A 15 napon át naponta egyszer szájon át alkalmazott 150 mg lorlatinib 61%-kal, illetve 50%-kal csökkentette a midazolám (érzékeny CYP3A-szubsztrát) egyszeri 2 mg-os dózisának AUCinf, illetve Cmax értékét; a lorlatinib tehát mérsékelt CYP3A-induktor. Ezért a lorlatinib és a szűk terápiás indexű CYP3A4/5-szubsztrátok (köztük az alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonális fogamzásgátlók, pimozid, kinidin, szirolimusz és a takrolimusz) egyidejű használatát kerülni kell, mivel a lorlatinib csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációját (lásd 4.4 pont).
CYP2B6-szubsztrátok
A 15 napon át naponta egyszer szájon át alkalmazott 100 mg lorlatinib 49,5%-kal, illetve 53%-kal csökkentette a bupropion (a CYP2B6 és CYP3A4 kombinált szubsztrátja) egyszeri 100 mg-os dózisának AUCinf, illetve Cmax értékét. A lorlatinib tehát a CYP2B6 gyenge induktora, és nincs szükség a lorlatinib dózisának módosítására olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyeket elsősorban a CYP2B6 metabolizál.
CYP2C9-szubsztrátok
A 15 napon át naponta egyszer szájon át alkalmazott 100 mg lorlatinib 43%-kal, illetve 15%-kal csökkentette a tolbutamid (érzékeny CYP2C9-szubsztrát) egyszeri 500 mg-os dózisának AUCinf, illetve Cmax értékét. A lorlatinib tehát a CYP2C9 gyenge induktora, és nincs szükség a lorlatinib dózisának módosítására olyan gyógyszerek esetén, amelyeket elsősorban a CYP2C9 metabolizál. Azonban a CYP2C9 által metabolizált, szűk terápiás tartományú gyógyszerekkel (pl. kumarin típusú véralvadásgátlókkal) egyidejűleg kezelt betegeket monitorozni kell.
UGT-szubsztrátok
A 15 napon át naponta egyszer szájon át alkalmazott 100 mg lorlatinib 45%-kal, illetve 28%-kal csökkentette az acetaminofen (UGT, SULT és CYP1A2, 2A6, 2D6, illetve 3A4-szubsztrát) egyszeri 500 mg-os dózisának AUCinf, illetve Cmax értékét. A lorlatinib tehát az UGT gyenge induktora, és nincs szükség a lorlatinib dózisának módosítására olyan gyógyszerek esetén, amelyeket elsősorban az UGT metabolizál. Azonban az UGT által metabolizált, szűk terápiás tartományú gyógyszerekkel egyidejűleg kezelt betegeket monitorozni kell.
P-glikoprotein-szubsztrátok
A 15 napon át naponta egyszer szájon át alkalmazott 100 mg lorlatinib 67%-kal, illetve 63%-kal csökkentette a fexofenadin [érzékeny P-glikoprotein- (P-gp) szubsztrát] egyszeri 60 mg-os dózisának AUCinf, illetve Cmax értékét. A lorlatinib tehát mérsékelt P-gp induktor. A P-gp által metabolizált, szűk terápiás tartományú gyógyszerek (pl. digoxin, dabigatrán etexilát) lorlatinibbel való egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges, tekintettel annak valószínűségére, hogy ezeknek a szubsztrátoknak a plazmakoncentrációja lecsökkenhet.
Egyéb CYP-enzimek inhibíciójával és indukciójával kapcsolatos in vitro vizsgálatok
In vitro, a lorlatinib alacsony potenciállal okoz gyógyszerkölcsönhatásokat a CYP1A2 indukciója révén.
In vitro vizsgálatok gyógyszertranszporterekkel a P-gp-n kívül
In vitro vizsgálatok alátámasztották, hogy a lorlatinib potenciálisan gátolja a BCRP-t (gastrointestinalis traktusban), az OATP1B1-et, az OATP1B3-at, az OCT1-et, a MATE1-et és az OAT3-at klinikailag releváns koncentrációkban. A lorlatinibet óvatosan kell alkalmazni a BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 és OAT3 szubsztrátjaival egyidejűleg, mert nem zárhatók ki e szubsztrátok plazmaexpozícióinak klinikailg releváns változásai.
Fogamzóképes koru ́ nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy kerüljék el a teherbe esést a lorlatinib-kezelés alatt. A lorlatinib-kezelés alatt a női betegeknek rendkívül hatékony nem hormonális fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, mivel a lorlatinib hatástalaníthatja a hormonális fogamzásgátlókat (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha nem lehet elkerülni a hormonális fogamzásgátlást, akkor gumióvszert kell használni a hormonális módszerrel együtt. A hatékony fogamzásgátlást a kezelés befejeződését követően még legalább 35 napig kell végezni.
A lorlatinib-kezelés alatt és az utolsó dózist követően legalább 14 héten át a fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeknek hatékony fogamzásgátlási módszert (pl. óvszert) kell alkalmazniuk, és terhes partnerrel rendelkező férfi betegeknek óvszert kell alkalmazniuk.
Terhesség
Állatkísérletek során embryofoetalis toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A lorlatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A terhes nőknél alkalmazott lorlatinib magzatkárosító hatású lehet.
A lorlatinib alkalmazása nem javallt terhesség alatt, illetve olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a lorlatinib és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
A lorlatinib szoptatás alatt nem alkalmazható. A lorlatinib alkalmazásának ideje alatt és az utolsó dózist követő 7 napon át a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
Nem klinikai biztonságossági vizsgálatok eredménye alapján a férfi termékenység zavart szenvedhet a lorlatinib-kezelés hatására (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a lorlatinib befolyásolja-e a női termékenységet. A férfiaknak tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésére vonatkozóan a kezelés előtt.
A lorlatinib közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Óvatosság szükséges gépjárművek vezetése vagy gépek kezelése esetén, mert a betegek központi idegrendszeri hatásokat tapasztalhatnak (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypercholesterinaemia (79,0%), hypertriglyceridaemia (67,5%), oedema (55,4%), perifériás neuropathia (44,2%), kimerültség (30,7%), testtömeg-növekedés
(29,8%), arthralgia (27,8%), kognitív hatások (27,4%), hasmenés (22,7%), és a hangulatra gyakorolt
hatások (21,4%).
Súlyos mellékhatásokról számoltak be a lorlatinibet kapó betegek 9,1%-ánál. A leggyakoribb súlyos gyógyszer-mellékhatások a kognitív hatások és a pneumonitis voltak.
A lorlatinib-kezelésben részesülő betegek 20,1%-ában került sor dóziscsökkentésre mellékhatások miatt. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatások az oedema, a kognitív hatások és a perifériás neuropathia. A lorlatinib-kezelésben részesülő betegek 4,0%-ában került sor a kezelés végleges leállítására mellékhatások miatt. A kezelés végleges leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások kognitív hatások, perifériás neuropathia, pneumonitis és pszichotikus hatások voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázat bemutatja azokat a mellékhatásokat, amelyek abban a 547 felnőtt betegnél fordultak elő, akiket naponta egyszeri 100 mg lorlatinib-bel kezeltek előrehaladott NSCLC miatt az A. vizsgálatban (N=327), a CROWN vizsgálatban (N=149) és a B. vizsgálatban (N=71).
A 2. táblázatban felsorolt gyógyszermellékhatások szervrendszerenként és a következő egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 –
< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) vagy nagyon ritka
(< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő orvosi súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszerosztály és mellékhatás Gyakorisági kategória Minden fokozat% 3–4. fokozat% Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetekAnaemia Nagyon gyakori 19,6 4,4 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetekHypercholesterinaemiaa HypertriglyceridaemiabHyperglycaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori 79,067,59,7 19,220,33,7 Pszichiátriai kórképek Hangulatra gyakorolt hatásokc Pszichotikus hatásokdMentális állapot változásai Nagyon gyakoriGyakori Gyakori 21,46,91,1 1,30,90,9 Idegrendszeri betegségek és tünetek Kognitív hatásokePeripheriás neuropathiaf FejfájásBeszédre gyakorolt hatásokg Nagyon gyakori Nagyon gyakoriNagyon gyakori Gyakori 27,444,218,68,2 3,52,60,70,7 Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarh Nagyon gyakori 16,1 0,2 Érbetegségek és tünetek Hypertonia* Nagyon gyakori 14,8 6,0 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetekPneumonitisi Gyakori 2,4 0,7 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek HasmenésHányinger Székrekedés Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori 22,717,616,8 1,80,90,2 Máj- és epebetegségek Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szintEmelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint Nagyon gyakori Nagyon gyakori 14,813,9 2,01,5 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tüneteiKiütésj Nagyon gyakori 14,6 0,2 Vese- és húgyúti betegségek és tünetekProteinuria Gyakori 3,7 0,4 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tüneteiArthralgia Myalgial Nagyon gyakori Nagyon gyakori 27,815,0 0,70 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciókOedemalKimerültségm Nagyon gyakori Nagyon gyakori 55,430,7 2,91,1 Szervrendszerosztály és mellékhatás Gyakorisági kategória Minden fokozat% 3–4. fokozat% Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-növekedés Nagyon gyakori 29,8 11 Emelkedett lipázszint Nagyon gyakori 12,8 6,8 Emelkedett amilázszint Nagyon gyakori 11,3 2,7 PR-szakasz megnyúlása az Nem gyakori 0,7 0 elektrokardiogramon Az azonos orvosi elbírálás alá eső vagy ugyanabba a betegségcsoportba tartozó mellékhatásokat egy csoportba gyűjtve, egyetlen mellékhatásként ismerteti a fenti táblázat. A vizsgálatokban jelentett, egy adott mellékhatáshoz tartozó meghatározások zárójelben szerepelnek az alábbi listában.
a Hypercholesterinaemia (beleértve a következőket: emelkedett koleszterinszint a vérben, hypercholesterinaemia).
b Hypertriglyceridaemia (beleértve a következőket: emelkedett trigliceridszint a vérben, hypertriglyceridaemia).
c Hangulatra gyakorolt hatások (beleértve a következőket: affektív zavar, érzelmi labilitás, agresszió, agitáció, düh, szorongás, I-es típusú bipoláris zavar, depresszív hangulat, depresszió, depressziós tünetek, eufórikus hangulat, irritabilitás, mániás epizód, megváltozott hangulat, hangulatingadozás, pánikroham, személyiségváltozás, stressz).
d Pszichotikus hatások (beleértve a következőket: auditív hallucináció, hallucináció, vizuális hallucináció).
e Kognitív hatások (beleértve a szervrendszerek szerinti csoportosítás következő idegrendszeri betegségeit és tüneteit: amnesia, kognitív zavar, dementia, figyelemzavar, memóriazavar, mentális zavartság; továbbá a szervrendszerek szerinti csoportosítás következő pszichiátriai kórképeit: figyelemhiányos/hiperaktivitás zavar, zavart állapot, delírium, dezorientáció, olvasási zavar). Ezen hatásokon belül a szervrendszerek szerinti csoportosítás idegrendszeri betegségeit és tüneteit gyakrabban jelentették, mint a szervrendszerek szerinti csoportosítás pszichiátriai kórképeit.
f Perifériás neuropathia (beleértve a következőket: égő érzés, dysaesthesia, bizsergés, járászavar, hypoaesthesia, motoros diszfunkció, izomgyengeség, neuralgia, perifériás neuropathia, neurotoxicitás, paraesthesia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, a nervus peroneus bénulása, érzékelési zavarok).
g Beszédre gyakorolt hatások (dysarthria, lassú beszéd, beszédzavar).
h Látászavar (beleértve a következőket: diplopia, photophobia, photopsia, homályos látás, látásélesség-csökkenés, látászavar, üvegtesti homályok).
i Pneumonitis (beleértve a következőket: interstitialis tüdőbetegség, a tüdő homályossága, pneumonitis).
j Kiütés (beleértve a következőket: acneiform dermatitis, maculopapulosus kiütés, viszkető kiütés, kiütés).
k Myalgia (beleértve a következőket: musculoskeletalis fájdalom, myalgia).
l Oedema (beleértve a következőket: generalizált oedema, oedema, perifériás oedema, perifériás duzzadtság, duzzadtság).
m Kimerültség (beleértve a következőket: asthenia és kimerültség).
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Hypercholesterinaemia/hypertriglyceridaemia
A szérum-koleszterinszint, illetve trigliceridszint emelkedését a betegek 79,0%, illetve 67,5%-ánál jelentették, mint mellékhatást. Ezek közül a hypercholesterinaemia esetében 59,8%, a hypertriglyceridaemia esetében pedig 47,2% volt az enyhe vagy mérsékelt mellékhatások aránya (lásd 4.4 pont). A hypercholesterinaemia kialakulásáig eltelt medián időtartam 15 nap volt (tartomány: 1–1921 nap) és a hypertriglyceridaemia kialakulásáig eltelt medián időtartam 16 nap volt (tartomány: 1–1921 nap). A hypercholesterinaemia medián időtartama 526 nap, a hypertriglyceridaemia medián időtartama pedig 519 nap volt.
Központi idegrendszeri hatások
A központi idegrendszert érintő mellékhatások elsősorban kognitív hatások (27,4%), hangulatra gyakorolt hatások (21,4%), beszédre gyakorolt hatások (8,2%) és pszichotikus hatások (6,9%) voltak; ezek általában enyhék és átmenetiek voltak, és dóziskésleltetéssel és/vagy dóziscsökkentéssel spontán rendeződtek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A leggyakoribb kognitív hatás a memóriazavar (10,8%) és a leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás a zavart állapot és a kognitív zavar (sorrendben 1,6% és 0,7%) volt. A leggyakoribb bármilyen fokozatú hangulatzavar a szorongás (7,3%) volt, a leggyakoribb
-
vagy 4. fokozatú mellékhatás pedig az irritabilitás (0,7%), depresszió (0,4%), szorongás, agitáció és
I‑es típusú bipoláris zavar (mindegyik 0,2%) volt. A leggyakoribb bármilyen fokozatú beszédre gyakorolt hatás a dysarthria (3,8%) volt, a 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások pedig a
dysarthria (0,4%), a lassú beszéd és a beszédzavar voltak (mindegyik 0,2%). A leggyakoribb bármilyen fokozatú pszichotikus hatás a hallucináció (2,7%), a leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás pedig az auditív hallucináció, vizuális hallucináció, téveszmék, akut pszichózis és schizophreniás zavar (egyenként 0,2%) volt. A kognitív, hangulatra és beszédre gyakorolt, valamint pszichotikus hatások megjelenéséig eltelt medián időtartam rendre 129, 57, 58 és 27 nap volt. A kognitív, hangulatra és beszédre gyakorolt, valamint pszichotikus hatások medián időtartama rendre 270, 145, 147 és 84 nap volt.
Hypertonia
Az A. vizsgálatban, a CROWN vizsgálatban (B7461006) és a B. vizsgálatban (B7461027) a betegek 14,8%-ánál jelentettek mellékhatásként hypertoniát. Ezek 8,8%-a volt enyhe vagy közepesen súlyos hypertonia (lásd 4.4 pont). A hypertonia kialakulásáig eltelt medián időtartam 295 nap volt (tartomány: 1–1990 nap). A hypertonia medián időtartama 505 nap volt.
Hyperglykaemia
Az A. vizsgálatban, a CROWN vizsgálatban (B7461006) és a B. vizsgálatban (B7461027) a betegek 9,7%-ánál jelentettek mellékhatásként hyperglykaemiát. Ezek 6,0%-a volt enyhe vagy közepesen súlyos hyperglykaemia (lásd 4.4 pont). A hyperglykaemia kialakulásáig eltelt medián időtartam
148 nap volt (tartomány: 1–1637 nap). A hyperglykaemia medián időtartama 118 nap volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben találhato ́ elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - LORVIQUA 100 MG
Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01ED05 Hatásmechanizmus
A lorlatinib az ALK- és a c-ros onkogén 1- (ROS1) tirozinkinázok szelektív, az adenozin-trifoszfát (ATP) kompetitív inhibitora.
Nem klinikai vizsgálatokban a lorlatinib gátolta a mutációval nem rendelkező ALK, valamint a klinikailag releváns ALK-mutáns kinázok katalitikus aktivitását rekombináns enzim- és sejtalapú assay-kben. A lorlatinib határozott antitumor aktivitást mutatott olyan tumoros xenograftokat tartalmazó egerekben, amelyek expresszálják az echinoderm mikrotubulus-asszociált protein-like 4 (EML4) ALK 1. variáns (v1) fehérjével képzett fúzióját, köztük az L1196M, G1269A, G1202R és I1171T ALK-mutációkat. Ezek közül az ALK-mutánsok közül kettőről, a G1202R-ről és I1171T-ről ismert, hogy rezisztenciát okoznak az alektinibbel, brigatinibbel, ceritinibbel és a krizotinibbel szemben. Ezenkívül a lorlatinib képes áthatolni a vér-agy gáton. A lorlatinib aktivitást mutatott ortotróp EML4-ALK vagy EML4-ALKL1196M agytumor-implantátumokat tartalmazó egerekben.
Klinikai hatásosság
Korábban nem kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC (CROWN vizsgálat)
Egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, multicentrikus vizsgálatban, a B7461006 jelű (CROWN) vizsgálatban határozták meg a lorlatinib hatásosságát az olyan ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek kezelésében, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést a metasztatikus betegségükre. A betegeknek 0–2-es ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) pontszámmal, valamint a VENTANA ALK (D5F3) CDx teszttel kimutatott ALK-pozitív NSCLC-vel kellett rendelkezniük. A neurológiailag stabil, kezelt vagy kezeletlen, tünetmentes KIR-i metasztázisos (beleértve a leptomeningeális metasztázisokat is) betegek voltak alkalmasak. A betegeknek be kellett fejezniük a sugárkezelést, beleértve a következőket: a sztereotaktikus vagy részleges agyi besugárzást 2 héttel a randomizálás előtt, illetve a teljes agyi besugárzást 4 héttel a randomizálás előtt.
A betegeket 1:1 arányban randomizálták a naponta egyszer 100 mg orális lorlatinibet, illetve a naponta kétszer 250 mg orális krizotinibet kapók csoportjába. A randomizálás stratifikálását etnikai származás (ázsiai vs. nem ázsiai) és a KIR-i metasztázisok kiinduláskori megléte vagy hiánya alapján végezték. Mindkét kar kezelését a betegség progrediálásáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás kialakulásáig folytatták. A fő hatásossági kimenetel mérőszáma a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet a maszkolt független központi áttekintés (Blinded Independent Central Review/BICR) értékelt a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1-es verziója alapján. A további hatásosságikimenetel-mérőszámok a teljes túlélés (OS), a vizsgáló megítélése szerinti PFS, a PFS2 és a BICR tumorértékeléssel kapcsolatos adatai voltak, mint például az objektív válaszarány (ORR), a válasz időtartama (DOR), valamint az intrakraniális progresszióig eltelt idő (IC-TTP). A kiinduláskor KIR-i metasztázisokkal rendelkező betegeknél a hatásossági kimenetel további mérőszámai a BICR-től származó intrakraniális objektív válaszarány (IC-ORR) és a BICR-től származó intrakraniális válasz időtartama (IC-DOR) voltak.
Összesen 296 beteget randomizáltak a lorlatinibet (n=149) vagy a krizotinibet (n=147) kapók csoportjába. A teljes vizsgálati populáció demográfiai jellemzői a következők voltak: medián életkor: 59 év (tartomány: 26–90 év), ≥ 65 éves életkorúak (35%), 59% nő, 49% kaukázusi, 44% ázsiai és 0,3% fekete. A betegek többségének adenocarcinomája (95%) volt, és soha nem dohányzott (59%). A BICR neuroradiológusai a betegek 26%-ánál (n=78) mutattak ki központi idegrendszeri metasztázisokat, közülük 30 betegnek volt mérhető KIR-i léziója.
A CROWN vizsgálat eredményeit a 3. táblázat foglalja össze. Az adatgyűjtés végpontjánál az OS- és a PFS2-adatok nem voltak érettek.
-
táblázat A CROWN vizsgálat átfogó hatásossági eredményei
Hatásossági paraméter Lorlatinib N=149 Krizotinib N=147 Az utánkövetés medián időtartama, hónap(95%-os CI)a 18(16, 20) 15(13, 18) BICR által meghatározott progressziómentes túlélés Betegek eseményekkel, n (%) 41 (28%) 86 (59%) Progresszív betegség, n (%) 32 (22%) 82 (56%) Halál, n (%) 9 (6%) 4 (3%) Medián, hónapokban (95%-os CI)a NE (NE, NE) 9 (8, 11) Kockázati arány (95%-os CI)b 0,28 (0,19; 0,41) p-érték* < 0,0001 Teljes túlélés Betegek eseményekkel, n (%) 23 (15%) 28 (19%) Medián, hónapokban (95%-os CI)a NE (NE, NE) NE (NE, NE) Kockázati arány (95%-os CI)b 0,72 (0,41; 1,25) Hatásossági paraméter Lorlatinib N=149 Krizotinib N=147 VIZSG. szerinti progressziómentes túlélés Betegek eseményekkel, n (%) 40 (27%) 104 (71%) Progresszív betegség, n (%) 34 (23%) 99 (67%) Halál, n (%) 6 (4%) 5 (3%) Medián, hónapokban (95%-os CI) a NE (NE, NE) 9 (7, 11) Kockázati arány (95%-os CI) b 0,21 (0,14; 0,31) p-érték* < 0,0001 BICR szerinti összesített válasz Összesített válaszarány, n (%) 113 (76%) 85 (58%) (95%-os CI)c (68, 83) (49, 66) Intrakranialis progresszióig eltelt idő Medián, hónapokban (95%-os CI)a NE (NE, NE) 16,6 (11, NE) Kockázati arány (95%-os CI)b 0,07 (0,03; 0,17) Válasz időtartama Választ mutatók száma 113 85 Medián, hónapokban (95%-os CI)a NE (NE, NE) 11 (9, 13) Intrakraniális összesített válasz a kiinduláskor mérhető KIR-i léziókkalrendelkező betegeknél N=17 N=13 Intrakranialis válaszarány, n (%) 14 (82%) 3 (23%) (95%-os CI)c (57, 96) (5, 54) Teljes válaszarány 71% 8% Válasz időtartama Választ mutatók száma 14 3 Medián, hónapokban (95%-os CI)a NE (NE, NE) 10 (9, 11) Intrakraniális összesített válasz a kiinduláskor bármilyen mérhető vagynem mérhető KIR-i lézióval rendelkező betegeknél N = 38 N = 40 Intrakraniális válaszarány, n (%) 25 (66%) 8 (20%) (95%-os CI) c (49, 80) (9, 36) Teljes válaszarány 61% 15% Válasz időtartama Választ mutatók száma 25 8 Medián, hónapokban (95%-os CI)a NE (NE, NE) 9 (6, 11) Rövidítések: BICR = maszkolt független központi áttekintés; CI = konfidenciaintervallum; KIR = központi idegrendszer; VIZSG = vizsgáló értékelése; N/n = betegek száma; NE = nem becsülhető.
* A p-érték 1 oldalú stratifikált log-rank teszten alapul.
a A Brookmeyer–Crowley-módszer alapján.
b A kockázati arány a Cox-féle arányosított kockázati modellen alapul; az arányos kockázatoknál a < 1 kockázati arány azt jelenti, hogy a kockázati arány a lorlatinib javára csökken.
c A binominális eloszláson alapuló egzakt módszer alkalmazásával.
1. ábra: A maszkolt független központi áttekintéssel meghatározott progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a CROWN vizsgálatban
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum, N = betegek száma.
A lorlatinib-kezelésből származó előny hasonló volt a különböző kiindulási és betegségjellemzők szerinti alcsoportok között, beleértve a kiinduláskor KIR-i metasztázisokkal rendelkező betegeket (n = 38, HR = 0,2; 95%-os CI: 0,10–0,43) és a kiinduláskor KIR-i metasztázisokkal nem rendelkező betegeket (n = 111, HR = 0,32; 95%-os CI: 0,20–0,49).
Korábban ALK-kinázinhibitorral kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC
Az A. vizsgálatban, egy egykarú, multicentrikus, I./II. fázisú vizsgálatban és a B. vizsgálatban, egy egykarú, multicentrikus IV. fázisú vizsgálatban a lorlatinib alkalmazását vizsgálták előrehaladott ALK-pozitív NSCLC kezelésében, legalább egy, második generációs ALK TKI-vel végzett kezelés után. Az A. vizsgálatban a vizsgálat II. fázisú szakaszába összesen 139 olyan ALK-pozitív előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteget vontak be, akiket korábban legalább egy második
generációs ALK TKI-vel már kezeltek. A B. vizsgálatba összesen 71 olyan ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteget vontak be, akik egy korábbi ALK TKI-vel (alektinib vagy ceritinib) végzett kezelést kaptak. A betegek a lorlatinibet mindkét vizsgálatban szájon át kapták a naponta egyszeri 100 mg ajánlott dózisban, megszakítás nélkül.
Az A. vizsgálatban a vizsgálat II. fázisú szakaszának elsődleges hatásossági végpontja az ORR, beleértve az intrakraniális (IC) ORR-t a független központi áttekintés (Independent Central Review, ICR) szerint, a módosított RECIST) v1.1 alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a DOR, az IC-DOR, a tumorválaszhoz szükséges idő (time-to-tumour response, TTR) és a PFS. A
B. vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont az ORR volt, az ICR szerint, a RECIST v1.1 alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az IC‑ORR, a DOR, az IC-DOR, a tumorválaszhoz szükséges idő (time-to-tumour response, TTR), a tumorprogresszióig eltelt idő (time-to-tumour progression, TTP) és a PFS.
Az A. vizsgálatban az ALK-pozitív előrehaladott NSCLC-ben szenvedő, legalább egy második generációs ALK TKI-vel már kezelt 139 beteg demográfiai jellemzői: 56% nő, 48% fehérbőrű, 38% ázsiai, a medián életkor 53 év (tartomány: 29–83 év), a betegek 16%-a ≥ 65 éves. Az ECOG teljesítménystátusz 0–1 volt kiinduláskor a betegek 96%-ánál. A betegek 67%-ánál állt fenn agyi
metasztázis a kiinduláskor. A 139 beteg 20%-a részesült 1 korábbi ALK TKI-kezelésben (a krizotinib kivételével), 47% részesült 2 korábbi ALK TKI-kezelésben és 33% részesült 3 vagy több korábbi ALK TKI-kezelésben.
A B. vizsgálatban az ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő, kemoterápiával vagy anélkül, legalább egy korábbi ALK TKI-vel (alektinib vagy ceritinib) végzett kezelés után progressziót mutató 71 beteg demográfiai jellemzői: 42% nő, 76% fehérbőrű, 21% ázsiai, medián életkoruk 59 év (tartomány: 26–87 év), a betegek 21%-a ≥ 65 éves. Az ECOG teljesítménystátusz a kiinduláskor a betegek 52%-ánál volt 0 és 48%-ánál volt 1. A betegek 42%-ánál állt fenn agyi metasztázis a kiinduláskor. Korábbi ALK TKI-kezelésként a 71 beteg 85%-a részesült alektinib‑kezelésben és 15%‑a részesült ceritinib-kezelésben.
Az A. vizsgálat és a B. vizsgálat fő hatásossági kritériumait a 4. és 5. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Az A. vizsgálat és a B. vizsgálat általános hatásossági kritériumai korábbi kezelésenként
Hatásossági paraméter Egy korábbi ALK TKIa korábbi kemoterápiával vagy anélkül(N=99)b Kettő vagy több korábbi ALK TKI korábbi kemoterápiával vagy anélkül(N=111)c Objektív válaszarányd 42,4% 39,6% (95%-os CI) (32,5–52,8) (30,5–49,4) Teljes válasz, n 5 2 Részleges válasz, n 37 42 A válasz időtartama Medián, hónapokban NE 9,9 (95%-os CI) (7,8–NE) (5,7–24,4) Progressziómentes túlélés Medián, hónapokban 8,3 6,9 (95%-os CI) (6,3–16,5) (5,4–9,5) Rövidítések: ALK = anaplasztikus limfóma-kináz; CI = konfidenciaintervallum; ICR = független központi áttekintés; N/n = betegek száma; NE=nem becsülhető; TKI = tirozinkináz-inhibitor.
a Alektinib, brigatinib vagy ceritinib.
b Az A. és a B. vizsgálat poolozott hatásossági eredményei.
c Csak az A. vizsgálatból származó hatásossági eredmények.
d ICR szerint.
-
táblázat: Az A. vizsgálat és a B. vizsgálat intrakraniális hatásossági kritériumai* korábbi kezelésenként
| Hatásossági paraméter | Egy korábbi ALK TKIa korábbi kemoterápiával vagy anélkül(N=19)b | Kettő vagy több korábbi ALK TKI korábbi kemoterápiával vagy anélkül(N=48)c |
| Objektív válaszarányd | 63,2% | 52,1% |
| (95%-os CI) | (38,4–83,7) | (37,2–66,7) |
| Teljes válasz, n | 4 | 10 |
| Részleges válasz, n | 8 | 15 |
| Az intrakraniális válasz időtartama | ||
| Medián, hónapokban (95%-os CI) | NE (4,2–NE) | 12,4 (6,0–NE) |
Rövidítések: ALK = anaplasztikus limfóma-kináz; CI = konfidenciaintervallum; ICR = független központi áttekintés; N/n = betegek száma; NE=nem becsülhető; TKI = tirozinkináz-inhibitor.
* A kiinduláskor legalább egy mérhető agyi metasztázissal rendelkező betegeknél.
a Alektinib, brigatinib vagy ceritinib.
b Az A. és a B. vizsgálat poolozott hatásossági eredményei.
c Csak az A. vizsgálatból származó hatásossági eredmények
d ICR szerint.
A 210 beteg alkotta teljes hatásossági populációban 86 betegnek volt ICR szerinti objektív válasza, a medián TTR 1,4 hónap volt (tartomány: 1,2–16,6 hónap). Az ORR ázsiaiak körében 48,5% (95%-os CI: 36,2–61,0), nem ázsiaiak körében 35,7% (95%-os CI: 27,4–44,6) volt. A 37, ICR szerinti IC objektív tumorválasszal és kiinduláskor legalább egy mérhető agyi metasztázissal rendelkező beteg körében a medián IC TTR 1,4 hónap volt (tartomány: 1,2–16,2 hónap). Az IC ORR ázsiaiak körében 58,3% (95%-os CI: 36,6–77,9), nem ázsiaiak körében 47,2% (95%-os CI: 30,4–64,5) volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a lorlatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tüdőkarcinóma (kissejtes és nem kissejtes carcinoma) kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekek és serdülők körében történő alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A lorlatinib csúcs-plazmakoncentrációja gyorsan kialakul: a medián Tmax 1,2 óra egy egyszeri 100 mg-os dózist követően és 2,0 óra a naponta egyszeri 100 mg többszöri adagolását követően.
A lorlatinib tabletták szájon át történő alkalmazását követően az átlagos abszolút biohasznosulás 80,8% (90%-os CI: 75,7–86,2) az intravénás alkalmazáshoz képest.
A lorlatinib alkalmazása magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt 5%-kal emelte az expozíciót az éhomi állapothoz képest. A lorlatinib étellel vagy anélkül is alkalmazható.
Naponta egyszeri 100 mg mellett a csúcs plazmakoncentráció mértani közepe (a százalékban kifejezett variációs koefficiens [% CV]) 577 (42) ng/ml, az AUC24 pedig 5650 (39) ng h/ml volt rákos betegekben. Az orális clearance mértani közepe (% CV) 17,7 (39) l/h volt.
Eloszlás
A lorlatinib humán plazmafehérjékhez való kötődése in vitro 66% volt, és mérsékelten kötődik
albuminhoz vagy a savas α1-glikoproteinhez. Biotranszformáció
A lorlatinib fő elsődleges metabolikus útvonalai emberben az oxidáció és a glükuronidáció. In vitro adatok alátámasztják, hogy a lorlatinibet elsősorban a CYP3A4 és az UGT1A4 metabolizálja, a CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 és UGT1A3 kismértékű közreműködésével.
A plazmában a lorlatinib amid és aromás éterkötéseinek oxidatív lehasításával keletkező
benzoesav-metabolitja a fő metabolit, ez felel a keringő radioaktivitás 21%-áért. Az oxidatív hasításon áteső metabolit farmakológiailag inaktív.
Elimináció
A lorlatinib plazma felezési ideje egyszeri 100 mg-os dózist követően 23,6 óra. A lorlatinib becsült effektív plazma felezési ideje az egyensúlyi állapotban, autoindukció után 14,83 óra volt. Egy 100 mg-os, radioaktívan jelölt lorlatinib orális dózist követően a radioaktivitás átlag 47,7%-át nyerték vissza a vizeletből, a székletből pedig a radioaktivitás 40,9%-át. A radioaktivitás teljes visszanyert mennyisége átlagosan 88,6% volt.
Az emberi plazmában és székletben a fő komponens a változatlan formájú lorlatinib volt, ami a plazmában a teljes radioaktivitás 44%-áért, a székletben pedig a 9,1%-áért felelt. A változatlan formájú lorlatinib kevesebb mint 1%-át észlelték a vizeletben.
Továbbá, a lorlatinib a humán pregnán-X-receptor (PXR) és a humán konstitutív androsztán-receptor (CAR) induktora.
Linearitás/nonlinearitás
Egyszeri dózis esetén a lorlatinib szisztémás expozíciója (AUCinf és Cmax) dózisfüggő emelkedést mutatott a 10–200 mg-os dózistartományban. Kevés adat áll rendelkezésre a 10–200 mg-os dózistartomány fölött, ugyanakkor nem figyeltek meg eltérést a lineáristól az AUCinf és Cmax esetében egyetlen dózist követően.
Többször alkalmazott napi egyszeri dózis alkalmazása esetén a lorlatinib Cmax dózisarányos, az AUCtau pedig az arányostól kismértékben alacsonyabb emelkedést mutatott a napi egyszeri 10–200 mg-os dózistartományban.
Ugyancsak egyensúlyi állapotban a lorlatinib expozíciója a plazmában alacsonyabb az egyetlen dózis farmakokinetikai viselkedése alapján elvárttól, ami jelzi az eredő időfüggő autoindukciós hatást.
Májkárosodás
Mivel a lorlatinib a májban metabolizálódik, a májkárosodás várhatóan emeli a lorlatinib plazmakoncentrációját. Az elvégzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a GOT vagy GPT> 2,5×ULN, vagy tumoros háttér esetén > 5,0×ULN, valamint azokat a betegeket, akiknél az összbilirubin > 1,5×ULN. A betegpopuláció farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy a lorlatinib expozíciója nem változott klinikailag jelentős módon enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (n = 53). Egy májkárosodással foglalkozó vizsgálatban a lorlatinib egyszeri, szájon át alkalmazott 100 mg-os dózisának beadását követően a lorlatinib AUCinf-értéke 15%-kal növekedett közepesen súlyos (Child–Pugh B), illetve 82%-kal növekedett súlyos (Child–Pugh C) májkárosodással élő betegek körében, normál májfunkcióval élő vizsgálati alanyokkal összehasonlítva. Nincs dózismódosításra vonatkozó javaslat enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Javasolt a lorlatinib csökkentett kezdő dózisát alkalmazni a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében, azaz napi egyszeri, szájon át alkalmazott 50 mg-os dózist (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A beadott lorlatinib dózisának kevesebb mint 1%-át észlelték változatlan formában a vizeletben. A betegpopuláció farmakokinetikai elemzései azt mutatták, hogy a lorlatinib egyensúlyi állapotban mutatott plazmaexpozíciója és Cmax-értéke kissé megemelkedik, ha kiinduláskor romló vesefunkció áll fent. Egy vesekárosodási vizsgálat alapján nincs a kezdődózis módosítására vonatkozó javaslat enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (az eGFR az Étrend módosítása vesebetegségben [Modification of Diet in Renal Disease, MDRD] vizsgálatban kapott
eGFR [ml/perc/1,73 m2-ben kifejezve] × mért testfelület / 1,73 ≥ 30 ml/perc egyenleten alapul). Ebben a vizsgálatban a lorlatinib AUCinf-értéke 41%-kal nőtt a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél (abszolút eGFR < 30 ml/perc) a normál vesefunkciójú (abszolút eGFR ≥ 90 ml/perc) alanyokhoz képest. Csökkentett dózisú lorlatinib adása javasolt súlyos vesekárosodás esetén, pl. 75 mg-os kezdő dózis naponta egyszer, szájon át (lásd 4.2 pont). Vesedialízisben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Életkor, nem, rassz, testtömeg és fenotípus
Előrehaladott NSCLS-ben szenvedő betegekkel és egészséges önkéntesekkel végzett populáció-farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az életkor, nem, rassz, testtömeg, valamint a CYP3A5 és CYP2C19 fenotípus hatása klinikailag nem jelentős.
A szív elektrofiziológiája
Az A vizsgálatban 2 beteg (0,7%) esetében volt a QTcF (Fridericia módszerrel korrigált QT) abszolút értéke > 500 ms és 5 betegnél (1,8%) volt a QTcF kiindulási értékehez viszonyított változása > 60 ms.
Emellett megvizsgálták a naponta egyszeri 200 mg itrakonazollal vagy anélkül alkalmazott lorlatinib egyszeri, szájon át alkalmazott dózisának (50 mg, 75 mg és 100 mg) hatását egy 16 egészséges önkéntessel végzett, kétirányú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban. A vizsgálatban nem figyeltek meg növekedést a QTC értékében a lorlatinib átlagos megfigyelt koncentrációinál.
Az A vizsgálatban lorlatinibet naponta egyszeri 100 mg ajánlott dózisban kapó, illetve
EKG-vizsgálaton áteső 295 betegnél a lorlatinibet tanulmányozták azon betegeknél, akik közül kizárták a QTC > 470 ms értéket mutatókat. A tanulmányozott populációban a PR-intervallum a kiindulási értékhez viszonyított legnagyobb átlagos változása 16,4 ms (a kétoldalas 90%-os CI felső határértéke 19,4 ms) (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Ezek közül 7 betegnél volt a kiindulási PR-érték
> 200 ms. A 200 ms-nál rövidebb PR intervallumú 284 beteg 14%-ánál volt a PR-intervallum megnyúlása ≥ 200 ms a lorlatinib megkezdése után. A PR-intervallum megnyúlása koncentrációfüggő módon történt. Atrioventricularis blokk a betegek 1,0%-ánál fordult elő.
Azoknál a betegeknél, akiknél PR-megnyúlás alakul ki, szükség lehet a dózismódosításra (lásd 4.2 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - LORVIQUA 100 MG
Tablettamag
Mikrokristályos cellulóz Kalcium-hidrogén-foszfát Nátrium-keményítő-glikolát Magnézium-sztearát
Filmbevonat:
Hipromellóz Laktóz-monohidrát Makrogol Triacetin
Titán-dioxid (E171) Fekete vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)
10 filmtablettát tartalmazó, alumíniumfólia hátlapú, OPA/Al/PVC buborékcsomagolás. Lorviqua 25 mg filmtabletta
Dobozonként 90 filmtablettát tartalmaz 9 buborékfóliában. Lorviqua 100 mg filmtabletta
Dobozonként 30 filmtablettát tartalmaz 3 buborékfóliában.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.