MOUNJARO 2,5 MG OLDATOS INJEKCIÓ INJEKCIÓS ÜVEGBEN

Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek, vércukorszint-csökkentő gyógyszerek az inzulinok kivételével, ATC kód: A10BX16

Hatásmechanizmus

A tirzepatid egy hosszú hatású, a humán GIP- és GLP-1-receptorokra erősen szelektív, GIP- és GLP-1-receptor-agonista. A tirzepatid nagy affinitással kötődik mind a GIP-, mind a

GLP-1-receptorokhoz. A tirzepatid aktivitása a GIP-receptoron hasonló a natív GIP-hormonéhoz. A tirzepatid aktivitása a GLP-1-receptoron kisebb, mint a natív GLP-1-hormoné. Mindkét receptor megtalálható a pancreas α és β endokrin sejtjeiben, a szívben, az érrendszerben, az immunsejtekben (leukociták), a bélben és a vesében. A GIP-receptorok a zsírsejtekben is megtalálhatók.

Ezenkívül mind a GIP-, mind a GLP-1-receptorok az agynak az étvágyszabályozás szempontjából fontos területein expresszálódnak. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a tirzepatid eljut az étvágy és a táplálékfelvétel szabályozásában részt vevő agyi régiók neuronjaihoz és aktiválja azokat.

Állatkísérletek azt mutatják, hogy a tirzepatid a GIP-receptoron keresztül modulálhatja a zsírfelhasználást. Az in vitro tenyésztett humán zsírsejtekben a tirzepatid a GIP-receptorokra hatva szabályozza a glükózfelvételt, a lipidfelvételt és a lipolízist.

Glykaemiás kontroll

A tirzepatid az éhomi és a posztprandiális vércukorszint csökkentése révén számos mechanizmuson keresztül javítja a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú cukorbetegeknél.

Étvágyszabályozás és energia-anyagcsere

A tirzepatid csökkenti a testtömeget és a testzsírtömeget. A testtömegcsökkenés leginkább a zsírtömeg csökkenésének köszönhető. A testtömeg és a testzsírtömeg csökkentésével kapcsolatos mechanizmusok az étvágy szabályozásán keresztül csökkentik a táplálékfelvételt. A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a tirzepatid csökkenti az energiabevitelt és az étvágyat azáltal, hogy növeli a jóllakottságérzést és a teltségérzetet, és csökkenti az éhségérzetet. A tirzepatid csökkenti az ételek iránti sóvárgás intenzitását és a magas cukor- és zsírtartalmú ételek iránti preferenciát is. A tirzepatid szabályozza a zsírfelhasználást.

Farmakodinámiás hatások

Inzulinszekréció

A tirzepatid megnöveli a hasnyálmirigy β-sejtjeinek glükózérzékenységét. Ez glükózfüggő módon fokozza az első- és második fázisú inzulinszekréciót.

Egy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek körében végzett hyperglykaemiás clamp vizsgálatban a tirzepatidot placebóval és a szelektív GLP-1-receptor-agonista szemaglutid 1 mg-os dózisával hasonlították össze inzulinszekréció szempontjából. A 15 mg tirzepatid az első és a második fázisú inzulinszekréciót 466%-kal, illetve 302%-kal növelte a kiindulási értékhez képest. A placebo esetén nem változott az első és a második fázisú inzulinszekréciós ráta.

Inzulinérzékenység

A tirzepatid javítja az inzulinérzékenységet.

A 15 mg tirzepatid felnőtteknél a szervezet teljes inzulinérzékenységét 63%-kal növelte, az M-érték mérései alapján, amely a szöveti glükózfelvételt hyperinsulinaemiás euglykaemiás clamp segítségével vizsgálja. Az M-érték változatlan volt a placebo esetén.

A tirzepatid csökkenti a testtömeget az elhízott és a túlsúlyos betegeknél, valamint a 2-es típusú cukorbetegeknél (függetlenül a testtömegtől), ami hozzájárulhat az inzulinérzékenység javulásához.

Glükagonkoncentráció

A tirzepatid glükózfüggő módon csökkentette az éhomi és a posztprandiális glükagonkoncentrációkat. A 15 mg tirzepatid felnőtteknél az éhomi glükagonkoncentrációt 28%-kal, a glükagon AUC-értékét vegyes étkezés után 43%-kal csökkentette, míg a placebo esetén nem volt változás.

Gyomorürülés

A tirzepatid késlelteti a gyomorürülést, amely lassíthatja az étkezést követő glükózfelszívódást, és kedvező hatással lehet a posztprandiális glykaemiára. A tirzepatid gyomorürülést késleltető hatása idővel csökken.

A szív szerkezetére gyakorolt hatás

A megtartott ejekciós frakciójú szívelégtelenségben (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) és elhízásban szenvedő betegeknél végzett, szív-mágneses rezonancia- (MR) vizsgálatot alkalmazó alvizsgálatban tirzepatid-kezelés mellett a bal kamra tömegének, illetve a paracardialis zsírmennyiségnek a csökkenését figyelték meg.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

2-es típusú diabetes mellitus felnőtteknél

A glykaemiás kontroll javítása, a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése, a testtömegcsökkentés és a vesefunkció megőrzése a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésének szerves részét képezi.

A tirzepatid biztonságosságát és hatásosságát öt globális, randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SURPASS-1–5) értékelték, melyek elsődleges célkitűzése a glykaemiás kontroll értékelése volt, valamint a cardiovascularis végpontú vizsgálatban (SURPASS-CVOT), amelyek összesen 19 557, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteget foglaltak magukban (közülük 10 846-ot tirzepatiddal kezeltek).

SURPASS 1–5

A vizsgálatokba 6263, 2-es típusú diabetes miatt kezelt beteget vontak be (közülük 4199 kapott tirzepatid-kezelést). A másodlagos végpontok között szerepelt a testtömeg, a testtömegcsökkenés célértékét elérő betegek aránya, az éhomi vércukorszint (fasting serum glucose, FSG), és a HbA1c-célértéket elérő betegek aránya is. Mind az öt III. fázisú vizsgálatban az 5 mg, a 10 mg, illetve a 15 mg tirzepatidot vizsgálták. Minden tirzepatiddal kezelt beteg először 4 héten át 2,5 mg-ot kapott. Ezután a tirzepatid dózisát 4 hetente 2,5 mg-mal emelték, amíg el nem érték a kijelölt dózist.

A tirzepatiddal végzett kezelés az összes vizsgálatban a HbA1c, mint elsődleges végpontként vizsgált paraméter tartós, akár 1 évig fennmaradó, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenését mutatta a kiinduláshoz viszonyítva mind a placebóval, mind az aktív kontrollal (szemaglutid, degludek és glargin inzulin) végzett kezeléssel szemben. Az egyik vizsgálatban ezek a hatások akár 2 éven át is fennmaradtak. Statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős testtömegcsökkenést is igazoltak a kiindulási értékhez képest. A III. fázisú vizsgálatok alább ismertetett eredményei a mentőterápia nélkül folytatott kezelés mellett (on-treatment) gyűjtött adatokon alapulnak a módosított, vizsgálatba bevont populációban (modified intent-to-treat, mITT), amely magában foglalja az összes olyan randomizált beteget, aki legalább 1 dózis vizsgálati kezelést kapott, kivéve azokat a betegeket, akik téves beválasztás miatt hagyták abba a vizsgálati kezelést.

SURPASS-1 – Monoterápia

Egy 40 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 478, diéta és testmozgás mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező beteget randomizáltak heti egyszeri 5 mg, 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid- vagy placebokezelésre. A betegek átlagéletkora 54 év volt, és 52%-uk volt férfi. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos diabetestartama 5 év, és az átlagos BMI-érték 32 kg/m² volt.

1. táblázat SURPASS-1: Eredmények a 40. héten

   		Tirzepatid 5 mg	Tirzepatid 10 mg	Tirzepatid 15 mg	Placebo
   mITT populáció (n)		121	121	120	113
   HbA1c (%)	Kiindulási érték(átlag)	7,97	7,88	7,88	8,08
   	Változás a kiindulási értékhez képest	-1,87##	-1,89##	-2,07##	+0,04
   	Különbség a placebóhoz képest[95%-os CI]	-1,91**[-2,18; -1,63]	-1,93**[-2,21; -1,65]	-2,11**[-2,39; -1,83]	-
   HbA1c (mmol/mol)	Kiindulási érték(átlag)	63,6	62,6	62,6	64,8
   	Változás a kiindulási értékhez képest	-20,4##	-20,7##	-22,7##	+0,4
   	Különbség a placebóhoz képest[95%-os CI]	-20,8**[-23,9; -17,8]	-21,1**[-24,1; -18,0]	-23,1**[-26,2; -20,0]	-
   HbA1c-értéket elérő betegek aránya (%)	<7%	86,8**	91,5**	87,9**	19,6
   	≤6,5%	81,8††	81,4††	86,2††	9,8
   	<5,7%	33,9**	30,5**	51,7**	0,9
   Éhomi vércukorszint (FSG) (mmol/l)	Kiindulási érték(átlag)	8,5	8,5	8,6	8,6
   	Változás a kiindulási értékhez képest	-2,4##	-2,6##	-2,7##	+0,7#
   	Különbség a placebóhoz képest[95%-os CI]	-3,13**[-3,71; -2,56]	-3,26**[-3,84; -2,69]	-3,45**[-4,04; -2,86]	-
   Éhomi vércukorszint (FSG) (mg/dl)	Kiindulási érték(átlag)	153,7	152,6	154,6	155,2
   	Változás a kiindulási értékhez képest	-43,6##	-45,9##	-49,3##	+12,9#
   	Különbség a placebóhoz képest[95%-os CI]	-56,5**[-66,8; -46,1]	-58,8**[-69,2; -48,4]	-62,1**[-72,7; -51,5]	-
   Testtömeg (kg)	Kiindulási érték(átlag)	87,0	85,7	85,9	84,4
   	Változás a kiindulási értékhez képest	-7,0##	-7,8##	-9,5##	-0,7
   	Különbség a placebóhoz képest[95%-os CI]	-6,3**[-7,8; -4,7]	-7,1**[-8,6; -5,5]	-8,8**[-10,3; -7,2]	-
   Fogyást elérő betegek aránya (%)	≥5%	66,9††	78,0††	76,7††	14,3
   	≥10%	30,6††	39,8††	47,4††	0,9
   	≥15%	13,2†	17,0†	26,7†	0,0

   *p <0,05; **p <0,001 a szuperioritásra vonatkozóan, a multiplicitásra korrigálva.

   †p <0,05; ††p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

   #p <0,05; ##p <0,001 a kiindulási értékhez képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

   1. ábra Átlagos HbA1c (%) és átlagos testtömeg (kg) a kiindulási értékekhez képest a 40. hétig

      SURPASS-2 – Kombinációs kezelés metforminnal

      Egy 40 hetes, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban (amely kettős vak volt a tirzepatid dóziscsoportba sorolás tekintetében) 1879 beteget randomizáltak heti egyszeri 5 mg, 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid-kezelésre vagy heti egyszeri 1 mg szemaglutid-kezelésre, minden esetben metforminnal kombinációban. A betegek átlagéletkora 57 év volt, és 47%-uk volt férfi. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos diabetestartama 9 év, és az átlagos BMI-érték 34 kg/m² volt.

2. táblázat SURPASS-2: Eredmények a 40. héten

*p <0,05; **p <0,001 a szuperioritásra vonatkozóan, a multiplicitásra korrigálva.

†p <0,05; ††p <0,001 az 1 mg szemaglutidhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

#p <0,05; ##p <0,001 a kiindulási értékhez képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

1. ábra Átlagos HbA1c (%) és átlagos testtömeg (kg) a kiindulási értékekhez képest a 40. hétig

SURPASS-3 – Kombinációs kezelés metforminnal, SGLT-2-gátlóval vagy anélkül

Egy 52 hetes, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban 1444 beteget randomizáltak heti egyszeri 5 mg, 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid-kezelésre vagy degludek inzulin-kezelésre, minden esetben metforminnal kombinációban, SGLT-2-gátlóval vagy anélkül. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 32%-a alkalmazott SGLT-2-gátlót. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos diabetestartama 8 év, az átlagos BMI-érték 34 kg/m² volt, valamint a betegek átlagéletkora 57 év volt, és 56%-uk volt férfi.

A degludek inzulinnal kezelt betegek kezdő dózisa 10 E/nap volt, amit egy algoritmus segítségével állítottak be a <5 mmol/l éhomivércukor-célérték eléréséhez. Az 52. héten a degludek inzulin átlagos dózisa 49 egység/nap volt.

4. táblázat SURPASS-3: Eredmények az 52. héten

*p <0,05; **p <0,001 a szuperioritásra vonatkozóan, a multiplicitásra korrigálva.

†p <0,05; ††p <0,001 a degludek inzulinhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

#p <0,05; ##p <0,001 a kiindulási értékhez képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

3. ábra Átlagos HbA1c (%) és átlagos testtömeg (kg) a kiindulási értékekhez képest az 52. hétig

Folyamatos glükózmonitorozás (continuous glucose monitoring, CGM)

A betegek egy alcsoportja (n = 243) 24 órás vércukorprofil-értékelésben vett részt, amit folyamatos szöveti glükózmonitorral (CGM) rögzített, vakosított eljárásban végeztek. Az 52. héten a tirzepatiddal (10 mg-mal és 15 mg-mal) kezelt betegek vércukorszintje szignifikánsan több ideig volt az euglykaemiás tartományban, vagyis 3,9 és 7,8 mmol/l (71 és 140 mg/dl) között, mint a degludek inzulinnal kezelt betegeké, így a 24 órás perióduson belül a tartományban töltött idő a két csoport esetében 73%, illetve 48% volt.

SURPASS-4 – Kombinációs kezelés 1-3 orális antidiabetikus gyógyszerrel: metformin, szulfonilureák vagy SGLT-2-gátló

Egy legfeljebb 104 hétig tartó, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban (az elsődleges végpont az 52. héten volt) 2002, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és magas cardiovascularis kockázatú beteget randomizáltak heti egyszeri 5 mg, 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid-kezelésre vagy napi egyszeri glargin inzulin-kezelésre, metformin (95%) és/vagy szulfonilurea (54%) és/vagy SGLT-2-gátló (25%) háttérkezelés mellett. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos diabetestartama 12 év, az átlagos BMI-érték 33 kg/m² volt, valamint a betegek átlagéletkora 64 év volt, és 63%-uk volt férfi. A glargin inzulinnal kezelt betegek esetén a kezdő dózis 10 E/nap volt, amit egy algoritmus segítségével állítottak be a <5,6 mmol/l éhomivércukor-célérték eléréséhez. Az 52. héten a glargin inzulin átlagos dózisa 44 egység/nap volt.

5. táblázat SURPASS-4: Eredmények az 52. héten

*p <0,05; **p <0,001 a szuperioritásra vonatkozóan, a multiplicitásra korrigálva.

†p <0,05; ††p <0,001 a glargin inzulinhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

#p <0,05; ##p <0,001 a kiindulási értékhez képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

4. ábra Átlagos HbA1c (%) és átlagos testtömeg (kg) a kiindulási értékekhez képest az 52. hétig

SURPASS-5 – Kombinációs kezelés titrált bázisinzulinnal, illetve metforminnal vagy anélkül

Egy 40 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 475, glargin inzulinnal, metforminnal kombinációban vagy anélkül kezelt, nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező beteget randomizáltak heti egyszeri 5 mg, 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid- vagy placebokezelésre. A glargin inzulin dózisát egy algoritmus segítségével állították be a <5,6 mmol/l éhomivércukor-célérték eléréséhez. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos diabetestartama 13 év, az átlagos BMI-érték 33 kg/m² volt, valamint a betegek átlagéletkora 61 év volt, és 56%-uk volt férfi. A glargin inzulin becsült medián dózisa a vizsgálat megkezdésekor összességében 34 egység/nap volt. A glargin inzulin medián dózisa a 40. héten 38 egység/nap volt az 5 mg, 36 egység/nap volt a 10 mg, 29 egység/nap volt a 15 mg tirzepatid és 59 egység/nap volt a placebo esetén.

6. táblázat SURPASS-5: Eredmények a 40. héten

*p <0,05; **p <0,001 a szuperioritásra vonatkozóan, a multiplicitásra korrigálva.

†p <0,05; ††p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

#p <0,05; ##p <0,001 a kiindulási értékhez képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

5. ábra Átlagos HbA1c (%) és átlagos testtömeg (kg) a kiindulási értékekhez képest a 40. hétig

A 2-es típusú diabetes mellitus 10 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél

A heti egyszeri 5 mg és 10 mg tirzepatid biztonságosságát és hatásosságát 99, 10 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegnél vizsgálták, akik metformint (68,7%) vagy bázisinzulint (8,1%) vagy mindkettőt (23,2%) kaptak egy 30 hetes, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban, amelyet egy 22 hetes, nyílt kiterjesztés követett (SURPASS-PEDS). A nyílt vizsgálati időszakban az összes, placebót kapó beteget 5 mg-os fenntartó dózisú tirzepatid-kezelésre állították át, míg a tirzepatidra randomizált betegek ugyanazon 5 mg-os vagy 10 mg-os dózissal folytatták a kezelést.

A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagéletkora 14,7 év volt, és 61%-uk volt lány. A betegek átlagos 2-es típusú diabetestartama 2,4 év volt. Minden beteg túlsúlyos vagy elhízott volt, mivel a beválasztási kritérium szerint a BMI-értéknek meg kellett haladnia az adott ország vagy régió életkornak és nemnek megfelelő általános populációjára vonatkozó 85. percentilisét. A 30. héten az 5 mg-os és 10 mg-os tirzepatid – az összevont és a külön vizsgált adatok alapján is – a placebónál hatásosabbnak bizonyult a HbA1c-szint, az éhomi vércukorszint és a BMI-érték csökkentésében. A glükózszintre kifejtett hatás fennmaradt, és a BMI-érték csökkenése az 52. héten is folytatódott.

7. táblázat SURPASS‑PEDS: Eredmények a 30. héten

*p <0,05; ** p <0,001 a szuperioritásra vonatkozóan, a multiplicitásra korrigálva.

1. ábra Átlagos HbA1c (%) és a BMI-érték (%) változása a kiinduláshoz képest a 30. hétig

   SURPASS-CVOT – Cardiovascularis végpontú vizsgálat 2-es típusú diabetes mellitusban és cardiovascularis betegségben szenvedő felnőtteknél

   Egy randomizált, kettős vak, aktívkomparátor-kontrollos, cardiovascularis végpontú vizsgálatban (SURPASS-CVOT) összesen 13 299, nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt cardiovascularis betegségben (myocardialis infarctus, koronária revaszkularizáció, stroke, carotis revaszkularizáció vagy perifériás artériás betegség az anamnézisben) szenvedő felnőtt beteget randomizáltak heti egyszeri, legfeljebb 15 mg-os, még tolerált maximális dózisú (maximum tolerated dose, MTD) tirzepatid-kezelésre, illetve heti egyszeri 1,5 mg-os dulaglutid-kezelésre. Az elsődleges végpont a randomizálástól a jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events, MACE) - cardiovascularis halálozás, myocardialis infarctus vagy stroke - összetett végpontjának első előfordulásáig eltelt idő volt. A medián utánkövetési idő 4,0 év volt.

   Összességében a betegek 99,0%-a fejezte be a vizsgálatot, és a betegek 99,7%-ánál ismert volt a vitális

   státusz.

   A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagéletkora 64,1 év volt, és 29,0%-uk volt nő. Az átlagos BMI-érték 32,6 kg/m² volt. A 2-es típusú diabetes mellitus fennállásának átlagos időtartama 14,7 év, ^{az átlagos HbA}1c^{-érték pedig 8,4% volt. A vizsgálatban részt vevő betegek 23%-ánál nagy vagy} nagyon nagy volt a krónikus vesebetegség progressziójának kockázata.

   A tirzepatid non-inferior volt a dulaglutiddal szemben a MACE előfordulásának csökkentésében 0,92-os relatív hazárd mellett (95,3%-os CI: 0,83–1,01; a non-inferioritási határt 1,05-re állították be) (lásd 7. és 8. ábra). Ez az eredmény alátámasztotta a tirzepatid cardiovascularis kockázat csökkentésére gyakorolt kedvező hatását.

   A tirzepatid szuperioritása a dulaglutidhoz képest – amelyet a grafikus tesztelés módszerének második lépéseként határoztak

   meg – nem igazolódott.

2. ábra Az összetett MACE-végpont – cardiovascularis halálozás, myocardialis infarctus vagy stroke – első bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan-Meier görbéje

3. ábra A kezelés hatása az első MACE-eseményre és a bármilyen okból bekövetkező halálozásra

Az eredmények konzisztensek voltak az SGLT-2-gátlót egyidejűleg alkalmazó és az azt nem alkalmazó betegeknél egyaránt.

A 36. hónapban a krónikus vesebetegség progressziójának tekintetében nagy vagy nagyon nagy kockázatú résztvevőknél a tirzepatid-kezelési csoportban az eGFR szignifikánsan kisebb csökkenését figyelték meg (–4,50 ml/perc/1,73 m²) a dulaglutid-kezelési csoporthoz képest (–

8,40 ml/perc/1,73 m²). A becsült különbség 3,90 ml/perc/1,73 m² volt (95%-os CI: 2,90–5,00), ami az eGFR csökkenésének klinikailag jelentősen lassabb progresszióját mutatta a tirzepatid-csoportban a dulaglutid-csoporthoz képest.

Testtömegkontroll

A csökkentett kalóriabevitellel és fokozott fizikai aktivitással kombinálva alkalmazott tirzepatid hatásosságát és biztonságosságát az elhízott (BMI ≥30 kg/m²) vagy túlsúlyos (BMI ≥27 kg/m², de

<30 kg/m²) és legalább egy, testtömeggel összefüggő társbetegségben (például kezelt vagy kezeletlen dyslipidaemia, hypertonia, obstruktív alvási apnoe vagy cardiovascularis betegség) szenvedő, és normoglykaemiás vagy praediabeteses, de nem 2-es típusú diabetes mellitusos betegek testtömeg-kontrollálásában három, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4) értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba összesen 3900 felnőtt beteget vontak be (2518 beteget randomizáltak tirzepatid-kezelésre).

A tirzepatiddal végzett kezelés mellett klinikailag jelentős és tartós testtömegcsökkenést figyeltek meg a placebóhoz képest. Továbbá, a betegek nagyobb aránya ért el ≥5%-os, ≥10%-os, ≥15%-os és

≥20%-os testtömegcsökkenést a tirzepatid-kezeléssel a placebóhoz képest.

A tirzepatid hatásosságát és biztonságosságát a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek testtömeg-kontrollálásában egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SURMOUNT-2) és öt randomizált, III. fázisú vizsgálat (SURPASS-1–5) betegeinek azon alcsoportjában értékelték, akiknek a BMI-értéke ≥27 kg/m² volt. Ezekbe a vizsgálatokba összesen 6330 beteget vontak be, akiknek a BMI-értéke ≥27 kg/m² volt (4249 tirzepatid-kezelésre randomizált beteg). A SURMOUNT-2 vizsgálatban a tirzepatiddal végzett kezelés mellett klinikailag jelentős és tartós testtömegcsökkenést figyeltek meg a placebóhoz képest. Továbbá, a betegek nagyobb aránya ért el ≥5%-os, ≥10%-os, ≥15%-os és ≥20%-os testtömegcsökkenést a tirzepatid-kezeléssel a placebóhoz képest. A SURPASS-vizsgálatok elhízott vagy túlsúlyos betegeinek alcsoport-elemzései (a

SURPASS-1–5 vizsgálatok teljes populációjának 86%-a) azt mutatták, hogy a testtömegcsökkenés tartós, és a betegek nagyobb aránya érte el a testtömegcsökkenés-célértéket, mint az aktív összehasonlító készítményt/placebót kapó betegek.

A SURMOUNT vizsgálatok mindegyikében ugyanazt a tirzepatid-dózisemelési sémát alkalmazták, mint a SURPASS vizsgálati program során (2,5 mg-os kezdő dózis 4 héten át, majd a dózis emelése 4 hetente 2,5 mg-os lépésekben, a kijelölt dózis eléréséig).

SURMOUNT-1

Egy 72 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 2539, elhízott (BMI ≥30 kg/m²) vagy túlsúlyos (BMI ≥27 kg/m², de <30 kg/m²) és legalább egy, testtömeggel összefüggő társbetegségben szenvedő felnőtt beteget randomizáltak heti egyszeri 5 mg, 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid- vagy placebokezelésre. A vizsgálat során minden betegnek csökkentett kalóriatartalmú étrendet és fokozott fizikai aktivitást javasoltak. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagéletkora 45 év volt, 67,5%-uk volt nő és 40,6%-uk volt praediabeteses. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos BMI-érték 38 kg/m² volt.

8. táblázat SURMOUNT-1: Eredmények a 72. héten

††p <0,001 a kiindulási értékhez képest.

**p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva.

##p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

9. ábra A testtömeg átlagos változása (%) a kiindulási értékekhez képest a 72. hétig

A SURMOUNT-1 vizsgálatban az 5 mg, 10 mg és 15 mg tirzepatid-dózisok a placebóhoz képest összességében a szisztolés vérnyomás (–8,1 Hgmm vs. –1,3 Hgmm), a triglicerid (–27,6% vs. –6,3%), a nem HDL-koleszterin (–11,3% vs. –1,8%), a HDL-koleszterin (7,9% vs. 0,3%) szintek, valamint az éhomi inzulinszint (–46,9% vs. –9,7%) szignifikáns javulásához vezettek.

A kiinduláskor praediabetesben szenvedő betegek a kezelést legfeljebb a 176. hétig folytatták a testtömegre és az igazolt 2-es típusú diabetes mellitus kialakulására gyakorolt hosszú távú hatások vizsgálata céljából.

9. táblázat SURMOUNT-1: Eredmények a 176. héten (kiinduláskor praediabetesben szenvedő

betegek)

†p <0,05, ††p <0,001 a kiindulási értékhez képest.

**p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva.

##p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

10. ábra A testtömeg átlagos változása (%) a kiindulási értékekhez képest a 176. hétig

(kiinduláskor praediabetesben szenvedő betegek)

A SURMOUNT-1 vizsgálatban résztvevő, a kiinduláskor praediabetesben szenvedő betegek

(n = 1032) közül a tirzepatiddal kezelt betegek 95,3%-a került vissza normoglykaemiás állapotba a

72. héten, szemben a placebocsoport 61,9%-ával. A 176. hét végére a tirzepatiddal kezelt betegek 94,5%-a került vissza normoglykaemiás állapotba, szemben a placebocsoport 60,4%-ával, illetve a tirzepatiddal kezelt betegek 1,2%-ánál alakult ki a 2-es típusú diabetes mellitus, szemben a placebocsoport 12,6%-ával.

SURMOUNT-2

Egy 72 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 938, elhízott (BMI ≥30 kg/m²) vagy túlsúlyos (BMI ≥27 kg/m², de <30 kg/m²) és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt beteget randomizáltak heti egyszeri 10 mg, illetve 15 mg tirzepatid- vagy placebokezelésre. A vizsgálatba ^{bevont betegek HbA}1c^{-értéke 7–10% volt, és vagy csak diétával és testmozgással, vagy egy vagy több} orális antidiabetikummal kezelték őket. A vizsgálat során minden betegnek csökkentett kalóriatartalmú étrendet és fokozott fizikai aktivitást javasoltak. A betegek átlagéletkora 54 év volt, és 51%-uk volt nő. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos BMI-érték 36,1 kg/m² volt.

10. táblázat SURMOUNT-2: Eredmények a 72. héten

†p <0,05 a kiindulási értékhez képest.

††p <0,001 a kiindulási értékhez képest.

**p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva.

##p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

11. ábra A testtömeg átlagos változása (%) a kiindulási értékekhez képest a 72. hétig

A SURMOUNT-2 vizsgálatban a 10 mg és a 15 mg tirzepatid-dózisok a placebóhoz képest összességében a szisztolés vérnyomás (–7,2 Hgmm vs. –1,0 Hgmm), a triglicerid (–28,6% vs. –5,8%), a nem HDL-koleszterin (–6,6% vs. 2,3%), és a HDL-koleszterin (8,2% vs. 1,1%) szintek szignifikáns javulásához vezettek.

SURMOUNT-3

Egy 84 hetes vizsgálatban 806, elhízott (BMI ≥30 kg/m²) vagy túlsúlyos (BMI ≥27 kg/m², de

<30 kg/m²) és legalább egy, testtömeggel összefüggő társbetegségben szenvedő felnőtt beteget egy 12 hetes, intenzív életmódkezelést jelentő, bevezető periódusba vontak be, ami alacsony kalóriatartalmú étrendet (1200–1500 kcal/nap), fokozott fizikai aktivitást és gyakori életviteli tanácsadást jelentett. A 12 hetes bevezető periódus végén 579, ≥5,0%-os testtömegcsökkenést elérő beteget 72 hetes (kettős vak fázis), még tolerált maximális dózisban (maximum tolerated dose, MTD)

alkalmazott, heti egyszeri, 10 mg vagy 15 mg dózisú tirzepatid- vagy placebokezelésre randomizáltak. A betegek a vizsgálat kettős vak fázisában csökkentett kalóriatartalmú diétát tartottak, és fokozott fizikai aktivitást folytattak. A randomizáláskor a betegek átlagéletkora 46 év volt, és 63%-uk volt nő. A randomizáláskor az átlagos BMI-érték 35,9 kg/m² volt.

11. táblázat SURMOUNT-3: Eredmények a 72. héten

1Randomizálás (0. hét)

††p <0,001 a kiindulási értékhez képest1.

**p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva.

##p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

12. ábra A testtömeg átlagos változása (%) a –12. héttől a 72. hétig

SURMOUNT-4

Egy 88 hetes vizsgálatban 783, elhízott (BMI ≥30 kg/m²) vagy túlsúlyos (BMI ≥27 kg/m², de

<30 kg/m²) és legalább egy, testtömeggel összefüggő társbetegségben szenvedő felnőtt beteget egy 36 hetes, nyílt elrendezésű, bevezető, tirzepatid-kezelési periódusba vontak be. A bevezető periódus kezdetén a vizsgálatba bevont betegek átlagos testtömege 107,0 kg, az átlagos BMI-érték pedig

38,3 kg/m² volt. A bevezető periódus végén 670, a tirzepatid még tolerált maximális, 10 mg-os vagy 15 mg-os dózisát elérő beteget 52 hétre (kettős vak fázis) randomizáltak vagy a heti egyszeri tirzepatid-kezelés folytatására vagy placebóra történő áttérésre. A vizsgálat során a betegeknek csökkentett kalóriatartalmú étrendet és fokozott fizikai aktivitást javasoltak. A randomizáláskor

(36. hét) a betegek átlagéletkora 49 év volt, és 71%-uk volt nő. A randomizáláskor a betegek átlagos testtömege 85,2 kg, az átlagos BMI-érték pedig 30,5 kg/m² volt.

Azoknál a betegeknél, akik a további 52 hétig (összesen legfeljebb 88 hétig) folytatták a

tirzepatid-kezelést, fennmaradt, illetve tovább folytatódott a testtömegcsökkenés a 36 hetes bevezető periódusban elért kezdeti testtömegcsökkenés után. A testtömegcsökkenés nagyobb mértékű és klinikailag jelentős volt a placebocsoporthoz képest, amelyben a bevezető fázisban elvesztett testtömeg jelentős mértékű visszanyerése volt megfigyelhető (lásd 12. táblázat és 13. ábra).

Ugyanakkor a placebóval kezelt betegeknél megfigyelt átlagos testtömeg a 88. héten alacsonyabb volt, mint a bevezető szakasz kezdetén (lásd 13. ábra).

12. táblázat SURMOUNT-4: Eredmények a 88. héten

††p <0,001 a kiindulási értékhez képest.

**p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva.

##p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

13. ábra A testtömeg átlagos változása (%) a kiindulási értékekhez képest (0. hét) a 88. hétig

A visszahízás kockázata a kiindulási (a vizsgálat 0. hete) testtömeg > 95%-ára a 88. héten

Az esemény kialakulásáig tartó időre vonatkozó elemzés azt mutatta, hogy a tirzepatid-kezelés folytatása a kettős vak fázis alatt a placebóhoz képest körülbelül 99%-kal csökkentette a 0. héten megfigyelt testtömeg 95%-nál nagyobb testtömegre való visszatérésének kockázatát azok esetében, akiknek a testtömege legalább 5%-kal (relatív hazárd: 0,013 [95%-os CI: 0,004–0,046]; p <0,001) csökkent a 0. héthez képest.

SURMOUNT-5

Egy 72 hetes vizsgálatban 751, elhízott (BMI ≥30 kg/m²) vagy túlsúlyos (BMI ≥27 kg/m², de

<30 kg/m²) és legalább egy, testtömeggel összefüggő társbetegségben szenvedő felnőtt beteget randomizáltak heti egyszeri 15 mg tirzepatid- vagy 2,4 mg szemaglutid-kezelésre. Ha a betegek nem tolerálták ezt a dózist, a dózist heti egyszeri 10 mg tirzepatidra vagy 1,7 mg szemaglutidra csökkentették. A vizsgálat során a betegeknek csökkentett kalóriatartalmú étrendet és fokozott fizikai aktivitást javasoltak. A résztvevők átlagéletkora 44,7 év, átlagos BMI-értékük 39,4 kg/m² volt.

Összességében a betegek 64,7%-a volt nő.

A 72 héten át tartó tirzepatid-kezelés a szemaglutidhoz képest a testtömeg nagyobb mértékű és klinikailag jelentős csökkenését eredményezte. A kiindulási értékhez képest a 72. héten (elsődleges végpont) bekövetkezett százalékos változás a tirzepatid esetén –21,6% volt, a szemaglutid esetén pedig –15,4% (különbség a szemaglutidhoz képest: –6,2%; 95%-os CI [–7,8; –4,6]; p<0,001). A tirzepatid a szemaglutidhoz képest szintén szuperioritást mutatott a fő másodlagos végpontok tekintetében, azaz a 72. héten a ≥10%-os, ≥15%-os, ≥20%-os és ≥25%-os testtömegcsökkenést, valamint a 72. héten a derékkörfogat csökkenését elérő betegek arányában.

A testösszetételre gyakorolt hatás

A testösszetétel változását a SURMOUNT-1 vizsgálat egy alvizsgálatában kétspektrumú röntgenabszorpciometria (DEXA) segítségével értékelték. A DEXA-vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a tirzepatid-kezelést a zsírtömeg nagyobb csökkenése kísérte a zsírmentes testtömegben bekövetkezett csökkenéshez képest, ami a testösszetétel javulását eredményezte a placebóhoz képest 72 hét után. Továbbá, a teljes zsírtömeg csökkenése a visceralis zsír mennyiségének csökkenésével járt együtt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a teljes testtömegcsökkenés nagy része a zsírszövet csökkenésének tulajdonítható, beleértve a visceralis zsírt is.

A fizikai funkció javulása

A tirzepatiddal kezelt, elhízott vagy túlsúlyos, nem diabeteses betegek egészséggel kapcsolatos életminősége, beleértve a fizikai funkciót is, kismértékű javulást mutatott. A javulás mértéke nagyobb volt a tirzepatiddal kezelt betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak. Az egészséggel kapcsolatos életminőséget a „Short Form-36v2 Health Survey Acute Version (SF-36v2)” általános kérdőív segítségével értékelték.

Obstruktív alvási apnoe

Elhízott betegeknél a diétával és testmozgással kombinálva alkalmazott tirzepatid hatásosságát és biztonságosságát a közepesen súlyos vagy súlyos (AHI>15) obstruktív alvási apnoe (OSA) kezelésében két, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SURMOUNT-OSA 1. vizsgálat és 2. vizsgálat) értékelték. Ezekbe a vizsgálatokba összesen 469, közepesen súlyos vagy súlyos OSA-ban szenvedő, elhízott, felnőtt beteget vontak be (234 tirzepatid-kezelésre randomizált beteg). A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatokból. Az

1. vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik nem tudták vagy nem akarták alkalmazni a pozitív légúti nyomás (Positive Airway Pressure, PAP) terápiát. A 2. vizsgálatban a PAP-terápiában részesülő betegek vettek részt. A 2. vizsgálatból nem lehet következtetést levonni a tirzepatid hozzáadott előnyéről a PAP-terápián felül, mivel a PAP alkalmazását 7 nappal a végpontmérés előtt felfüggesztették. Minden beteget a még tolerált maximális dózisban (MTD) alkalmazott tirzepatiddal (10 mg vagy 15 mg) vagy placebóval kezeltek, hetente egyszer, 52 héten keresztül.

Mindkét vizsgálatban a tirzepatiddal végzett kezelés az apnoe-hypopnoe index (AHI) statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenését eredményezte a placebóhoz képest (lásd 13. táblázat). A tirzepatiddal kezelt betegek körében a placebóhoz képest a betegek nagyobb hányada ért el legalább 50%-os AHI-csökkenést.

SURMOUNT-OSA, 1. vizsgálat és 2. vizsgálat

Két, 52 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 469, közepesen súlyos vagy súlyos OSA-ban szenvedő, elhízott, felnőtt beteget randomizáltak a még tolerált maximális dózisban (MTD) alkalmazott, heti egyszeri, 10 mg vagy 15 mg dózisú tirzepatid- vagy placebokezelésre. Az

1. vizsgálatban a betegek átlagéletkora 48 év volt, 33%-uk volt nő, a betegek 35%-a közepesen súlyos OSA-ban, 63%-a súlyos OSA-ban, 65%-a praediabetesben, 76%-a hypertoniában, 10%-a valamilyen szívbetegségben, 81%-a pedig dyslipidaemiában szenvedett. A betegeknél az Epworth-féle álmossági skála (Epworth Sleepiness Scale, ESS) átlagos értéke 10,5 volt. A 2. vizsgálatban a betegek átlagéletkora 52 év volt, 28%-uk volt nő, a betegek 31%-a közepesen súlyos OSA-ban, 68%-a súlyos OSA-ban, 57%-a praediabetesben, 77%-a hypertoniában, 11%-a valamilyen szívbetegségben, 84%-a pedig dyslipidaemiában szenvedett. A betegeknél az ESS átlagos értéke 10,0 volt.

13. táblázat SURMOUNT-OSA 1. vizsgálat és 2. vizsgálat: Eredmények az 52. héten

† p <0,05, ††p <0,001 a kiindulási értékhez képest.

* p <0,05, **p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva.

a Logaritmikusan transzformált adatok felhasználásával végzett elemzés.

b A vérnyomást a 48. héten értékelték, mivel a PAP-kezelés felfüggesztése az 52. héten megzavarhatja a vérnyomás értékelését.

Megtartott ejekciós frakciójú szívelégtelenség (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)

A tirzepatid krónikus szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] II–IV. stádium) és

≥50%-os bal kamrai ejekciós frakció mellett történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SUMMIT) értékelték, amelybe 731 elhízott felnőttet vontak be (közülük 364 beteget randomizáltak tirzepatid-kezelésre). A kettős elsődleges végpont a következő volt: egyrészt az első esemény bekövetkezéséig eltelt időként értékelt, független bírálattal megerősített cardiovascularis halálozásból vagy szívelégtelenséggel összefüggő eseményekből álló összetett végpont, másrészt a Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire klinikai összegző pontszámának (KCCQ-CSS) a kiindulási állapothoz képest az

52. hétre bekövetkezett változása. A betegeket hetente egyszer a még tolerálható maximális dózisban (MTD), legfeljebb 15 mg tirzepatiddal vagy placebóval kezelték, és az utánkövetés medián időtartama 104 hét volt.

A betegek átlagéletkora 65,2 év volt, 21,0%-uk volt 75 éves vagy annál idősebb, és a betegek 53,8%-a volt nő. Randomizáláskor a betegek 72,5%-át NYHA II. stádiumba, 27,5%-át a III/IV. stádiumba sorolták, és a betegek 48,2%-a szenvedett 2-es típusú diabetes mellitusban. Kiinduláskor az átlagos BMI-érték 38,2 kg/m², a medián eGFR-érték pedig 62,0 ml/perc/1,73 m² volt. Kiinduláskor a szívelégtelenség kezelésére a betegek renin-angiotenzin-rendszer-gátlókat (80,4%), diuretikumokat (73,6%), béta-blokkolókat (69,5%), mineralokortikoid-receptor-antagonistákat (35,0%) kaptak, és a betegek 17,2%-a alkalmazott SGLT-2-gátlót.

A tirzepatid a placebóhoz képest hatásosabban csökkentette a szívelégtelenség súlyosbodásának kockázatát, amit a cardiovascularis halálozás vagy szívelégtelenséggel összefüggő események összetett mérőszámával mértek; ez utóbbi meghatározása az alábbi: a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés, a szívelégtelenség miatti sürgős orvosi ellátás vagy az orális diuretikum szívelégtelenség súlyosbodása miatti intenzifikálása (lásd 14. ábra és 14. táblázat).

14. ábra: Az első eseményig eltelt idő elemzése a független bírálattal megerősített cardiovascularis halálozás vagy a szívelégtelenséggel összefüggő események összetett mérésével, 104 hetes medián követési idő alatt

14. táblázat SUMMIT: Az összetett mérőszám és elemei, 104 hetes medián követési idő alatt

a A szívelégtelenséggel összefüggő esemény meghatározása: szívelégtelenség miatti kórházi kezelés, szívelégtelenség miatti sürgős orvosi ellátás vagy orális diuretikum intenzifikálása (ODI) szívelégtelenség súlyosbodása miatt.

Az elemzés az első esemény bekövetkezéséig eltelt időn alapult, és az összes randomizált betegre kiterjedt, a vizsgált gyógyszerhez való adherenciától függetlenül; egy beteg több elemnél is

szerepelhet.

A tirzepatid-kezelés hatására a szívelégtelenség tünetei és a fizikai korlátozottság statisztikailag szignifikánsan javultak a placebóhoz képest a KCCQ-CSS-pontszám alapján értékelve. A tirzepatid-kezelés a placebóhoz képest szignifikánsan javította a 6 perces járástávolsággal (6-minute walk distance, 6MWD) mért terhelhetőséget is (lásd 15. táblázat).

15. táblázat SUMMIT: Eredmények az 52. héten

**p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra korrigálva.

##p <0,001 a placebóhoz képest, a multiplicitásra nem korrigálva.

1 Érdemleges, ha a betegnél a változás ≥20 pontos javulást eredményezett.

2 Érdemleges, ha a betegnél a változás ≥25 méteres távolságnövekedést eredményezett.

Cardiovascularis értékelés

A cardiovascularis (CV) kockázatot olyan betegek metaanalízésével értékelték, akiknél legalább egy igazolt jelentős nemkívánatos cardiovascularis esemény (MACE) bekövetkezett. A MACE-4 összetett végpont magában foglalta a cardiovascularis halálozást, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctust, a nem halálos kimenetelű stroke-ot, illetve az instabil angina miatti kórházi kezelést.

A 2-es típusú cukorbetegek körében végzett, II. és III. fázisú, regisztrációs vizsgálatok elsődleges metaanalízise során összesen 116 betegnél (tirzepatid: 60 [n=4410]; összes komparátor készítmény: 56 [n=2169]) fordult elő legalább egy igazolt MACE-4 esemény: az eredmények azt mutatták, hogy a tirzepatid alkalmazása nem járt együtt a CV-események többletkockázatával a komparátor készítmények összevont eredményeihez képest (HR: 0,81; CI: 0,52–1,26).

Egy további elemzést végeztek csak a SURPASS-4 vizsgálatra vonatkozóan, amelybe olyan betegeket választottak be, akiknek igazolt CV betegségük volt. Összesen 109 betegnél (tirzepatid: 47 [n=995]; glargin inzulin: 62 [n=1000]) fordult elő legalább egy igazolt MACE-4 esemény: az eredmények azt mutatták, hogy a tirzepatid alkalmazása nem járt együtt a CV-események többletkockázatával a glargin inzulinhoz képest (HR: 0,74; CI: 0,51–1,08).

A 2-es típusú cukorbetegségben és igazolt cardiovascularis betegségben szenvedő betegek körében végzett SURPASS-CVOT-vizsgálatban összesen 1663 betegnél (tirzepatid: 801 [n = 6586]; dulaglutid: 862 [n = 6579]) fordult elő legalább egy megerősített MACE-3 esemény, beleértve a cardiovascularis halálozást, a myocardialis infarctust és a stroke-ot. Az eredmények azt mutatták, hogy a tirzepatid

non-inferior volt a dulaglutiddal szemben a MACE-3 előfordulásának csökkentésében (HR: 0,92; CI: 0,83–1,01).

3, testtömegkontrollt értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban (SURMOUNT-1–3) összesen 27 betegnél fordult elő legalább egy igazolt MACE-esemény (tirzepatid: 17 [n=2806];

placebo: 10 [n=1250]): az eseményráta hasonló volt a placebo-, illetve a tirzepatid-csoportokban.

Vérnyomás

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek körében végzett, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatokban a tirzepatid-kezelés a szisztolés és a diasztolés vérnyomást átlagosan 6–9, illetve 3–4 Hgmm-rel csökkentette. A placebóval kezelt betegeknél átlagosan 2 Hgmm-rel csökkent mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás.

A SURPASS-CVOT-vizsgálatban a tirzepatid-kezelés a szisztolés és diasztolés vérnyomást legfeljebb átlagosan 9, illetve 3 Hgmm-rel csökkentette.

3, testtömegkontrollt értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban (SURMOUNT-1–3) a tirzepatid-kezelés a szisztolés és a diasztolés vérnyomást átlagosan 7, illetve 4 Hgmm-rel csökkentette. A placebóval kezelt betegeknél átlagosan <1 Hgmm-rel csökkent mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás.

A 2, OSA-t értékelő, III. fázisú, placebokontrollos, összesített biztonságossági elemzéssel végzett vizsgálatban a tirzepatid-kezelés a szisztolés vérnyomást átlagosan 9,0 Hgmm-rel, a diasztolés vérnyomást 3,8 Hgmm-rel csökkentette az 52. hétre. A placebóval kezelt betegeknél átlagosan 2,5 Hgmm-rel csökkent a szisztolés, és 1,0 Hgmm-rel a diasztolés vérnyomás az 52. hétre.

A HFpEF-et értékelő, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban a tirzepatid-kezelés a szisztolés és a diasztolés vérnyomást átlagosan 4, illetve 1 Hgmm-rel csökkentette. A placebóval kezelt betegeknél a szisztolés és a diasztolés vérnyomás átlagos változása <1 Hgmm volt.

Egyéb információ

Éhomi vércukorszint

A SURPASS-1–5 vizsgálatokban a tirzepatid-kezelés szignifikánsan csökkentette az éhomi vércukorszintet a kiindulási értékhez képest (a változás a kiindulási értékhez képest az elsődleges végpontig –2,4 mmol/l és –3,8 mmol/l között volt). Az éhomi vércukorszint szignifikáns csökkenése a kiindulási értékhez képest már 2 hét után megfigyelhető volt. Az éhomi vércukorszint további javulása volt megfigyelhető a 42. hétig, ami ezt követően a 104 hétig tartó leghosszabb vizsgálati időszak alatt is fennmaradt.

Posztprandiális vércukorszint

A SURPASS-1–5 vizsgálatokban a tirzepatid-kezelés szignifikánsan csökkentette a kétórás posztprandiális vércukorszintet (a napi 3 főétkezés átlagával számolva) a kiindulási értékhez képest (a változás a kiindulási értékhez képest az elsődleges végpontig –3,35 mmol/l és –4,85 mmol/l között volt).

Trigliceridek

A SURPASS-1–5 vizsgálatokban az 5 mg, a 10 mg, illetve a 15 mg tirzepatid a szérum-trigliceridszint 15–19%-, 18–27%-, illetve 21–25%-os csökkenését eredményezte.

A 40 hetes vizsgálatban az 1 mg szemaglutiddal összehasonlítva az 5 mg, a 10 mg, illetve a 15 mg tirzepatid a szérum-trigliceridszint 19%-os, 24%-os, illetve 25%-os csökkenését eredményezte az 1 mg szemaglutid mellett megfigyelt 12%-os csökkenéssel szemben.

Az elhízott vagy túlsúlyos, 2-es típusú diabetes mellitusban nem szenvedő betegek körében végzett, 72 hetes, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban (SURMOUNT-1) az 5 mg, a 10 mg, illetve a

15 mg tirzepatid a szérum-trigliceridszint 24%-os, 27%-os, illetve 31%-os csökkenését eredményezte a placebo mellett megfigyelt 6%-os csökkenéssel szemben.

Az elhízott vagy túlsúlyos, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek körében végzett, 72 hetes, III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban (SURMOUNT-2) a 10 mg, illetve a 15 mg tirzepatid a szérum-trigliceridszint 27%-os, illetve 31%-os csökkenését eredményezte a placebo mellett megfigyelt 6%-os csökkenéssel szemben.

A SURPASS-CVOT-vizsgálatban a tirzepatid még tolerált maximális dózisa (MTD) a 24. hónapban a szérum-trigliceridszint 27%-os csökkenését eredményezte a dulaglutid mellett megfigyelt 11%-os csökkenéssel szemben.

A <5,7% HbA1c-értéket klinikailag jelentős hypoglykaemia nélkül elérő betegek aránya

Abban a 4 vizsgálatban, ahol a tirzepatidot nem kombinálták bázisinzulinnal (SURPASS-1–4), a betegeknél, akik a tirzepatid-kezeléssel elérték a <5,7% (≤39 mmol/mol) HbA1c normoglykaemiás értéket az elsődleges végponti vizitkor, 93,6–100%-ban ez klinikailag jelentős hypoglykaemia nélkül történt. A SURPASS-5 vizsgálatban a <5,7% (≤39 mmol/mol) normoglykaemiás HbA1c-értéket elérő, tirzepatiddal kezelt betegek 85,9%-ánál ez klinikailag jelentős hypoglykaemia nélkül történt.

Különleges betegcsoportok

A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére alkalmazott tirzepatid hatásosságát nem befolyásolta az életkor, a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás, a földrajzi régió, sem a kiindulási BMI-érték, HbA1c-érték, a diabetes fennállásának időtartama vagy a vesekárosodás mértéke.

A testtömeg kontrollálására alkalmazott tirzepatid hatásosságát nem befolyásolta az életkor, a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás, a földrajzi régió, a kiindulási BMI-érték, illetve az, hogy fennáll-e praediabetes vagy sem.

Elhízott betegeknél a közepesen súlyostól a súlyosig terjedő OSA kezelésére alkalmazott tirzepatid hatásosságát nem befolyásolta az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a kiindulási BMI-érték vagy az OSA súlyosságának kiindulási szintje.

Elhízott betegeknél a HFpEF kezelésére alkalmazott tirzepatid hatásosságát nem befolyásolta az életkor, a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás, a földrajzi régió, a kiindulási BMI-érték, a NYHA-stádium, az NT-proBNP-szint, a vesefunkció, az SGLT-2-gátló alkalmazása, illetve az, hogy fennáll-e T2DM vagy sem.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Mounjaro vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében és a testtömeg kontrollálásában (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A tirzepatid 39 aminosavból áll, amihez egy 20 szénatomos diacid zsírsavlánc kapcsolódik, amely lehetővé teszi az albuminhoz való kötődést, és megnyújtja a felezési időt.

Felszívódás

A tirzepatid a maximális koncentrációját a beadást követő 8 és 72 óra között éri el. A dinamikus egyensúlyi állapotnak megfelelő gyógyszerexpozíció a 4 alkalommal heti egyszer történő beadást követően alakul ki. A tirzepatid-expozíció dózisarányosan növekszik.

Hasonló expozíciót lehetett elérni a tirzepatid hasba, combba vagy felkarba történő subcutan beadásával.

A subcutan alkalmazott tirzepatid abszolút biohasznosulása 80% volt.

Eloszlás

2-es típusú cukorbetegek esetében a subcutan beadást követően a tirzepatid átlagos látszólagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 10,3 l, míg az elhízott betegeknél ez az érték 9,7 l.

A tirzepatid erősen kötődik a plazmaalbuminhoz (99%). Biotranszformáció

A tirzepatid a peptidváz proteolitikus hasításával, a 20 szénatomos diacid zsírsavlánc béta-oxidációjával, valamint amid-hidrolízissel metabolizálódik.

Elimináció

A tirzepatid átlagos látszólagos clearance-e a populációban körülbelül 0,06 l/óra, az eliminációs felezési ideje pedig körülbelül 5 nap, ami lehetővé teszi a heti egyszeri adagolást.

A tirzepatid metabolizmus útján eliminálódik. A tirzepatid metabolitok elsődleges kiválasztási útvonala a vizelet és a széklet. A vizeletben vagy a székletben nem figyeltek meg változatlan formában tirzepatidot.

Különleges betegcsoportok

Életkor, nem, rassz, etnikai hovatartozás, testtömeg

Az életkor, a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás vagy a testtömeg nincs klinikailag jelentős hatással a tirzepatid farmakokinetikájára. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a tirzepatid expozíciója a testtömeg csökkenésével növekszik; úgy tűnik azonban, hogy a testtömegnek a hatása a tirzepatid farmakokinetikájára klinikailag nem releváns.

Vesekárosodás

A vesekárosodás nincs hatással a tirzepatid farmakokinetikájára. A tirzepatid farmakokinetikáját egy egyszeri 5 mg-os dózis alkalmazása után értékelték a különböző súlyosságú (enyhe, közepesen súlyos, súlyos, végstádiumú vesebetegség) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, és nem figyeltek meg semmilyen klinikailag releváns különbséget. Klinikai vizsgálatok adatai alapján ugyanezt mutatták ki olyan betegeknél is, akik egyidejűleg 2-es típusú cukorbetegségben és vesekárosodásban szenvedtek.

Májkárosodás

A májkárosodás nincs hatással a tirzepatid farmakokinetikájára. A tirzepatid farmakokinetikáját egy egyszeri 5 mg-os dózis alkalmazása után értékelték a különböző súlyosságú (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májfunkciójú vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, és nem figyeltek meg semmilyen klinikailag releváns különbséget.

Gyermekek és serdülők

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél az 5 mg, illetve 10 mg tirzepatiddal végzett kezelés a felnőtteknél ajánlott dózisoknál megfigyelthez hasonló expozíciót eredményezett.

Egyadagos előretöltött injekciós toll; egyadagos injekciós üveg

dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát (E 339) nátrium-klorid

tömény sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

Többadagos előretöltött injekciós toll (KwikPen)

dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát (E 339)

benzil-alkohol (E 1519) glicerin

fenol

nátrium-klorid

tömény sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Egyadagos előretöltött injekciós toll; egyadagos injekciós üveg

Felhasználás előtt

2 év

A Mounjaro hűtés nélkül legfeljebb 30 °C hőmérsékleten, összesen legfeljebb 21 napig tárolható, majd ezután az előretöltött injekciós tollat vagy az injekciós üveget meg kell semmisíteni.

Többadagos előretöltött injekciós toll (KwikPen)

Felhasználás előtt

2 év

Az első használat után

30 nap. Hűtés nélkül legfeljebb 30 °C szobahőmérsékleten tárolandó. Az előretöltött KwikPen-t az

első használat után 30 nappal meg kell semmisíteni.

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

Egyadagos előretöltött injekciós toll; egyadagos injekciós üveg

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Többadagos előretöltött injekciós toll (KwikPen)

A gyógyszer első használat utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Egyadagos előretöltött injekciós toll

Üvegfecskendő eldobható előretöltött injekciós tollban.

Az előretöltött injekciós tollban egy rejtett tű található, amely automatikusan átszúrja a bőrt az injekciós gomb megnyomásakor.

0,5 ml oldatot tartalmaz előretöltött injekciós tollanként.

2 db előretöltött injekciós tollat, 4 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás vagy 12 db (3×4 db) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Egyadagos injekciós üveg

Dugóval lezárt, átlátszó injekciós üveg.

0,5 ml oldatot tartalmaz injekciós üvegenként.

1 db injekciós üveget, 4 db injekciós üveget, 12 db injekciós üveget tartalmazó csomagolás, 4 db (4×1 db) injekciós üveget vagy 12 db (12×1 db) injekciós üveget tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Többadagos előretöltött injekciós toll (KwikPen)

Átlátszó üvegből készült patron többadagos előretöltött injekciós tollban.

2,4 ml (4 dózis 0,6 ml-es) oldatos injekciót tartalmaz előretöltött KwikPen-enként. Minden injekciós tollban többletmennyiség is van a légtelenítéshez. Mindazonáltal a maradék gyógyszer beadásának kísérlete nem teljes dózis beadásához vezet, még akkor is, ha az injekciós tollban maradt még gyógyszer. A csomagolás nem tartalmaz tűket.

1 db vagy 3 db előretöltött KwikPen-t tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Használati útmutató

A Mounjaro-t alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, és meg kell semmisíteni, ha szilárd részecskék láthatók benne vagy elszíneződött.

Tilos felhasználni a megfagyott Mounjaro-t!

Egyadagos előretöltött injekciós toll

Az előretöltött injekciós toll kizárólag egyszeri alkalmazásra való.

Az injekciós toll használatára vonatkozó, a betegtájékoztatóhoz mellékelt utasításokat gondosan be kell tartani.

Egyadagos injekciós üveg

Az injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra való.

A Mounjaro injekciós üvegből történő beadására vonatkozó, a betegtájékoztatóban található utasításokat gondosan be kell tartani.

Többadagos előretöltött injekciós toll (KwikPen)

Az előretöltött KwikPen többszöri alkalmazásra való. 4 dózist tartalmaz KwikPen-enként. 4 heti dózis beadása után az injekciós tollat meg kell semmisíteni.

A KwikPen használatára vonatkozó, a betegtájékoztatóban található utasításokat gondosan be kell tartani.

A 4 dózis megfelelő beadása után kis mennyiségű Mounjaro oldatos injekció maradhat a KwikPen-ben. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne próbálják meg felhasználni a maradék Mounjaro oldatos injekciót, hanem az előírásoknak megfelelően semmisítsék meg a KwikPen-t.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.