PIQRAY 200 MG FILMTABLETTA

A Piqray, fulvesztranttal kombinálva, a hormonreceptor- (HR-)pozitív, humán epidermalis növekedési faktor-receptor 2- (HER2)-negatív, PIK3CA-mutációt mutató, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére javallott postmenopausában lévő nőknél, illetve férfiaknál, a betegség endokrinterápián alapuló kezelés utáni progresszióját követően (lásd 5.1 pont, és a biomarker alapú betegkiválasztáshoz lásd 4.2 pont).

A Piqray-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie.

A hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeket a

tumor- vagy plazmamintákból igazolható PIK3CA-mutáció jelenléte alapján kell kiválasztani erre a célra szánt, CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszköz segítségével. Ha nem áll rendelkezésre CE-jelöléssel ellátott IVD orvostechnikai eszköz, másik validált tesztet kell igénybe venni. Abban az esetben, ha a mutáció nem mutatható ki a plazmamintából, akkor a daganatszövetben kell vizsgálni, ha az rendelkezésre áll.

Adagolás

A javasolt dózis 300 mg alpelizib (2 × 150 mg filmtabletta), naponta egyszer bevéve, folyamatos kezelésként. A Piqray javasolt maximális napi dózisa 300 mg.

Ha egy dózis kimarad, a szokásos bevétel időpontját követő 9 órán belül, rögtön étkezés után bevehető. Ha több mint 9 óra eltelt, az aznapi dózist ki kell hagyni. A következő napon a dózist a szokásos időpontban kell bevenni. Ha a betegnél hányás jelentkezik a dózis bevétele után, aznap nem szabad újabb dózis tablettát bevennie, és másnap a szokásos időpontban és adagolási rend szerint kell a gyógyszer bevételét folytatnia.

A Piqray-t fulvesztranttal együtt kell alkalmazni. A fulvesztrant javasolt dózisa 500 mg, intramuscularisan adva az 1., a 15. és a 29. nap, majd azt követően havonta egyszer. Kérjük, olvassa el a fulvesztrant teljes Alkalmazási előírását.

A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg nem jelentkezik

elfogadhatatlan toxicitás. A tolerabilitás javítása érdekében dózismódosítás válhat szükségessé.

Dózismódosítások

A súlyos, nem tolerálható gyógyszer okozta mellékhatások kezelése érdekében a Piqray adagolásának átmeneti felfüggesztésére, a dózis csökkentésére és/vagy az adagolás abbahagyására lehet szükség.

Amennyiben a gyógyszer okozta mellékhatások okán dóziscsökkentés szükséges, az alkalmazható dóziscsökkentési ajánlásokat az 1. táblázat sorolja fel. Maximálisan 2 dóziscsökkentés javasolt, mely után a betegnek tartósan abba kell hagynia a Piqray-kezelést. A dóziscsökkentés mértékét a legsúlyosabb toxicitás alapján kell meghatározni.

1. táblázat A gyógyszer okozta mellékhatások miatti, javasolt dóziscsökkentési ajánlások¹

   Piqray dózisszint	Dózis és adagolási rend	A tabletták száma és hatáserőssége
   Kezdő dózis	300 mg/nap, folyamatosan	2 × 150 mg tabletta
   Első dóziscsökkentés	250 mg/nap, folyamatosan	1 × 200 mg tabletta és 1 × 50 mg tabletta
   Második dóziscsökkentés	200 mg/nap, folyamatosan	1 × 200 mg tabletta
   1 Pancreatitis esetén csak egy dóziscsökkentés engedélyezett.

   A 2–5. táblázat bizonyos gyógyszer okozta mellékhatásokra vonatkozóan foglalja össze a Piqray adagolásának átmeneti felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés végleges abbahagyására tett ajánlásokat. A kezelési tervet minden egyes beteg esetében a kezelőorvos klinikai megítétélése, ha szükséges a laboratóriumi értékek figyelembe vételével, az egyéni előny/kockázat megítélése alapján határozza meg.

   Hyperglykaemia

   A hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel történő konzultációt minden esetben mérlegelni kell és javasolni kell azon betegeknek, akik prediabétesz állapotban vannak, vagy akiknél az éhomi glükózszint (fasting glucose, FG) > 250 mg/dl vagy 13,9 mmol/l, a testtömegindexük (body mass index, BMI) ≥ 30 vagy az életkoruk ≥ 75 év.

   Cukorbetegségben szenvedő betegeknél mindig konzultálni kell diabetológussal vagy a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel.

2. táblázat Dózismódosítás és egyéb intézkedések hyperglykaemia esetén

   Éhomi vércukorszint (FG) értékek1	Javaslat
   A dózis és az adagolási rend változtatását és egyéb intézkedéseket kizárólag az éhomi plazma-vagy vércukorszint értékek alapján szabad megtenni.
   * normálérték felső határa(upper limit of normal)	Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása.Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása2.
   	Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása.Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása2.Ha az éhomi glükózszint a megfelelő oralis antidiabetikus kezelésmellett 21 napon belül nem csökken ≤ 160 mg/dl-re vagy8,9 mmol/l-re2,3, a Piqray dózisát 1 dózisszinttel csökkenteni kell, és követni kell a különböző éhomi glükózszint értékekre vonatkozó specifikus ajánlásokat.
   	A Piqray felfüggesztése.Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása2, és további antidiabetikus gyógyszerek, például inzulin3 1–2 napig, a hyperglykaemia megszűnéséig történő adása mérlegelendő a klinikailag javallott módon.Intravénás folyadékpótlás és megfelelő kezelés mérlegelendő (például elektrolitzavar/ketoacidosis/hyperosmolaris zavarok miatti intervenció). Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelés mellett3-5 napon belül ≤ 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re csökken, a Piqrayadása a következő dózisszinten ismét elkezdhető.Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelés mellett3--5 napon belül nem csökken ≤ 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re, akkor a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel történő konzultáció javasolt.Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelést követően 21 napon belül nem csökken ≤ 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re2,3, akkor a Piqray-kezelést végleg abba kell hagyni.

   • ULN^* - 160 mg/dl vagy

   • ULN - 8,9 mmol/l

   • 160-250 mg/dl vagy

   • 8,9–13,9 mmol/l

   • 250-500 mg/dl vagy

   • 13,9-27,8 mmol/l

   A Piqray felfüggesztése.A megfelelő antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása2,3 (intravénás folyadékpótlás és megfelelő kezelés mérlegelendő [például elektrolitzavar/ketoacidosis/hyperosmolaris zavarok miatti intervenció]), 24 órán belüli ismételt ellenőrzés, a klinikailag javallott módon.Ha az éhomi glükózszint ≤ 500 mg/dl-re vagy ≤ 27,8 mmol/l-re csökken, akkor az 500 mg/dl alatti éhomi glükózszint értékekre vonatkozó specifikus ajánlásokat kell követni.Ha az éhomi glükózszint 24 óra után is igazoltan > 500 mg/dl vagy

   1 Az éhomi glükózszint a CTCAE 4.03-as verzió szerinti hyperglykaemia fokozat-besorolást tükrözi (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events – a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai).2 Megfelelő antidiabetikum, például metformin, SGLT2-gátlók vagy inzulinérzékenyítő szerek (például a tiazolidin-dionok vagy dipeptidil peptidáz-4-gátlók) adását kell elkezdeni, és azok alkalmazási előírásában át kell tekinteni az adagolásra és a dózistitrálásra vonatkozó ajánlásokat, valamint a diabetes kezelésére vonatkozó helyi irányelveket is figyelembe kell venni. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban metformint ajánlottak, az alábbi útmutatás mellett: a metformint napi egyszeri 500 mg dózissal kell elkezdeni. A tolerabilitás alapján a metformin dózisa növelhető, napi kétszeri 500 mg-ra, majd tovább a reggeli mellé adott 500 mg és az esti étkezés mellé adott 1000 mg dózisra, amit szükség esetén további emelés követhet napi kétszeri 1000 mg-ra (lásd 4.4 pont).3 A III. fázisú klinikai vizsgálatok ajánlása szerint 1–2 napig, a hyperglykaemia megszűnéséig inzulin alkalmazható. Ugyanakkor, tekintettel az alpelizib rövid felezési idejére, valamint arra, hogy a glükózszint a Piqray-kezelés felfüggesztése után várhatóan normalizálódik, az alpelizib-indukáltahyperglykaemiás esetek többségében ez valószínűleg nem szükséges.

   • 500 mg/dl vagy

   • 27,8 mmol/l

   • 27,8 mmol/l, akkor a Piqray-kezelést végleg abba kell hagyni.

   A kiinduláskor fennálló cukorbetegség és prediabétesz, a kiinduláskor fennálló ≥ 30-as BMI és a kiinduláskor ≥ 75 éves életkor a hyperglykaemia kockázati tényezőjének bizonyult alpelizibbel kezelt betegeknél. Ezek a kockázati tényezők a bármilyen fokú hyperglykaemiás betegek 72,9%-ánál, míg a

3. vagy 4. fokozatú hyperglykaemiás betegek 83%-ánál voltak jelen (lásd 4.4 pont).

Bőrkiütés

Profilaktikusan oralis antihisztamin adása mérlegelendő a Piqray-kezelés elkezdésének időpontjában. Ezenkívül a bőrkiütéssel járó tünetek kezelésére antihisztaminok javasoltak.

A bőrkiütés első tüneteinek megjelenésekor lokális kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni, és szisztémás kortikoszteroidok adása mérlegelendő a közepesen súlyos, súlyos bőrkiütések esetén. A bőrkiütés súlyossága alapján a Piqray adagolásának felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 3. táblázat is mutatja (lásd 4.8 pont).

1. táblázat Dózismódosítás és egyéb intézkedések bőrkiütés esetén

   Fokozat1	Javaslat
   Minden fokozat	Bőrgyógyásszal történő konzultációt minden esetben mérlegelni kell.
   1. fokozat(A testfelszín < 10%-át érinti, aktív cutan toxicitás mellett)	Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása. Lokális kortikoszteroid-kezelés elkezdése.A tünetek kezelése érdekében oralisantihisztamin-kezeléssel történő kiegészítés mérlegelendő. Amennyiben az aktív bőrkiütés 28 napon belül a megfelelő kezelés ellenére sem javul, kis dózisú szisztémás kortikoszteroiddal kell kiegészíteni a kezelést.
   2. fokozat(A testfelszín 10–30%-át érinti, aktív cutan toxicitás mellett)	Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása. Lokális kortikoszteroid- és oralis antihisztamin-kezelés elkezdése vagy intenzifikálása.Kis dózisú szisztémás kortikoszteroid-kezelésmérlegelendő.Amennyiben a bőrkiütés 10 napon belül ≤ 1. fokozatúvá javul, a szisztémás kortikoszteroid elhagyható.
   3. fokozat (például gyógyszeres kezelésre nem reagáló, súlyos bőrkiütés)(A testfelszín > 30%-át érinti, aktív cutan toxicitás mellett)	A Piqray felfüggesztése, amíg a bőrkiütés ≤ 1. fokozatúvá nem javul.Lokális/szisztémás kortikoszteroid- ésantihisztamin-kezelés elkezdése vagy intenzifikálása. Amint a bőrkiütés ≤ 1. fokozatúvá javult, a Piqray adását újra kell kezdeni eggyel alacsonyabb dózisszinten.
   4. fokozat (például súlyos bullosus, hólyagokkal járó vagy hámló bőrbetegségek)(a testfelszín bármilyen %-át érinti, extensiv felülfertőzéssel jár, aminek kezelésére intravénás antibiotikum javallott; életveszélyeskövetkezményei vannak)	A Piqray adását végleg abba kell hagyni.
   1 A CTCAE 5.0 verziója szerinti osztályozás

   Hasmenés vagy colitis

2. táblázat Dózismódosítás és egyéb intézkedések hasmenés vagy colitis esetén

   Fokozat1	Javaslat
   1. fokozat	Nem szükséges a Piqray dózisának módosítása. Megfelelő gyógyszeres kezeléstkell kezdeni, és klinikailag javallott módon monitorozni.
   2. fokozat2	Fel kell függeszteni a Piqray adagolását.Megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni vagy intenzifikálni, és klinikailag javallott módon monitorozni.Ha a hasmenés vagy colitis ≤ 1. fokozatúra javul, ezt követően a Piqray adásátugyanazon a dózisszinten kell ismét elkezdeni.Kiújuló, ≥2. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén fel kell függeszteni a Piqrayadagolását, amíg ≤ 1. fokozatúra nem javul; ezt követően a Piqray adásáteggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni.
   3. fokozat2,3	Fel kell függeszteni a Piqray adagolását.Megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni vagy intenzifikálni, és klinikailag javallott módon monitorozni.Ha a hasmenés vagy colitis ≤ 1. fokozatúra javul, ezt követően a Piqray adásáteggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni.
   4. fokozat2,3	A Piqray adását végleg abba kell hagyni.
   1 A CTCAE 5.0 verziója szerinti osztályozás.2 Ha az esemény ≥ 2. fokozatú, meg kell fontolni kiegészítő kezelés, például szteroidok alkalmazását.3 A betegeket ezenkívül a helyi kezelési standard szerint kell kezelni, beleértve az elektrolitokmonitorozását, hányáscsillapító és hasmenés elleni gyógyszerek adását, és/vagy folyadék- és elektrolitpótlást, ahogy az klinikailag javallott.

   Egyéb toxicitások

3. táblázat Dózismódosítás és más intézkedések egyéb toxicitások esetén (kivéve a hyperglykaemiát, a bőrkiütést és a hasmenést vagy colitist)

   Fokozat1	Javaslat
   	Nem szükséges a Piqray dózisának a módosítása. Megfelelő gyógyszeres kezeléstkell kezdeni, és klinikailag javallott módon monitorozni2,3.
   3. fokozat	Fel kell függeszteni a Piqray adagolását, amíg ≤ 1. fokozatúra nem javul, eztkövetően a Piqray adását eggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni2.
   4. fokozat	A Piqray adását végleg abba kell hagyni3.
   1 A CTCAE 5.0 verziója szerinti osztályozás2 2. és 3. fokozatú pancreatitis esetén a Piqray adagolásának felfüggesztése, amíg a pancreatitis≤ 1. fokozatúra nem javul, ezt követően a Piqray adását a következő, alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni. Csak egy dóziscsökkentés engedélyezett. Ha a toxicitás visszatér, akkor a Piqray adását végleg abba kell hagyni.3 Az összbilirubinszint 2. fokozatú emelkedése esetén fel kell függeszteni a Piqray adagolását, amíg≤ 1. fokozatúra nem javul. Ha ≤ 14 nap alatt rendeződik, az adagolást ugyanazon a dózisszinten kellismét elkezdeni, ha pedig csak > 14 nap alatt rendeződik, akkor eggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni az adagolást.

   1. vagy

   2. fokozatú

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   A 65 éves vagy idősebb betegeknél nem szükséges az adagolási rend módosítása (lásd 5.2 pont). Korlátozott adatok állnak rendelkezésre ≥ 75 éves betegeknél, különös tekintettel a ≥ 85 éves betegekre.

   Vesekárosodás

   Populációs farmakokinetikai elemzés alapján enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel a Piqray-jel nincs tapasztalat ebben a populációban.

   Májkárosodás

   Egy, a májkárosodás hatásait nem daganatos, májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál megfigyelő vizsgálat alapján az enyhén, közepes fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (sorrendben Child-Pugh A, B vagy C stádium) a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

   Gyermekek és serdülők

   A Piqray biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

   Az alkalmazás módja

   A Piqray szájon át törtémő alkalmazásra való. A tablettát egészben kell lenyelni. A lenyelés előtt nem szabad a tablettát összerágni, összetörni vagy kettévágni. Az eltört, megrepedt vagy más módon sérült tablettákat nem szabad bevenni.

   A tablettát közvetlenül étkezés után kell bevenni, minden nap körülbelül ugyanabban az időben (lásd

   5.2 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Fulvesztrant

Tekintve hogy az előzetesen fulvesztrantot kapó betegcsoport esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (n = 39, CBYL719X2101 vizsgálat), ebben a populációban a hatásosság nem tekinthető megalapozottnak (lásd 5.1 pont).

Túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás reakciót is)

A Piqray-jel kezelt betegeknél súlyos túlérzékenységi reakciókról (beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás shockot és az angiooedemát is) számoltak be, amik többek között a következő tünetekben manifesztálódtak: dyspnoe, rohamokban jelentkező kipirulás, bőrkiütés, láz vagy tachycardia (lásd 4.8 pont). A Piqray adását fel kell függeszteni és végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos túlérzékenységi reakciók jelentkeznek. Azonnal megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Súlyos bőrreakciók

Az alpelizib alkalmazásával kapcsolatban súlyos bőrreakciókról számoltak be. A III. fázisú klinikai vizsgálatok összevont biztonságossági adatkészletében 2 betegnél (0,5%) számoltak be Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) és 3 betegnél (0,8%) erythema multiforméról (EM). A forgalomba hozatalt követően, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) számoltak be (lásd 4.8 pont).

A kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében súlyos bőrreakció

szerepel.

A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók okozta jelekről és tünetekről (például a lázas prodromáról, az influenzaszerű tünetekről, a nyálkahártya-léziókról vagy a progresszív bőrkiütésről). Ha a súlyos bőrreakciók okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek, a Piqray adását meg kell szakítani, amíg a reakciók etiológiáját meghatározzák. Bőrgyógyásszal történő konzultáció javasolt.

Ha a súlyos bőrreakció megerősítésre kerül, akkor a Piqray alkalmazását végleg abba kell hagyni. Nem szabad újra elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél az előbb felsorolt, súlyos bőrreakciókat észlelik. Ha a súlyos bőrreakció nem kerül megerősítésre, a Piqray-kezelés felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 3. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont).

Hyperglykaemia

A Piqray-jel kezelt betegeknél súlyos, néhány esetben hyperglykaemiás hyperosmolaris nem ketotikus szindrómával (HHNKS) vagy ketoacidosissal társult hyperglykaemiát figyeltek meg. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak végzetes kimenetelű ketoacidosis néhány esetéről.

A III. fázisú klinikai vizsgálatok összevont biztonságossági adatkészletében a hyperglykaemia gyakrabban fordult elő azoknál a betegeknél, akiknél a szűréskor cukorbetegséget (18-ból 1 főnél [5,6%] 1–2. fokozatú, 18-ból 15 főnél [83,3%] 3–4. fokozatú), prediabéteszt (192-ből 55 főnél

[28,6%] 1–2. fokozatú, 192-ből 91 főnél [47,4%] 3–4. fokozatú) vagy ≥ 30-as BMI-t (91-ből 21 főnél

[23,1%] 1–2. fokozatú, 91-ből 47 főnél [51,6%] 3–4. fokozatú) észleltek, vagy az életkoruk ≥ 75 év

volt (46-ból 10 főnél [21,7%] 1–2. fokozatú, 46-ból 22 főnél [47,8%] 3–4. fokozatú).

Mivel a hyperglykaemia a kezelés elkezdése után gyorsan jelentkezhet, ezért az első 4 héten gyakori önellenőrzés javasolt, különösen a kezelés első 2 hetében, a klinikailag javallott módon. A 6. táblázat az éhomi vércukorszint ellenőrzésére egy konkrét monitorozási tervjavaslatot tartalmaz.

A CBYL719C2301 III. fázisú klinikai vizsgálatban azok a betegek, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus szerepelt, a Piqray-kezelés alatt intenzifikált antidiabetikus gyógyszeres kezelést kaptak.

Minden beteget oktatni kell azokra az életmódváltoztatásokra, amelyek csökkenthetik a hyperglykaemiát (például a diétás megszorításokra és a testmozgásra).

1. táblázat Az éhomi vércukorszint monitorozási terve

   	Az éhomi vércukorszint és a HbA1c-szint monitorozásának javasolt terve minden, Piqray-jel kezelt beteg esetében	Az éhomi vércukorszint és a HbA1c-szint monitorozásának javasolt terve a Piqray-jel kezeltdiabéteszes, prediabéteszes, ≥ 30-as BMI értékkel rendelkező vagy≥ 75 éves betegeknél
   A Piqray-kezeléselkezdése előtt, a szűrésalkalmával	ellenőrizze az éhomi plazmaglükóz - és HbA1c-szintet, és optimalizálja a beteg vércukorszintjét (lásd 2. táblázat).
   A Piqray-kezelés elkezdése után	monitorozza az éhomi glükózszintet a kezelés megkezdése utáni 1., 2., 4., 6. és 8. héten, azt követően pedig havonta.
   	a beteg rendszeresen ellenőriztesse/ellenőrizze az éhomi vércukorszintjét, nagyobb gyakorisággal az első 4 héten, de különösen a kezelés első 2 hetében, egy egészségügyi szakember utasításai szerint*.	a beteg a kezelés első két hete alatt naponta ellenőriztesse/ellenőrizze az éhomi vércukorszintjét. Utána – egy egészségügyi szakember utasításai szerint* – folytassa az éhomi vércukorszint monitorozását a hyperglykaemia megfelelő kezeléséhez szükségesgyakorisággal.
   	a HbA1c-szintet 4 heti kezelés után, azt követően pedig 3 havonta kellellenőrizni.
   Ha a Piqray-kezelés elkezdése után hyperglykaemia alakul ki	rendszeresen monitorozza az éhomi vércukorszintet, a helyi kezelési standardnak megfelelően, és legalább addig, amíg az éhomi vércukorszint a normális szintre nem csökken.
   	Az antidiabetikus gyógyszerrel történő kezelés alatt folytassa az éhomi vércukorszint monitorozását 8 hétig hetente legalább egyszer, majd ezt követően kéthetente egyszer, valamint monitorozza az éhomi vércukorszintet egy, a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakember utasításaiszerint.
   * A vércukorszint ellenőrzéseket az orvos belátása szerint kell elvégezni, a klinikailag javallott módon

   A betegeket tájékoztatni kell a hyperglykaemia okozta jelekről és tünetekről (ilyen például a fokozott szomjúságérzet, a szokásosnál gyakoribb vizeletürítés vagy a megszokottnál nagyobb mennyiségű vizelet és a fogyás melletti megnövekedett étvágy).

   A 258 hyperglykaemiás beteg 86%-át (222/258) kezelték antidiabetikus gyógyszerrel és 74,4%-uk (192/258) jelentette, hogy metformint szed önmagában vagy egy másik antidiabetikus gyógyszerrel együtt (például inzulinnal, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlókkal, SGLT2-gátlókkal és szulfonilureákkal).

   Orális antidiabetikus gyógyszert 204 beteg esetében alkalmaztak. Ezen 204 beteg közül 19-en (9,3%) hagyták abba a vizsgálati kezelést hyperglykaemia miatt. Hetvenhat betegnél alkalmaztak egyidejűleg inzulinkezelést is; közülük 15-en (19,7%) hagyták abba a vizsgálati kezelést hyperglykaemia miatt.

   A 206 ≥ 2. fokozatú hyperglykaemiás beteg közül 195-nek az állapota legalább 1 fokozattal javult, az

   első eseménytől a javulásig eltelt idő mediánja 8 nap volt (95%-os CI: 8–10 nap).

   Azon betegek esetében, akiknél az éhomi plazmaglükózszint emelkedett volt, és a Piqray abbahagyása után folytatták a fulvesztrant-kezelést (n = 80), az éhomi plazmaglükózszint 95,0%-uknál (n = 76) visszatért a kiindulási (normál) szintre.

   A Piqray biztonságosságát 1-es típusú és kezeletlen 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem igazolták, mivel ezeket a betegeket kizárták a III. fázisú klinikai vizsgálatokból. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében 2-es típusú diabetes szerepelt, részt vehettek a vizsgálatban. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus szerepel, intenzifikált diabetes elleni kezelésre lehet szükségük, és szorosan monitorozni kell őket.

   A hyperglykaemia súlyossága alapján a Piqray adagolásának felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 2. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont).

   Pneumonitis

   A Piqray-jel kezelt betegeknél pneumonitisről, többek között annak súlyos eseteiről/akut interstitialis tüdőbetegségről számoltak be a klinikai vizsgálatok során. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal számoljanak be minden új vagy súlyosbodó légúti tünetről. Azoknál a betegeknél, akiknél újonnan kialakuló vagy súlyosbodó légzési tünetek jelentkeznek, vagy feltételezhetően pneumonitis alakult ki, a Piqray-kezelést azonnal meg kell szakítani, és a beteget pneumonitis gyanújával ki kell vizsgálni. A diagnózis felállításakor nem fertőzéses eredetű pneumonitisre kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légzőszervi jelek és tünetek jelentkeznek, mint például a hypoxia, köhögés, dyspnoe, vagy a radiológiai vizsgálaton interstitialis infiltrátumok észlelhetők, és akiknél a fertőzést, a neoplasticus elváltozást, mint kiváltó okot, valamint egyéb, nem gyógyszer előidézte okokat a megfelelő vizsgálatok segítségével kizárták. A Piqray alkalmazását végleg abba kell hagyni minden olyan betegnél, akinél pneumonitist igazoltak.

   Hasmenés vagy colitis

   A betegeknél monitorozni kell a hasmenés és a colitis egyéb tüneteit, mint például a hasi fájdalomat és a nyákos vagy véres székletet.

   Súlyos hasmenésről és annak klinikai következményeiről, mint például dehydratióról és akut

   vesekárosodásról számoltak be a Piqray-kezelés alatt, ami megfelelő kezelés mellett megszűnt. A

   III. fázisú klinikai vizsgálatok összevont biztonságossági adatkészletében a betegek 57,7%-a (n = 217) tapasztalt hasmenést a Piqray-kezelés során. A betegek 6,1%-ánál (n = 23) fordult elő 3. fokozatú hasmenés; 4. fokozatú esetekről nem számoltak be. A 2. és 3. fokozatú hasmenéssel érintett betegek (n = 94) körében a megjelenésig eltelt idő mediánja 49,5 nap volt (tartomány: 1–1731 nap).

   A III. fázisú klinikai vizsgálatok összevont biztonságossági adatkészletében a Piqray dózisát a betegek 4,8%-ánál kellett csökkenteni és a betegek 2,7%-a hagyta abba hasmenés miatt a Piqray alkalmazását. A 217 hasmenéses beteg 62,2%-nál (135/217) kellett hasmenés elleni gyógyszert (például loperamidot) alkalmazni a tünetek kezelésére.

   A hasmenés vagy a colitis súlyossága alapján a Piqray-kezelés felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 4. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont).

   Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy kezdje meg a hasmenés kezelését, fogyasszon több folyadékot és szóljon a kezelőorvosának, ha a Piqray alkalmazása közben hasmenés vagy colitisre utaló egyéb tünetei alakulnak ki. Colitis esetén ha klinikailag indokolt, megfontolható kiegészítő kezelés, mint például a szteroidok alkalmazása.

   Az állkapocs osteonecrosisa

   Elővigyázatosság szükséges a Piqray és biszfoszfonátok vagy vagy RANK-ligand-gátlók (például denoszumab) egyidejű vagy egymás utáni alkalmazása esetén. A Piqray-kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknél korábbi vagy folyamatban lévő biszfoszfonát- vagy denoszumab-kezelés miatt jelenleg is fennáll az állkapocs osteonecrosisa. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy haladéktalanul számoljanak be a Piqray-kezelés alatt jelentkező minden új vagy súlyosbodó szájüregi tünetről (például mozgó fogakról, fájdalomról vagy duzzanatról, nem gyógyuló szájüregi fekélyekről vagy váladékozásról).

   Azon betegeknél, akiknél az állkapocs osteonecrosisa kialakul, a szokásos orvosi kezelést kell megkezdeni.

   Tünetekkel járó visceralis betegség

   Ezen gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták tünetekkel járó visceralis betegségben érintett betegeknél.

   Nátrium

   A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz

   gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyógyszerek, amelyek növelhetik az alpelizib plazmakoncentrációját

Emlőrák-rezisztencia protein (BCRP, breast cancer resistance protein)-inhibitorok

Az alpelizib in vitro egy BCRP-szubsztrát. A BCRP érintett az alpelizib hepatobiliaris exportjában és intestinalis szekréciójában, ezért az elimináció alatt a BCRP gátlása a májban és a béltraktusban az alpelizib szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Ezért elővigyázatosság és a toxicitásokra irányuló monitorozás javasolt BCRP-inhibitorok (például eltrombopag, lapatinib, pantoprazol) egyidejű alkalmazása esetén.

Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik az alpelizib plazmakoncentrációját

Savcsökkentő szerek

A H2-receptor-antagonista ranitidin egyidejű alkalmazása az egyszeri, 300 mg-os oralis dózisban adott alpelizibbel, enyhén csökkentette az alpelizib biohasznosulását, és csökkentette az alpelizib teljes expozícióját. Alacsony zsírtartalmú és alacsony kalóriatartalmú étel jelenlétében, ranitidin mellett, az AUC^inf átlagosan 21%-kal, és a C^max 36%-kal csökkent. Étel jelenléte nélkül a hatás még kifejezettebb volt, az AUC^inf 30%-kal és a C^max 51%-kal csökkent ranitidin mellett, a ranitidin egyidejű alkalmazása nélküli éhomi állapothoz képest. A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a savcsökkentő szerek, köztük a protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor-antagonisták és savlekötők egyidejű alkalmazásának nincs az alpelizib farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt, jelentős hatása. Ennélfogva az alpelizib alkalmazható savcsökkentő szerekkel egyidejűleg, feltéve, hogy az alpelizibet közvetlenül étkezés után veszik be (lásd 4.2 pont).

CYP3A4-induktorok

Naponta egyszer 600 mg rifampicin (erős CYP3A4-induktor) 7 napon át tartó alkalmazása, majd a

8. napon alpelizib egyszeri 300 mg-os per os dózisával történő egyidejű beadása esetén 38%-kal csökkent az alpelizib C^max-értéke és 57%-kal csökkent annak AUC-je egészséges felnőtteknél

(N = 25). Naponta egyszer 600 mg rifampicin 15 napon át tartó alkalmazása és azzal párhuzamosan naponta egyszer 300 mg alpelizib a 8. naptól a 15. napig tartó alkalmazása esetén az alpelizib dinamikus egyensúlyi állapotban mért C^max-értéke 59%-kal, AUC-je pedig 74%-kal csökkent.

Erős CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása esetén csökken az alpelizib AUC-je, ami mérsékelheti az alpelizib hatásosságát. Az alpelizib és erős CYP3A4-induktorok (például apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazását kerülni kell. Meg kell fontolni egyidejűleg alkalmazandó gyógyszerként olyan alternatív szer alkalmazását, amely nem vagy minimális mértékben indukálja a CYP3A4-et.

Gyógyszerek, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja az alpelizib

CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- és CYP2B6-szubsztrátok

Nem szükséges a dózis módosítása, amikor az alpelizibet egy CYP3A4-szubsztráttal (például everolimusz, midazolám), CYP2C8-szubsztrátokkal (például repaglinid), CYP2C9-szubsztrátokkal (például warfarin), CYP2C19-szubsztrátokkal (például omeprazol) adják egyidejűleg. CYP2B6-szubsztrátoknál nem észlelték az expozíció számottevő változását alpelizibbel kombinációban történő alkalmazásuk esetén, az eredményeket azonban elővigyázatossággal kell értelmezni az adatok korlátozottsága miatt (lásd 5.2 pont).

Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban az alpelizib everolimusszal, egy szenzitív CYP3A4-szubsztráttal történő egyidejű alkalmazása megerősítette, hogy az alpelizib és a

CYP3A4-szubsztrátok között nincsenek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások (az AUC 11,2%-kal csökkent). Nem észleltek változást az everolimusz-expozícióban 250–300 mg közé eső alpelizib dózisok mellett.

Egészséges vizsgálati alanyoknál egy CYP2C9-szubsztrát (S-warfarin) alpelizibbel történő alkalmazása esetén átlagosan 34%-kal, illetve 19%-kal nőtt az S-warfarin expozíciója az AUC^inf és a C^max tekintetében az S-warfarin önmagában történő alkalmazásához viszonyítva; ez azt jelzi, hogy az alpelizib enyhe CYP2C9-inhibitor.

Olyan anyagok, amelyek transzporterek szubsztrátjai

In vitro vizsgálatok alapján az alpelizib (és/vagy metabolitja, a BZG791) képes gátolni az OAT3 gyógyszertranszporterek, valamint az intestinalis BCRP és P-gp működését. Az alpelizibet elővigyázatossággal kell alkalmazni ezen transzporterek keskeny terápiás indexű, szenzitív szubsztrátjaival kombinálva, ugyanis az alpelizib megnövelheti ezen szubsztrátok szisztémás expozícióját.

Hormonális fogamzásgátlók

Az alpelizib és a hormonális fogamzásgátlók közötti gyógyszerkölcsönhatás potenciált értékelő

klinikai vizsgálatokat nem végeztek.

A Piqray alkalmazása férfiak és postmenopausában levő nők esetében javallott. Nem alkalmazható várandós, vagy potenciálisan várandós nők esetében, és a szoptatás időszaka alatt (lásd 4.1 pont).

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A reprodukciós potenciállal bíró nőket tájékoztatni kell, hogy az állatkísérletek és a hatásmechanizmus azt mutatják, hogy az alpelizib káros lehet a fejlődő magzatra nézve. A patkányokkal és nyulakkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatok igazolták, hogy az alpelizib szájon át történő alkalmazása az organogenesis alatt embryotoxicitást, foetotoxicitást és teratogenitást indukált (lásd 5.3 pont).

Amennyiben reprodukciós potenciállal bíró nők szednek Piqray-t, hatékony fogamzásgátlást (például dupla mechanikus fogamzásgátló módszert) kell alkalmazniuk a kezelés során, és a Piqray-kezelés leállítását követően még legalább 1 hétig.

Azoknak a férfi betegeknek, akiknek a szexuális partnere terhes, lehetséges, hogy terhes, vagy aki teherbe eshet, óvszer használata javasolt a Piqray alkalmazása alatt és a kezelés leállítását követően még legalább 1 hétig.

Kérjük, olvassa el a fulvesztrant alkalmazási előírásának 4.6 pontját. Terhesség

A Piqray nem javallott és nem alkalmazható terhes nőknél vagy olyan nőknél, akiknél fennáll a terhesség lehetősége (lásd 4.1 pont).

Az alpelizib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Piqray alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

A Piqray-kezelés elkezdése előtt tisztázni kell a reprodukciós potenciállal rendelkező nők terhességi

státuszát.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az alpelizib kiválasztódik-e a humán vagy az állati anyatejbe.

A szoptatott csecsemőnél jelentkező súlyos mellékhatások lehetősége miatt javasolt, hogy a nők ne

szoptassanak a kezelés alatt és az utolsó Piqray-dózis bevételét követően még legalább 1 hétig. Termékenység

Az alpelizib fertilitásra gyakorolt hatásait illetően nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Állatokkal végzett, ismételt adagolású dózistoxicitási és termékenységi vizsgálatok alapján az alpelizib károsíthatja a reprodukciós potenciállal rendelkező férfiak és nők fertilitását (lásd 5.3 pont).

A Piqray kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek azt kell javasolni, hogy ha a kezelés ideje alatt fáradtságot vagy homályos látást észlelnek, legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek (lásd

A biztonságossági profil összefoglalása

A biztonságossági profil a kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú CBYL719C2301 (N = 284) és CBYL719C2303 (N = 92) vizsgálatok Piqray plusz fulvesztrant karjába bevont 376 beteg összevont biztonságossági adatain alapszik.

A leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás (> 20%-os gyakorisággal jelentették az összevont, mutációval rendelkező és a mutáció nélküli vizsgálati populációban) az emelkedett plazmaglükózszint (77,4%), az emelkedett kreatininszint (68,9%), a hasmenés (57,7%), a csökkent lymphocytaszám (56,4%), az emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint (54,5%), a bőrkiütés (50,0%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint vagy más néven alanin-aminotranszferázszint (47,6%), a hányinger (46,3%), az anaemia (45,7%), a fáradtság (43,4%), az emelkedett lipázszint (40,2%), a csökkent étvágy (35,4%), a stomatitis (27,1%), a csökkent plazmaglükózszint (26,9%), a hányás (26,9%), a testtömeg-csökkenés (25,0%), a megnyúlt aktivált parciális thromboplastinidő (aPTT) (24,5%), a hypocalcaemia (23,7%), és az nyálkahártya-gyulladás (20,5%) volt.

A leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú, gyógyszer okozta mellékhatás (≥ 2%-os gyakorisággal jelentették) az emelkedett plazmaglükózszint (35,6%), a bőrkiütés (20,2%), az emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint (13,3%), a csökkent lymphocytaszám (8,8%), az emelkedett lipázszint (6,6%), a hasmenés (6,1%), a testtömeg-csökkenés (5,9%), a fáradtság (5,3%), a hypokalaemia (5,1%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint vagy más néven alanin-aminotranszferázszint (4,5%), az anaemia (4,0%), a hypertonia (4,0%), az emelkedett

kreatininszint (2,9%), a stomatitis (2,9%), a hányinger (2,4%), az állkapocs osteonecrosisa (2,4%), a nyálkahártya-gyulladás (2,4%) és az akut vesekárosodás (2,1%) volt.

A kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás a hyperglykaemia (5,6%), a bőrkiütés (5,1%), a hasmenés (2,7%) és a fáradtság (1,9%) volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A III. fázisú klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt, gyógyszer okozta mellékhatások (7. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori

(≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat A III. fázisú klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt, gyógyszer okozta mellékhatások

   Gyógyszer okozta mellékhatások	Bármilyen fokozatú (%)
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések
   Húgyúti fertőzés1	Gyakori	35 (9,3)	2 (0,5)*
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
   Anaemia	Nagyon gyakori	172 (45,7)	15 (4,0)*
   Csökkent lymphocytaszám	Nagyon gyakori	212 (56,4)	33 (8,8)
   Csökkent thrombocytaszám	Nagyon gyakori	53 (14,1)	3 (0,8)
   Immunrendszeri betegségek és tünetek
   Túlérzékenység2	Gyakori	13 (3,5)	2 (0,5)*
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
   Emelkedett plazmaglükózszint	Nagyon gyakori	291 (77,4)	134 (35,6)
   Csökkent plazmaglükózszint	Nagyon gyakori	101 (26,9)	1 (0,3)
   Csökkent étvágy	Nagyon gyakori	133 (35,4)	7 (1,9)*
   Hypokalaemia	Nagyon gyakori	48 (12,8)	19 (5,1)
   Hypocalcaemia3	Nagyon gyakori	89 (23,7)	6 (1,6)
   Csökkent magnéziumszint	Nagyon gyakori	40 (10,6)	2 (0,5)*
   Dehidráció	Gyakori	10 (2,7)	1 (0,3)*
   Ketoacidosis4	Nem gyakori	3 (0,8)	3 (0,8)
   Hyperglykaemiás hyperosmolaris nem ketotikus szindróma(HHNKS)#	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
   Pszichiátriai kórképek
   Insomnia	Gyakori	28 (7,4)
   Idegrendszeri betegségek és tünetek
   Fejfájás5	Nagyon gyakori	60 (16,0)	2 (0,5)*
   Dysgeusia6	Nagyon gyakori	52 (13,8)	1 (0,3)*

   1. vagy

   2. fokozatú (%)

   Gyógyszer okozta mellékhatások	Bármilyen fokozatú (%)
   Szembetegségek és szemészeti tünetek
   Homályos látás	Gyakori	16 (4,3)	1 (0,3)*
   Száraz szem	Gyakori	10 (2,7)
   Uveitis	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
   Érbetegségek és tünetek
   Hypertonia	Gyakori	34 (9,0)	15 (4,0)
   Lymphoedema	Gyakori	20 (5,3)
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
   Pneumonitis7	Gyakori	6 (1,6)	2 (0,5)*
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
   Hasmenés	Nagyon gyakori	217 (57,7)	23 (6,1)*
   Hányinger	Nagyon gyakori	174 (46,3)	9 (2,4)*
   Stomatitis8	Nagyon gyakori	102 (27,1)	11 (2,9)*
   Hányás	Nagyon gyakori	101 (26,9)	2 (0,5)*
   Hasi fájdalom	Nagyon gyakori	63 (16,8)	5 (1,3)*
   Dyspepsia	Nagyon gyakori	39 (10,4)	1 (0,3)
   Fogfájás	Gyakori	13 (3,5)	1 (0,3)*
   Fogínygyulladás	Gyakori	11 (2,9)	1 (0,3)*
   Ínyfájdalom	Gyakori	12 (3,2)
   Cheilitis	Gyakori	8 (2,1)
   Pancreatitis	Nem gyakori	1 (0,3)	1 (0,3)
   Colitis#	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
   Bőrkiütés9	Nagyon gyakori	188 (50,0)	76 (20,2)*
   Alopecia	Nagyon gyakori	63 (16,8)
   Pruritus	Nagyon gyakori	61 (16,2)	3 (0,8)*
   Száraz bőr10	Nagyon gyakori	56 (14,9)	1 (0,3)*
   Erythema11	Gyakori	22 (5,9)	3 (0,8)*
   Dermatitis12	Gyakori	12 (3,2)	2 (0,5)*
   Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma	Gyakori	7 (1,9)
   Erythema multiforme	Nem gyakori	3 (0,8)	2 (0,5)*
   Stevens–Johnson-szindróma	Nem gyakori	2 (0,5)	2 (0,5)*
   Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (drug reaction with eosinophiliaand systemic symptoms, DRESS)#	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
   Angiooedema#	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
   Izomspasmus13	Gyakori	26 (6,9)
   Myalgia	Gyakori	23 (6,1)	2 (0,5)*
   Az állkapocs osteonecrosisa14	Gyakori	19 (5,1)	9 (2,4)*
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
   Akut vesekárosodás	Gyakori	22 (5,9)	8 (2,1)
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
   Fáradtság15	Nagyon gyakori	163 (43,4)	20 (5,3)*
   Nyálkahártya-gyulladás	Nagyon gyakori	77 (20,5)	9 (2,4)*
   Perifériás oedema	Nagyon gyakori	56 (14,9)
   Láz	Nagyon gyakori	61 (16,2)	3 (0,8)
   Nyálkahártya-szárazság16	Nagyon gyakori	46 (12,2)	1 (0,3)
   Oedema17	Gyakori	23 (6,1)

   1. vagy

   2. fokozatú (%)

   Gyógyszer okozta mellékhatások	Bármilyen fokozatú (%)
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
   Testtömeg-csökkenés	Nagyon gyakori	94 (25,0)	22 (5,9)*
   Emelkedett kreatininszint a vérben	Nagyon gyakori	259 (68,9)	11 (2,9)
   Emelkedettgamma-glutamiltranszferázszint	Nagyon gyakori	205 (54,5)	50 (13,3)
   Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz más névenalanin-aminotranszferázszint	Nagyon gyakori	179 (47,6)	17 (4,5)
   Emelkedett lipázszint	Nagyon gyakori	151 (40,2)	25 (6,6)
   Megnyúlt aktivált parciálisthromboplastinidő (aPTT)	Nagyon gyakori	92 (24,5)	3 (0,8)*
   Csökkent albuminszint	Nagyon gyakori	50 (13,3)	1 (0,3)*
   Emelkedett glikált haemoglobinszint	Gyakori	10 (2,7)
   * 4. fokozatú, gyógyszer okozta mellékhatásokat nem észleltek# A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások. Ezek spontán jelentésekből származnak, amelyek esetében nem mindig lehetséges megállapítani a gyakoriságot vagy a gyógyszerexpozícióval való okozati összefüggést.1 Húgyúti fertőzés: egyetlen urosepsis esetet is tartalmaz2 Túlérzékenység: beleértve az allergiás dermatitist is3 Hypocalcaemia: beleértve a beállított kalcium csökkenését4 Ketoacidosis: beleértve a diabeteses ketoacidosist is (lásd 4.4 pont)5 Fejfájás: beleértve a fejben jelentkező kellemetlen érzetet6 Dysgeusia: beleértve az ageusiát, hypogeusiát is7 Pneumonitis: beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is8 Stomatitis: beleértve az aphthosus fekélyt és a szájüreg kifekélyesedését is9 Bőrkiütés: beleértve a maculo-papularis bőrkiütést, a macularis bőrkiütést, a generalizált kiütést, a papularis bőrkiütést és a viszkető bőrkiütést is10 Száraz bőr: beleértve a cutan fissurákat, a xerosist és a xerodermát is11 Erythema: beleértve a generalizált erythemát is12 Dermatitis: beleértve a dermatitis acneiformist is13 Izomgörcsök: beleértve az izmokban jelentkező kellemetlen érzetet14 Az állkapocs osteonecrosisa: beleértve az osteonecrosist15 Fáradtság: beleértve az astheniát is16 Nyálkahártya-szárazság: beleértve a szájszárazságot, a vulvovaginalis szárazságot és az ajakszárazságot is17 Oedema: beleértve az arc feldagadását, az arc oedemáját és a szemhéj oedemát is

   1. vagy

   2. fokozatú (%)

   Kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások leírása

   Hyperglykaemia

   A III. fázisú klinikai vizsgálatok összevont biztonságossági adatkészletében hyperglykaemiáról számoltak be 258 betegnél (68,%); 2. (éhomi plazmaglükózszint > 160-250 mg/dl), 3. (éhomi plazmaglükózszint > 250–500 mg/dl) és 4. fokozatú (éhomi plazmaglükózszint > 500 mg/dl) eseményeket sorrendben a betegek 17,3%-ánál, 33,5%-ánál és 4,0%-ánál jelentettek.

   Az éhomi plazmaglükózszint és a HbA^1c-értékek alapján a betegek 51%-a számítot prediabéteszesnek (éhomi plazmaglükózszint > 100–125 mg/dl [5,6–6,9 mmol/l] és/vagy a HbA^1c 5,7–6,4%), és a betegek 4,8%-a számított cukorbetegnek (éhomi plazmaglükózszint ≥ 126 mg/dl [≥ 7,0 mmol/l] és/vagy a HbA^1c ≥ 6,5%). Összesítve a kiinduláskor prediabéteszes betegek 76%-ánál tapasztaltak hyperglykaemiát (bármilyen fokozatút), amikor alpelizibbel kezelték őket. A ≥ 2. fokozatú (az éhomi plazmaglükózszint > 160 mg/dl) hyperglykaemiás betegek körében az első megjelenésig eltelt medián időtartam 15 nap volt (szélső értékek: 5 nap – 1458 nap) (laboratóriumi eredmények alapján). A ≥ 2. fokozatú hyperglykaemia medián időtartama 8 nap volt (95%-os CI: 8–10 nap). A ≥ 2. fokozatú hyperglykaemiás betegeknél a javulásig (legalább egy fokozattal az első eseményhez képest) eltelt idő mediánja 8 nap volt (95%-os CI: 8–10 nap). A Piqray abbahagyása után a fulvesztrant-kezelést folytató betegek 95,0%-ánál az éhomi plazmaglükózszint visszatért a kiindulási (normál) értékre.

   A hyperglykaemiát antidiabetikus gyógyszerekkel kezelték, lásd 4.4 pont.

   Bőrkiütés

   A III. fázisú klinikai vizsgálatok összevont biztonságossági adatkészletében bőrkiütéssel járó eseményekről (beleértve a maculo-papularis, a macularis, a generalizált, a papularis és a viszkető bőrkiütést, a dermatitist és a dermatitis acneiformist, a gyógyszer okozta bőrkiütést és a nemi szerveken jelentkező kiütést is) 195 betegnél (51,9%) számoltak be. A bőrkiütés elsősorban enyhe vagy közepes fokú (1. vagy 2. fokozatú) volt és reagált a kezelésre, és bizonyos esetekben a bőrkiütést pruritus és száraz bőr kísérte. Kettes fokozatú eseményt a betegek 13,0%-ánál, 3. fokozatút

   20,7%-uknál jelentettek; az első megjelenésig eltelt medián időtartam 12 nap volt (szélső értékek: 2–

   220 nap).

   A kiütés elleni profilaktikus kezelést, köztük antihisztaminokat kapott betegek körében kevésbé gyakran számoltak be bőrkiütésről, mint a teljes populációban; 28,9% vs 51,9% az összes fokozat esetén, 14,1% vs 20,7% 3. fokozat esetén, valamint 4,4% vs 5,1% a Piqray végleges abbahagyásához vezető bőrkiütés esetén. Ennek megfelelően a Piqray-kezelés elkezdésével egyidejűleg profilaktikus antihisztamin-kezelés kezdhető el.

   Gasztrointesztinális toxicitás (hányinger, hasmenés, hányás)

   A III. fázisú klinikai vizsgálatok összevont biztonságossági adatkészletében hasmenésről a betegek

   57,7%-ánál, hányingerről a 46,3%-ánál, és hányásról a 26,9%-ánál számoltak be (lásd 7. táblázat).

   Kettes fokozatú hasmenéssel járó eseményeket a betegek 18,9%-ánál, 3. fokozatút 6,1%-uknál jelentettek; a ≥ 2. fokozatú hasmenés első megjelenéséig eltelt medián időtartam 49,5 nap volt (szélső értékek: 1–1731 nap).

   Súlyos hasmenésről és annak klinikai következményeiről, mint például dehydratióról és akut vesekárosodásról számoltak be a Piqray-kezelés alatt, ami megfelelő kezelés mellett megszűnt (lásd 4. táblázat). A tünetek kezelésére 197 beteg közül 40-nél (20,3%) alkalmaztak hányáscsillapítókat (például ondanszetront), 217 beteg közül 135-nél (62,2%) pedig hasmenés elleni gyógyszereket (például loperamidot).

   Az állkapocs osteonecrosisa

   A III. fázisú klinikai vizsgálatok összevont biztonságossági adatkészletében az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be a betegek 5,1%-ánál (19/376) a Piqray plusz fulvesztrant karon. Minden beteg, akinél az állkapocs osteonecrosisát észlelték, megelőzőleg biszfoszfonátokat (például zoledronsavat) vagy RANK-ligand-gátlókat (például denoszumabot) kapott. Ezért a Piqray-t és biszfoszfonátokat vagy RANK-ligand-gátlókat együttesen kapó betegeknél az állkapocs osteonecrosis kialakulásának fokozott kockázata nem zárható ki.

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   A III. fázisú klinikai vizsgálatok összevont biztonságossági adatkészletében az alpelizibbel plusz fulvesztranttal kezelt ≥ 65 éves betegeknél magasabb volt a 3-4. fokozatú hyperglykaemia előfordulási gyakorisága (44,6%), mint a < 65 éves betegeknél (32,4%), míg a < 75 éves betegeknél a 3-4. fokozatú hyperglykaemia gyakorisága 36,1% volt, szemben a ≥ 75 éves betegeknél tapasztalt 47,8%-kal.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

   Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Tünetek

A túladagolással járó mellékhatások összhangban voltak a Piqray biztonságossági profiljával, és

közéjük tartozott a hyperglykaemia, a hányinger, a gyengeség és a bőrkiütés.

Kezelés

Túladagolásnál minden esetben, amikor az szükséges, általános tüneti és szupportív intézkedéseket kell kezdeni. A Piqray-nek nincs ismert antidotuma.