PITILOX 1 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PITILOX 1 MG
A Pitilox felnőttek, 6éves vagy idősebb gyermekek és serdülők számára az emelkedett összkoleszterinszint (TC) és LDL-koleszterinszint (LDL-C) csökkentésére javallt primer hypercholesterinaemiában – beleértve a heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiát és a kombinált (kevert) dyslipidaemiát – amikor a diéta és az egyéb, nem gyógyszeres kezelés nem megfelelő.
Adagolás
A terápia megkezdése előtt a beteget koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani, melyet fontos a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni.
A szokásos kezdő dózis naponta egyszer 1mg. A dózismódosítást 4hetes vagy hosszabb időközönként kell végezni. A dózist egyénre szabottan kell megállapítani az LDL‑C-szint, a terápia célja és a beteg terápiára adott válasza alapján. A maximális napi dózis 4mg.
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra 70évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.1 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
6éves és idősebb gyermekek és serdülők:
Gyermekek Pitilox-szal való kezelését csak a hyperlipidaemia kezelésében jártas kezelőorvos végezheti. A laborértékek változását rendszeresen ellenőrizni kell.
Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos kezdő dózis naponta egyszer 1mg. A dózismódosítást 4hetes vagy hosszabb időközönként kell végezni. A dózisokat egyénre szabottan kell megállapítani az LDL‑C-szint, a terápia célja és a beteg terápiára adott válasza alapján. A 6 és 9év közötti gyermekeknél a maximális napi dózis 2mg. 10éves kortól a maximális napi dózis 4mg (lásd 4.8, 5.1 és 5.2pont).
6évesnél fiatalabb gyermekek:
A Pitilox biztonságosságát és hatásosságát 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra, azonban a pitavasztatin körültekintéssel alkalmazandó. A 4mg-os dózis alkalmazásával kapcsolatban korlátozottak az adatok bármilyen fokú vesekárosodás esetén, ezért a 4mg-os dózist CSAK szoros monitorozás mellett szabad alkalmazni, fokozatos dózistitrálást követően. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek a 4mg-os dózis nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek
A 4mg-os dózis nem javasolt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. Az adható maximális napi dózis 2mg, szoros monitorozás mellett (lásd 4.4 és 5.2pont).
Az alkalmazás módja
Csak szájon át alkalmazható, egészben kell lenyelni. A Pitilox bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül, a nap bármely szakában. A betegnek érdemes a tablettát mindennap ugyanabban az időpontban bevenni. A sztatin-terápia általában este hatékonyabb a lipidmetabolizmus cirkadián ritmusa miatt.
Ha a gyerek vagy a serdülő nem képes lenyelni a tablettát, szükség esetén a tabletta diszpergálható egy pohár vízben, amit azonnal meg kell inni. A pontos adagolás biztosítása érdekében öblítse át a poharat egy második pohárnyi vízzel, és azt is igya meg. A tablettát nem szabad savas gyümölcslében vagy tejben diszpergálni.
A Pitilox ellenjavallt:
- a pitavasztatinnal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyaggal vagy más sztatinokkal szembeni ismert túlérzékenység esetén;
- súlyos májkárosodásban, aktív májbetegségben szenvedő betegeknél vagy akiknél ismeretlen eredetű, tartós szérumtranszaminázszint-emelkedés tapasztalható (a normálérték felső határának [Upper Limit of Normal, ULN] háromszorosát meghaladó érték);
- myopathiában szenvedő betegeknél;
- ciklosporin egyidejű adásakor;
- terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve ha a fogamzóképes nő nem alkalmaz megfelelő fogamzásgátló módszert.
A vázizomzatra kifejtett hatások
A többi HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz (sztatinok) hasonlóan fennáll a myalgia, myopathia és ritkán a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata. A betegeket meg kell kérni arra, hogy jelentsenek bármilyen izommal kapcsolatos tünetet. A kreatin-kináz-szintet (CK-szint) minden olyan betegnél meg kell mérni, aki izomfájdalmat, izomérzékenységet vagy gyengeséget jelent, különösen, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri.
A kreatin-kináz-szint mérése kimerítő edzést követően vagy a CK-szint emelkedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelését zavarhatja. Emelkedett CK-koncentráció esetén (>5×ULN), 5-7napon belül megerősítő mérést kell végezni.
Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált necrotizáló myopathiáról (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximalis izomgyengeség és emelkedett kreatin-kináz-szérumszint jellemzi, ami a sztatin-kezelés megszakítása ellenére is fennmarad.
A Pitilox-ot tilos együtt adni szisztémásan alkalmazott fuzidinsav-készítményekkel, vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követő 7napon belül alkalmazni. Azon betegek esetében, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása nélkülözhetetlen, a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani a sztatin-kezelést. Fuzidinsav és sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél (néhány esetben végzetes) rhabdomyolysisről számoltak be (lásd 4.5pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy nyomásérzékenységet tapasztalnak, azonnal forduljanak orvoshoz.
A sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7nappal kezdhető újra. Kivételes körülmények között, amikor fuzidinsav hosszan tartó, szisztémás alkalmazása szükséges (pl. súlyos fertőzések kezelése céljából), eseti alapon megfontolandó a Pitilox és a fuzidinsav egyidejű adása, ami azonban szoros orvosi felügyelet igényel.
A kezelés megkezdése előtt
Ahogy a többi sztatint, a Pitilox-ot is fokozott körültekintéssel szabad rendelni olyan betegeknek, akiknél a rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. A kiindulási referenciaszint meghatározása céljából a kreatin-kináz-szintet meg kell mérni a kezelés megkezdése előtt az alábbi esetekben:
-
vesekárosodás;
-
hypothyreosis;
-
öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi anamnézisben;
-
más sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás előfordulása az anamnézisben;
-
májbetegség vagy alkoholabúzus előfordulása az anamnézisben;
-
idős betegeknél (70éves kor felett) más rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállása esetén.
Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt. A Pitilox-kezelést nem szabad megkezdeni, amennyiben a CK‑szint >5×ULN.
A kezelés ideje alatt
Arra kell ösztönözni a betegeket, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, izomgyengeséget vagy izomgörcsöket észlelnek. Mérni kell a kreatin-kináz szintjét és emelkedett CK-szint esetén (>5×ULN) a kezelést abba kell hagyni. Ha az izomtünetek súlyosak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5-szörösét. Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint normalizálódik, a Pitilox-kezelés újrakezdése megfontolható 1mg‑os dózissal, szoros monitorozás mellett.
Májra gyakorolt hatások
Más sztatinokhoz hasonlóan, a Pitilox is fokozott körültekintéssel alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében májbetegség szerepel, vagy akik rendszeresen nagy mennyiségű alkoholt fogyasztanak. Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a pitavasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés alatt rendszeresen. A Pitilox-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél tartósan emelkedett, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó szérumtranszamináz-szint (GPT és GOT) áll fenn.
Vesére gyakorolt hatások
A Pitilox fokozott körültekintéssel alkalmazandó közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A dózisnövelést csak szoros monitorozás mellett szabad végezni. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegknél a 4mg dózis nem javasolt (lásd 4.2pont).
Diabetes mellitus
Néhány bizonyíték arra utal, hogy a sztatinok – mint gyógyszercsoport – megemelik a vércukorszintet, valamint a diabetes későbbi kialakulása szempontjából nagy kockázatnak kitett betegeknél, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatin-kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok – a vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó – előnye meghaladja ezt a kockázatot. A hyperglykaemia kockázatának kitett betegek (éhomi glükózszint 5,6–6,9mmol/l, BMI>30kg/m2, emelkedett trigliceridszint, hypertonia) állapotát a nemzeti irányelveknek megfelelően, klinikailag és laboratóriumi vizsgálatokkal monitorozni kell. Azonban sem a forgalomba hozatal utáni biztonságossági surveillance vizsgálatokból, sem a prospektív vizsgálatokból nem állapítható meg szignál a pitavasztatin-kezelés és a diabetes kialakulásának kockázata kapcsán (lásd 5.1pont).
Interstitialis tüdőbetegség
Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8pont). A betegség kialakulását jelezheti dyspnoe, száraz köhögés és általános állapotromlás (fáradtság, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.
Gyermekek és serdülők
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a Pitilox 6éves vagy annál idősebb gyermekek növekedésére és nemi érésére gyakorolt, hosszú távú hatásáról. A serdülő lányokat a megfelelő fogamzásgátló módszerekkel kapcsolatosan tanácsadásban kell részesíteni a Pitilox-kezelés ideje alatt (lásd 4.3 és 4.6pont).
Egyéb hatások
Eritromicin, egyéb makrolid antibiotikumok vagy fuzidinsav alkalmazásokor a Pitilox-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt (lásd 4.5pont). A Pitilox körültekintéssel alkalmazandó olyan betegeknél, akik ismerten myopathiát okozó gyógyszert szednek (például fibrátok vagy niacin, lásd 4.5pont).
Segédanyagok
A Pitilox laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8pont). A Pitilox alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.
A pitavasztatin többféle májtranszporter (beleértve a szervesanion-transzporter polipeptidet, OATP), segítségével aktív transzporttal jut az emberi májsejtekbe. A májtranszporterek a következő kölcsönhatásokban vehetnek részt.
Ciklosporin: A pitavasztatin dinamikus egyensúlyi állapota esetén egy egyszeri dózisú ciklosporin egyidejű adása a pitavasztatin AUC-értékének 4,6-szeres emelkedését okozta. Nem ismert a ciklosporin hatása a pitavasztatinra mindkét hatóanyag dinamikus egyensúlyi állapota esetén. A Pitilox alkalmazása ellenjavallt ciklosporinnal kezelt betegeknél (lásd 4.3pont).
Eritromicin: A pitavasztatin eritromicinnel való együttes adása, a pitavasztatin AUC-értékének 2,8‑szeres növekedését idézte elő. Eritromicinnel vagy más makrolid antibiotikummal való kezelés alatt a Pitilox-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt.
Gemfibrozil és egyéb fibrátok: A fibrátok önmagukban történő alkalmazása esetenként myopathiával jár. Sztatinok fibrátokkal történő egyidejű alkalmazása esetén fokozott a myopathia, illetve a rhabdomyolysis kockázata. A Pitilox-ot körültekintéssel kell alkalmazni fibrátokkal együtt (lásd 4.4pont). Farmakokinetikai vizsgálatokban a pitavasztatin gemfibrozillal történő egyidejű alkalmazása a pitavasztatin AUC-értékének 1,4-szeres emelkedését, a fenofibrát AUC-értékének pedig 1,2-szeres emelkedését idézte elő.
Niacin: Pitavasztatinnal és niacinnal nem végeztek interakciós vizsgálatot. A niacin monoterápiában történő alkalmazása összefüggésbe hozható a myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásával. Ezért a Pitilox és a niacin egyidejű alkalmazása körültekintést igényel.
Fuzidinsav: A szisztémás fuzidinsav-készítmények és sztatinok egyidejű adása fokozhatja a myopathia (pl. rhabdomyolysis) kockázatát. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (legyen az farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mindkettő) egyelőre nem ismert. Az ezzel a kombinációval kezelt betegeknél rhabdomyolysisről számoltak be (néhány haláleset is történt).
Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, annak teljes időtartamára fel kell függeszteni a Pitilox-terápiát. Lásd még 4.4pont.
Glekaprevir és pibrentaszvir: A HMG-CoA-reduktáz-gátlók és a glekaprevir/pibrentaszvir egyidejű alkalmazása növelheti a HMG-CoA-reduktáz-gátlók plazmakoncentrációját. A pitavasztatint nem vizsgálták, de valószínűleg ugyanez a kölcsönhatás fog előfordulni. A glekaprevir/pibrentaszvir kezelés kezdetén a legkisebb Pitilox-dózis alkalmazása ajánlott, továbbá az ezen kombinációt alkalmazó betegek állapotának klinikai monitorozása javasolt.
Rifampicin: A pitavasztatinnal történő egyidejű alkalmazás a pitavasztatin AUC-értékének 1,3-szeres emelkedését idézte elő a májba történő csökkent felvétel miatt.
Proteáz-inhibitorok és nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók: Lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir vagy efavirenz Pitilox-szal való egyidejű alkalmazása a pitavasztatin AUC-értékének csekély változását okozhatja.
Ezetimib, valamint a glükuronid-metabolitja gátolja a táplálékból és az epéből származó koleszterin felszívódását. A pitavasztatin egyidejű alkalmazásának nincs hatása az ezetimib vagy glükuronid-metabolitjának plazmakoncentrációjára. Az ezetimibnek nincsen hatása a pitavasztatin plazmakoncentrációjára.
CYP3A4-gátlók: Gyógyszer-interakciós vizsgálatokban az itrakonazol és a grépfrútlé – ismerten CYP3A4-gátlók – nem mutatott szignifikáns hatást a pitavasztatin plazmakoncentrációjára.
Digoxin mint ismert P-gp-szubsztrát: nem lép kölcsönhatásba pitavasztatinnal. Egyidejű alkalmazásukkor nem volt tapasztalható szignifikáns változás sem a pitavasztatin, sem a digoxin koncentrációjában.
Warfarin: Egészséges önkénteseket vizsgálva, naponta 4mg pitavasztatin együttes adása nem volt hatással a warfarin dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára és farmakodinamikájára (INR és PT). Azonban a többi sztatinhoz hasonlóan, azoknál a betegeknél, akik warfarint szednek: a protrombinidő vagy az INR-érték ellenőrzése szükséges, ha kezelésüket Pitilox-szal egészítik ki.
Gyermekek és serdülők
Gyógyszer–gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek. A kölcsönhatások mértéke gyermekeknél és serdülőknél nem ismert.
Terhesség
A Pitilox alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3pont). Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a pitavasztatin-kezelés alatt. Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin-bioszintézis eredményeképpen létrejövő köztitermékek nélkülözhetetlenek a magzat fejlődéséhez, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásából eredő kockázat nagyobb, mint a terhesség idején alkalmazott terápiából származó előny. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak, de teratogén potenciált nem (lásd 5.3pont). Amennyiben a beteg gyermeket szeretne, a kezelést legalább egyhónappal a fogantatás előtt abba kell hagynia. Amennyiben a beteg a pitavasztatin-terápia ideje alatt teherbe esik, a kezelést azonnal abba kell hagyni.
Szoptatás
A Pitilox alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont). A pitavasztatin kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe. Nem ismert, hogy a gyógyszer kiválasztódik-e humán anyatejbe.
Termékenység
Jelenleg nincsenek adatok.
Nincsenek olyan jellegzetes mellékhatások, amelyek alapján a Pitilox károsan befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban figyelembe kell venni, hogy a Pitilox-kezelés alatt szédülést és aluszékonyságot jelentettek.
A biztonságossági profil összefoglalása
Kontrollos klinikai vizsgálatokban – a javasolt dózisok alkalmazásakor – a pitavasztatinnal kezelt betegek kevesebb mint 4%‑a hagyta abba a vizsgálatot a mellékhatások miatt. A kontrollos klinikai vizsgálatokban a myalgia volt a leggyakrabban jelentett, pitavasztatinnal kapcsolatos mellékhatás.
A mellékhatások összefoglalása
A világszerte végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban és kiterjesztett vizsgálatokban a javasolt dózisok mellett megfigyelt mellékhatások és gyakoriságuk az alábbi listában láthatók, szervrendszeri kategóriák szerint csoportosítva. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: anaemia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori: anorexia
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori: insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: fejfájás
Nem gyakori: szédülés, dysgeusia, aluszékonyság
Nem ismert: myasthenia gravis
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Ritka: csökkent látásélesség
Nem ismert: ocularis myasthenia
Fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori: tinnitus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: székrekedés, hasmenés, dyspepsia, hányinger
Nem gyakori: hasi fájdalom, szájszárazság, hányás
Ritka: glossodynia, akut pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori: emelkedett transzaminázszint (glutamát-oxálacetát-transzamináz, glutamát-piruvát-transzamináz)
Ritka: cholestaticus sárgaság
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori: pruritus, bőrkiütés
Ritka: urticaria, erythema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori: myalgia, arthralgia
Nem gyakori: izomgörcsök
Nem ismert: immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4pont)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori: pollakisuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori: asthenia, rossz közérzet, fáradtság, perifériás ödéma
Kontrollos klinikai vizsgálatokban a pitavasztatint szedő betegek 1,8%-nál (2800-ból 49beteg esetében) a vér kreatin-kináz-szintje a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó értékre emelkedett. A normálérték felső határának tízszeresét meghaladó kreatin-kináz-szint izomtünetekkel egyidejűleg ritka, a 4mg pitavasztatinnal kezelt 2406betegből csak 1-nél fordult elő (0,04%).
Gyermekek és serdülők
A klinikai biztonságossági adatbázis 142pitavasztatint szedő gyermek és serdülő biztonságossági adatait tartalmazta. Közülük 87-en voltak 6 és11év közötti életkorúak, 55beteg 12 és betöltött 18.év közötti életkorú volt. Összesen 91beteg egy évig szedte a pitavasztatint, 12-en két és fél évig és 2-en pedig három évig. A mellékhatások miatt a pitavasztatinnal kezelt betegek kevesebb mint 3%‑ának kellett abbahagynia a vizsgálatot. A leggyakrabban jelentett pitavasztatinnal összefüggő mellékhatások a klinikai programban a következők voltak: fejfájás (4,9%), myalgia (2,1%) és hasi fájdalom (4,9%). Az elérhető adatok alapján gyermekeknél és serdülőknék a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan hasonló a felnőtteknél tapasztaltakhoz.
Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok
Japánban közel 20000betegnél, egy 2éves, prospektív, forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatot végeztek. A 20000betegnek a túlyomó többsége 1mg vagy 2mg pitavasztatint kapott és nem 4mg-ot. A betegek 10,4%-nál jelentettek olyan mellékhatásokat, amelyeknél a pitavasztatinnal az ok–okozati összefüggést nem lehet kizárni. A betegek 7,4%-a hagyta abba a vizsgálatot a mellékhatások miatt. A myalgia aránya 1,08% volt. A mellékhatások nagy része enyhe volt. A mellékhatások aránya a 2év alatt magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében gyógyszerallergia (20,4%) vagy máj-, illetve vesebetegség (13,5%) szerepelt.
Az alábbiakban látható a javasolt dózisok alkalmazása esetén, a prospektív, forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatban megfigyelt mellékhatások és gyakoriságaik felsorolása, amelyeket a világszerte végzett, kontrollált klinikai vizsgálatokban nem észleltek.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Ritka: kóros májműködés, májbetegség
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Ritka: myopathia, rhabdomyolysis
A forgalomba hozatal utáni megfigyeléses vizsgálat során két esetben hospitalizációt igénylő rhabdomyolysist jelentettek (betegek 0,01%-a).
Ezenkívül a pitavasztatin összes ajánlott dózisával kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően spontán bejelentések érkeztek a vázizomzatra kifejtett hatásokról, köztük myalgiáról és myopathiáról. Rhabdomyolysisről is beszámoltak akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, beleértve a halálos kimenetelű rhabdomyolysist is. Spontán jelentések a következő eseményekről is érkeztek (a gyakorisága forgalomba hozatalt követő vizsgálatokban megfigyelteken alapszik).
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: hypoaesthesia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: hasi diszkomfortérzés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem ismert: angiooedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert: lupus-szerű szindróma
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Ritka: gynaecomastia
A sztatin gyógyszercsoport hatásai
A következő mellékhatásokat jelentették néhány sztatinnál:
-
alvászavarok, beleértve a rémálmokat;
-
memóriavesztés;
-
szexuális zavarok;
-
depresszió;
-
interstitiális tüdőbetegség kivételes estei, különösen hosszú távú alkalmazásnál (lásd 4.4pont);
-
diabetes mellitus: a gyakoriság a rizikófaktorok (éhomi vércukorszint ≥5,6mmol/l, BMI >30kg/m2, emelkedett trigliceridszintek, hipertónia az anamnézisben) jelenlététől vagy hiányától függ.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - PITILOX 1 MG
Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, ATC-kód: C10AA08.
Hatásmechanizmus
A pitasztatin kompetitíven gátolja a HMG-CoA-reduktázt, a koleszterinszintézis sebesség-meghatározó enzimét, gátolva a májban a koleszterinszintézist. A májban lévő LDL-receptorok expressziójának növelésével elősegíti a vérben keringő LDL felvételét, csökkentve ezzel a vér összkoleszterin (TC) és LDL-koleszterin (LDL-C) koncentrációját. A máj koleszterinszintézisének tartós gátlása által csökkenti a VLDL vérbe történő szekrécióját és a plazma trigliceridszintjét (TG).
Farmakodinámiás hatások
A pitavasztatin csökkenti a megemelkedett LDL‑C-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin (HDL-C) szintjét. Csökkenti az ApoB szintjét és változó mértékű növekedést eredményez az ApoA1-szintjében (lásd 1.táblázat). Csökkenti továbbá a non-HDL-C-szintjét, az emelkedett TC/HDL-C és az ApoB/ApoA1 hányadost.
1.táblázat A primer hypercholesterinaemiában szenvedő betegek különböző dózisokkal végzett kezelésre adott válaszai (12héten át mért értékek, a kiindulási értékhez képest, a változás korrigált átlagos százalékos értéke):
| dózis | N | LDL-C | TC* | HDL-C | TG | ApoB | ApoA1 |
| placebo | 51 | -4,0 | -1,3 | 2,5 | -2,1 | 0,3 | 3,2 |
| 1mg | 52 | -33,0 | -22,8 | 9,4 | -14,8 | -24,1 | 8,5 |
| 2mg | 49 | -38,2 | -26,1 | 9,0 | -17,4 | -30,4 | 5,6 |
| 4mg | 50 | -46,5 | -32,5 | 8,3 | -21,2 | -36,1 | 4,7 |
*nem korrigált érték
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A kontrollos klinikai vizsgálatokba 1687primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő beteget vontak be – köztük 1239beteget a terápiás dózissal kezeltek (a kiindulási LDL-C-érték átlaga megközelítőleg 4,8mmol/l) – a pitavasztatin konzisztensen csökkentette az LDL-C-, az összkoleszterin-, a non-HDL-C-, a triglicerid- és az ApoB-koncentrációt valamint megemelte a HDL‑C- és az ApoA1 koncentrációját. A TC/HDL-C és az ApoB/ApoA1 hányados értéke csökkent. 2mg pitavasztatin alkalmazása az LDL-C-szintet 38–39%-kal csökkentette, a 4mg pitavasztatin pedig 44–45%-kal. A 2mg-ot szedő betegek nagyrésze elérte az Európai Atherosclerosis Társaság (European Atherosclerosis Society, EAS) az LDL-C-szintjére vonatkozó kezelési célértékét (<3mmol/l).
Egy kontrollos klinikai vizsgálatban 942, 65éves vagy annál idősebb, primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában (a kiindulási LDL-C-érték átlaga megközelítőleg 4,2mmol/l) szenvedő beteg vett részt. Közülük 434beteget kezeltek 1mg, 2mg vagy 4mg pitavasztatinnal. Az LDL-C-érték 31%-kal csökkent 1mg-os dózisú, 39%-kal 2mg-os dózisú és 44,3%-kal 4mg-os dózisú pitavasztatin alkalmazásakor. Körülbelül a betegek 90%-a érte el az EAS kezelési célértékét. A betegek több mint 80%-a egyéb gyógyszert is szedett egyidejűleg, de a mellékhatások incidenciája hasonló volt az összes kezelési csoportban. A mellékhatások miatt a betegek kevesebb mint 5%‑a hagyta abba a vizsgálatot. A biztonságossági és hatásossági eredmények a különböző életkorú alcsoportokban (65–69; 70–74 és ≥75év) hasonlóak voltak.
Kontrollos klinikai vizsgálatokban összesen 761beteg vett részt (közülük 507beteg 4mg pitavasztatint kapott), akik primer hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedtek, és 2 vagy több cardiovascularis rizikófaktorral rendelkeztek (a kiindulási LDL-C-érték átlaga megközelítőleg 4,1mmol/l), vagy kevert dyslipidaemiában és 2.típusú cukorbetegségben szenvedtek (a kiindulási LDL-C-érték átlaga megközelítőleg 3,6mmol/l). A résztvevők megközelítőleg 80%-a érte el a releváns EAS-célértéket (a rizikótól függően 3mmol/l vagy 2,5mmol/l). Az LDL-C értéke az első betegcsoportban 44%-kal, a másodikban 41%-kal csökkent.
A legfeljebb 60hétig tartó primer hypercholesterinaemiát és kevert dyslipidaemiát tanulmányozó hosszú távú vizsgálatokban az EAS-célérték teljesítése az LDL-C-szint állandó és stabil csökkenése révén fennmaradt, a HDL-C-koncentráció pedig tovább emelkedett. Egy vizsgálatban 1346olyan beteg vett részt, akik már kaptak egy 12hetes sztatin-terápiát, melynek következtében az LDL-C szintje 42,3%‑kal csökkent, az EAS kezelési célértékét a résztvevők 69%-a érte el, míg a HDL-C-szint 5,6%‑kal emelkedett. További 52hétig tartó 4mg pitavasztatin-kezeléssel az LDL-C-szint 42,9%-kal csökkent, az EAS kezelési célértékét a résztvevők 74%-a érte el, míg a HDL-C-szint 14,3%-kal nőtt.
Japánban egy 2éves megfigyeléses vizsgálat kiterjesztéseként (LIVES-01, lásd 4.8pont) 6582hypercholesterinaemiában szenvedő beteget vizsgáltak, akik két éven keresztül 1mg, 2mg vagy 4mg pitavasztatint szedtek majd további 3évig folytatták a kezelést (teljes kezelés: 5év). Az 5éven át tartó vizsgálat alatt az LDL-C szintjének csökkenése (-30,5%) a 3.hónaptól kezdve a vizsgálat befejezéséig fennmaradt. A HDL-C-érték a 3.hónapban 1,7%-kal, az 5.év végére pedig 5,7%-kal emelkedett. Nagyobb HDL-C-érték-növekedést figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik alacsonyabb kiindulási HDL-C-értékkel rendelkeztek (<40mg/dl), például a szérumszint a 3.hónapban 11,9%-kal, az 5év végére pedig 28,9%-kal emelkedett.
Atherosclerosis
A Japan-ACS vizsgálat összehasonlította a 4mg pitavasztatinnal és a 20mg atorvasztatinnal végzett 8–12hónapos kezelés koszorúérplakk térfogatára gyakorolt hatását 251betegnél, akik intravascularis ultrahang segítségével végzett, percutan coronaria-intervencióban részesültek akut koronária szindróma miatt. Ez a vizsgálat a plakk térfogatának körülbelül 17%-os csökkenését mutatta mindkét kezelési csoportban (-16,9±13,9% pitavasztatin és -18,1±14,2% atorvasztatin esetében). Mindkét hatóanyag noninferiornak bizonyult a másikkal szemben. Mindkét esetben a plakkregresszió negatív ér-remodellinggel járt együtt (113,0–105,4mm3). Nem volt szignifikáns összefüggés az LDL-C szintjének csökkenése és a plakkregresszió között ebben a vizsgálatban, ellentétben a placebokontrollos vizsgálatok eredményeivel.
A mortalitásra és morbiditásra gyakorolt kedvező hatásokat eddig csak HIV-fertőzéssel összefüggő hypercholesterolemia esetén értékelték (lásd alább).
Diabetes mellitus
Egy nyílt elrendezésű, prospektív, kontrollos vizsgálatba, 1269,csökkent glükóztoleranciával rendelkező japán beteget vontak be, akiket életmódbeli változásra randomizáltak napi 1mg vagy 2mg pitavasztatin alkalmazásával vagy pitavasztatin-kezelés nélkül. A kontrollcsoport 45,7%-ánál cukorbetegség alakult ki, összehasonlítva a pitavasztatin-csoporttal, ahol a betegek 39,9%-ánál alakult ki diabetes 2,8év alatt, 0,82-es relatív hazárddal [95%-os CI: 0,68-0,99].
Egy 4815,cukorbetegségben nem szenvedő beteg adataival – a betegek legalább 12hetes időtartamú (nyomonkövetés súlyozott átlaga 17,3hét [SD 17,7hét]), randomizált, kontrollos, kettős vak vizsgálatban vettek részt – végzett metaanalízis kimutatta a pitavasztatin semleges hatását az újonnan kialakuló cukorbetegség kockázatára, a kontrollszemélyek 0,98%-ánál és a pitavasztatint szedő betegek 0,50%‑nál alakult ki cukorbetegség (relatív kockázat 0,70 [95%-os CI: 0,30-1,61]). Míg a kontrollszemélyek 6,5%-át (103/1579) placebóval kezelték, a többi beteg sztatint kapott: atorvasztatint, pravasztatint és szimvasztatint.
Gyermekek és serdülők
Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban – NK-104-4.01EU (n=106; 48fiú és 58lány) – a hyperlipidaemia magas kockázatával (éhomi plazma LDL-C ≥160mg/dl [4,1mmol/l] vagy LDL-C ≥130mg/dl [3,4mmol/l], további rizikófaktorokkal) rendelkező ≥6és<17év közötti gyermekek és serdülők 1mg, 2mg, 4mg pitavasztatint vagy placebót kaptak 12héten keresztül. A vizsgálat kezdetekor a betegek nagyrészét heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiával diagnosztizálták. Megközelítőleg 41%-uk 6–<10éves gyermek volt. Megközelítőleg 20%-uk a Tanner-skála szerinti II., 9%-uk a III., 12%-uk a IV. és 9%-uk az V.stádiumba tartozott. Az átlagos LDL-C-szint 23,5%-kal csökkent az 1mg-os, 30,1%-kal a 2mg-os és 39,3%-kal a 4mg-os pitavasztatin-dózis alkalmazásánál, míg a placebóval 1%-os csökkenés volt megfigyelhető.
Egy 52hetes, nyílt elrendezésű, kiterjesztett és biztonságossági vizsgálatban (NK-104-4.02EU) a hyperlipidaemia magas kockázatával rendelkező, ≥6éves és <17éves gyermekek és serdülők 52héten keresztül pitavasztatint kaptak. A vizsgálatban részt vevő 113beteg között 55fiú és 58lány volt, köztük 87beteg vett részt a 12hetes placebokontrollos vizsgálatban. Mindegyik beteg naponta 1mg pitavasztatinnal kezdte a kezelést, majd a dózist 2mg vagy 4mg pitavasztatinra titrálhatták fel annak érdekében, hogy elérjék az optimális LDL-C-célértéket (<110mg/dl; 2,8mmol/l), ami a 4. és 8.heti LDL-C-értéken alapszik. A vizsgálat kezdetekor, a betegek 37%-a volt 6–<10éves gyermek, és körülbelül 22% a Tanner-skála szerinti II., 11% a III., 12% a IV. és 13% az V. stádiumba tartozott. A betegek nagyrészénél (n=103) a dózist napi 4mg-ra titrálták fel. Az átlagos LDL-C-szint 37,8%-kal csökkent az 52.heti végponton. Összesen 47beteg (42,0%) érte el az AHA minimális LDL-C-szint-célértéket (<130mg/dl), és 23-an (20,5%) érték el az ideális LDL-C-célértéket (<110mg/dl) az 52.héten. Az LDL-C átlagos csökkenése a ≥6 – <10év közötti betegeknél (n=42) 40,2% volt az 52.heti végponton, míg a ≥10 – <16éves életkorúaknál (n=61) ez az érték 36,7%, és a ≥16 – <17éveseknél (n=9) pedig 34,5% volt. A betegek neme látszólag nem befolyásolta a választ. Ezenkívül az átlagos összkoleszterinszint 29,5%-kal, az átlagos trigliceridszint 7,6%-kal csökkent az 52.heti végponton.
Az Európai Gyógyszerügynökség Gyermekgyógyászati Bizottsága 6évesnél fiatalabb gyermekeknél és homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől.
HIV-fertőzött populáció
A pitavasztatin és más sztatinok LDL-C-szintre kifejtett hatássosága kisebb a hypercholesterinaemiában szenvedő, HIV-fertőzött vagy az arra kezelést kapó betegeknél, mint az elsődleges hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő és nem HIV-fertőzött betegeknél.
Az INTREPID vizsgálat, amelybe összesen 252,HIV-fertőzött dyslipidaemiás beteget (n=126 karonként) vontak be, egy 4hetes kimosási (wash out) / diétás bevezető szakasszal kezdődött, majd a betegeket napi egyszer 4mg pitavasztatin-kezelésre vagy 40mg pravasztatin-kezelésre randomizálták, ezt 52héten keresztül kapták. Az elsődleges hatásossági végpontot a 12.hétnél értékelték.
Az éhomi LDL-C- szérumszint a pitavasztatinnal kezelt csoportban 12hét alatt 31%-kal, 52hét alatt 30%-kal csökkent, míg a pravasztatinnal kezelt csoportban ez a két érték 21% és 20% volt (a kezelési különbség LS átlaga a 12.héten-9,8%, P<0,0001, az 52.héten-8,4% P=0,0007). Statisztikailag szignifikáns kezelési különbség volt az átlagos százalékos változásban a kiindulástól a 12.és52.hétig és az összkoleszterin, a non-HDL-koleszterin és az ApoB-szint másodlagos hatásossági végpontban. Mindegyik paraméter esetén nagyobb mértékű csökkenés volt tapasztalható a pitavasztatin-csoportban a pravasztatin-csoporthoz képest. Sem új biztonságossági szignált, sem nemkívánatos eseményeket nem figyeltek meg a 4mg pitavasztatin alkalmazása mellett. Az 52.héten virológiai hatástalanságot (amelyet a következőképp határoztak meg: HIV-1 RNS vírusterhelés értéke >200kópia/ml és >0,3-log növekedés a kiindulási értékről) jelentettek 4alanynál (3,2%) a pitavasztatin-csoportban és 6alanynál (4,8%) a pravasztatin-csoportban, az egyes kezelési csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség.
A REPRIEVE vizsgálatban összesen 7769, alacsony vagy közepes cardiovascularis kockázatú, antivirális kezelésben részesülő HIV-fertőzött résztvevőt randomizáltak 4 mg pitavasztatinra vagy placebokezelésre, és hosszú távon figyelemmel kísérték őket a jelentős cardiovascularis nemkívánatos események észlelése érdekében. A résztvevők átlagéletkora 50év volt, a HIV-vel való együtt élés átlagos időtartama 13év (átlagos CD4-szám621 sejt/mm3), és a résztvevők 32%-a nő volt. A vizsgálatot átlagosan 5,1éves kezelési időtartam után (tartomány: 4,4–5,9) leállították.
A jelentős cardiovascularis nemkívánatos események incidenciája a pitavasztatin-csoportban 4,81/1000betegév volt, míg a placebocsoportban 7,32/1000betegév (relatív hazárd 0,65, 95% CI 0,48–0,90, P=0,002). A cukorbetegség incidenciája a pitavasztatin-csoportban 5,3% (206eset), a placebocsoportban 4,0% (155eset) volt.
Felszívódás
A pitavasztatin gyorsan felszívódik a gastrointestinalis traktus felső részéből, és szájon át történő alkalmazás után 1órán belül eléri a maximális plazmakoncentrációt. Az étkezés nem befolyásolja a felszívódást. A változatlan hatóanyag enterohepaticus körforgáson megy keresztül, jól felszívódik a jejunumból és az ileumból. A pitavasztatin abszolút biohasznosulása 51%.
Eloszlás
A pitavasztatin fehérjekötődése a humán plazmában több mint 99%, nagyrészt albuminhoz és alfa‑1 savas-glikoproteinhez kötődik. Az átlagos eloszlási térfogata megközelítőleg 133liter. A pitavasztatin aktív transzporttal jut a metabolizmus helyszínére, a májsejtekbe, amelyekbe többféle májtranszporteren keresztül, köztük az OATP1B1 és az OATP1B3, jut be. A plazma AUC-értéke változó, a legnagyobb és a legkisebb értékek között körülbelül négyszeres az eltérés. Az SLCO1B1-val (OATP1B1-t kódoló gén) végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy ennek a génnek a polimorfizmusa lehet felelős az AUC variabilitásáért. A pitavasztatin nem szubsztrája a P-glikoproteinnek.
Biotranszformáció
A pitavasztatin változatlan formája a gyógyszer elsődleges formája a plazmában. A fő metabolit egy inaktív lakton, amely az UDP-glükuronozil-transzferáz (UGT1A3 és 2B7) által, észter típusú pitavasztatin-glükoronid konjugátumon keresztül keletkezik. 13emberi citokróm P450 (CYP) izoformát felhasználó in vitro vizsgálatok eredményei alapján a pitavasztatin CYP enzimeken keresztüli metabolizmusa minimális. A CYP2C9 (és kisebb mértékben a CYP2C8) felelős a pitavasztatin minor metabolitokká történő átalakításában.
Elimináció
A pitavasztatin változatlan formában, gyorsan kiürül a májból az epébe, ugyanakkor enterohepaticus körforgáson megy keresztül, ami hozzájárul a hatásának időtartamához. A pitavasztatin kevesebb mint 5%-a ürül a vizelettel. A plazma eliminációs felezési ideje 5,7óra (egyszeri dózis) és 8,9óra (dinamikus egyensúlyi állapot) között változik. Az oralis látszólagos clearence mértani átlaga egy egyszeri dózis után 43,4l/óra.
A táplálék hatása
Magas zsírtartalmú étel elfogyasztásakor a pitavasztatin maximális plazmakoncentrációja 43%-kal csökkent, de az AUC-érték változatlan maradt.
Különleges betegcsoportok
Idősek: Egy fiatal és idős (≥65éves) egészséges önkénteseket összehasonlító farmakokinetikai vizsgálatban a pitavasztatin AUC-értéke 1,3-szer magasabb volt az idősebb alanyoknál. A klinikai vizsgálatok szerint ennek nincsen hatása a pitavasztatin biztonságosságára és hatásosságára az idős betegeknél.
Nem: Egy férfi és nő egészséges önkénteseket összehasonlító farmakokinetikai vizsgálatban a pitavasztatin AUC-értéke nőknél 1,6-szeresére növekedett. A klinikai vizsgálatok szerint ennek nincsen hatása a pitavasztatin biztonságosságára és hatássoságára a nőbetegeknél.
Rassz: Nem volt különbség a pitavasztatin farmakokinetikai profiljában a japán és a kaukázusi egészséges önkéntesek között, ha az életkort és a testtömeget is figyelembe vették.
Gyermekek és serdülők: Korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre gyermekeknél és serdülőknél. Az NK-104-4.01EU vizsgálatban (lásd 5.1pont) a szórványos mintavételek alapján dózisfüggő hatást mutattak ki a pitavasztatin plazmakoncentrációjára a dózis bevétele után 1órával. Azt is jelezték, hogy a dózis beadása után 1órával a koncentráció fordítottan arányos volt a testtömeggel, és magasabb lehet gyermekeknél, mint felnőtteknél.
Vesekárosodás: Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél az AUC-érték 1,8-szeresére nőtt, a hemodialízis-kezelés alatt álló betegeknél az AUC-érték 1,7-szeresére nőtt (lásd 4.2pont).
Májkárosodás: Enyhe májkárosodásban szenvedőknél (Child–Pugh A) az AUC-érték az 1,6-szerese, míg közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child–Pugh B) az AUC-érték a 3,9-szerese volt az egészséges alanyoknál mért értéknek. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél dóziskorlátozás ajánlott (lásd 4.2pont). A Pitilox ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - PITILOX 1 MG
Tablettamag
laktóz-monohidrát;
hipromellóz;
hidroxipropilcellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú);
magnézium-sztearát.
Filmbevonat
hipromellóz;
titán-dioxid (E171);
talkum;
propilénglikol (E1520);
sárga vas-oxid (E172) – csak az 1mg-os és 2mg-os hatáserősségben
vörös vas-oxid (E172) – csak a 2mg-os és 4mg-os hatáserősségben
7, 28, 30, 56, 60, 84, 90 vagy 100 filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.
7, 28, 56 vagy 84 filmtabletta naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.
7×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 84×1, 90×1 vagy 100×1 filmtabletta adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.
7×1, 28×1, 56×1 vagy 84×1 filmtabletta naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.