ATAZANAVIR KRKA 300 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ATAZANAVIR 300 MG
Az Atazanavir Krka kapszula alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva HIV-1 fertőzött felnőttek és 6 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 4.2 pont).
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A rendelkezésre álló, felnőtt betegektől származó virológiai és klinikai adatok alapján a több proteáz-gátlóra is rezisztens törzsekkel (≥ 4 PI mutáció) fertőzött betegeknél nem várható kedvező hatás.
Előzetes kezelésben részesült felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél az Atazanavir Krka terápia kiválasztása az egyedi vírus rezisztencia vizsgálat, valamint a beteg kezelési anamnézise alapján történjék (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A kezelést a HIV fertőzés kezelésében jártas szakorvosnak kell indítania. Adagolás
Felnőttek
Az Atazanavir Krka kapszula javasolt adagja naponta egyszer 300 mg napi egyszeri 100 mg ritonavirral kombinálva, étkezés közben. A ritonavir az atazanavir farmakokinetikai hatását erősíti (lásd 4.5 és 5.1 pont). (Lásd még 4.4 pont, A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között).
Gyermekgyógyászati betegek (6-<18 éves korúak és legalább 15 kg testtömegűek)
Az atazanavir kapszula adagolása gyermekgyógyászati betegeknél a testtömeg figyelembevételével történik, amint azt az 1. táblázat mutatja és a javasolt felnőtt adagot nem szabad meghaladni. Az Atazanavir Krka kapszulát ritonavirrel, étkezés közben kell bevenni.
-
táblázat: Adagolás gyermekgyógyászati betegek számára (6-<18 éves korúak és legalább 15 kg testtömegűek) Atazanavir Krka kapszula és ritonavir adása esetén
testtömeg (kg) Atazanavir Krka, napi egyszeri adag
ritonavir napi egyszeri adaga15-<35 200 mg 100 mg
legalább 35 300 mg 100 mg
a Ritonavir kapszula, tabletta vagy belsőleges oldat.
Gyermekgyógyászati betegek (legalább 3 hónaposak, és legalább 5 kg testtömegűek):
A legalább 3 hónapos, és legalább 5 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek számára ezen gyógyszer más gyógyszerformája áll rendelkezésre (lásd az alternatív készítmény alkalmazási előírását). Amint a betegek képesek rendszeresen lenyelni a kapszulát, javasolt a másik gyógyszerformáról a kapszulára történő átállítás.
A gyógyszerformák közötti átállításkor a dózis módosítása válhat szükségessé. Olvassa el az adott gyógyszerforma adagolási táblázatát (lásd a másik gyógyszerforma alkalmazási előírását).
Speciális betegcsoportok Vesekárosodás
Adagolás módosítás nem szükséges. Hemodialízisben részesülő betegeknél az Atazanavir Krka és ritonavir kombinációja nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Az atazanavir és ritonavir kombinációját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az Atazanavir Krka és ritonavir kombinációját óvatosan kell alkalmazni enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mérsékelt ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atazanavir Krka és ritonavir kombinációja nem alkalmazható (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
A ritonavirnak a javasolt kezdeti, ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített rezsimből történő elhagyása esetén (lásd 4.4 pont) a hatásfokozó nélküli Atazanavir Krka adagolása az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél 400 mg-os dózisban, a közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél pedig 300 mg-ra lecsökkentett dózisban naponta egyszer, étkezés közben (lásd 5.2 pont)
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
fenntartható. A hatásfokozó nélküli Atazanavir Krka súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem alkalmazható.
Terhesség és szülés utáni időszak
A terhesség 2. és 3. trimeszterében:
Az Atazanavir Krka 300 mg és a 100 mg ritonavir kombináció nem feltétlenül biztosít megfelelő atazanavir-expozíciót, különösen akkor, ha az atazanavir aktivitás vagy az egész rezsim a
gyógyszer-rezisztencia miatt esetleg csökken. Mivel csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre és a betegek reakciói változóak, ezért a megfelelő expozíció biztosítása érdekében a terhesség alatt terápiás gyógyszer-monitorozás (TDM) is megfontolható.
Az atazanavir-expozíció további csökkenésének kockázata várható, ha az atazanavirt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, melyek ismerten csökkentik az expozícióját (pl. tenofovir-dizoproxil vagy H2-receptor antagonisták).
Ha tenofovir-dizoproxil vagy egy H2-receptor antagonista alkalmazása szükséges, akkor az Atazanavir Krka adagját 400 mg-ra kell növelni a 100 mg ritonavir alkalmazása mellett, valamint a TDM is megfontolható (lásd 4.6 és 5.2 pont).
Nem ajánlott az Atazanavir Krka + ritonavir kombináció alkalmazása az olyan terhes betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilt és egy H2-receptor antagonistát is kapnak.
(Lásd 4.4 pont, A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között). Szülés utáni időszak:
A terhesség 2. és 3. trimeszterében bekövetkező lehetséges atazanavir-expozíció csökkenést a szülés
utáni első két hónapban az atazanavir-expozíció növekedése követheti (lásd 5.2 pont). Ezért a szülés utáni időszakban a betegeknél gondosan ellenőrizni kell a mellékhatások jelentkezését.
Ebben az időszakban a szülés után lévő betegekre ugyanaz az adagolási ajánlás vonatkozik, mint a nem terhes betegekre, beleértve az egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazást, amelyek ismerten hatással vannak az atazanavir-expozícióra (lásd 4.5 pont).
Gyermekgyógyászati betegek (3 hónaposnál fiatalabb)
A biztonságossági aggályok miatt az Atazanavir Krka nem alkalmazható 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél, különös tekintettel a Kern-icterus lehetséges kockázatára.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulákat egészben kell lenyelni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Az Atazanavir Krka súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenjavallt
(lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Az Atazanavir Krka ritonavirral közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).
Szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).
A PDE5-inhibitor szildenafillal történő kombináció, ha kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére alkalmazzák (lásd 4.5 pont). Az erectilis dysfunctio kezelése esetén a szildenafillal történő együttes alkalmazást lásd a 4.4 és 4.5 pontban.
Együttadás olyan gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 CYP3A4 izoformjának szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk (pl. kvetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolám, szájon át adagolt midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos óvintézkedésekért lásd a 4.5 pontot), lomitapid és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin) (lásd 4.5 pont).
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Együttadás olyan gyógyszerekkel, amelyek erős CYP3A4-induktorok, mivel fennáll a terápiás hatás elvesztésének és esetleges rezisztencia kialakulásának lehetősége (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű, apalutamid, enkorafenib, ivoszidenib, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) (lásd
4.5 pont).
Együttes alkalmazás grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is (lásd 4.5 pont).
Glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).
Atazanavir együttes alkalmazását napi egyszeri 100 mg-ot meghaladó ritonavir dózisokkal klinikailag még nem vizsgálták. A magasabb ritonavir dózisok az atazanavir biztonságosságát befolyásolhatják (kardiális hatások, hyperbilirubinaemia) és ezért adásuk nem javasolt. Kizárólag akkor, amikor az atazanavirt és a ritonavirt efavirenzzel adják együtt, a ritonavir adagjának napi egyszeri 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet. Ebben az esetben szoros klinikai megfigyelés szükséges (lásd alább Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel).
Egyéb betegségekben is szenvedő betegek
Májkárosodás: Az atazanavir elsődlegesen a májban metabolizálódik, károsodott májfunkciójú betegeknél emelkedett plazma koncentrációkat figyeltek meg (lásd 4.2 és 4.3 pont). Az atazanavir kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeken. Krónikus hepatitis B, illetve C fertőzésben szenvedő, kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek fokozottan veszélyeztetettek a súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások kialakulása szempontjából. Hepatitis B vagy C egyidejű antiviralis kezelése során kérjük, vegye figyelembe e gyógyszerek alkalmazási előírásait is (lásd 4.8 pont).
Fennálló májműködési zavar esetén –beleértve a krónikus aktív hepatitist– gyakrabban fordulnak elő májenzim eltérések a kombinált antiretrovirális kezelés alatt. A betegeket az általános orvosi gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben ezen betegeknél a májbetegség rosszabbodik, a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását meg kell fontolni.
Vesekárosodás: Beszűkült vesefunkciójú betegeknél adagolás módosítás nem szükséges. Azonban hemodialízisben részesülő betegeknél az Atazanavir Krka nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A QT-távolság megnyúlása: Klinikai vizsgálatokban a PR intervallum tünetmentes meghosszabbodását figyelték meg atazanavir kezelés során, mely dózisfüggő volt. Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) az Atazanavir Krka-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot (lásd 5.1 pont). Különös óvatossággal kell eljárni az Atazanavir Krka és egyéb olyan gyógyszerkészítmények együttes rendelésekor, melyek képesek megnövelni a
QT-intervallumot, és/vagy az olyan betegek esetén, akik kórelőzményében rizikófaktorok szerepelnek (bradycardia, megnyúlt kongenitális QT, elektrolit egyensúlyzavar). (lásd 4.8 és 5.3 pont)
Hemofíliás betegek: A és B típusú hemofíliás betegek proteáz-inhibitor kezelése során fokozott vérzékenységről számoltak be, mint pl. spontán bőr haematoma és haemarthros. Néhány betegnek kiegészítő VIII-as faktort adtak. Az esetek több mint felében a proteáz-inhibitor kezelést folytatták, illetve ha megszakították, akkor újrakezdték. Feltételezhető, hogy van kapcsolat, de a pontos hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzés lehetőségéről.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Klinikai vizsgálatokban az atazanavir (ritonavirrel vagy ritonavir nélkül) dyslipidaemiát kisebb mértékben indukált, mint más hasonló gyógyszerek.
Hyperbilirubinaemia
Az atazanavirt szedő betegek között előfordult az indirekt (nem konjugált) bilirubin-szint reverzibilis emelkedése, amelynek oka az UDP-glucuronosil transzferáz (UGT) enzim gátlása (lásd 4.8 pont). Máj transzamináz-enzimek emelkedésénél, amely emelkedett bilirubin szinttel jár, atazanavirt szedő betegeknél, egyéb kórokot is keresni kell. Atazanavir Krka helyett egyéb antiretrovirális kezelés alkalmazását kell mérlegelni, ha a sárgaság vagy a sclera icterusa elfogadhatatlan a betegnek. Az atazanavir adagjának csökkentése nem javasolt, mert a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.
Az indinavir esetében is fennállhat az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia az UGT gátlása miatt. Az atazanavir és az indinavir kombinációját még nem vizsgálták és így ezen gyógyszerek együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között
A javasolt standard kezelés a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített Atazanavir Krka, ami optimális farmakokinetikai paramétereket és virológiai szuppressziót előidéző szintet biztosít.
A ritonavir elhagyása a hatásfokozóval kiegészített Atazanavir Krka rezsimből nem javasolt, de felnőtt betegeknél mérlegelhető napi egyszeri, étkezés közben adott 400 mg-os adag mellett, kizárólag az alábbi, kombinált korlátozó körülmények között:
nincs korábbi virológiai sikertelenség,
az aktuális adagolási rend mellett az utolsó 6 hónap során nem kimutatható vírusterhelés,
az aktuális adagolási rendre HIV rezisztencia-asszociált mutációkat (RAM) nem hordozó vírustörzsek.
A ritonavir nélkül adott Atazanavir Krka alkalmazása nem mérlegelhető a tenofovir-dizoproxilt, illetve olyan egyéb, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket tartalmazó fő rezsimmel kezelt betegeknél, amelyek csökkentik az atazanavir biohasznosulását (lásd 4.5 pont, A ritonavirnak a javasolt, hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyása esetén), vagy a felismert, kétséges compliance esetén.
A ritonavir nélkül adott Atazanavir Krka nem alkalmazható terhes betegeknél, tekintettel arra, hogy az szuboptimális expozíciót okozhat, ami különösen aggályos az anyai infekció és a vertikális transzmisszió szempontjából.
Cholelithiasis
Atazanavirt kapó betegeknél cholelithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Amennyiben a cholelithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása.
Krónikus vesebetegség
A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan
HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.8 pont).
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Nephrolithiasis
Atazanavirt kapó betegeknél nephrolithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Néhány esetben a nephrolithiasis akut veseelégtelenséggel vagy a vese csökkent működésével járt. Amennyiben a nephrolithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART megkezdését követő első néhány hét vagy hónap alatt figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet megfelelően ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák
A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek az atazanavir-kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek.
Az atazanavirt kapó betegeknél Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről
(DRESS-szindrómáról) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a panaszokról és tünetekről, és gondosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Az Atazanavir Krka adását abba kell hagyni, ha súlyos bőrkiütés alakul ki.
Ezek az események úgy kezelhetők a legjobban, ha korán diagnosztizálásra kerülnek, és azonnal abbahagyják a feltételezett gyógyszerek alkalmazását. Ha a betegnél az Atazanavir Krka alkalmazásával összefüggő SJS vagy DRESS alakul ki, akkor az Atazanavir Krka adása nem kezdhető újra.
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
Az Atazanavir Krka atorvasztatinnal történő kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Az Atazanavir Krka és a nevirapin vagy efavirenz együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Amennyiben az Atazanavir Krka és egy nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) együttes adására van szükség, mind az Atazanavir Krka adagjának 400 mg-ra, mind a ritonavir adagjának
200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet efavirenzzel kombinálva, szoros klinikai megfigyelés mellett.
Az atazanavirt elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Az Atazanavir Krka együttes alkalmazása a CYP3A4 indukcióját okozó gyógyszerekkel nem ajánlott (lásd 4.5 pont).
Az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok: különös óvatosság szükséges
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Atazanavir Krka-t szedő betegek esetén, ha az erectilis dysfunctio kezelésére PDE5-inhibitorokat (szildenafilt, tadalafilt vagy vardenafilt) rendelnek. Az Atazanavir Krka-nak és ezeknek a gyógyszereknek az együttes adása várhatóan jelentősen megemeli ezek koncentrációját, ami a PDE5-gátlással összefüggő mellékhatásokat, például hypotoniát, látászavarokat és priapizmust eredményezhet (lásd 4.5 pont).
Ritonavirrel kombinált Atazanavir Krka és vorikonazol együttes adása nem javasolt, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását.
A betegek többségénél a vorikonazol és az atazanavir esetében egyaránt az expozíció csökkenése várható. A funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek egy kis részénél a vorikonazol lényegesen magasabb expozíciója várható (lásd 4.5 pont).
Az Atazanavir Krka/ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont).
Az Atazanavir Krka és a szalmeterol együttes adása a szalmeterollal összefüggő kardiovaszkuláris nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti. A szalmeterol és Atazanavir Krka együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Az atazanavir abszorbciója csökkenhet azokban az esetekben, amikor a gyomor pH-ja megemelkedik, függetlenül annak okától.
Az Atazanavir Krka és a proton-pumpa gátlók együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Amennyiben az Atazanavir Krka és egy proton-pumpa gátló kombinációja elkerülhetetlen, szoros klinikai megfigyelés és az Atazanavir Krka adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A proton-pumpa gátlók adagja ne lépje túl a 20 mg omeprazolnak megfelelő adagot.
Egyéb, nem norgesztimátot vagy noretindront tartalmazó, progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlók vagy orális fogamzásgátlók és az Atazanavir Krka együttes alkalmazását még nem vizsgálták, ezért ez kerülendő (lásd 4.5 pont).
Gyermekek és serdülők
Biztonságosság
A PR intervallum tünetmentes meghosszabbodása gyermekgyógyászati betegeknél gyakoribb volt mint felnőtteknél. Tünetmentes első- és másodfokú AV-blokkot jelentettek gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8 pont).
Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan gyermekgyógyászati betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) az Atazanavir Krka-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot. Ajánlott a szív monitorozása a klinikai eredmények alapján (pl. bradycardia).
Hatásosság
Az atanazavir/ritonavir kombináció nem hatásos a rezisztenciát okozó, számos mutációt hordozó vírustörzsek esetén.
Segédanyagok
Laktóz
Ritkán előforduló, örökletes laktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban, glükóz-galaktóz malabszorbcióban a készítmény nem szedhető.
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Az Atazanavir Krka és a ritonavir együttes alkalmazása során a gyógyszerinterakcióban a ritonavir dominálhat, mivel a ritonavir hatékonyabb CYP3A4-gátló, mint az atazanavir. Az Atazanavir Krka és a ritonavir együttes alkalmazása előtt a ritonavirre vonatkozó alkalmazási előírást figyelembe kell venni.
Az atazanavir metabolizmusa a májban történik a CYP3A4 által. Az atazanavir gátolja a CYP3A4-t. Ezért az Atazanavir Krka-t ellenjavallt olyan gyógyszerekkel együtt szedni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk: kvetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolám, szájon át alkalmazott midazolám és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin és a dihidroergotamin (lásd 4.3 pont).
A grazoprevir és elbasvir megemelkedett plazmakoncentrációja és a grazoprevir koncentrációjának megemelésével összeköthető lehetséges ALT-szint-emelkedés miatt az atazanavir együttes alkalmazása grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A glecaprevir és pibrentaszvir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja következtében, az ALT-szint-emelkedés kockázatának lehetséges fokozódása miatt az atazanavir együttes alkalmazása glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Egyéb kölcsönhatások
Az atazanavir és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a lenti táblázat sorolja fel (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. A 2. táblázatban bemutatott vizsgálatokat, ha megjegyzésként más nem szerepel, egészséges önkénteseken végezték. Sok vizsgálatot végeztek egyéb antiretrovirális terápia nélkül alkalmazott atazanavirrel, amely nem az atazanavir javasolt adagolási rendje (lásd 4.4 pont).
Ha a ritonavir leállítása korlátozott körülmények között (lásd 4.4 pont) orvosilag indokolt, különös figyelmet kell fordítani az atazanavir azon kölcsönhatásaira, amelyek különbözhetnek a ritonavir hiánya esetén (lásd az adatokat alább, a 2. táblázatban).
Az atazanavir és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások, beleértve azokat is, amelyek együttes alkalmazása ellenjavallt, az alábbi táblázatban szerepelnek:
2. táblázat: Interakciók az atazanavir és egyéb gyógyszerek között| Gyógyszer terápiás terület szerint | Kölcsönhatás | Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások |
| HEPATITIS C ELLENES SZEREK | ||
| Napi egyszeri 200 mg grazoprevir(napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir) | Atazanavir AUC ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanavir cmax ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanavir cmin ↑23% (↑13% ↑134%)Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Grazoprevir cmax: ↑524% (↑342%↑781%)Grazoprevir cmin: ↑1064% (↑696%↑1602%) | A grazoprevir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja és a hozzá köthető lehetségesALT-szint-emelkedés miatt az atazanavir együttes alkalmazása elbasvir/grazoprevir tartalmú készítményekkel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| A grazoprevir koncentrációk nagymértékben megemelkedtek az atazanavir/ritonavirral történő együttesalkalmazáskor. | ||
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Napi egyszeri 50 mg elbasvir (napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir) | Atazanavir AUC ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanavir cmax ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanavir cmin ↑15% (↑2% ↑29%)Elbasvir AUC: ↑376% (↑307%↑456%)Elbasvir cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvir cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)Az elbasvir koncentrációk megemelkedtek azatazanavir/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor. | |
| 400 mg szofoszbuvir /100 mg velpataszvir /100 mg voxilaprevir, egyszeri adag* (napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir) | Szofoszbuvir AUC: ↑40% (↑25%↑57%)Szofoszbuvir cmax:↑29% (↑9% ↑52%)Velpataszvir AUC: ↑93% (↑58%↑136%)Velpataszvir cmax: ↑29% (↑7% ↑56%)Voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276%↑393%)Voxilaprevir cmax: ↑342% (↑265%↑435%)*A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%Az atazanavir és ritonavir expozíciójára gyakorolt hatást még nem vizsgálták.Várt:↔ Atazanavir↔ RitonavirAz atazanavir/ritonavir és a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kölcsönhatásának mechanizmusa az OATP1B-, P-gp- és CYP3A-gátlás. | Az atazanavir és voxilaprevir tartalmú készítmények együttes alkalmazása várhatóan növeli a voxilaprevir koncentrációját. Az atazanavir együttes alkalmazása voxilaprevirt tartalmazó terápiával nem javasolt. |
| Napi egyszeri 300 mg glecaprevir/120 mg pibrentaszvir(napi egyszeri 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir) | Glecaprevir AUC: ↑553% (↑424%↑714%)Glecaprevir cmax: ↑306% (↑215%↑423%)Glecaprevir cmin : ↑1330% (↑885%↑1970%)Pibrentaszvir AUC: ↑64% (↑48%↑82%)Pibrentaszvir cmax: ↑29% (↑15%↑45%)Pibrentaszvir cmin: ↑129% (↑95%↑168%)* Az atazanavir és ritonavir hatását a glecaprevir és a pibrentaszvir első adagjára jelentették. | A glecaprevir és pibrentaszvir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja következtében, azALT-szint-emelkedés kockázatának lehetséges fokozódása miatt az atazanavir együttes alkalmazása glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| TROMBOCITAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÓK | ||
| Tikagrelor | A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása. | Az atazanavir és a tikagrelor egyidejű alkalmazása nem ajánlott a tikagrelor trombocitaaggregáció-gátlóhatásának lehetséges fokozódása miatt. |
| Klopidogrel | A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása. | A klopidogrellel való egyidejű alkalmazás nem ajánlott a klopidogrel trombocitaaggregáció-gátló hatásának lehetséges csökkenésemiatt. |
| Prazugrel | A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása. | A prazugrel és az atazanavir (ritonavirral vagy anélkül történő) egyidejű alkalmazásaesetén nincs szükség az adag módosítására. |
| ANTIRETROVIRÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK | ||
| Proteáz-gátlók: az atazanavir és a ritonavir, valamint egyéb proteáz-gátlók együttes alkalmazását még nemvizsgálták, de feltételezhető, hogy egyéb proteáz-gátlók expozícióját megemelné. Ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt. | ||
| Napi egyszeri 100 mg ritonavir(napi egyszeri 300 mg atazanavir)A vizsgálatokat HIV-fertőzött betegekkel végezték. | Atazanavir AUC: ↑250% (↑144%↑403%)*Atazanavir cmax: ↑120% (↑56%↑211%)*Atazanavir cmin: ↑713% (↑359%↑1339%)** Egy kombinált analízisben 300 mg atazanavirt 100 mg ritonavirrel kombinálva (n = 33) hasonlítottak össze 400 mg atazanavirrel ritonavir nélkül alkalmazva (n = 28).Az atazanavir és a ritonavir kölcsönhatásának mechanizmusa aCYP3A4-enzim gátlása. | A napi egyszeri 100 mg ritonavir fokozza az atazanavir farmakokinetikáját. |
| Indinavir | Az indinavir az UGT gátlása miatt indirekt (nem konjugált)hyperbilirubinaemiát okozhat. | atazanavir és indinavir együttadása nem javasolt (lásd4.4 pont). |
| Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k) | ||
| Napi kétszeri 150 mg lamivudin + napi kétszeri 300 mg zidovudin(napi egyszeri 400 mg atazanavir) | Nem figyeltek meg a lamivudin és a zidovudin koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. | Ezen adatok alapján és mivel a ritonavirnek várhatóan nincs jelentős hatása az NRTI-k farmakokinetikájára, ezen gyógyszerek és az atazanavir együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az együttalkalmazott gyógyszerek expozíciója. |
| Abakavir | Az abakavir és az atazanavir együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az abakavirexpozíciója. | |
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| 200 mg didanozin (puffert tartalmazó tabletták) /40 mg sztavudin, mindkettő egyszeri adag(400 mg atazanavir, egyszeri adag) | Atazanavir, egyidejű alkalmazása ddI+d4T-vel (éhgyomorra) Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanavir cmax ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanavir cmin ↓84% (↓90% ↓73%)Atazanavir, 1 órával a ddI+d4T után adagolva (éhgyomorra)Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir cmax ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir cmin ↔3% (↓39% ↑73%) | A didanozint éhgyomorra kell bevenni, 2 órával az étkezés közben bevett atazanavir után. A sztavudin és az atazanavir együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna a sztavudin expozíciója. |
| Az atazanavir koncentrációja nagymértékben csökkent, amikor didanozinnal (puffert tartalmazó tabletták) és sztavudinnal együttesen alkalmazták. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatósága, amely a megemelkedett pH-val, az antacida jelenlétével magyarázható a didanozin tartalmú, puffert tartalmazó tablettákban.Nem figyeltek meg a didanozin és a sztavudin koncentrációira gyakoroltjelentős hatást. | ||
| 400 mg egyszeri adag didanozin (bélben oldódó kapszulák)(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) | Didanozin (étkezés közben) Didanozin AUC ↓34% (↓41% ↓27%) Didanozin cmax ↓38% (↓48% ↓26%) Didanozin cmin ↑25% (↓8% ↑69%)Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, amikor bélben oldódó didanozinnal együttesen alkalmazták, azonban étkezés közben történőalkalmazása csökkentette a didanozin koncentrációit. |
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát (napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)300 mgtenofovir-dizoproxil-fumarát 245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű.A vizsgálatokat HIV-fertőzött betegekkel végezték. | Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) * Atazanavir cmax ↓16% (↓30% ↔0%) * Atazanavir cmin ↓23% (↓43% ↑2%) ** Számos klinikai vizsgálatból származó adat összesített analízise során a 300/100 mg atazanavir/ritonavir kombinációt 300 mgtenofovir-dizoproxil-fumaráttal együttesen adva (n = 39) hasonlították össze a 300/100 mg atazanavir/ritonavir kombinációval(n = 33).Az atazanavir- és ritonavir-kezelés hatásosságáttenofovir-dizoproxil-fumaráttal kombinálva a 045-ös számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben részesült betegeknél, és a 138-as számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben nem részesült betegeknél igazolták (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az atazanavir és atenofovir-dizoproxil-fumarát kölcsönhatásának mechanizmusa nemismert. | Amikortenofovir-dizoproxil-fumaráttal alkalmazzák egyidejűleg, javasolt, hogy a 300 mg atazanavirt 100 mg ritonavirral és 300 mgtenofovir-dizoproxil-fumaráttal adják (mindet egyszeri dózisban, étkezés közben). |
| Napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát (napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)300 mgtenofovir-dizoproxil-fumarát 245 mg tenofovir-dizoproxillalegyenértékű. | Tenofovir-dizoproxil-fumarát AUC↑37% (↑30% ↑45%)Tenofovir-dizoproxil-fumarát cmax↑34% (↑20% ↑51%)Tenofovir-dizoproxil-fumarát cmin↑29% (↑21% ↑36%) | A betegek szoros megfigyelése szükséges atenofovir-dizoproxil-fumaráttal összefüggésbe hozható mellékhatások miatt, beleértve a vesebetegségeket is. |
| Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k) | ||
| Napi egyszeri 600 mg efavirenz(napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) | Atazanavir (délután): mindegyik étkezés közben advaAtazanavir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanavir cmax ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanavir cmin ↓42%(↓51% ↓31%)* | Az efavirenz és atazanavir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). |
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Napi egyszeri 600 mg efavirenz(napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 200 mg ritonavir) | Atazanavir (délután): mindegyik étkezés közben advaAtazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%)*/**Atazanavir cmax ↔9% (↓5% ↑26%)*/**Atazanavir cmin ↔12% (↓16% ↑49%)*/*** Efavirenz adása nélkül, naponta egyszer, este történő atazanavir300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshez viszonyítva. Az atazanavircmin-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. Az efavirenz és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim indukciója.** Korábbi adatok összehasonlítása alapján. | |
| Naponta kétszer 200 mg nevirapin(napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir)A vizsgálatokat HIV-fertőzött betegekkel végezték. | Nevirapin AUC ↑26% (↑17% ↑36%) Nevirapin cmax ↑21% (↑11% ↑32%) Nevirapin cmin ↑35% (↑25% ↑47%)Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) * Atazanavir cmax ↔2% (↓15% ↑24%) * Atazanavir cmin ↓59% (↓73% ↓40%) ** Nevirapin adása nélkül atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshez viszonyítva. Az atazanavirCmin-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. A nevirapin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzimindukciója. | A nevirapin és atazanavir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). |
| Integráz inhibitorok | ||
| Naponta kétszer 400 mg raltegravir (atazanavir/ritonavir) | Raltegravir AUC ↑41% Raltegravir cmax ↑24% Raltegravir c12hr ↑77%A mechanizmus az UGT1A1 gátlás. | A raltegravir dózisának módosítása nem szükséges. |
| ANTIBIOTIKUMOK | ||
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Napi kétszeri 500 mg klaritromicin(napi egyszeri 400 mg atazanavir) | Klaritromicin AUC ↑94% (↑75%↑116%)Klaritromicin cmax ↑50% (↑32%↑71%)Klaritromicin cmin ↑160% (↑135%↑188%)14-OH klaritromicin14-OH klaritromicin AUC ↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klaritromicin cmax ↓72% (↓76%↓67%)14-OH klaritromicin cmin ↓62% (↓66%↓58%)Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavir cmax ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavir cmin ↑91% (↑66% ↑121%)A klaritromicin adagjának csökkentése a 14-OH klaritromicin szubterápiás koncentrációját eredményezheti. A klaritromicin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása. | Az adag csökkentésére vonatkozóan nem adható ajánlás; ezért az atazanavi és klaritromicin együttes alkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges. |
| GOMBAELLENES KÉSZÍTMÉNYEK | ||
| Napi egyszeri 200 mg ketokonazol(napi egyszeri 400 mgatazanavir) | Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. | Ketokonazolt és itrakonazolt körültekintően kell alkalmazni ritonavirrel kombinált atazanavirral. Nagy dózisú ketokonazol és itrakonazol(> 200 mg/naponta) alkalmazása nem javasolt. |
| Itrakonazol | Az itrakonazol, csakúgy, mint a ketokonazol, egy erős inhibitor,valamint a CYP3A4-enzim szubsztrátja is. | |
| Egyéb támogatott proteáz-gátlókkal és ketokonazollal végzett vizsgálatok eredményei alapján, amelyben a ketokonazol AUC-értéke háromszoros emelkedést mutatott, a ritonavirrel kombinált atazanavir várhatóanmegemeli a ketokonazol, illetve az itrakonazol koncentrációit. | ||
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Naponta kétszer 200 mg vorikonazol (naponta egyszer 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir)Legalább egy funkcionális CYP2C19 alléllal rendelkező betegek. | Vorikonazol AUC ↓33% (↓42%↓22%)Vorikonazol cmax ↓10% (↓22% ↓4%) Vorikonazol cmin ↓39% (↓49% ↓28%)Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanavir cmax ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanavir cmin ↓20% (↓28 % ↓10%)Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%) Ritonavir cmax ↓9% (↓17% ↔0%) Ritonavir cmin ↓25% (↓35% ↓14%)A legalább egy funkcionális CYP2C19 alléllal rendelkező betegek többségénél a vorikonazol és az atazanavir esetében egyaránt az expozíció csökkenése várható. | Ritonavirrel kombinált atazanavir és vorikonazol együttes alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a terápiás előny/kockázat arány értékelése igazolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.4 pont).Amikor vorikonazol-kezelés szükséges, meg kell határozni a beteg CYP2C19 genotípusát, ha kivitelezhető.Ezért abban az esetben, ha a kombináció elkerülhetetlen, a CYP2C19 státusznak megfelelően az alábbi javaslatok érvényesek:Ha a genotípus meghatározása nem oldható meg, el kell végezni a biztonságosság és hatásosság teljes körű nyomon követését. |
| Naponta kétszer 50 mg vorikonazol (naponta egyszer 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir)Funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek. | Vorikonazol AUC ↑561% (↑451%↑699%)Vorikonazol cmax ↑438% (↑355%↑539%)Vorikonazol cmin ↑765% (↑571%↑1020%)Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanavir cmax ↓19% (↓34% ↔0,2%) Atazanavir cmin ↓31% (↓46 % ↓13%)Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%) Ritonavir cmax ↓11% (↓24% ↑4%) Ritonavir cmin ↓19% (↓35% ↑1%)A funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek egy kis részénél a vorikonazol lényegesen magasabb expozíciója várható. | |
| Napi egyszeri 200 mg flukonazol(napi egyszeri 300 mgatazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) | A ritonavirrel kombinált atazanavir és flukonazol együttes alkalmazása nem módosította jelentősen az atazanavir és a flukonazol koncentrációit. | A flukonazol és az atazanavir együttes alkalmazásakor adagolás módosítás nem szükséges. |
| MYCOBAKTÉRIUM-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK | ||
-
a legalább egy funkcionális CYP2C19 alléllal rendelkező betegek esetében mind a vorikonazol (klinikai jelek), mind az atazanavir (virológiai válasz) esetében ajánlott a hatásosság megszűnésének gondos klinikai nyomon követése.
-
a funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegeknél a vorikonazollal összefüggő nemkívánatos események gondos klinikai és laboratóriumi nyomon követése ajánlott.
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Rifabutin 150 mg heti kétszer (napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri100 mg ritonavir) | Rifabutin AUC ↑48% (↑19% ↑84%)**Rifabutin cmax ↑149% (↑103% ↑206%)**Rifabutin cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **25-O-dezacetil-rifabutin AUC ↑990% (↑714% ↑1361%) **25-O-dezacetil-rifabutin cmax ↑677% (↑513% ↑883%) **25-O-dezacetil-rifabutin cmin ↑1045% (↑715% ↑1510%) **** Napi egyszeri 150 mg rifabutin monoterápiával összehasonlítva. Az össz-rifabutin és25-O-dezacetil-rifabutin AUC: ↑119% (↑78% ↑169%).Az előző vizsgálatokban az atanazavir farmakokinetikai adatai nem változtak meg a rifabutin hatására. | Atazanavirral történő együttes adása esetén a rifabutin ajánlott dózisa hetente 3-szor 150 mg a beállítási napokon (pl. hétfő-szerda-péntek). Arifabutin-expozíció várható megnövekedése következtében a rifabutinhoz kapcsolódó mellékhatások, pl. a neutropenia és uveitis miatt fokozott ellenőrzés szükséges. A rifabutin dózis további heti 2-szer150 mg-ra történő csökkentése javasolt a beállítási napokon azoknál a betegeknél, akik nem tolerálták a heti 3-szor 150 mg-os dózist. Figyelembe kell venni, hogy a rifabutin heti 2-szer150 mg-os adagolása nem biztos, hogy lehetővé teszi a rifabutin optimális expozícióját, ami a rifamicin rezisztencia kialakulásához és a kezelés sikertelenségéhez vezethet. Nem szükséges az atazanavir adagolásmódosítása. |
| Rifampicin | A rifampicin egy erősCYP3A4-induktor, és kimutatták, hogy az atazanavir AUC-értékének 72%-os csökkenését okozza, ami a virológiai válasz elmaradásához és rezisztencia kialakulásához vezethet. A csökkent expozíció kivédésére irányuló kísérletek során – a ritonavirrel kombinált atazanavir vagy más proteáz-gátlók dózisainak emelésekor – nagyobb gyakorisággalészleltek hepaticus reakciókat. | Az atazanavir rifampicinnel történő együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| ANTIPSYCHOTICUMOK | ||
| Kvetiapin | Mivel az atazanavir gátolja a CYP3A4-t, a kvetiapin koncentrációja várhatóan emelkedik. | A kvetiapin és az atazanavir együttadása ellenjavallt, mivel az atazanavir a kvetiapinnel összefüggő toxicitás fokozódását eredményezheti. A megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció kómáhozvezethet (lásd 4.3 pont). |
| Lurazidon | Az atazanavir a CYP3A4 gátlása révén várhatóan megemeli a lurazidon plazmaszintjét. | A lurazidon és az atazanavir együttadása ellenjavallt, mivel ez a lurazidonnal összefüggőtoxicitás fokozódását eredményezheti (lásd 4.3 pont). |
| SAVCSÖKKENTŐK | ||
| H2-receptor antagonisták | ||
| Tenofovir-dizoproxil nélkül | ||
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlottnapi egyszeri 300/100 mg-os adagnál. | Tenofovir-dizoproxilt nem szedő betegeknél 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációjának H2-receptor antagonistákkal történő együttes adásakor az adag ne lépje túl a napi kétszeri 20 mg famotidinnek megfelelő adagot. Amennyiben egy H2-receptor antagonista magasabb dózisára van szükség (pl. napi kétszeri 40 mg famotidin vagy ezzel ekvivalens), akkor az atazanavir/ritonavir adagjának 300/100 mg-ról 400/100 mg-ratörténő emelése megfontolható. | |
| Napi kétszeri 20 mg famotidin | Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%)Atazanavir cmax ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanavir cmin ↔1% (↓16% ↑18%) | |
| Napi kétszeri 40 mg famotidin | Atazanavir AUC ↓23% (↓32% ↓14%)Atazanavir cmax ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanavir cmin ↓20% (↓31% ↓8%) | |
| Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt egészséges önkénteseknél, egymegemelt napi egyszeri 400/100 mg-os adagnál. | ||
| Napi kétszeri 40 mg famotidin | Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanavir cmax ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanavir cmin ↓14% (↓32% ↑8%) | |
| Napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű) | ||
| Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlottnapi egyszeri 300/100 mg-os adagnál. | A tenofovir-dizoproxilt szedő betegeknél, ha az atazanavirt/ritonavirt mind tenofovir-dizoproxillal, mind pedig egy H2-receptor antagonistával adják egyidejűleg, az atazanavir adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt,100 mg ritonavirrel kombinálva. A naponta kétszer 40 mg famotidinnel ekvivalens dózist nem szabad túllépni. | |
| Napi kétszeri 20 mg famotidin | Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) * Atazanavir cmax ↓21% (↓36% ↓4%) * Atazanavir cmin ↓19% (↓37% ↑5%) * | |
| Napi kétszeri 40 mg famotidin | Atazanavir AUC ↓24% (↓36%↓11%)*Atazanavir cmax ↓23% (↓36% ↓8%) * Atazanavir cmin ↓25% (↓47% ↑7%) * | |
| Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, egymegemelt, napi egyszeri 400/100 mg-os adagnál. | ||
| Napi kétszeri 20 mg famotidin | Atazanavir AUC ↑18% (↑6,5%↑30%)*Atazanavir cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanavir cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)* | |
| Napi kétszeri 40 mg famotidin | Atazanavir AUC ↔2,3% (↓13%↑10%)*Atazanavir cmax ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavir cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)* | |
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| * Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir, valamint300 mg-ostenofovir-dizoproxil-fumarát kezeléshez, mint egyszeri dózishoz viszonyítva, étellel együtt. Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir kezeléshez viszonyítva, tenofovir-dizoproxilnélkül, az atazanavir koncentrációinak további, kb. 20%-os csökkenése várható.A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a H2-blokkolók hatására a gyomor pH-jamegemelkedik. | ||
| Protonpumpa-gátlók | ||
| Napi egyszeri 40 mg omeprazol(napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) | Atazanavir (délelőtt): 2 órával az omeprazol utánAtazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanavir cmax ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanavir cmin ↓65% (↓71% ↓59%) | A protonpumpa-gátlók együttes alkalmazása atazanavirral és ritonavirrel nem javasolt.Amennyiben a kombináció elkerülhetetlen, szoros klinikai megfigyelés és az atazanavir adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A protonpumpa-gátlók adagja ne lépje túl a 20 mg omeprazolnak megfelelő adagot (lásd 4.4 pont). |
| Napi egyszeri 20 mg omeprazol(napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) | Atazanavir (délelőtt): 1 órával az omeprazol utánAtazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) * Atazanavir cmax ↓31% (↓42% ↓17%) * Atazanavir cmin ↓31% (↓46% ↓12%) ** Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir kezeléshez viszonyítva.Az AUC-, a cmax-, és a cmin-értékeiben bekövetkezett csökkenés nem mérséklődött, amikor az atazanavir és a ritonavir emelt adagját (naponta egyszer 400/100 mg) az omeprazoltól időben 12 órával elkülönítve alkalmazták. Bár nem tanulmányozták, hasonló eredmények várhatóak más protonpumpa-gátlókkal. Az atazanavir hatásosságát negatívan befolyásolhatja az atazanavir-expozíciójában bekövetkezett csökkenés. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a protonpumpa-gátlók hatására megemelkedik a gyomor pH-ja. | |
| Savkötők | ||
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Savkötők és puffert tartalmazó gyógyszerek | Az atazanavir csökkent plazmakoncentrációja a megemelkedett gyomor pH következménye lehet, ha savkötőket, beleértve a puffert tartalmazógyógyszereket, adnak az atazanavir mellett. | Az atazanavirt a savkötők vagy a puffert tartalmazó gyógyszerek alkalmazása előtt 2 órával vagy utána 1 órával kell bevenni. |
| ALFA-1-ADRENOCEPTOR ANTAGONISTA | ||
| Alfuzozin | Megemelkedhet az alfuzozin koncentrációja, ami hypotoniához vezethet. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzimatazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása. | Az alfuzozin és az atazanavir együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| ANTIKOAGULÁNSOK | ||
| Apixabán Rivaroxabán | Az apixabán és a rivaroxabán koncentrációja megemelkedhet, amely a vérzés kockázatának fokozódását eredményezheti.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és a P-gp atazanavir/ritonavir által történő gátlása.A ritonavir erős CYP3A4- és P-gp-inhibitor.Az atazanavir CYP3A4-inhibitor. A P-gp atazanavir által történő potenciális gátlása nem ismert és nemzárható ki. | Az apixabán vagy a rivaroxabán együttadása atazanavirrel és ritonavirrel nem javasolt. |
| Dabigatrán | A dabigatrán koncentrációja megemelkedhet, amely a vérzés kockázatának fokozódását eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp gátlása.A ritonavir erős P-gp-inhibitor.A P-gp atazanavir által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki. | A dabigatrán együttadása atazanavirrel és ritonavirrel nem javasolt. |
| Edoxabán | Az edoxabán koncentrációja megemelkedhet, amely a vérzés kockázatának fokozódását eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp atazanavir/ritonavir által történő gátlása.A ritonavir erős P-gp-inhibitor.A P-gp atazanavir által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki. | Körültekintően kell eljárni, amikor az atazanavirt edoxabánnal alkalmazzák.Kérjük, a megfelelő dózis ajánlásokért olvassa el az edoxabán alkalmazási előírásának 4.2 és 4.5 pontját az edoxabán P-gp-inhibitorokkal történő együttes alkalmazására vonatkozóan. |
| K-vitamin antagonisták | ||
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Warfarin | Az atazanavirral történő együttes alkalmazás növeli vagy csökkenti a warfarin-koncentrációkat | Az atazanavir-kezelés ideje alatt a Nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio – INR) gondos monitorozása javasolt, különösen a terápiakezdetén. |
| ANTIEPILEPTIKUMOK | ||
| Karbamazepin | Az atazanavir a CYP3A4 gátlása révén megemelheti a karbamazepin plazmaszintjét.A karbamazepin indukáló hatása következtében az atazanavir-expozíció csökkenése nem zárható ki. | A karbamazepin és az atazanavir együttes alkalmazása (ritonavirral vagy anélkül) ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.3 pont).A betegek virológiai válaszátfokozott figyelemmel kell ellenőrizni. |
| Fenitoin, fenobarbitál | A ritonavir a CYP2C9 és CYP2C19 indukciója következtében csökkentheti a fenitoin és/vagy fenobarbitál plazmaszintjét.A fenitoin/fenobarbitál indukáló hatása következtében azatazanavir-expozíció csökkenése nem zárható ki. | A fenitoin és fenobarbitál valamint az atazanavir együttes alkalmazása (ritonavirral vagy anélkül) ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.3 pont).A betegek virológiai válaszát fokozott figyelemmel kellellenőrizni. |
| Lamotrigin | A lamotrigin és az atazanavir/ritonavir együttes alkalmazása az UGT1A4 indukciója következtében csökkentheti a lamotrigin plazmakoncentrációját. | A lamotrigin és az atazanavir/ritonavir kombináció együttes alkalmazásakor óvatosan kell eljárni.A lamotrigin koncentrációját szükség szerint ellenőrizni, és adagolását ennek megfelelően módosítani kell. |
| DAGANATELLENES ÉS IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK | ||
| Daganatellenes szerek | ||
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Apalutamid | A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim apalutamid által történő indukciója, valamint a CYP3A4 enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása. | Az atazanavirral (ritonavirral vagy anélkül) történő együttes alkalmazása ellenjavallt az atazanavir és a ritonavir plazmakoncentrációjának lehetséges csökkenése miatt, ami a virológiai válasz megszűnését és a proteáz-gátlók csoportjával szembeni esetleges rezisztencia kialakulását vonhatja maga után (lásd 4.3 pont). Ezenkívül az apalatumid szérumkoncentrációja megemelkedhet az atanazavirrel és/vagy ritonavirrel való együttes alkalmazás esetén, ami súlyos nemkívánatos események,köztük görcsrohamok kialakulását eredményezheti. |
| Enkorafenib | A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása. | Az enkorafenib és az atazanavir (ritonavirral vagy anélkül történő) együttes alkalmazása ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata, valamint az enkorafenib plazmakoncentrációjának lehetséges növekedése miatt, amely súlyos nemkívánatos események kialakulásának, például a QT-intervallum meghosszabbodásának kockázatával járhat (lásd4.3 pont). |
| Ivozidenib | A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása. | Az ivozidenib és az atazanavir (ritonavirral vagy anélkül történő) együttes alkalmazása ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata, valamint az ivozidenib plazmakoncentrációjának lehetséges növekedése miatt, amely súlyos nemkívánatos események kialakulásának, például a QT-intervallum meghosszabbodásának kockázatával járhat (lásd4.3 pont). |
| Irinotekán | Az atazanavir gátolja az UGT-t és zavarhatja az irinotekán metabolizmusát, amely az irinotekán toxicitásának fokozódását eredményezheti. | Amennyiben az atazanavirt irinotekánnal együttesen alkalmazzák, a betegeknél gondosan ellenőrizni kell az irinotekán okozta nemkívánatoseseményeket. |
| Immunoszupresszív szerek | ||
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Ciklosporin, Takrolimusz Szirolimusz | Ezen immunszupresszív szerek koncentrációja a CYP3A4-enzim gátlása miatt megemelkedhet az atazanavirral történő együttesalkalmazás során. | A plazmaszintek stabilizálódásáig ezen gyógyszerek terápiás koncentrációjának gyakoribbellenőrzése szükséges. |
| KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK | ||
| Antiarrhythmiás szerek | ||
| Amiodaron, Szisztémás lidokain, Kinidin | Ezen antiarrhytmiás szerek koncentrációja megemelkedhet az atazanavirral történő együttes alkalmazás során. Az amiodaron vagy a szisztémás lidokain és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A-enzim gátlása. A kinidin szűk terápiás ablakkal rendelkezik, és az atazanavir potenciális CYP3A-enzimgátló hatása miatt ellenjavallt. | Fokozott óvatosság szükséges és a terápiás koncentráció ellenőrzése ajánlott, amennyiben lehetséges. Kinidinnel történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
| Kalcium-csatorna blokkolók | ||
| Bepridil | Az atazanavirt nem szabad olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk aterápiás ablakuk. | Bepridillel történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont) |
| Napi egyszeri 180 mg diltiazem(napi egyszeri 400 mg atazanavir) | Diltiazem AUC ↑125% (↑109%↑141%)Diltiazem cmax ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem cmin ↑142% (↑114% ↑173%)Dezacetil-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%)Dezacetil-diltiazem cmax ↑172% (↑144% ↑203%)Dezacetil-diltiazem cmin ↑121% (↑102% ↑142%)Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Az atazanavir monoterápiás alkalmazásához képest megnövekedett a maximális PR intervallum. A diltiazem és az atazanavir/ritonavir kombináció együttes alkalmazását még nem vizsgálták. A diltiazem és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzimgátlása. | A kezelés kezdetén a diltiazem adagjának 50%-os csökkentése javasolt, ezt követően szükség szerinti dózistitrálással, az EKG monitorozása mellett. |
| Verapamil | Az atazanavir a CYP3A4-enzim gátlása következtében megemelheti averapamil szérumkoncentrációját. | Fokozott óvatosság szükséges, ha a verapamilt az atazanavirralegyüttesen alkalmazzák. |
| KORTIKOSZTEROIDOK | ||
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Dexametazon és más kortikoszteroidok (minden alkalmazási mód) | A dexametazonnal vagy más, CYP3A-enzim induktor kortikoszteroiddal történő együttes alkalmazás következtében azatazanavir terápiás hatása megszűnhet és az atazanavirral és/vagy ritonavirrel szemben rezisztencia alakulhat ki.Megfontolandó az alternatív kortikoszteroidok alkalmazása.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim dexametazon által történő indukciója és aCYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása. | A CYP3A-enzimen metabolizálódó kortikoszteroidokkal (minden alkalmazási mód) való együttes alkalmazás, különösen hosszú távú alkalmazás esetén, növelheti a szisztémás kortikoszteroid hatások kialakulásának kockázatát, beleértve aCushing-szindrómát és a mellékvese-szuppressziót. Mérlegelni kell a kezelés lehetséges előnyeit a szisztémás kortikoszteroidhatások kockázatával szemben.A bőrön alkalmazott,CYP3A-enzim gátlásra érzékeny kortikoszteroidok együttes alkalmazása esetén, a kortikoszteroid szisztémás felszívódását fokozó feltétel vagy alkalmazási mód tekintetében olvassa el a kortikoszteroidalkalmazási előírását. |
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| 50 µg intranazális flutikazon-propionát naponta négyszer, hét napon át(napi kétszeri 100 mg ritonavir kapszula)ésInhalációs/nazális kortikoszteroidok | A flutikazon-propionát vérszintje jelentősen megemelkedett, míg az intrinsic kortizolszintek körülbelül 86%-kal csökkentek (90%-os konfidencia intervallum: 82%–89%).Nagyobb hatás várható aflutikazon-propionát belélegzésekor. Ritonavir és inhalációs vagy intranazális flutikazon-propionát kezelésben részesülő betegeknél, szisztémás kortikoszteroid hatásokat jelentettek, beleértve aCushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót is, és ez más, a P450 3A által metabolizált kortikoszteroidok (pl. budezonid) esetében is előfordulhat. A magas szisztémás flutikazon-expozíciónak a ritonavir plazmaszintjére gyakorolt hatásai nem ismertek. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.Az atazanavir (ritonavirral vagy anélkül) és más inhalációs/nazális kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása várhatóan ugyanilyen hatásokat vált ki. | A ritonavirrel kombinált atazanavir és ezen CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó potenciális előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát (lásd 4.4 pont). A lokális és a szisztémás hatások fokozott ellenőrzése mellett a glükokortikoid adagjának csökkentése, vagy egy olyan glükokortikoidra történő áttérés lehet szükséges, amely nem a CYP3A4 szubsztrátja (pl. beklometazon). Ezen felül a glükokortikoid kezelés megszüntetését az adagok fokozatos csökkentésével hosszabb idő alatt lehet végrehajtani.Az inhalációs/nazális kortikoszteroidok és az atazanavir (ritonavirral vagy anélkül történő) egyidejű alkalmazása növelheti az inhalációs/nazális kortikoszteroidok plazmakoncentrációját. Óvatosan kell alkalmazni. Fontolja meg alternatív inhalációs/nazális kortikoszteroidok alkalmazását, különösen hosszú távú használatesetén. |
| ERECTILIS DYSFUNCTIO | ||
| PDE5-inhibitorok | ||
| Szildenafil, tadalafil, vardenafil | A szildenafil, tadalafil és vardenafil metabolizmusában a CYP3A4 játszik szerepet. Atazanavirral együtt adva a PDE5-inhibitor koncentrációja megemelkedhet és a PDE5-inhibitorral kapcsolatos nemkívánatos események előfordulása gyakoribb lehet, beleértve a vérnyomásesést, a látászavarokat és a priapizmust is. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása. | A betegeket figyelmeztetni kell ezekre a lehetséges mellékhatásokra, amennyiben erectilis dysfunctio kezelésére PDE5-inhibitort alkalmaznak atazanavir alkalmazása mellett (lásd 4.4 pont).A szildenafil és az atazanavir együttes adására vonatkozó további információkat lásd a PULMONALIS ARTÉRIÁSHYPERTONIA-ra vonatkozórészben, ebben a táblázatban. |
| GONADOTROPIN-RELEASING HORMON (GnRH) RECEPTOR ANTAGONISTÁK | ||
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Elagolix | A kölcsönhatás mechanizmusa az elagolix-expozíció várható növekedése az atazanavir és/vagy a ritonavir által okozott CYP3A4-gátlás következtében. | A naponta kétszer 200 mg elagolix és az atazanavir (ritonavirral vagy anélkül) 1 hónapnál hosszabb ideig történő egyidejűalkalmazása nem ajánlott olyan nemkívánatos események kialakulásánaklehetséges kockázata miatt, mint a csontvesztés és a májtranszaminázszint-emelkedés. A naponta egyszer 150 mg elagolix és az atazanavir (ritonavirral vagy anélkül történő) egyidejű alkalmazásának időtartama ne legyenhosszabb, mint 6 hónap. |
| KINÁZ-INHIBITOROK | ||
| Fosztamatinib | A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása. | A fosztamatinib és az atazanavir (ritonavirral vagy anélkül történő) egyidejű alkalmazása növelheti a fosztamatinib aktív metabolitjának, az R406-nak a plazmakoncentrációját. A beteget monitorozni kell az R406 expozíció okozta toxikus hatások tekintetében, amelyek olyan dózissal összefüggő nemkívánatos események kialakulásához vezetnek, mint a hepatotoxicitás és a neutropenia. Szükség lehet a fosztamatinibdózisának csökkentésére. |
| GYÓGYNÖVÉNY-KÉSZÍTMÉNYEK | ||
| Lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum) | Atazanavir lyukaslevelű orbáncfüvet tartalmazó készítményekkel történő együttadásakor az atazanavir plazmakoncentrációja várhatóan lényegesen csökken. Ez a hatás feltételezhetően a CYP3A4 indukcióján alapszik. Fennáll a terápiás hatás elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának a veszélye(lásd 4.3 pont). | Atazanavir és lyukaslevelű orbáncfüvet tartalmazó készítmények együttes alkalmazása ellenjavallt. |
| HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK | ||
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Etinil-ösztradiol 25 μg + norgesztimát(napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) | Etinil-ösztradiol AUC ↓19% (↓25%↓13%)Etinil-ösztradiol cmax ↓16% (↓26%↓5%)Etinil-ösztradiol cmin ↓37% (↓45%↓29%)Norgesztimát AUC ↑85% (↑67%↑105%)Norgesztimát cmax ↑68% (↑51% ↑88%) Norgesztimát cmin ↑102% (↑77%↑131%)Bár az etinil-ösztradiol koncentrációja az atazanavir monoterápiás alkalmazása miatt megemelkedett, mivel az atazanavir gátolja mind az UGT-t, mind a CYP3A4-t, az atazanavir/ritonavir végső hatása a ritonavir indukciós hatásának következtében azetinil-ösztradiol-szint csökkenése.A progesztin-expozíció növekedése az ezzel összefüggő mellékhatásokhoz vezethet (pl. inzulin rezisztencia, dyslipidaemia, acne, pecsételő vérzés), ami valószínűleg hatással van acompliance-re. | Ha egy orális fogamzásgátlót és a ritonavirrel kombinált atazanavirt együttesen alkalmazzák, javasolt, hogy az orális fogamzásgátló legalább 30 μg etinil-ösztradiolt tartalmazzon, és a beteget figyelmeztessék ennek a fogamzásgátló adagolási rendnek a szigorú betartására. Egyéb,nem norgesztimátot tartalmazó progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlók vagy orális fogamzásgátlók és a ritonavirrel kombinált atazanavir együttes alkalmazását még nem vizsgálták, ezért ez kerülendő.Fogamzásgátlásra egyéb, megbízható módszer javasolt. |
| 35 µg etinil-ösztradiol + noretindron(400 mg atazanavir, naponta egyszer) | Etinil-ösztradiol AUC ↑48% (↑31%↑68%)Etinil-ösztradiol cmax ↑15% (↓1%↑32%)Etinil-ösztradiol cmin ↑91% (↑57%↑133%)Noretindron AUC ↑110% (↑68%↑162%)Noretindron cmax ↑67% (↑42% ↑196%) Noretindron cmin ↑262% (↑157%↑409%)A progesztin-expozíció növekedése ezzel összefüggő mellékhatásokhoz vezethet (pl. inzulinrezisztencia, dyslipidaemia, acne és pecsételő vérzés), így esetleg befolyásolhatja acompliance-t. | |
| LIPIDSZINT-MÓDOSÍTÓ GYÓGYSZEREK | ||
| HMG-CoA reduktáz gátlók | ||
| Szimvasztatin Lovasztatin | A szimvasztatin és a lovasztatin metabolizmusa nagymértékben CYP3A4 függő, atazanavirral együtt alkalmazva koncentrációjuk megemelkedhet. | Az atazanavir és a szimvasztatin vagy a lovasztatin együttes adása ellenjavallt a myopathia – beleértve a rhabdomyolysist is –megemelkedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont). |
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Atorvasztatin | A myopathia kockázata – beleértve a rhabdomyolysist is – megemelkedhet atorvasztatinnal történő alkalmazás során is, amelynek metabolizmusában szintén a CYP3A4 játszik szerepet. | Az atazanavir atorvasztatinnal történő együttadása nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazása elengedhetetlenül szükséges, az atorvasztatint a lehető legkisebb adagban kell alkalmazni, amellékhatások szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont). |
| Pravasztatin Fluvasztatin | Noha vizsgálatokat nem végeztek, fennáll a lehetősége annak, hogy proteáz-inhibitorokkal történő együttes adás esetén megnő apravasztatin- vagy afluvasztatin-expozíció. A pravasztatin nem a CYP3A4 által metabolizálódik.A fluvasztatin részben a CYP2C9 által metabolizálódik. | Körültekintés szükséges. |
| Egyéb lipidszint-módosító gyógyszerek | ||
| Lomitapid | A lomitapid metabolizmusa nagymértékben CYP3A4 függő, atazanavirrel és ritonavirrel együtt alkalmazva koncentrációja megemelkedhet. | A lomitapid atazanavirrel és ritonavirrel történő együttadása ellenjavallt a jelentősen emelkedett transzamináz-szintek és a hepatotoxicitás lehetségeskockázata miatt (lásd 4.3 pont). |
| INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK | ||
| Szalmeterol | Az atazanavirral történő együttes adás a szalmeterol koncentráció emelkedését és a szalmeterollal összefüggő nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása. | Az atazanavir és a szalmeterol együttes adása nem javasolt (lásd 4.4 pont). |
| ÓPIÁTOK | ||
| Buprenorfin, naponta egyszer, stabil fenntartó adag (napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri100 mg ritonavir) | Buprenorfin AUC ↑67% Buprenorfin cmax ↑37% Buprenorfin cmin ↑69%Norbuprenorfin AUC ↑105% Norbuprenorfin cmax ↑61% Norbuprenorfin cmin ↑101%A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és az UGT1A1-enzimek gátlása.Az atazanavir koncentrációit (amikorritonavirrel adják) nem befolyásolták jelentős mértékben. | Atazanavir mellé adott ritonavirral történő együttes alkalmazás a szedáció és a kognitív hatások miatt klinikai megfigyelést igényel. Szükséges lehet a buprenorfin adagjának csökkentése. |
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| Metadon, stabil fenntartó adag(napi egyszeri 400 mg atazanavir) | Nem figyeltek meg a metadon koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Tekintettel arra, hogy az alacsony dózisú ritonavir alkalmazásával (naponta kétszer 100 mg) nem mutattak ki a metadon koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, így ezen adatok alapján nemvárható kölcsönhatás, ha a metadont atazanavirral együtt alkalmazzák. | Adagolás módosítás nem szükséges, ha a metadont atazanavirral együtt alkalmazzák. |
| PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA | ||
| PDE5-inhibitorok | ||
| Szildenafil | Az atazanavirral történő együttes adása a PDE5-inhibitor koncentráció emelkedését és a PDE5-inhibitorral összefüggő nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti.A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása. | A szildenafil esetében nem határozták meg azt a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére való biztonságos és hatásos dózist, amely atazanavir együttes adása esetén alkalmazható. A szildenafil ellenjavallt, ha a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazzák (lásd4.3 pont). |
| SZEDATÍVUMOK | ||
| Benzodiazepinek | ||
| Midazolám Triazolám | A midazolámot és a triazolámot a CYP3A4 nagymértékben metabolizálja. Az atazanavirral történő együttes alkalmazásuk nagymértékben megemelheti ezen benzodiazepinek koncentrációját. Az atazanavir és benzodiazepinek együttes alkalmazásával interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Más CYP3A4-inhibitorok esetén megfigyelt adatok alapján a midazolám jelentősen magasabb plazmakoncentrációja várható, ha a midazolámot orálisan alkalmazzák.Egyéb proteáz-inhibitorokkal történő parenterális midazolám együttes adagolásából származó adatok arra utalnak, hogy a midazolám plazmaszintje akár 3-4-szeresére emelkedhet. | Az atazanavir egyidejű alkalmazása triazolámmal vagy oralisan alkalmazott midazolámmal ellenjavallt (lásd 4.3 pont), de óvatosan kell eljárni az atazanavir és a parenterális midazolám együttes alkalmazásakor is. Amennyiben az atazanavirt parenterális midazolámmal együtt alkalmazzák, azt intenzív osztályon vagy hasonló kórházi részlegben kell végezni, amely légzésdepresszió és/vagy elhúzódó szedáció esetén szoros klinikai megfigyelést és megfelelő orvosi ellátást biztosít. A midazolám adagolás módosítása megfontolandó, különösen akkor, ha egynél több midazolám dózis beadásaszükséges. |
A ritonavirnak a javasolt, hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyása esetén (lásd 4.4 pont)
Ugyanazok az ajánlások alkalmazandók a gyógyszerkölcsönhatások esetén, kivéve azt:
-
hogy az egyidejű alkalmazás nem javasolt tenofovirral, protonpumpa-inhibitorokkal és buprenorfinnal és ellenjavallt karbamazepinnel, fenitoinnal és fenobarbitállal.
-
hogy az egyidejű alkalmazás nem javasolt famotidinnel, de ha az szükséges, az atazanavirt ritonavir nélkül vagy 2 órával a famotidin után, vagy 12 órával előtte kell adni. A famotidin
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
egyszeri adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot, és a famotidin teljes napi dózisa nem haladhatja meg a 40 mg-ot.
-
hogy mérlegelni kell,
-
hogy az apixabán, dabigatrán vagy rivaroxabán együttadása ritonavir nélkül alkalmazott atazanavirrel hatással lehet az apixabán, dabigatrán vagy rivaroxabán koncentrációira.
-
hogy a vorikonazol és a ritonavir nélkül adott atazanavir egyidejű alkalmazása befolyásolhatja az atazanavir koncentrációkat.
-
hogy a flutikazon és a ritonavir nélkül adott atazanavir egyidejű alkalmazása az önmagában adott flutikazonhoz képest növelheti a flutikazon-koncentrációt.
-
hogy, ha egy szájon át szedhető fogamzásgátlót és a ritonavir nélkül adott atazanavirt egyidejűleg alkalmazzák, akkor javasolt, hogy az orális fogamzásgátló ne tartalmazzon 30 µg-nál több etinilösztradiolt.
-
hogy nem szükséges a lamotrigin dózisának módosítása.
-
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat
(300-1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt malformatív toxicitást. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A ritonavirral kombinált Atazanavir Krka alkalmazása kizárólag akkor fontolható meg a terhesség alatt, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat.
Az atazanavir/ritonavir AI424-182. sz. klinikai vizsgálatában (300/100 mg vagy 400/100 mg) kombinációként zidovudint/lamivudint adtak 41 terhes nőnek a második vagy harmadik trimeszterben. A 20, 300/100 mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nő közül hat (30%), a 21, 400/100 mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nő közül pedig 13 (62%) esetén fordult elő 3-4. fokú hyperbilirubinaemia. Az AI424-182. sz. klinikai vizsgálatban tejsavas acidózisos eseteket nem figyeltek meg.
A vizsgálatban 40 csecsemő adatait értékelték, akik profilaktikus antiretrovirális kezelést kaptak (ami nem tartalmazott atazanavirt) és a szüléskor és/vagy a szülést követő első 6 hónapban HIV-1 DNS-re negatívak voltak. A 300/100 mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nők által világra hozott
20 csecsemő közül három (15%), a 400/100 mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nők által világrahozott 20 csecsemő közül pedig négy (20%) esetében tapasztaltak 3-4. fokú bilirubinszintet. Patológiás sárgaság nem igazolódott, és a vizsgálatban résztvevő 40 csecsemő közül hat részesült fototerápiában maximum 4 napon át. Az újszülötteknél nem számoltak be magicterus előfordulásáról.
Az adagolási ajánlások tekintetében lásd a 4.2 pontot, a farmakokinetikai adatokat pedig lásd az
5.2 pontban.
Nem ismert, hogy terhesség alatt az anyának adott, ritonavirral kombinált atazanavir fokozza-e a fiziológiás hyperbilirubinaemiát továbbá, hogy újszülötteknél és csecsemőknél magicterushoz vezet-e. A szülést közvetlenül megelőző periódusban a fokozott ellenőrzés megfontolandó.
Szoptatás
Az atazanavirt kimutatták a humán anyatejben. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Egy patkányokon elvégzett nem klinikai termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban az atazanavir módosította az oestrus ciklust, de nem volt hatással a párzásra, illetve a termékenységre (lásd 5.3 pont).
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A betegeket tájékoztatni kell, hogy az atazanavirt tartalmazó készítményekkel kezelt betegeknél szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Az atazanavir biztonságosságát más antiretrovirális szerekkel kombinált kezelése során kontrollos klinikai vizsgálatokban 1806 olyan felnőtt betegen vizsgálták, akik naponta egyszer 400 mg atazanavirt (1151 beteg, átlagosan 52 hétig, maximum 152 héten át) vagy naponta egyszer 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációját (655 beteg, 96 hétig, maximum 108 héten át) kapták.
A mellékhatások megegyeztek a napi egyszer 400 mg atazanavirral kezelt betegek és a napi egyszer 300 mg atazanavirral és 100 mg ritonavirrel kezelt betegek körében, ez alól kivétel volt a sárgaság és az emelkedett összbilirubin szint, amelyeket gyakrabban jelentettek a ritonavir és atazanavir kombinált kezelése során.
Azoknál a betegeknél, akik naponta egyszer 400 mg, illetve 300 mg atazanavirt kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a leggyakrabban jelentett bármilyen súlyosságú mellékhatások – amelyek valószínűleg kapcsolatba hozhatók az atazanavir és egy vagy több NRTI kezelésével – a hányinger (20%), a hasmenés (10%) és a sárgaság (13%) voltak. Azoknál a betegeknél, akik 300 mg atazanavirt kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a sárgaság előfordulásának gyakorisága 19% volt. A legtöbb esetben sárgaságot a kezelés indítása utáni néhány napon belül illetve az azt követő néhány hónapos időszakban jelentettek (lásd 4.4 pont).
A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan
HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az atazanavir mellékhatásainak értékelése a klinikai vizsgálatokból és a forgalmazás utáni tapasztalatokból származó biztonságossági adatokon alapszik. A gyakoriság a következő szabályok szerint került meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Immunrendszeri betegségek és tünetek: | nem gyakori: túlérzékenység |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: | nem gyakori: testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés, anorexia, étvágyfokozódás |
| Pszichiátriai kórképek: | nem gyakori: depresszió, dezorientáció, szorongás, insomnia, alvászavarok, különös álmok |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek: | gyakori: fejfájás;nem gyakori: perifériás neuropathia, ájulás, amnesia, szédülés, aluszékonyság, dysgeusia |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek: | gyakori: sclera icterus |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos | nem gyakori: torsade de pointesa |
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
| tünetek: | ritka: QTc-intervallum megnyúlásaa, ödéma, palpitáció |
| Érbetegségek és tünetek: | nem gyakori: hypertonia |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek: | nem gyakori: dyspnoe |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | gyakori: hányás, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia;nem gyakori: pancreatitis, gastritis, hasi distensio, stomatitis aphtosa, flatulencia, szájszárazság |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | gyakori: sárgaság;nem gyakori: hepatitis, cholelithiasisa, cholestasisa; ritka: hepatosplenomegalia, cholecystitisa |
| A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei: | gyakori: kiütés;nem gyakori: erythemia multiformea,b, toxikus bőrkiütéseka,b, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütések (DRESS-szindróma)a,b, angioödémaa, urticaria, alopecia, pruritus;ritka: Stevens-Johnson szindrómaa,b, vesiculobullosus kiütés, ekcéma, vazodilatáció |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: | nem gyakori: izom atrophia, arthralgia, izomfájdalom; ritka: myopathia |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: | nem gyakori: nephrolithiasisa, haematuria, proteinurea, pollakisuria, interstitialis nephritis, krónikus vesebetegséga;ritka: vesetáji fájdalom |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: | nem gyakori: gynekomastia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: | gyakori: fáradtság;nem gyakori: mellkasi fájdalom, rossz közérzet, láz, asthenia;ritka: járászavarok |
a Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet alatt ismerték fel, ugyanakkor a gyakoriságok statisztikai számításból származnak, mely a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és más, rendelkezésre álló klinikai vizsgálatokban atazanavir-expozíciónak kitett betegek összesített számán alapul (n = 2321).
b A további részleteket lásd az A kiválasztott mellékhatások leírása részben.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Anyagcsere-paraméterek
Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).
Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák
A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek az atazanavir-kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek.
Az atazanavir alkalmazásával kapcsolatban Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be (lásd 4.4 pont).
Laboratóriumi vizsgálati eredmények eltérései
Az egyik leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés azoknál a betegeknél, akik atazanavir és egy vagy több NRTI kombinációs kezelésében részesültek, az emelkedett összbilirubinszint volt, túlnyomórészt emelkedett indirekt [nem konjugált] bilirubin formájában (87% 1, 2, 3, vagy 4-es fokú). 3-as vagy 4-es fokú összbilirubinszint emelkedést 37%-ban találtak (6% 4-es fokú). Előzetes antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, akik a medián 95 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg atazanavirt és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 53%-ánál figyeltek meg 3-4 fokú összbilirubinszint emelkedést. Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél, akik a medián 96 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg atazanavirt és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 48%-ánál figyeltek meg 3-4 fokú összbilirubinszint emelkedést (lásd 4.4 pont).
További jelentős (3-as vagy 4-es fokú) laboratóriumi eltérések, amelyekről a betegek ≥ 2%-ánál számoltak be atazanavir és egy vagy több NRTI kombinációját tartalmazó kezelés során: emelkedett kreatin kináz (7%), emelkedett alanin aminotranszferáz/szérum glutamin-piruvat transzamináz (ALT/SGPT) (5%), alacsony fehérvérsejtszám (5%), emelkedett aszpartat aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloacetát transzamináz (AST/SGOT) (3%), és emelkedett lipáz (3%).
Az atazanavirral kezelt betegek 2%-ánál fordult elő egyszerre 3-4 fokú ALT/AST és 3-4 fokú összbilirubin-szint emelkedés.
Gyermekek és serdülők
Az AI424-020 klinikai vizsgálatban azoknál a 3 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél, akik vagy belsőleges por vagy kapszula gyógyszerformát kaptak, az atazanavirral végzett kezelés átlagos időtartama 115 hét volt. Ebben a vizsgálatban a biztonságossági profil általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztalttal. Tünetmentes elsőfokú (23%) és másodfokú (1%) atrioventricularis blokkot jelentettek a gyermekgyógyászati betegek esetén. A leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés az atazanavir-kezelést kapó gyermekgyógyászati betegeknél az összbilirubinszint emelkedése volt (a normálérték felső határának ≥ 2,6-szerese, 3-4 fokú), ami a betegek 45%-ánál fordult elő.
Az AI424-397 és az AI424-451 klinikai vizsgálatokban a 3 hónaposnál idősebb és 11 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél az atazanavir belsőleges porral végzett kezelés átlagos időtartama
80 hét volt. Halálesetről nem számoltak be. Ezekben a vizsgálatokban a biztonságossági profil általában hasonló volt a korábbi gyermekgyógyászati és felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban tapasztaltakkal. Az atazanavir belsőleges port kapó gyermekgyógyászati betegeknél leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérések az összbilirubinszint emelkedése (a normálérték felső
határának ≥ 2,6-szerese, 3.-4. fokú; 16%) és az emelkedett amilázszint (3.-4. fokú, 33%) volt, rendszerint nem pancreas eredettel. Ezekben a vizsgálatokban emelkedett alanin-aminotranszferáz szintről gyakrabban számoltak be gyermekgyógyászati betegeknél, mint felnőtteknél.
Egyéb speciális betegcsoportok
Hepatitis B és/vagy hepatitis C vírusfertőzésben is szenvedő betegek
A napi egyszer 400 mg atazanavirrel kezelt 1151 beteg közül 177 beteg, a napi egyszer 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációjával kezelt 655 beteg közül 97 beteg szenvedett krónikus hepatitis B vagy C fertőzésben. A hepatitissel fertőzött betegek között alapállapotban többnél fordult
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
elő máj transzamináz-szint emelkedés, mint azoknál a betegeknél, akiknek nem volt krónikus vírusos hepatitis fertőzése. A bilirubin-szint emelkedés gyakoriságában nem figyeltek meg különbséget a két csoport között. A hepatitis vagy a transzamináz emelkedésből adódó kezelések gyakorisága a fertőzött betegekben hasonló volt az atazanavirral illetve az egyéb módon kezelt csoportban (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az atazanavir akut túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. Egészséges önkénteseknél egyszeri 1200 mg-os dózisig nem okozott kellemetlen tüneteket. Nagy adagok alkalmazása során, amelyek a gyógyszer expozíció növekedését eredményezik, sárgaság, mely az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia következménye (a májfunkciós tesztek változása nélkül) vagy a PR intervallum megnyúlása figyelhető meg (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Az atazanavir túladagolás kezelésének tartalmaznia kell az általános életműködések támogatását, beleértve a vitális jelek és az elektrokardiogram (EKG) monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Amennyiben szükséges, a fel nem szívódott atazanavir eltávolítása hánytatással vagy gyomormosással elérhető. Orvosi szén is használható a fel nem szívódott gyógyszer eltávolítására. Az atazanavir túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Mivel az atazanavir nagyrészt a májban metabolizálódik és jelentős részben fehérjéhez kötött, a gyógyszer jelentős mértékű eltávolításában a dialízis nem valószínű, hogy hatékony.
Farmakológiai tulajdonságok - ATAZANAVIR 300 MG
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, proteáz-inhibitorok, ATC kód: J05AE08 Hatásmechanizmus
Az atazanavir egy HIV-1 proteáz-inhibitor (PI) azapeptid. A vegyület szelektíven gátolja a vírus
Gag-Pol proteinek vírus specifikus feldolgozását a HIV-1-gyel fertőzött sejtekben, így megakadályozza az érett virionok kialakulását és a további sejtek megfertőződését.
In vitro vírusellenes aktivitás: az atazanavir HIV-1 (beleértve az összes vizsgált szubtípust (clade-t) és HIV-2 ellenes hatást mutat sejtkultúrában.
RezisztenciaAntiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegek
Klinikai vizsgálatokban antiretrovirális kezelésben nem részesült, egyéb antiretrovirális terápia nélkül, atazanavirrel kezelt betegeknél az I50L szubsztitúció – néha az A71V változással kombinációban – az atazanavirra legjellemzőbb rezisztencia szubsztitúció. Az atazanavir rezisztencia-szintek a 3,5-szeres és 29-szeres tartomány között voltak más proteáz-gátlók iránti fenotípusos keresztrezisztenciára utaló jel nélkül. Klinikai vizsgálatokban antiretrovirális kezelésben nem részesült, támogatott atazanavirrel kezelt betegeknél az I50L szubsztitúció nem fejlődött ki egyetlen betegnél sem kiindulási PI szubsztitúciók nélkül. N88S szubsztitúciót ritkán figyeltek meg az atazanavir kezelésre virológiai választ nem mutató betegeknél (ritonavirrel vagy ritonavir nélkül). Amennyiben az N88S más proteáz szubsztitúciókkal együtt fordul elő, csökkenhet az atazanavir iránti érzékenység, klinikai vizsgálatokban az N88S önmagában nem mindig vezetett az atazanavir iránti fenotípusos rezisztencia kialakulásához és nem befolyásolta számottevően a klinikai hatékonyságot.
3. táblázat: Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél jelentkező de novo szubsztitúciók,
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
akiknél az atazanavir + ritonavir terápia eredménytelen (96 hetes 138 számú vizsgálat) Gyakoriság de novo PI szubsztitúció (n=26)a>20% egyik sem
10-20% egyik sem
a Párba tartozó genotípussal rendelkező betegek száma, virológiailag sikertelennek minősítve (HIV RNS ≥ 400 kópia/ml).
Az atazanavir/ritonavir és a lopinavir/ritonavir kezelésben részesült, virológiai választ nem mutató betegeknél öt (5/26), illetve hét (7/26) betegnél fejlődött ki az M184I/V szubsztitúció.
Antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt betegek
Az antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, a 009, 043 és 045 számú vizsgálatokból, 100 olyan betegből származó izolátumban, akiknél az atazanavir vagy atazanavir + ritonavir, illetve
atazanavir + szakvinavir terápiát virológiailag sikertelennek értékelték, atazanavir rezisztencia kialakulását állapították meg. 60 olyan betegből származó izolátumban, akiket atazanavirrel, illetve atazanavir + ritonavir kombinációjával kezeltek 18 (30%) izolátumban találták meg az I50L fenotípust, amelyet korábban az antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél írtak le.
-
táblázat: Előzetes kezelésben részesült betegeknél jelentkező de novo szubsztitúciók, akiknél az atazanavir + ritonavir terápia eredménytelen (48 hetes, 045 számú vizsgálat)
Gyakoriság de novo PI szubsztitúció (n=35)a,b
>20% M36, M46, I54, A71, V82
10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Párba tartozó genotípussal rendelkező betegek száma, virológiailag sikertelennek minősítve (HIV RNS ≥ 400 kópia/ml).
b Tíz betegnél fordult elő atazanavir + ritonavir iránti kiindulási fenotípusos rezisztencia (fold change [FC]>5,2). Az FC érzékenységet sejtkultúrában PhenoSenseTM módszerrel határozták meg a vad típusú referenciához viszonyítva (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Egyik de novo szubsztitúció (lásd 4. táblázat) sem specifikus az atazanavirre és a 045 számú vizsgálat, előzetes kezelésben részesült populációjában az atazanavir + ritonavir iránti rezisztencia újbóli felbukkanását tükrözheti.
Az antiretrovirális terápián már átesett betegek között megfigyelt rezisztencia főleg a proteáz-gátlók rezisztenciájának kialakulásában résztvevő, az előzőekben leírt jelentősebb és csekélyebb rezisztencia szubsztitúciókból tevődik össze.
Klinikai eredményekAntiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegek
A 138. számú, nemzetközi, randomizált, nyílt, multicentrikus, prospektív klinikai vizsgálatban korábban kezelésben nem részesült beteget vontak be atazanavir (300 mg naponta egyszer) + ritonavir (100 mg naponta egyszer), illetve lopinavir (400 mg naponta kétszer) + ritonavir (100 mg naponta kétszer) kombinációs kezelésre, mindegyiket fix dózisú tenofovir–dizoproxil–fumarát + emtricitabin (300/200 mg-os tabletták naponta egyszer) kezeléssel kiegészítve. Az atazanavir/ritonavir kar hasonló (nem rosszabb) antivirális aktivitást mutatott a lopinavir/ritonavir karhoz viszonyítva, a HIV-
RNS <50 kópia/ml értékekkel rendelkező betegek arányait összehasonlítva a 48. héten (5. táblázat).
A 96 hetes kezelés eredményeinek analízise alapján bizonyított az antivirális hatás tartóssága (5. táblázat).
-
táblázat: Hatékonysági eredmények a 138. számú vizsgálatban a
Paraméter atazanavir/ritonavirb(300 mg/100 mg naponta egyszer) n= 440 lopinavir/ritonavirc(400 mg/100 mg naponta kétszer) n= 443 48. hét 96. hét 48. hét 96. hét HIV RNS <50 kópia/ml, % Összes betegd 78 74 76 68 Becsült különbség[95% CI]d 48. hét: 1,7% [-3,8%, 7,1%]96. hét: 6,1% [0,3%, 12,0%] „Per protocol” analízise 86 91 89 89 A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
(n=392f) (n=352) (n=372) (n=331) Becsült különbsége[95% CI] 48. hét: -3% [-7,6%, 1,5%]96. hét: 2,2% [-2,3%, 6,7%] HIV RNS <50 kópia/ml, % kiindulási jellemzők alapjánd HIV RNS<100 000 kópia/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218) ≥100 000 kópia/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225) CD4 sejtszám<50 sejt/mm3 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48) 50-100 sejt/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) 100-200 sejt/mm3 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) ≥ 200 sejt/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228) HIV RNS átlagos eltérés a kiindulási értéktől, log10 kópia/ml Összes beteg -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340) A CD4 sejtszám átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől, sejt/mm3 Összes beteg 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317) CD4 átlagos eltérés a kiindulási értéktől, sejt/mm3 kiindulási jellemzők alapján HIV RNS<100 000 kópia/ml 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152) ≥100 000 kópia/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a Az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 214 sejt/mm3 volt (2-810 sejt/mm3 tartományban) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS szint 4,94 log10 kópia/ml (2,6-5,88 log10 kópia/ml tartományban).
b Atazanavir/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer).
c Lopinavir/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer).
d Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették.
e Per protocol analízis: a vizsgálatot be nem fejezőket és azokat a betegeket, akiknél a vizsgálati protokolltól való eltérés nagyfokú volt kizárták.
f Értékelhető betegek száma.
A ritonavirnak a hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyására vonatkozó adatok (lásd még 4.4 pont)
136-os vizsgálat (INDUMA)
Egy 300 mg atazanavirral + naponta egyszer 100 mg ritonavirral és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral, 26 - 30 hetes indukciós fázis után végzett nyílt elrendezésű, randomizált, összehasonlító vizsgálatban a napi egyszeri 400 mg, hatásfokozó nélküli Atazanavir Krka-nak és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitornak egy 48 hetes fenntartó fázisban (n = 87) hasonló vírusellenes hatásossága volt, mint az atazanavir + ritonavir és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitornak (n = 85) HIV–fertőzött betegeknél, és teljes egészében szuppresszálták a HIV replikációját, amit azoknak a betegeknek az arányával értékelték, akiknél a HIV-RNS < 50 kópia/ml volt: a hatásfokozó nélküli atazanavirt és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort kapó betegek 78%-a, szemben az atazanavir
+ ritonavir és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort kapók 75%-ával.
A hatásfokozó nélküli atazanavir csoportban 11 betegnél (13%), és az atazanavir + ritonavir csoportban 6 betegnél (7%) volt virológiai rebound. A hatásfokozó nélküli atazanavir csoportban 4 betegnél és az atazanavir + ritonavir csoportban 2 betegnél volt a HIV-RNS > 500 kópia/ml a fenntartó fázis alatt. Egyik csoport betegeinél sem mutatkozott proteáz-inhibitor–rezisztencia kialakulása. A lamivudin– és emtricitabin–rezisztenciáért felelős, a reverz transzkriptázban lévő M184V szubsztitúciót mutattak ki a hatásfokozó nélküli atazanavir-csoport 2 betegénél, és az atazanavir + ritonavir-csoport 1 betegénél.
Kevesebb volt a kezelés abbahagyása a hatásfokozó nélküli atazanavir-csoportban (1 beteg, szemben az atazanavir + ritonavir-csoport 4 betegével). Kevesebb hyperbilirubinaemia és icterus volt a hatásfokozó nélküli atazanavir-csoportban, mint az atazanavir + ritonavir-csoportban (sorrendben 18 és 28 beteg).
Antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt betegek
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
A 045. számú vizsgálat egy randomizált, multicentrikus vizsgálat, amely a következő kezeléseket hasonlította össze: atazanavir/ritonavir (300/100 mg naponta egyszer), atazanavir/szakvinavir (400/1200 mg naponta egyszer), és lopinavir + ritonavir (400/100 mg fix dózisú kombinációja naponta kétszer), mindegyiket tenofovir–dizoproxil (lásd 4.5 és 4.8 pont) és egy NRTI kombinációval alkalmazva olyan betegeknél, akiknél 2 vagy több előzetes, legalább egy PI-t, NRTI-t és NNRTI-t tartalmazó kezelés virológiailag sikertelen volt. A randomizált betegeknél az előzetes antiretroviralis kezelés átlagos időtartama 138 hét volt a PI, 281 hét az NRTI és 85 hét az NNRTI kezelés esetében.
Alapállapotban a betegek 34%-a PI-t és 60%-a NNRTI-t kapott. Az atazanavir + ritonavir kezelt karban 120 beteg közül 15 (13%), a lopinavir + ritonavir kezelt karban 123 beteg közül 17 (14%) betegnél állt fenn 4 vagy több L10, M46, I54, V82, I84 és L90 PI szubsztitúció. A vizsgálatban résztvevő betegek 32%-ánál fordult elő kettőnél kevesebb NRTI szubsztitúcióval rendelkező vírus törzs.
A vizsgálat elsődlegesen a HIV RNS szint változását vizsgálta az idő függvényében a kiindulási értékhez viszonyítva 48 hét alatt (6. táblázat).
-
táblázat: Hatékonysági eredmények a 48.a és a 96. héten (045. számú vizsgálat)
Paraméter ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg naponta egyszer)n= 120 LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg naponta kétszer)n= 123 Idő átlagolt különbségATV/RTV-LPV/RTV [97,5% CId] 48. hét 96. hét 48. hét 96. hét 48. hét 96. hét HIV RNS átlagos eltérés a kiindulási értéktől, log10 kópia/ml Összes beteg -1,93(n=90 e) -2,29(n=64) -1,87(n=99) -2,08(n=65) 0,13[-0,12, 0,39] 0,14[-0,13, 0,41] HIV RNS <50 kópia/ml, %f (reagáló/értékelhető) Összes beteg 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA HIV RNS <50 kópia/ml kiválasztott kiindulási PI szubsztitúciók alapján,f,g %(reagáló/értékelhető) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA A CD4 sejtszám átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől, sejt/mm3 Összes beteg 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA a Az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 337 sejt/mm3 volt (14-1543 sejt/mm3 tartományban) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS-szint 4,4 log10 kópia/ml (2,6-5,88 log10 kópia/ml).
b ATV/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer).
c LPV/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer).
d Konfidencia intervallum.
e Értékelhető betegek száma.
f Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették. A LPV/RTV-kezelésre reagálók közül azokat a betegeket, akik a kezelést a 96. hét előtt befejezték, kizárták a 96-hetes analízisből. A betegek aránya a következő volt: HIV RNS < 400 kópia/ml az ATV/RTV-ra 53% és 43%, a LPV/RTV-ra pedig 54% és 46% a 48., illetve a 96. héten.
g A kiválasztott szubsztitúciók az alábbi pozíciókban bekövetkező bármely változást magukban foglalták L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 és L90 (0-2, 3, 4 vagy több) kiinduláskor.
NA = Nem értelmezhető.
A 48 hetes kezelés alatt a HIV RNS-szinteknek a kiindulási értékektől való átlagos eltérései hasonlóak voltak az atazanavir + ritonavir és a lopinavir + ritonavir karon (nem rosszabb). Ezzel megegyező eredményeket kaptak az utolsó megfigyelés alatt végrehajtott elemzési módszerrel (idő átlagolt különbség 0,11, 97,5% konfidencia intervallum [-0,15, 0,36]). A kezelés szerinti analízis alapján, a hiányzó értékeket nem számítva a < 400 kópia/ml (< 50 kópia/ml) HIV RNS-sel rendelkező betegek aránya az atazanavir + ritonavir karban 55% (40%), lopinavir + ritonavir karban 56% (46%) volt.
A 96 hetes kezelés alatt az átlagos HIV RNS megváltozása az alaphelyzettől az atazanavir + ritonavir és a lopinavir + ritonavir kombinációban a vizsgált esetekben megfelelt a non-inferiority kritériumnak. Ezzel megegyező eredményt kaptak az utolsó mért értékkel történő pótlás módszere analízisével. A kezeltek adatait értékelve, a hiányzó adatokat kizárva, a betegek aránya a következő volt: < 400 kópia/ml (< 50 kópia/ml) az atazanavir + ritonavir 84% (72%) a lopinavir + ritonavir pedig 82%
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
(72%). Fontos megjegyezni, hogy a 96 hetes analízis idején a betegek 48%-a maradt bent a vizsgálatban.
Az atazanavir + szakvinavir kezelés rosszabbnak bizonyult a lopinavir + ritonavir kezeléshez viszonyítva.
Gyermekek és serdülők
Az atazanavir farmakokinetikai, biztonságossági, tolerálhatósági és hatásossági értékelése egy nyílt, multicentrikus AI424-020 elnevezésű, 3 hónapostól 21 éves korú betegeken végzett vizsgálat adatain alapszik. Összességében a vizsgálatok során 182 gyermekgyógyászati beteget vizsgáltak (közülük
81 retrovírus-ellenes kezelésben korábban még nem részesült és 101 retrovírus-ellenes terápiában már részesült), akik atazanavirt kaptak naponta egyszer (kapszula vagy por formájában) ritonavirrel vagy anélkül, két NRTI-vel kombinálva.
A vizsgálatból származó klinikai adatok nem elegendőek ahhoz, hogy az atanazavir kapszula (ritonavirrel vagy anélkül történő) alkalmazását 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél alátámasszák.
A 7. táblázatban azok a hatásossági adatok szerepelnek, amelyeket annál a 6 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb, 41 gyermekgyógyászati betegnél figyeltek meg, akik az atazanavir kapszulát
ritonavirrel együtt kapták. A kezelésben korábban nem részesült gyermekgyógyászati betegek esetén az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 344 sejt/mm3 (2-800 sejt/mm3 tartományban) és a kiindulási átlagos plazma HIV-1 RNS 4,67 log10 kópia/ml (3,70-5,00 log10 kópia/ml tartományban) volt. A kezelésben korábban már részesült gyermekgyógyászati betegek esetén az átlagos kiindulási
CD4 sejtszám 522 sejt/mm3 (100-1157 sejt/mm3 tartományban) és a kiindulási átlagos plazma HIV-1 RNS 4,09 log10 kópia/ml (3,28-5,00 log10 kópia/ml tartományban) volt.
-
táblázat: Hatásossági eredmények (6-<18 éves korú gyermekgyógyászati betegek esetén) a
48. héten (az AI424-020 vizsgálatban)
Paraméter Korábban kezelést nem kapott betegek, atazanavir kapszula/ritonavir (300 mg/100 mg napiegyszer) n=16 Korábban kezelést már kapott betegek, atazanavir kapszula/ritonavir (300 mg/100 mg napiegyszer) n=25 HIV RNS <50 kópia/ml, % a Összes beteg 81 (13/16) 24 (6/25) HIV RNS <400 kópia/ml, % a Összes beteg 88 (14/16) 32 (8/25) A CD4 sejtszám átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől, sejt/mm3 Összes beteg 293 (n=14b) 229 (n=14b) HIV RNS <50 kópia/ml kiválasztott kiindulási PI szubsztitúciók alapján,c % (reagáló/értékelhetőd) 0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥ 4 NA 0 (0/3) a Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket sikertelen kezelésnek vették.
b Értékelhető betegek száma.
c Jelentősebb PI szubsztitúciók: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; csekélyebb PI szubsztitúciók: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Beleértve a kiindulási rezisztencia adatokkal rendelkező betegeket. NA = Nem értelmezhető.
Az atazanavir farmakokinetikáját egészséges felnőtt önkénteseken és HIV fertőzött betegeken vizsgálták; jelentős különbség volt megfigyelhető a két csoport között. Az atazanavir farmakokinetikája nem lineáris.
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Felszívódás: HIV fertőzött betegeken (n= 33, kombinált vizsgálatok során) ismételt dózisú 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg atazanavir adagolását követően (naponta egyszer, étkezés mellett), az atazanavir mértani átlag (CV%) cmax értéke 4466 ng/ml (42%) volt kb. 2,5 órával a cmax elérése előtt. A mértani átlag az atazanavir cmin és AUC értékére vonatkozóan 654 ng/ml (76%), illetve 44185 ng•h/ml (51%) volt.
A HIV–fertőzött betegeknél (n = 13) a napi egyszeri 400 mg atazanavir étkezés közbeni, többszöri adagolása (ritonavir nélkül) 2298 (71) ng/ml-es atazanavir cmax geometriai átlagot (CV%) idézett elő, és a cmax-ig eltelt idő megközelítőleg 2,0 óra volt. Az atazanavir cmin és AUC geometriai átlaga (CV%) sorrendben 120 (109) ng/ml és 14874 (91) ng•h/ml volt.
Ételek hatása: az atazanavir és ritonavir kombináció táplálékkal való együttes alkalmazása az atazanavir biohasznosulását optimalizálja. Egyszeri 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg atazanavir alkalmazása, könnyű étkezés mellett az AUC 33%-os és a cmax, valamint a 24-órás
atazanavir-koncentráció 40%-os emelkedését eredményezte az éhgyomri állapothoz viszonyítva. Magas zsírtartalmú étkezéssel való együttes alkalmazás nem befolyásolta az atazanavir AUC értékét az éhgyomri állapothoz képest, és a cmax értékének eltérése 11%-on belül volt az éhgyomri értékekhez viszonyítva. Magas zsírtartalmú étkezést követően a 24-órás atazanavir-koncentráció kb. 33%-kal emelkedett a késleltetett felszívódás következtében; a medián Tmax 2 óráról 5 órára nőtt. A ritonavirrel kombinált atazanavir akár könnyű étkezés mellett, vagy magas zsírtartalmú étkezés során történő adagolásakor az AUC és a Cmax érték variabilitási koefficiense kb. 25%-kal csökkent az éhgyomri állapothoz képest. A biológiai hasznosíthatóság fokozása és a variabilitás csökkentése érdekében az atazanavirt étkezés közben kell bevenni.
Eloszlás: az atazanavir 100 és 10 000 ng/ml közötti koncentráció tartományban kb. 86%-ban kötődik a humán szérum proteinekhez. Az atazanavir mind az alfa-1-acid glycoprotein-hez (AAG), mind az albuminhoz hasonló mértékben kötődik (89% és 86%, 1000 ng/ml koncentrációnál). Egy HIV fertőzött betegeken végzett ismételt dózisú vizsgálatban, amelyben a kezelést napi egyszeri 400 mg atazanavirrel végezték, könnyű étkezés mellett, 12 héten keresztül, az atazanavir kimutatható volt a cerebrospinalis folyadékban és az ondóban is.
Biotranszformáció: emberben és in vitro humán máj mikroszómákon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az atazanavir metabolizmusát elsődlegesen a CYP3A4-izoenzim végzi oxidált metabolitokká.A metabolitok ezután az epébe választódnak ki szabad vagy glucuronidált metabolitok formájában.
További kevésbé jelentős metabolizmus az N-dealkilálás és a hidrolízis. Az atazanavir két kevésbé jelentős metabolitját a vérből kimutatták. Egyik metabolit sem mutatott in vitro vírusellenes aktivitást.
Elimináció: egyszeri adag 400 mg 14C-atazanavir bevétele után az összradioaktivitás 79%-a a székletben és 13%-a a vizeletben volt kimutatható. A gyógyszer széklettel és vizelettel változatlan formában ürülő mennyisége kb. 20% és 7% volt. A vizelettel változatlan formában történő kiválasztás átlagértéke 7% volt napi egyszeri, 800 mg gyógyszer 2 hetes adagolását követően. HIV fertőzött felnőtt betegeknél (n = 33, kombinált vizsgálatok során) az atazanavir átlagos féléletideje egy adagolási intervallumon belül 12 óra volt az egyensúlyi állapotban, könnyű étkezés mellett, napi egyszeri 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg-os adag bevételét követően.
Speciális betegcsoportok
Vesekárosodás: egészséges egyénekben a gyógyszer adag kb. 7%-a ürült változatlan formában a vesén keresztül. Az atazanavir és ritonavir kombinációjáról nincsenek farmakokinetikai adatok veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ismételt dózisú, napi egyszeri 400 mg atazanavir (ritonavir nélküli) alkalmazását vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő, felnőtt betegeknél (n = 20), beleértve azokat is, akik hemodialízisben részesültek. Habár ennek a vizsgálatnak voltak korlátai (pl. a nem kötött-gyógyszerkoncentrációkat nem vizsgálták), az eredmények azt sugallják, hogy az atazanavir farmakokinetikai paraméterei a normális vesefunkciójú betegekhez viszonyítva a hemodialízisben részesülő betegeknél 30-50%-kal csökkentek. A csökkenés mechanizmusa nem ismert (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
Májkárosodás: az atazanavir metabolizmusa és kiválasztása elsődlegesen a májban történik. Az atazanavirt (ritonavir nélkül) közepesen súlyos - súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél vizsgálták egyszeri 400 mg-os adag után (14, Child-Pugh B stádiumú beteg és 2, Child-Pugh
C stádiumú beteg). Az átlagos AUC(0-∞) 42%-kal nagyobb volt a beszűkült májműködésű betegeknél, mint az egészséges alanyoknál. Beszűkült májműködésű betegeknél az atazanavir átlagos felezési ideje 12,1 óra volt, szemben az egészséges önkénteseknél észlelt 6,4 órával. A májkárosodás hatását az atazanavir farmakokinetikájára vonatkozóan még nem vizsgálták egy 300 mg-os atazanavir dózis ritonavirrel kombinált alkalmazását követően. Az atazanavir koncentrációja ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazva várhatóan emelkedik olyan betegeknél, akiknek májkárosodása mérsékelt vagy súlyos (lásd 4.2, 4.3, és 4.4 pont).
Életkor/Nem: az atazanavir farmakokinetikáját 59 egészséges férfin és nőn vizsgálták (29 fiatalabb, 30 idősebb). Nem volt jelentős farmakokinetikai különbség az életkor vagy a nem alapján.
Rassz: fázis II klinikai vizsgálatokból származó minták farmakokinetikai elemzése nem mutatta ki, hogy a rassz befolyásolta volna az atazanavir farmakokinetikáját.
Terhesség:
Az atazanavir kapszulát és ritonavirt szedő HIV-fertőzött terhes nőktől származó farmakokinetikai adatokat a 8. táblázatban kerülnek bemutatásra.
- táblázat: A ritonavirrel együtt alkalmazott atazanavir egyensúlyi farmakokinetikája HIV-fertőzött terhes nőknél, étkezés után
| 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir | |||
| Farmakokinetikai paraméter | 2. trimeszter(n=9) | 3. trimeszter(n=20) | Szülés utána(n=36) |
| Cmax ng/mlMértani (CV%) | 3729,09(39) | 3291,46(48) | 5649,10(31) |
| AUC ng•h/mlMértani (CV%) | 34399,1(37) | 34251,5(43) | 60532,7(33) |
| Cmin ng/mlbMértani (CV%) | 663,78(36) | 668,48(50) | 1420,64(47) |
a Az atazanavir csúcskoncentrációja és AUC-értéke az eredmények alapján kb. 26-40%-kal magasabb a szülés utáni időszakban (4-12 hét), mint a nem terhes, HIV-fertőzött betegeknél utólagosan megfigyelt értékek. Az atazanavir völgykoncentrációja kb. 2-szer magasabb volt a szülés utáni időszakban, mint a nem terhes, HIV-fertőzött betegeknél utólagosan megfigyelt értékek.
b A Cmin a 24 órával az adag bevétele után mért koncentráció.
Gyermekek és serdülők
A testtömegre történő normalizálás esetén megfigyelhető egy a nagyobb clearance irányába mutató tendencia a fiatalabb gyermekeknél. Ennek eredményeképpen nagyobb csúcs/völgy arányokat figyeltek meg, ugyanakkor a geometriai átlag atazanavir-expozíciók (cmin, cmax és AUC) a gyermekgyógyászati betegeknél várhatóan hasonlóak a felnőtteknél megfigyelthez.
Gyógyszerészeti jellemzők - ATAZANAVIR 300 MG
Kapszulatöltet laktóz-monohidrát
kroszpovidon (A típusú) magnézium-sztearát
Kapszulahéj, Atazanavir Krka 150 mg kemény kapszula
Kapszulatest
titánium-dioxid (E171) zselatin
Kapszulasapka
titánium-dioxid (E171)
A gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélye megszűnt
sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) zselatin
festék:
sellak
fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid
Kapszulahéj, Atazanavir Krka 200 mg kemény kapszula
Kapszulatest
titánium-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) zselatin
Kapszulasapka titánium-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) zselatin
festék:
sellak
fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid
Kapszulahéj, Atazanavir Krka 300 mg kemény kapszula
Kapszulatest:
titánium-dioxid (E171) zselatin
Kapszulasapka:
titánium-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) zselatin
festék:
sellak
titán-dioxid (E171) kálium-hidroxid
