Dintoina è indicata per il controllo delle epilessie generalizzate primarie, escluso il piccolo male, e delle crisi parziali. Altre indicazioni: nevralgie trigeminali, alcune forme di aritmia cardiaca.

La dose ottimale di Dintoina deve essere determinata caso per caso e può essere utile eseguire periodiche determinazioni dei livelli plasmatici del farmaco. Una dose superiore a quella minima richiesta per prevenire le convulsioni non è consigliabile. Lo scopo ideale è il massimo effetto terapeutico con il minimo di effetti indesiderati. Una volta stabilita la dose utile, occorrono alcuni giorni per raggiungere un soddisfacente effetto anticonvulsivo. Se il paziente è stato trattato precedentemente con altre cure, la sostituzione con Dintoina deve esser fatta gradualmente in 6-7 giorni. La terapia dell’epilettico con Dintoina deve esser quotidiana ed ininterrotta.

Adulti

I pazienti che non hanno ricevuto in precedenza altri trattamenti possono iniziare con una compressa di Dintoina (da 100 mg) 3 volte al giorno ai pasti con almeno mezzo bicchiere d’acqua, adattando la dose a seconda della risposta individuale. Nella maggior parte degli adulti, un dosaggio soddisfacente di mantenimento è compreso fra le 3 e le 4 compresse al giorno. Un aumento a 6 compresse al giorno è possibile solo se necessario.

Bambini

La dose iniziale di Dintoina nei bambini è di 5 mg per chilogrammo di peso corporeo per giorno, suddivisa in 2 o 3 sottodosi uguali fra loro senza mai superare i 300 mg giornalieri. Il dosaggio successivo va adattato alla risposta individuale; la dose giornaliera consigliata è compresa fra i 4 e gli 8 mg per chilogrammo di peso corporeo. I bambini al di sopra dei 6 anni possono richiedere la dose minima dell’adulto.

Orientativamente:

Nei bambini oltre i 6 anni: 1/2-1 compressa per volta sino a 2-3 al giorno, sempre a stomaco pieno e con un po’ d’acqua.

Al di sotto dei 6 anni: 1/2-1 compressa al giorno, polverizzata o mescolata con zucchero, marmellata o miele in 2-3 assunzioni dopo i pasti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Stati di ipersensibilità ai prodotti idantoinici.

Avvertenze generali

I farmaci che controllano il grande male non sono efficaci per il piccolo male quindi, se le due condizioni sono presenti, è necessario ricorrere alla terapia combinata. Fenitoina può determinare o aggravare crisi di assenza e crisi miocloniche.

Effetti da brusca sospensione

La brusca sospensione di fenitoina sodica nei pazienti epilettici può produrre uno stato di male epilettico. Qualora a giudizio del medico si rendesse necessaria una riduzione di dose, una sospensione del trattamento o una sostituzione con altro medicamento anticonvulsivo, ciò dovrà essere sempre fatto in modo graduale.

Suicidio

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con Dintoina. Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.

Effetti cardiaci

Casi di bradicardia, aritmia e arresto cardiaco sono stati riportati, più comunemente associati a tossicità da fenitoina (vedere paragrafo 4.9), ma anche alle dosi e ai livelli raccomandati di fenitoina.

Reazioni cutanee

In caso di comparsa di eruzione esfoliativa purpurea o bollosa il farmaco deve essere sospeso definitivamente. Se invece l’eruzione è di lieve entità (morbilliforme o scarlattiniforme) la terapia può essere ripresa dopo che l’eruzione è completamente scomparsa. Se l’eruzione si ripresenta con la ripresa della terapia, la prosecuzione del trattamento è controindicata.

Con l’uso di Dintoina sono state segnalate le seguenti reazioni cutanee potenzialmente letali: sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). I pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee.

Il più alto rischio di insorgenza di SJS e TEN si ha nelle prime settimane di trattamento. Se si verificano i sintomi o i segni di SJS o TEN (per esempio rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento con Dintoina deve essere sospeso. I migliori risultati nella gestione della SJS e della TEN si ottengono con una diagnosi precoce e l’immediata interruzione della terapia con qualsiasi farmaco sospetto. Una precoce sospensione è associata ad una migliore prognosi. Se il paziente ha sviluppato SJS o TEN con l’uso di Dintoina, il farmaco non deve essere più riutilizzato in questo paziente.

Il trattamento con fenitoina può essere associato ad un aumento del rischio di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) nella popolazione dell’etnia Thai/Han Cinese positivi all’HLA-B*1502. Se questi pazienti sono riconosciuti positivi all’HLA-B*1502, l’uso di fenitoina dovrebbe essere valutato solo se i benefici sono considerati superiori ai rischi. Nella popolazione Caucasica e Giapponese la frequenza dell’allele HLA-B*1502 è estremamente ridotta e quindi non è possibile ad oggi stabilire un rischio associato. Un’adeguata informazione sul rischio associato in altre etnie non è attualmente disponibile.

In caso di reazioni cutanee i pazienti dovrebbero essere valutati per evidenziare possibili segni e sintomi di una reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici.

Studi caso-controllo di associazione genome-wide (genome-wide association studies) in pazienti taiwanesi, giapponesi, malesi e thailandesi hanno identificato nei portatori della variante CYP2C9*3, con funzionalità ridotta, un aumento del rischio di gravi reazioni avverse cutanee (SCARs).

Reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici

Una reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) si può manifestare in pazienti che prendono farmaci anticonvulsivanti, inclusa la fenitoina. Alcuni di questi eventi sono stati fatali o potenzialmente fatali. La sindrome DRESS si presenta abitualmente, ma non esclusivamente, con febbre, rash cutaneo e/o linfoadenopatia, in associazione a coinvolgimento di vari organi. Eosinofilia è spesso presente. Se si manifestano questi sintomi, il paziente deve essere visitato immediatamente e la somministrazione di fenitoina deve essere interrotta se non è possibile stabilire un’eziologia alternativa dei segni e dei sintomi.

Effetti sul sistema nervoso centrale

Livelli sierici di fenitoina al di sopra del range ottimale per un periodo prolungato di tempo possono produrre stati confusionali quali “delirio”, “psicosi” o “encefalopatia” oppure, raramente, disfunzione cerebellare irreversibile e/o atrofia cerebellare. Di conseguenza, al primo segno di tossicità acuta, si raccomanda di dosare i livelli sierici del farmaco. Se i livelli sierici sono eccessivi è indicata la riduzione del dosaggio di fenitoina; se i sintomi persistono si raccomanda di interrompere la terapia con fenitoina.

Effetti muscoloscheletrici

Si ritiene che la fenitoina e altri anticonvulsivanti che inducono l’enzima CYP450 influenzino indirettamente il metabolismo minerale osseo aumentando il metabolismo della vitamina D3. Ciò può portare a una carenza di vitamina D e ad un aumento del rischio di osteomalacia, fratture ossee, osteoporosi, ipocalcemia e ipofosfatemia nei pazienti epilettici trattati cronicamente.

Metabolismo di CYP2C9

La fenitoina è metabolizzata dall’enzima CYP450 CYP2C9. I pazienti portatori delle varianti CYP2C9*2 o CYP2C9*3, con funzionalità ridotta (metabolizzatori intermedi o lenti dei substrati di CYP2C9), possono essere esposti al rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, con conseguente tossicità. Nei pazienti noti per essere portatori degli alleli CYP2C9*2 o *3, con funzionalità ridotta, si consiglia un attento monitoraggio della risposta clinica e potrà essere necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina.

Donne in età fertile

La fenitoina può provocare danni al feto, se somministrata a una donna in gravidanza.

L’esposizione prenatale alla fenitoina può aumentare i rischi di malformazioni congenite maggiori e altri esiti avversi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.6).

Dintoina non deve essere usato nelle donne in età fertile a meno che, dopo un’attenta valutazione delle idonee opzioni di trattamento alternative, il beneficio non sia ritenuto superiore ai rischi.

In una donna in età fertile, prima di iniziare il trattamento con fenitoina, si deve prendere in considerazione l’esecuzione di un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono essere pienamente informate del potenziale rischio per il feto, in caso di assunzione di fenitoina durante la gravidanza.

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di rivolgersi al proprio medico qualora stiano pianificando una gravidanza, al fine di discutere il passaggio a trattamenti alternativi prima del concepimento e prima che la contraccezione venga interrotta (vedere paragrafo 4.6).

Le donne in età fertile, durante l’assunzione di fenitoina, devono essere informate di contattare immediatamente il proprio medico, in caso di gravidanza o di presunta gravidanza.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per il mese successivo all’interruzione del trattamento. A causa dell’induzione enzimatica, Dintoina può annullare l’effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, alle donne in età fertile deve essere indicato di usare altri metodi contraccettivi efficaci (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

Linfoadenopatia

Se durante il trattamento con Dintoina si dovesse manifestare un ingrandimento delle linfoghiandole, si dovrà ricorrere ad altra medicazione anticonvulsiva.

Popolazioni speciali

Nel bambino si raccomanda la valutazione del metabolismo calcico-fosforico e della opportunità di somministrare vitamina D.

Persone anziane, pazienti con alterata funzionalità epatica o affetti da gravi malattie, metabolizzano più lentamente la fenitoina sodica e quindi richiedono una posologia adeguata a queste condizioni; una piccola percentuale di individui può presentare un metabolismo più lento nei confronti di questo farmaco, a causa di una deficienza enzimatica di natura genetica.

Ulteriori informazioni

Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti fenitoina a causa del rischio di un decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell’efficacia terapeutica di fenitoina (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene 9 mg di sodio per compressa equivalente a 0,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Alcuni farmaci come cumarina, anticoagulanti, cimetidina, cloramfenicolo, disulfiram, fenilbutazone, sulfafenazolo e isoniazide, inibendo il metabolismo della fenitoina sodica ne aumentano l’attività e gli effetti secondari.

Fenitoina può aumentare il metabolismo di corticosteroidi. Fenitoina può diminuire l’efficacia dei contraccettivi orali.

I barbiturici, invece, aumentano la velocità del metabolismo della fenitoina sodica: questo effetto è variabile e non prevedibile.

Gli antidepressivi triciclici, ad alte dosi, possono favorire la comparsa di attacchi: il loro eventuale impiego richiede pertanto un adattamento posologico della fenitoina sodica.

Teofillina e carbamezepina possono diminuire la concentrazione plasmatica di fenitoina.

I livelli sierici di fenitoina possono essere ridotti dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di Hypericum perforatum. Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di preparazioni a base di Hypericum perforatum, che pertanto non dovrebbero essere somministrate in concomitanza con fenitoina. L’effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum.

Se un paziente sta assumendo contemporaneamente prodotti a base di Hypericum perforatum i livelli ematici di fenitoina devono essere controllati e la terapia con prodotti a base di Hypericum perforatum deve essere interrotta.

I livelli ematici di fenitoina potrebbero aumentare con l’interruzione dell’assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di fenitoina potrebbe necessitare di un aggiustamento.

I risultati di alcuni esami di laboratorio (come il test al metopirone e quello dello iodio legato alle proteine) possono esser modificati dalla Dintoina.

Farmaci i cui livelli sierici e/o effetti possono essere ridotti dalla fenitoina sono: anticoagulanti orali (es. rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban), lacosamide e ticagrelor.

La somministrazione concomitante di fenitoina e valproato è stata associata a un aumento del rischio di iperammoniemia associata a valproato. I pazienti trattati contemporaneamente con questi due farmaci devono essere monitorati per rilevare l’eventuale presenza di segni e sintomi di iperammoniemia.

Gravidanza

Alle pazienti che potrebbero iniziare una gravidanza o che siano in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica.

La necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando la paziente pianifica una gravidanza. La fenitoina attraversa la placenta.

L’esposizione prenatale alla fenitoina può aumentare i rischi di malformazioni congenite e altri esiti avversi dello sviluppo. Durante la gravidanza, l’esposizione alla fenitoina è associata a una frequenza di

malformazioni maggiori, da 2 a 3 volte superiore a quella della popolazione generale, che ha una frequenza del 2-3%. Malformazioni quali schisi oro-facciali, difetti cardiaci, difetti del tubo neurale, difetti cranio- facciali, ipoplasia delle unghie e delle dita e anomalie della crescita (inclusa microcefalia e deficit di crescita prenatale), sono state osservate sia singolarmente che come parte della sindrome fetale da idantoina, nei bambini nati da donne affette da epilessia e che erano in trattamento con fenitoina durante la gravidanza. Sono state osservate patologie dello sviluppo neurologico nei bambini nati da donne affette da epilessia e che, durante la gravidanza, erano in trattamento con fenitoina in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici (AEDs). Gli studi relativi al rischio di patologie dello sviluppo neurologico nei bambini esposti, durante la gravidanza, alla fenitoina sono contraddittori e non è possibile escluderne il rischio.

La politerapia con farmaci antiepilettici può essere associata con un rischio più alto di malformazioni congenite della monoterapia. Perciò è importante che si pratichi la monoterapia ogni volta che sia possibile.

Dintoina non deve essere usato durante la gravidanza a meno che, dopo un’attenta valutazione delle idonee opzioni di trattamento alternative, il beneficio non sia ritenuto superiore ai rischi. La donna deve essere pienamente informata e comprendere i rischi associati all’assunzione di fenitoina durante la gravidanza.

Qualora, sulla base di un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici, nessuna opzione di trattamento alternativa dovesse risultare idonea e si proseguisse il trattamento con Dintoina, dovrà essere utilizzato il dosaggio di fenitoina efficace più basso possibile. Se una donna sta pianificando una gravidanza, è necessario intraprendere ogni azione possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. Se una donna dovesse risultare in stato di gravidanza durante l’assunzione di fenitoina, dovrà essere indirizzata a uno specialista per rivalutare il trattamento con fenitoina e considerare opzioni di trattamento alternative.

Non si deve praticare una brusca interruzione della terapia antiepilettica per il pericolo di una ripresa di attacchi epilettici che potrebbe avere gravi conseguenze sia per la madre che per il bambino.

Allattamento

La fenitoina sodica passa nel latte materno e quindi l’allattamento al seno durante il trattamento con Dintoina richiede una attenta valutazione dei vantaggi e dei rischi per il bambino.

Fertilità

Dintoina non deve essere usato nelle donne in età fertile a meno che, dopo un’attenta valutazione delle idonee opzioni di trattamento alternative, il potenziale beneficio non sia ritenuto superiore ai rischi. In caso di assunzione di fenitoina durante la gravidanza, la donna deve essere pienamente informata e comprendere il rischio associato a potenziali danni al feto e, di conseguenza, l’importanza di pianificare con attenzione un’eventuale gravidanza. Nelle donne in età fertile, prima di iniziare il trattamento con Dintoina, si deve prendere in considerazione l’esecuzione di un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per il mese successivo all’interruzione del trattamento. A causa dell’induzione enzimatica, Dintoina può annullare l’effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali, pertanto, alle donne in età fertile deve essere indicato di usare altri metodi contraccettivi efficaci (vedere paragrafo 4.5). È necessario utilizzare almeno un efficace metodo contraccettivo (come un dispositivo intrauterino) o due forme contraccettive complementari, compreso un metodo di barriera. Quando si sceglie il metodo contraccettivo, le circostanze individuali devono essere valutate caso per caso, coinvolgendo la paziente nella decisione.

Poichè il farmaco può determinare modificazioni dei tempi di reazione di ciò devono essere avvertiti coloro che potrebbero condurre veicoli di qualunque tipo o attendere ad operazioni richiedenti normalità del grado di vigilanza.

Gli effetti indesiderati sono riportati nella tabella sottostante in accordo alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. La frequenza è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune

(≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

1 Si consigliano opportuni esami del sangue vista la possibilità di manifestazioni ematologiche.

2 Possono essere prevenute o combattute con somministrazione di acido folico.

3 Possono essere evitati somministrando il medicinale durante o subito dopo i pasti.

4 Questo fenomeno può essere evitato o ridotto notevolmente di entità con una accurata pulizia della bocca e dei denti (ripetuta più volte al giorno).

5 Simili a quelli indotti da fenotiazine e altri farmaci neurolettici.

6 Compare in contesti di livelli sierici elevati e/o di uso a lungo termine di Dintoina.

7 Il meccanismo mediante il quale Dintoina influenza il metabolismo osseo non è stato identificato.

Popolazione pediatrica

Il profilo degli eventi avversi della fenitoina è generalmente simile tra bambini e adulti. Nei pazienti pediatrici e nei pazienti con scarsa igiene orale si verifica più frequentemente l’iperplasia gengivale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi

Nistagmo, atassia, sonnolenza, cefalea, vomito, disturbi della parola, confusione mentale, vertigini, contrazioni muscolari.

Sono stati riportati casi di bradicardia, aritmia e arresto cardiaco (vedere paragrafo 4.4).

Sono state segnalate disfunzione cerebrale irreversibile e atrofia cerebellare (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento

Il trattamento non è specifico perché non c’è un antidoto conosciuto. Interventi d’emergenza: lavanda gastrica o vomito provocato e terapia sintomatica, ossigeno, assistenza respiratoria, emodialisi. Trasfusione in caso di grave intossicazione nei bambini.