Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwtrądzikowe stosowane miejscowo; Retynoidy do stosowania miejscowego; kod ATC: D10AD53

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Arsifast zawiera dwie substancje czynne, których mechanizmy działania są różne, ale wzajemnie dopełniające się.

Adapalen

Adapalen jest stabilną chemicznie pochodną kwasu naftalenokarboksylowego o aktywności podobnej do retynoidów. Badania nad profilem biochemicznym i farmakologicznym adapalenu wykazały, że adapalen działa w patofizjologii trądziku pospolitego: jest on silnym modulatorem wpływającym na procesy różnicowania komórek naskórka i proces keratynizacji oraz wykazuje własności przeciwzapalne. Adapalen wiąże się ze swoistymi receptorami jądrowymi kwasu retynowego.

Aktualne dane wskazują, że miejscowe stosowanie adapalenu doprowadza do prawidłowego różnicowania komórek nabłonka, co prowadzi do zmniejszenia ilości mikrozaskórników. Adapalen hamuje chemotaktyczną (kierunkową) i chemokinetyczną (przypadkową) odpowiedź ludzkich leukocytów wielojądrzastych w modelach in vitro; hamuje również przemianę kwasu arachidonowego do mediatorów stanu zapalnego. Badania in vitro wykazały zahamowanie czynników AP-1 oraz ekspresji receptorów Toll-podobnych 2. Profil ten sugeruje, że adapalen osłabia komórkowy proces zapalny związany z trądzikiem.

Benzoilu nadtlenek

Wykazano działanie przeciwbakteryjne benzoilu nadtlenku, szczególnie na bakterie Cutibacterium acnes, które występują w stanach patologicznych w mieszku łojowo-włosowym dotkniętym trądzikiem. Mechanizm działania benzoilu nadtlenku wyjaśniano jego dużą lipofilnością, która umożliwia jego przenikanie przez naskórek do błon komórkowych bakterii i keratynocytów

w mieszku łojowo-włosowym. Benzoilu nadtlenek uważa się za bardzo skuteczny lek przeciwbakteryjny o szerokim spektrum w leczeniu trądziku pospolitego. Wykazano, że wywiera działanie bakteriobójcze poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które utleniają białka i inne niezbędne składniki komórkowe w ścianie bakterii. Minimalne stężenie hamujące benzoilu nadtlenku jest bakteriobójcze i wykazano jego działanie na antybiotykowrażliwe i antybiotykooporne szczepy

C. acnes. Ponadto, wykazano, iż benzoilu nadtlenek ma działanie złuszczające i keratolityczne.

Skuteczność kliniczna adapalenu i benzoilu nadtlenku u pacjentów w wieku 12 lat i starszych:

Ocenę bezpieczeństwa i skuteczności żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenku stosowanego raz na dobę w leczeniu trądziku pospolitego przeprowadzono w dwóch trwających 12 tygodni, wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, podobnie zaprojektowanych, porównujących działanie żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem z działaniem poszczególnych zawartych w nim substancji czynnych oraz z działaniem podłoża żelu, u pacjentów z trądzikiem. Do badania 1 i 2 włączono łącznie 2185 pacjentów. Rozkład statystyczny pacjentów przedstawiał się następująco: 49% mężczyzn oraz 51% kobiet, w wieku 12 lat lub więcej (średni wiek: 18,3 roku,

w przedziale 12-50 lat), prezentujących od 20 do 50 wykwitów zapalnych oraz 30 do 100 wykwitów niezapalnych w momencie rozpoczęcia badania. Pacjenci stosowali produkt leczniczy na skórę twarzy i innych okolic ciała dotkniętych trądzikiem, w miarę potrzeb, raz na dobę wieczorem.

Kryteria skuteczności były następujące:

• odsetek powodzeń, udział procentowy pacjentów zakwalifikowanych jako „wolny od trądziku” lub „prawie wolny od trądziku” w 12. tygodniu leczenia, na podstawie wskaźnika IGA

  (ang. Investigator’s Global Assessment).

• zmiana w 12. tygodniu leczenia w odniesieniu do stanu wyjściowego (określona w procentach): liczby wykwitów zapalnych, liczby wykwitów niezapalnych, łącznej liczby wykwitów skórnych.

Wyniki skuteczności leczenia w każdym badaniu przedstawiono w Tabeli 1, natomiast skojarzone wyniki obu badań - w Tabeli 2. W obu badaniach adapalen i benzoilu nadtlenek okazał się bardziej skuteczny niż zawarte w nim substancje czynne oraz podłoże żelu. Łącznie, korzystne działanie netto (wynik działania substancji czynnych minus wynik działania podłoża) uzyskane po zastosowaniu adapalenu i benzoilu nadtlenku było większe niż suma korzystnych działań netto uzyskanych po zastosowaniu pojedynczych substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym, wskazując jednocześnie na nasilenie działania terapeutycznego tych substancji w przypadku zastosowania ich

w preparacie złożonym w ustalonych dawkach. Wczesny wynik leczenia adapalenem i benzoilu nadtlenkiem był konsekwentnie obserwowany w badaniu 1 i 2 w odniesieniu do wykwitów zapalnych w pierwszym tygodniu leczenia. Wykwity niezapalne (otwarte i zamknięte zaskórniki) wyraźnie reagowały na leczenie między pierwszym a czwartym tygodniem leczenia. Nie ustalono korzyści

w odniesieniu do wykwitów guzkowych w trądziku.

Tabela 1. Skuteczność kliniczna w dwóch badaniach porównawczych

Tabela 2. Skuteczność kliniczna w skojarzonych badaniach porównawczych

Skuteczność kliniczna adapalenu i benzoilu nadtlenku u dzieci w wieku od 9 do 11 lat:

Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci, 285 dzieci w wieku od 9 do 11 lat (53% pacjentów miało 11 lat, 33% miało 10 lat oraz 14% miało 9 lat ), u których występował trądzik pospolity, którego ciężkość w skali IGA określono na poziomie 3 (umiarkowany) i ze zmianami (minimalnie 20, lecz nie więcej niż 100) zapalnymi i (lub) niezapalnymi na twarzy (w tym na nosie), leczono żelem

z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem raz na dobę przez 12 tygodni.

Wyniki przeprowadzonego badanie klinicznego, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania żelu z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w leczeniu trądziku twarzy w specyficznej dziecięcej grupie wiekowej, są zgodne z wynikami innych wcześniejszych badań klinicznych przeprowadzonymi u pacjentów w wieku od 12 lat i starszych, oraz potwierdzają znaczną skuteczność oraz dopuszczalny poziom tolerancji.

Trwałe, pierwsze efekty leczenia żelem z adapalenem i benzoilu nadtlenkiem w porównaniu

z leczeniem samym podłożem żelu, były obserwowane we wszystkich rodzajach zmian (zapalne, niezapalne, całkowita liczba) od pierwszego tygodnia do 12. tygodnia leczenia.

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego żelu zawierającego adapalen i benzoilu nadtlenek są podobne do profilu farmakokinetycznego żelu zawierającego wyłącznie adapalen 1 mg/g.

W 30-dniowym badaniu farmakokinetycznym pacjentów z trądzikiem, których leczono żelem

o stałym składzie obu składników lub adapalenem 1 mg/g w warunkach maksymalnych (nanoszenie

2 g żelu na dobę), stężenie adapalenu było niemierzalne w większości próbek osocza (granica czułości 0,1 ng/ml). Niewielkie stężenie adapalenu (C^max pomiędzy 0,1 a 0,2 ng/ml) odnotowano w dwóch próbkach krwi pobranych od osób leczonych żelem zawierającym adapalen i benzoilu nadtlenek,

i w trzech próbkach od osób leczonych adapalenem 1 mg/g w żelu. Najwyższe AUC^0-24h adapalenu w grupie pacjentów leczonych żelem ze stałym składem obu składników wyniosło 1,99 ng·h/ml.

Wyniki te są porównywalne z wynikami uzyskanymi w poprzednich badaniach klinicznych obejmujących różne produkty lecznicze adapalenu 1 mg/g, gdzie ogólnoustrojowa ekspozycja na adapalen była zawsze mała.

Przenikanie benzoilu nadtlenku przez skórę jest niewielkie; po nałożeniu na skórę substancja ta jest całkowicie metabolizowana do kwasu benzoesowego, który jest szybko eliminowany.