Grupa farmakoterapeutyczna: Surowice odpornościowe i immunoglobuliny, przeciwciała monoklonalne o działaniu przeciwwirusowym, kod ATC: J06BD03

Mechanizm działania

Tiksagewimab i cilgawimab to dwa rekombinowane ludzkie przeciwciała monoklonalne IgG1κ, z substytucjami aminokwasów w regionach Fc, w celu przedłużenia okresu półtrwania przeciwciała oraz w celu osłabienia funkcji efektorowej przeciwciała i potencjalnego ryzyka nasilenia choroby zależnego od przeciwciał (patrz punkt 5.3). Tiksagewimab i cilgawimab mogą równocześnie wiązać się z niezachodzącymi na siebie epitopami domeny wiążącej receptor (ang. receptor binding domain, RBD) białka kolca wirusa SARS-CoV-2. Tiksagewimab, cilgawimab oraz tiksagewimab i cilgawimab łącznie wiążą się z białkiem kolca przy stałej równowagi reakcji dysocjacji o wartości odpowiednio ^KD^{= 2,76 pmol, 13,0 pmol i 13,7 pmol, blokując jego interakcję z ludzkim receptorem ACE2, co} zapobiega wnikaniu wirusa. Tiksagewimab, cilgawimab oraz tiksagewimab i cilgawimab łącznie ^{blokowały wiązanie RBD z ludzkim receptorem ACE2 przy wartościach IC}50 ^wynoszących odpowiednio 0,32 nmol (48 ng/mL), 0,53 nmol (80 ng/mL) i 0,43 nmol (65 ng/mL).

Działanie przeciwwirusowe

W badaniu neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 w komórkach Vero E6, tiksagewimab, cilgawimab oraz tiksagewimab i cilgawimab łącznie neutralizowały wirusa SARS-CoV-2 (izolat z USA-WA1/2020) ^{przy wartościach EC}50 ^{wynoszących odpowiednio 60,7 pmol (9 ng/mL), 211,5 pmol (32 ng/mL) i} 65,9 pmol (10 ng/mL). Podane wartości uzyskane w warunkach in-vitro korelują ze skutecznym klinicznie stężeniem produktu leczniczego EVUSHELD w surowicy w warunkach in-vivo wynoszącym 2,2 µg/mL.

Oporność przeciwwirusowa

SARS-CoV-2 lub rekombinowany wirus pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej kodujący białko kolca SARS-CoV-2 (pseudowirus) były seryjnie pasażowane w hodowlach komórkowych w obecności tiksagewimabu lub cilgawimabu podawanych pojedynczo lub tiksagewimabu i cilgawimabu podawanych łącznie. Warianty unikające odpowiedzi immunologicznej (ang. escape variants) zostały zidentyfikowane po pasażowaniu z cilgawimabem, ale nie z tiksagewimabem lub z tiksagewimabem i cilgawimabem łącznie.

W badaniach neutralizacji z użyciem rekombinowanych pseudowirusów SARS-CoV-2 z pojedynczymi substytucjami w genie białka kolca zidentyfikowanymi w krążącym wirusie SARS-CoV-2, warianty ze zmniejszoną wrażliwością na tiksagewimab stosowany pojedynczo

obejmowały te z F486S (> 600-krotnie) i F486V (121- do 149-krotnie), a warianty ze zmniejszoną wrażliwością na cilgawimab stosowany pojedynczo obejmowały te z R346I (> 200-krotnie), K444E (> 200-krotnie), K444Q (> 200-krotnie) i K444R (> 200-krotnie).

Aktywność neutralizacyjną produktu leczniczego EVUSHELD względem pseudowirusów i (lub) żywych wariantów wirusa SARS-CoV-2 przedstawiono w Tabeli 3.

Nadal trwa gromadzenie danych, aby lepiej zrozumieć, w jakim stopniu niewielkie ograniczenie aktywności obserwowane w testach z autentycznym wariantem wirusa SARS-CoV-2 lub

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

pseudotypowanych cząsteczek wirusopodobnych (ang. virus like particles, VLP) może korelować z wynikami klinicznymi.

Tabela 3 Dane dotyczące neutralizacji pseudowirusa i autentycznego wirusa SARS- CoV-2 dla wariantów SARS-CoV-2 z substytucjami po zastosowaniu tiksagewimabu i cilgawimabu łącznie

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

^a Zakres zmniejszonej mocy działania w warunkach in-vitro w licznych zestawach współwystępujących substytucji i (lub) w badaniach laboratoryjnych z użyciem metod klasy badawczej; średnia wielokrotność ^{zmiany połowy maksymalnego stężenia hamującego (IC}50^{) przeciwciała monoklonalnego wymagana dla} zmniejszenia zakażeń o 50% w porównaniu ze szczepem referencyjnym typu dzikiego.

b Badano pseudowirusy z ekspresją wszystkich wariantów białka kolca SARS-CoV-2 i indywidualnymi charakterystycznymi substytucjami, poza L452Q, w tym Alfa (+L455F, E484K, F490S, Q493R i (lub) S494P) oraz Delta (+K417N) z dodatkowymi wskazanymi substytucjami RBD, które nie są już wykrywane lub są wykrywane niezwykle rzadko w tych liniach.

c Badano autentyczny SARS-CoV-2 wykazujący ekspresję wszystkich wariantów białka kolca, w tym Alfa (+E484K lub S494P) z dodatkowymi wskazanymi substytucjami w RBD, które nie są już wykrywane lub są wykrywane niezwykle rzadko w tych szczepach.

d Czas trwania ochrony przed tym wariantem jest nieokreślony.

e Tiksagewimab i cilgawimab jednocześnie podawane prawdopodobnie nie będą działały przeciwko temu wariantowi.

ND, nie określono; RBD, domena wiążąca receptor.

Nie wiadomo, jakie są korelacje pomiędzy danymi o podatności na neutralizację pseudowirusa i autentycznego wirusa SARS-CoV-2 a wynikami klinicznymi.

W badaniu PROVENT, dane z sekwencjonowania zgromadzone podczas wizyt lekarskich związanych z chorobą były dostępne w przypadku 21 uczestników z objawowym COVID-19 (7 otrzymało tiksagewimab i cilgawimab, a 14 otrzymało placebo). Przy częstości występowania alleli ≥ 25%, najczęściej obserwowanymi wariantami budzącymi obawę lub wariantami wzbudzającymi zainteresowanie były: wariant Alfa (łącznie 5 zdarzeń; wszystkie w grupie placebo) i wariant Delta (łącznie 7 zdarzeń; 6 w grupie placebo i 1 w grupie produktu EVUSHELD), przy czym obserwowano również 7 sekwencji szczepu pierwotnego (3 w grupie placebo i 4 w grupie produktu EVUSHELD).

Istnieje możliwość, że warianty związane z opornością na tiksagewimab i cilgawimab stosowane łącznie mogą wykazywać oporność krzyżową na inne przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko RBD wirusa SARS-CoV-2. Tiksagewimab i cilgawimab stosowane łącznie zachowywały działanie przeciwko pseudowirusom z indywidualnymi substytucjami w białku kolca SARS-CoV-2

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

(E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F,

N460K/S/T, F486V i Q493K), zidentyfikowane w neutralizacji wariantów unikających odpowiedzi immunologicznej innych przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko RBD białka kolca SARS-CoV-2.

W badaniu TACKLE dane z sekwencjonowania zgromadzone podczas wizyty początkowej były dostępne w przypadku 749 uczestników (382 otrzymało tiksagewimab i cilgawimab, a 367 otrzymało placebo). Przy częstości występowania alleli ≥ 25%, odsetek uczestników zakażonych wariantami budzącymi obawę lub wariantami wzbudzającymi zainteresowanie był zrównoważony w obrębie grupy terapeutycznej, w tym u uczestników z wariantem Alfa, Beta, Gamma, Delta, Lambda i Mu.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu PROVENT, po domięśniowym podaniu dawki 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu, po 8, 29, 58, 92, 183 i 366 dniach, GMT przeciwciał neutralizujących były odpowiednio 19, 23, 18, 14, 6 i 3-razy większe niż GMT oznaczane w osoczu pacjentów po przebytej chorobie COVID-19 (GMT= 30,8).

W badaniu TACKLE, po pojedynczym domięśniowym podaniu dawki 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu, obserwowano ponad 5-krotny wzrost GMT przeciwciał neutralizujących w

grupie produktu EVUSHELD do dnia 169. włącznie w porównaniu z grupą placebo: 16-, 14-, 22-, 18-

i 5,3-krotny wzrost w porównaniu z placebo odpowiednio po 6, 15, 29, 85 i 169 dniach. Immunogenność

W badaniu PROVENT, po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego EVUSHELD (150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu) przeciwciała przeciwko tiksagewimabowi, przeciwko cilgawimabowi i przeciwko produktowi leczniczemu EVUSHELD występujące podczas leczenia wykryto u 7,6% (234/3085); 11,3% (341/3024) i 13,1% (403/3086) uczestników ocenianych pod kątem ADA, którzy otrzymali produkt EVUSHELD.

W badaniu TACKLE, po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego EVUSHELD (300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu) przeciwciała przeciwko tiksagewimabowi, przeciwko cilgawimabowi i przeciwko produktowi leczniczemu EVUSHELD występujące podczas leczenia wykryto odpowiednio u 7,3% (27/372); 12,7% (46/363) i 14,5% (54/373) uczestników ocenianych pod kątem ADA.

Nie zaobserwowano dowodów na związek ADA z wpływem na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania.

Skuteczność kliniczna

Profilaktyka COVID-19

PROVENT to randomizowane (2:1), kontrolowane placebo badanie kliniczne III fazy prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniane jest stosowanie produktu leczniczego EVUSHELD w profilaktyce przedekspozycyjnej COVID-19 u dorosłych w wieku ≥ 18 lat. W przypadku uczestników włączonych do badania uznano, że są narażeni na zwiększone ryzyko niewystarczającej odpowiedzi na czynne uodpornienie (z powodu wieku ≥ 60 lat, występowania chorób współistniejących, występującej uprzednio choroby przewlekłej, zaburzeń odporności lub nietolerancji szczepienia) lub zwiększone ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 (z powodu miejsca pobytu lub okoliczności w czasie rekrutacji do badania, na przykład pracownicy ochrony zdrowia, w tym personel placówek świadczących długotrwałą opiekę, osoby pracujące w placówkach przemysłowych wysokiego ryzyka lub mieszkające w gęsto zaludnionych miejscach, w tym studenci w akademikach i koszarach wojskowych). Uczestnicy otrzymali 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu lub placebo, podawane w dwóch oddzielnych wstrzyknięciach domięśniowych. Z badania wyłączono

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

uczestników z potwierdzonym laboratoryjnie zakażeniem SARS-CoV-2 w wywiadzie lub dodatnim wynikiem badania w kierunku obecności przeciwciał przeciwko SARS-CoV-2 w fazie przesiewowej.

Wyjściowe dane demograficzne były dobrze zrównoważone pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy EVUSHELD a grupą otrzymującą placebo. Mediana wieku wyniosła 57 lat (24% uczestników było w wieku co najmniej 65 lat lub starszych, a 4% uczestników było w wieku co najmniej 75 lat lub starszych), 46% uczestników to kobiety, 73% należało do rasy białej, 3% stanowili Azjaci, 17% stanowiły osoby rasy czarnej/Afroamerykanie, a 15% stanowiły osoby pochodzenia iberyjskiego/latynoamerykańskiego. Spośród 5 197 uczestników u 78% występowały choroby współistniejące w badaniu początkowym i cechy związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19, w tym otyłość (42%), cukrzyca (14%), choroba układu krążenia (8%), nowotwór złośliwy, w tym nowotwór złośliwy w wywiadzie (7%), przewlekła obturacyjna choroba płuc (5%), przewlekła choroba nerek (5%), przewlekła choroba wątroby (5%), przyjmowanie leków immunosupresyjnych (3%) i choroba powodująca obniżenie odporności (< 1%).

Do analizy pierwszorzędowej włączono 5 172 uczestników z ujemnym wynikiem badania RT-PCR w kierunku SARS-CoV-2 wykonanego przed rozpoczęciem badania, spośród których 3 441 otrzymało produkt leczniczy EVUSHELD, a 1 731 otrzymało placebo. Produkt EVUSHELD istotnie (wartość p

< 0,001) zmniejszał ryzyko objawowego przebiegu choroby (COVID-19) w przypadku dodatniego wyniku RT-PCR w kierunku SARS-CoV-2 w porównaniu z placebo (Tabela 4). Mediana czasu obserwacji po podaniu leku wyniosła 83 dni.

Tabela 4 Częstość występowania COVID-19

CI = przedział ufności, N = liczba uczestników uwzględnionych w analizie.

a Pierwszorzędowy punkt końcowy, uczestnik był definiowany jako przypadek COVID-19, jeśli pierwszy przypadek choroby objawowej z dodatnim wynikiem RT-PCR w kierunku SARS-CoV-2 wystąpił po podaniu leku i przed dniem 183.

b 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu.

Skuteczność była spójna we wszystkich predefiniowanych podgrupach, w tym podgrupach wyłonionych według wieku, płci, grupy etnicznej i początkowych chorób współistniejących lub cech związanych ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19.

Wśród uczestników, którzy otrzymali produkt EVUSHELD nie odnotowano ciężkich lub krytycznych zdarzeń COVID-19 (zdefiniowanych jako choroba objawowa z dodatnim wynikiem testu RT-PCR w kierunku SARS-CoV-2, charakteryzująca się przynajmniej zapaleniem płuc [gorączka, kaszel, przyspieszenie oddechu lub duszność i nacieki w płucach] lub hipoksemią [SpO2 < 90% w pomieszczeniu i (lub) ciężka niewydolność oddechowa] i wynikiem 5 lub wyższym w skali progresji klinicznej WHO (ang. WHO Clinical Progression Scale) w porównaniu z jednym zdarzeniem (0,1%) wśród uczestników, którzy otrzymali placebo.

Wprowadzono dodatkowy punkt odcięcia danych, aby przedstawić zaktualizowaną analizę post-hoc bezpieczeństwa stosowania i skuteczności; mediana czasu obserwacji wyniosła 6,5 miesiąca dla uczestników w obu grupach: grupie otrzymującej produkt EVUSHELD i placebo. Zmniejszenie ryzyka względnego wystąpienia choroby objawowej z dodatnim wynikiem testu RT-PCR w kierunku SARS-CoV-2 wyniosło 83% (95% CI 66, 91), przy 11/3 441 (0,3%) zdarzeniach w grupie otrzymującej produkt EVUSHELD i 31/1 731 (1,8%) zdarzeniach w grupie placebo, patrz Rycina 1. Wśród uczestników, którzy otrzymali produkt leczniczy EVUSHELD nie było ciężkich lub krytycznych zdarzeń COVID-19 w porównaniu z pięcioma zdarzeniami wśród uczestników, którzy otrzymali placebo.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

W analizach eksploracyjnych wszystkich uczestników, którzy otrzymywali produkt leczniczy EVUSHELD lub placebo, włączając 25 uczestników, u których następnie stwierdzono dodatni wynik SARS-CoV-2 RT-PCR na początku badania, względne zmniejszenie ryzyka objawowej choroby z dodatnim wynikiem SARS-CoV-2 RT-PCR wyniosło 78% (95% CI 59, 88), przy 14/3 460 (0,4%) zdarzeniach w grupie otrzymującej EVUSHELD i 31/1 737 (1,8%) w grupie placebo przy medianie obserwacji wynoszącej 6,5 miesiąca.

Rycina 1 Kaplan Meier: skumulowana częstość występowania objawowej choroby COVID-19

Skumulowana częstość występowania (%)

150 mg tiksagewimabu + 150 mg cilgawimabu Placebo

Liczba uczestników z ryzykiem zdarzenia

EVUSHELD

Placebo

Czas (dni)

Wariantami SARS-CoV-2 dominującymi w obiegu w okresie przedstawionym na Rycinie 1 były warianty Alfa, Beta, Gamma, Epsilon i Delta. Na podstawie częstości występowania zdarzeń pierwszorzędowego punktu końcowego stwierdzono, że skuteczność utrzymywała się przez 6 miesięcy.

Leczenie COVID-19 o nasileniu łagodnym do umiarkowanego

TACKLE to randomizowane (1:1), kontrolowane placebo badanie kliniczne III fazy prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniane jest stosowanie produktu leczniczego EVUSHELD w leczeniu dorosłych z COVID-19 o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Do badania włączono pacjentów, którzy nie otrzymali szczepienia przeciwko COVID-19, nie byli hospitalizowani w celu leczenia COVID-19 i u których występował co najmniej 1 lub więcej objawów COVID-19 o nasileniu przynajmniej łagodnym. Leczenie rozpoczynano w ciągu 3 dni od otrzymania próbki z dodatnim wynikiem testu na obecność zakażenia wirusem SARS-CoV-2 i w ciągu ≤ 7 dni od wystąpienia pierwszych objawów COVID-19. Pacjenci otrzymali standardowe leczenie oraz 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu (N= 413) lub placebo (N= 421), podawane w dwóch oddzielnych wstrzyknięciach domięśniowych. Uczestników poddano stratyfikacji w zależności od czasu do wystąpienia pierwszych objawów (≤ 5 dni w porównaniu z > 5 dni) i ryzyka progresji do ciężkiej postaci COVID-19 (wysokie ryzyko w porównaniu z niskim ryzykiem).

Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były dobrze zrównoważone pomiędzy grupą terapeutyczną a grupą otrzymującą placebo. W punkcie początkowym mediana wieku wyniosła 46 lat (13% uczestników było w wieku 65 lat lub starszych), 50% uczestników to kobiety, 62% należało do rasy białej, 5,6% stanowili Azjaci, 4,0% stanowiły osoby rasy czarnej, a 52% stanowiły osoby pochodzenia iberyjskiego/latynoamerykańskiego. Większość uczestników (84%) było seronegatywnych w punkcie początkowym badania, a 90% uznano za osoby podlegające większemu

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

ryzyku progresji do ciężkiej postaci COVID-19, których definiowano jako osoby w wieku 65 lat lub starsze w chwili randomizacji, lub osoby w wieku < 65 lat, u których występowało co najmniej jedno schorzenie lub inny czynnik, przez co podlegali większemu ryzyku progresji do ciężkiej postaci COVID-19. Choroby współistniejące wysokiego ryzyka obejmowały: otyłość (BMI ≥ 30) (43%), palenie tytoniu (obecnie lub w przeszłości) (40%), nadciśnienie tętnicze (28%), przewlekłą chorobę płuc lub astmę o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (12%), cukrzycę (12%), chorobę układu krążenia (w tym udar w wywiadzie) (9%), stan obniżonej odporności (w wyniku przeszczepienia narządu miąższowego, krwi lub szpiku, niedoborów odporności, zakażenia HIV, stosowania kortykosteroidów bądź przyjmowania innych leków immunosupresyjnych) (5%), nowotwór złośliwy (4%), przewlekłą chorobę nerek (2%) lub przewlekłą chorobę wątroby (2%).

W punkcie początkowym u 88% pacjentów stwierdzono COVID-19 z wynikiem 2 w skali progresji klinicznej WHO, a u 12% pacjentów – COVID-19 z wynikiem 3 w skali progresji klinicznej WHO; mediana czasu trwania objawów przed rozpoczęciem leczenia wyniosła 5 dni.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był złożony punkt końcowy, który stanowiła ciężka postać COVID-19 lub zgon z dowolnej przyczyny do dnia 29. u uczestników, którzy otrzymali leczenie w ciągu 7 dni od pierwszego wystąpienia objawów i nie byli hospitalizowani w punkcie początkowym. Ciężką postać COVID-19 definiowano jako obecność zapalenia płuc (gorączka, kaszel, przyspieszona częstość oddechów lub duszność i nacieki w płucach widoczne w badaniu rentgenowskim klatki piersiowej lub w badaniu tomografii komputerowej płuc) lub hipoksemii (SpO2 < 90% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym i (lub) ostra niewydolność oddechowa) oraz wynik 5 lub wyższy w skali progresji klinicznej WHO. Produkt leczniczy EVUSHELD wykazywał statystycznie znamienne zmniejszenie liczby ciężkich postaci COVID-19 lub zgonów z dowolnej przyczyny w porównaniu z placebo (Tabela 5). Z uwagi na małą wielkość próby, nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących skuteczności u pacjentów seropozytywnych.

Tabela 5 Przypadki ciężkiej postaci COVID-19 lub zgonu z dowolnej przyczyny do dnia 29

CI = przedział ufności, N= liczba uczestników włączonych do analizy, mFAS= zmodyfikowany pełny zestaw do analizy,

FAS= pełny zestaw do analizy

1. Wyniki badania CMH ze stratyfikacją względem czasu do wystąpienia pierwszych objawów (≤ 5 w porównaniu z > 5 dni) i ryzyka progresji do ciężkiej postaci COVID-19 (wysokie ryzyko w porównaniu z niskim).

2. 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu. Nie dokonano imputacji brakujących danych.

Zmniejszenie ryzyka względnego wyniosło 67% (95% CI 31, 84) u pacjentów niehospitalizowanych, którym podano dawkę w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów (p= 0,002).

Wyniki dotyczące pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wynikały z częstości występowania ciężkiej postaci COVID-19. Do dnia 29. zgłoszono 7 zgonów: 3 w grupie otrzymującej

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

EVUSHELD i 4 w grupie placebo. Spośród tych 7 zgonów, 2 nie miały związku z COVID-19. Oba te zgony wystąpiły w grupie otrzymującej EVUSHELD i przyczyniły się do powstania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego EVUSHELD w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w profilaktyce i leczeniu COVID-19 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Farmakokinetyka tiksagewimabu i cilgawimabu jest porównywalna, liniowa i proporcjonalna do dawki w zakresie dawek pomiędzy 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu a 1 500 mg tiksagewimabu i 1 500 mg cilgawimabu po pojedynczym podaniu dożylnym. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych pochodzących od zdrowych ochotników i pacjentów włączonych do trzech badań klinicznych III fazy z tiksagewimabem i cilgawimabem w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej (badanie PROVENT), profilaktyki poekspozycyjnej (badanie STORMCHASER) oraz leczenia COVID-19 o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (badanie TACKLE), a także danych z pięciu dodatkowych badań I i II fazy, z zastosowaniem dawek z zakresu od 300 mg (150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu) do 600 mg (300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu) podawanych domięśniowo oraz od 300 mg (150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu) do 3 000 mg (1 500 mg tiksagewimabu i 1 500 mg cilgawimabu) podawanych dożylnie, potwierdza proporcjonalność dawki tiksagewimabu, cilgawimabu i produktu leczniczego EVUSHELD.

Wchłanianie

Na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej, po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu, przewidywana mediana (90% przedział przewidywania [ang. prediction interval, PI]) maksymalnego stężenia (Cmax) produktu leczniczego EVUSHELD w surowicy wyniosła 26,9 µg/mL (90% PI: 12,6; 53,7), a mediana czasu do osiągnięcia Cmax (Tmax) wyniosła 19 dni (90% PI: 5, 45).

Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu, przewidywana wartość Cmax produktu EVUSHELD wyniosła 53,9 ^µg/mL (90% PI: 25,2; 107,3) i

została ona osiągnięta po medianie Tmax wynoszącej 19 dni (90% PI: 5, 46).

Szacowana bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła 67,1% dla produktu EVUSHELD, 61,5% dla tiksagewimabu i 65,8% dla cilgawimabu.

Dystrybucja

Na podstawie modelowania farmakokinetycznego, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 3,17 L dla tiksagewimabu i 3,52 L dla cilgawimabu. Objętość dystrybucji w kompartmentach obwodowych wyniosła 1,77 L dla tiksagewimabu i 1,82 L dla cilgawimabu.

Metabolizm

Należy oczekiwać, że tiksagewimab i cilgawimab będą rozkładane na krótkie peptydy i aminokwasy składowe na drodze szlaków katabolicznych w taki sam sposób, jak endogenne przeciwciała IgG.

Eliminacja

Mediana (95% CI) klirensu (CL) wyniosła 0,050 (0,049; 0,052) L/dobę dla produktu leczniczego

EVUSHELD, 0,046 (0,044; 0,047) L/dobę dla tiksagewimabu i 0,052 (0,049; 0,054) L/dobę dla cilgawimabu ze zmiennością wewnątrzosobniczą wynosząca odpowiednio 43%, 41% i 44%.

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Szacowana populacyjna mediana (5-ty i 95-ty percentyl) okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniosła 79 (46, 101) dni dla produktu EVUSHELD, 81 (49, 106) dni dla tiksagewimabu i

78 (49, 97) dni dla cilgawimabu.

Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu, przewidywana mediana stężenia produktu leczniczego EVUSHELD w surowicy wyniosła 24,5 µg/mL (90% PI: 11,8; 44,8) po 29 dniach i 6,2 µg/mL (90% PI: 1,8; 14,7) po 183 dniach.

Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu, przewidywana mediana stężenia produktu EVUSHELD w surowicy wyniosła 49,1 µg/mL (90% PI: 23,6; 89,5) po 29 dniach i 12,5 µg/mL (90% PI: 3,6; 29,3) po 183 dniach.

Nie stwierdzono klinicznie znaczącej różnicy w klirensie tiksagewimabu i cilgawimabu pomiędzy uczestnikami z COVID-19 włączonymi do badania TACKLE a uczestnikami włączonymi do badań w profilaktyce przedekspozycyjnej.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono specyficznych badań, aby zbadać wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tiksagewimabu i cilgawimabu.

Tiksagewimab i cilgawimab nie są wydalane w postaci niezmienionej z moczem, w związku z tym można oczekiwać, że zaburzenia czynności nerek nie będą miał istotnego wpływu na ekspozycję na tiksagewimab i cilgawimab. Analogicznie można oczekiwać, że dializy nie wpłyną na farmakokinetykę tiksagewimabu i cilgawimabu.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że nie ma różnicy w klirensie tiksagewimabu i cilgawimabu pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności nerek (ocenianymi na podstawie wyjściowej wartości eGFR i klirensu kreatyniny) a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. W modelowaniu farmakokinetyki populacyjnej liczba uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie była wystarczająca, aby wyciągnąć wnioski.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań, aby ocenić wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tiksagewimabu i cilgawimabu. Oczekuje się, że wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tiksagewimabu i cilgawimabu jest niewielki.

Należy oczekiwać, że tiksagewimab i cilgawimab są katabolizowane w licznych tkankach na drodze rozkładu proteolitycznego do aminokwasów i ponownie wbudowywane w inne białka, w związku z tym można się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na ekspozycję na tiksagewimab i cilgawimab.

Osoby w podeszłym wieku

Wśród uczestników uwzględnionych w analizie farmakokinetycznej, przeprowadzonej na podstawie danych zbiorczych, 17,6% (N= 871) było w wieku 65 lat i starszych, a 3,2% (N= 156) było w wieku 75 lat i starszych. Nie ma znamiennych klinicznie różnic pod względem farmakokinetyki tiksagewimabu i cilgawimabu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z osobami młodszymi.

Dzieci i młodzież

Nie badano farmakokinetyki tiksagewimabu i cilgawimabu u osób w wieku poniżej 18 lat.

Na podstawie modelowania i symulacji farmakokinetyki w populacji ustalono, że podczas stosowania zalecanego schematu dawkowania u młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała przynajmniej

Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

40 kg w surowicy można spodziewać się porównywalnego stężenia tiksagewimabu i cilgawimabu ze stężeniem w surowicy obserwowanym u osób dorosłych, ponieważ osoby dorosłe o podobnej masie ciała wzięły udział w badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki i leczenia.

Wysoka masa ciała

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej zaobserwowano zmniejszenie maksymalnego stężenia i stężenia po 6 miesiącach produktu leczniczego EVUSHELD w surowicy wraz ze wzrostem masy ciała. Przewidywano, że zarówno maksymalne stężenie w surowicy, jak i stężenie po 6 miesiącach u osoby dorosłej o masie ciała > 108 kg (87,5-ty percentyl) będzie o około 24% niższe niż u osoby dorosłej o masie ciała 81 kg (mediana).

Inne szczególne grupy pacjentów

W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że płeć, wiek, rasa, grupa etniczna, choroby układu krążenia, cukrzyca i zaburzenia odporności nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tiksagewimabu i cilgawimabu.