AUGTYRO w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ROS1-dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP).

AUGTYRO w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej z zaawansowanymi guzami litymi wykazującymi ekspresję fuzji genu NTRK i

• którzy otrzymywali wcześniej inhibitor NTRK lub

• nie otrzymywali wcześniej inhibitora NTRK, a opcje leczenia, które nie są ukierunkowane na NTRK, zapewniają ograniczone korzyści kliniczne lub zostały wyczerpane (patrz punkty 5.1).

Leczenie produktem leczniczym AUGTYRO powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Ocena ROS1

Kwalifikację pacjentów do leczenia repotrektynibem na podstawie statusu ROS1-dodatniego NDRP należy ocenić za pomocą testu IVD z oznakowaniem CE przewidzianego do tego zastosowania. Jeśli test IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, należy użyć innego zwalidowanego testu (patrz punkty 5.1).

Ocena NTRK

Kwalifikację pacjentów do leczenia repotrektynibem na podstawie statusu NTRK-dodatniego w guzach litych należy ocenić za pomocą testu IVD z oznakowaniem CE przewidzianego do tego zastosowania. Jeśli test IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, należy użyć innego zwalidowanego testu (patrz punkty 5.1).

Dawkowanie

ROS1-dodatni niedrobnokomórkowy rak płuca

Zalecana dawka u dorosłych wynosi 160 mg repotrektynibu raz na dobę przez 14 dni, a następnie 160 mg repotrektynibu dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Guzy lite z fuzją genu NTRK

Zalecana dawka u dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej wynosi 160 mg repotrektynibu raz na dobę przez 14 dni, a następnie 160 mg repotrektynibu dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki lub wystąpienia u pacjenta wymiotów w dowolnym momencie po przyjęciu dawki, należy wznowić podawanie kolejnych dawek zgodnie z zaleceniami. Nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie.

Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w

tabeli 1.:

Tabela 1.: Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku określonych działań niepożądanych przedstawiono w

tabeli 2. (patrz punkty 4.8).

Tabela 2.: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku określonych działań niepożądanych

• Wstrzymać leczenie do momentu osiągnięcia stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1, lub stanu wyjściowego.

• Wznowić leczenie w tej samej lub zmniejszonej dawce, zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

• Wstrzymać leczenie do momentu osiągnięcia stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1, lub stanu wyjściowego.

• Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.

• Trwale odstawić leczenie.

• Wstrzymać leczenie w przypadku podejrzenia ILD / stanu zapalnego płuc.

• Trwale odstawić leczenie w przypadku potwierdzenia ILD / stanu zapalnego płuc.

• Wstrzymać leczenie do momentu osiągnięcia stopnia nasilenia mniejszego lub równego 1, lub stanu wyjściowego.

• Wznowić leczenie w tej samej lub zmniejszonej dawce, jeśli objawy ustąpią w ciągu 4 tygodni.

• Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych lub poprawy do stopnia 1. lub stanu wyjściowego.

• Wznowić leczenie w tej samej lub zmniejszonej dawce, jeśli objawy ustąpią w ciągu 4 tygodni.

• Trwale odstawić leczenie, jeśli działania niepożądane nie ustąpią w ciągu 4 tygodni.

• Trwale odstawić leczenie w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4.

* Oceniany według klasyfikacji NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz

punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produktu leczniczego AUGTYRO nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,0 do 1,5 razy GGN lub aktywność AspAT > GGN). Nie badano produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 do 3 razy GGN) lub ciężkimi (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 razy GGN) zaburzeniami czynności wątroby i nie należy stosować produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego AUGTYRO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z ROS1-dodatnim NDRP.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego AUGTYRO u dzieci w wieku poniżej 12 lat z NTRK-dodatnimi guzami litymi. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy AUGTYRO jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości o tej samej porze każdego dnia. Kapsułek nie wolno otwierać, kruszyć, żuć, a zawartości kapsułki nie wolno rozpuszczać.

Produkt leczniczy AUGTYRO można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

Skuteczność w różnych typach nowotworów

Korzyści ze stosowania produktu leczniczego AUGTYRO ustalono w badaniach jednoramiennych obejmujących dorosłych pacjentów (N = 88), których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystne działanie produktu leczniczego AUGTYRO wykazano na podstawie ogólnego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Działanie produktu leczniczego może się różnić ilościowo w zależności od typu nowotworu, jak również od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1).

Ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy AUGTYRO zgłaszano szerokie spektrum działań niepożądanych ze strony OUN, w tym zawroty głowy, ataksję i zaburzenia poznawcze (patrz punkt 4.8).

Należy poinformować pacjentów o tych zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu leczniczego AUGTYRO, ponieważ mogą one wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli występują u nich działania niepożądane ze strony OUN (patrz punkt 4.2).

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / stan zapalny płuc

Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów ILD / stanu zapalnego płuc, które mogą obejmować zadyszkę, kaszel, świszczący oddech, ból lub ucisk w klatce piersiowej oraz krwioplucie. Należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich nowe lub nasilające się objawy płucne wskazujące na ILD / stan zapalny płuc. Należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z podejrzeniem ILD / stanu zapalnego płuc i trwale odstawić leczenie, jeśli ILD / stan zapalny płuc zostanie potwierdzone (patrz punkt 4.2).

Złamania kości

W badaniach klinicznych u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym AUGTYRO zgłaszano złamania kości. U dorosłych oraz dzieci i młodzieży niektóre złamania

wystąpiły w wyniku upadku lub innego urazu dotkniętego obszaru. U niektórych pacjentów zgłaszano nieprawidłowości w badaniach radiologicznych mogące wskazywać na zajęcie nowotworem. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży większość złamań dotyczyła kończyn dolnych (np. kości strzałkowej, piszczelowej lub kości stopy). Należy niezwłocznie poddać ocenie pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi (np. ból, zmiany ruchomości, deformacje) złamań.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO zgłaszano hepatotoksyczność polekową (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny zgodnie ze stanem klinicznym.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować produktu leczniczego AUGTYRO u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na potencjalne ryzyko nadmiernej ekspozycji i zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkty 4.2

i 5.2).

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Produkt leczniczy AUGTYRO może powodować uszkodzenie płodu w przypadku, gdy jest podawany kobiecie w ciąży (patrz punkt 5.3).

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym AUGTYRO, u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy pod nadzorem medycznym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Produkt leczniczy AUGTYRO może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkty 4.6).

Pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywy w trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkty 4.6

i 5.3).

Dzieci i młodzież

Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego AUGTYRO u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszej nie są dostępne.

Interakcje z lekami

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego AUGTYRO z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A/P-gp zwiększa stężenie repotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.5), co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego AUGTYRO z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A/P-gp.

W trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO należy unikać spożywania grejpfrutów i produktów wytwarzanych z grejpfrutów.

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego AUGTYRO z silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A/P-gp, gdyż zmniejsza to stężenie repotrektynibu (patrz punkt 4.5), co może zmniejszać skuteczność produktu leczniczego AUGTYRO.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy AUGTYRO zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Na podstawie danych in vitro repotrektynib jest substratem dla CYP3A4 i P-gp. Wpływ innych leków na repotrektynib

Wpływ inhibitorów CYP3A4 i inhibitorów P-gp na repotrektynib

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek doustnych itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4 i

P-gp) z pojedynczą dawką 80 mg repotrektynibu zwiększało AUC^0-inf repotrektynibu 5,9-krotnie i C^max 1,7-krotnie. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego AUGTYRO z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 lub P-gp (w tym między innymi z rytonawirem, sakwinawirem, ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, pozakonazolem, werapamilem, nifedypiną, felodypiną, fluwoksaminą, grejpfrutem lub pomarańczami sewilskimi), gdyż zwiększa to stężenie repotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Wpływ induktorów CYP3A4 i P-gp na repotrektynib

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek doustnych ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4 i P-gp) z pojedynczą dawką 160 mg repotrektynibu zmniejszało AUC^0-inf repotrektynibu o 92% i C^max o 79%. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego AUGTYRO z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 lub P-gp (w tym między innymi z karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego – Hypericum perforatum, apalutamidem, rytonawirem), gdyż zmniejsza to stężenie repotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Wpływ repotrektynibu na inne leki

Wpływ repotrektynibu na substraty CYP3A4

Repotrektynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie repotrektynibu w dawce 160 mg raz na dobę przez 14 dni, a następnie dwa razy na dobę przez 7 dni zmniejszało AUC^0-inf o 69% i C^max o 48% pojedynczej dawki midazolamu (substratu CYP3A4) podawanego doustnie. Ze względu na ryzyko niepowodzenia terapeutycznego, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania z repotrektynibem substratów CYP3A4 (w tym między innymi

cyzaprydu, cyklosporyny, fentanylu, takrolimusu, alfentanylu, syrolimusu, ewerolimusu, lowastatyny i symwastatyny).

Wpływ repotrektynibu na substraty CYP2B6

Badania in vitro wskazują, że repotrektynib jest induktorem CYP2B6. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego AUGTYRO z wrażliwymi substratami CYP2B6 (w tym między innymi z bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ekspozycję na te leki.

Wpływ repotrektynibu na substraty enzymów regulowanych przez PXR

Badania in vitro wskazują, że repotrektynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (ang. pregnane X receptor, PXR), w tym CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT. Dane in vitro wskazują również, że repotrektynib hamuje CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1. Efekt netto indukcji i hamowania in vivo ani jego znaczenie kliniczne nie są znane. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego AUGTYRO z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (w tym między innymi z repaglinidem, warfaryną, tolbutamidem lub omeprazolem) może zmienić ekspozycję na te leki.

Wpływ repotrektynibu na inne substraty transporterów

Dane in vitro wskazują, że repotrektynib hamuje P-gp, białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP), polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang. organic anion- transporting polypeptide, OATP1B1), białko ekstruzyjne wielu leków i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein, MATE1) i MATE2-K. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego

AUGTYRO z wrażliwymi substratami P-gp (w tym między innymi z eteksylanem dabigatranem, digoksyną, edoksabanem lub feksofenadyną), BCRP (w tym między innymi z metotreksatem, rozuwastatyną, sulfasalazyną), OATP1B1 (w tym między innymi z walsartanem, statynami), MATE1 lub MATE2-K (w tym między innymi z metforminą) może zwiększać ekspozycję na te leki.

Znaczenie kliniczne nie jest znane.

Doustne środki antykoncepcyjne

Repotrektynib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4, który może zmniejszać ekspozycję na progestagen lub estrogen w stopniu mogącym zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobietom stosującym ogólnoustrojowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne zaleca się stosowanie metody barierowej (patrz punkt 4.6).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym AUGTYRO, u pacjentek w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy pod nadzorem medycznym.

Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Produkt leczniczy AUGTYRO może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych. W przypadku stosowania antykoncepcji hormonalnej kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie dodatkowej, barierowej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywy w trakcie leczenia

i przez 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego AUGTYRO. Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego AUGTYRO u kobiet w ciąży. Na podstawie badań na zwierzętach i mechanizmu działania repotrektynib może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawany kobietom w ciąży. Nie należy stosować produktu leczniczego AUGTYRO, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia produktem AUGTYRO. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy repotrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO i przez 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu repotrektynibu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ repotrektynibu na płodność mężczyzn i kobiet nie jest znany.

AUGTYRO wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o potencjalnym działaniu produktu leczniczego AUGTYRO

na OUN i o zaburzeniach widzenia, ponieważ mogą one wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli występują u nich działania niepożądane ze strony OUN i zaburzenia widzenia (patrz punkty 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u dorosłych były: zawroty głowy (65%), zaburzenia smaku (57%), zaparcie (39%), parestezja (39%), niedokrwistość (38%) i duszność (31%). Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc (6,2%), duszność (3,5%), wysięk opłucnowy (3,0%), gorączka (1,2%), osłabienie mięśni (1,1%), niedokrwistość (1,1%) i stan zapalny płuc (1,1%). Działania niepożądane stopnia ≥ 3. wystąpiły u 43% pacjentów, a najczęściej zgłaszano niedokrwistość (8,8%), duszność (6,7%), zapalenie płuc (5,7%), zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (3,4%), zwiększenie masy ciała (3,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (2,7%), wysięk opłucnowy (2,3%) i zmniejszenie liczby neutrofili (2,1%). U 6,2% pacjentów trwale odstawiono leczenie z powodu działań niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabelach 3. i 4. podsumowano działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO odpowiednio w badaniu TRIDENT-1 u dorosłych (n = 565) i w badaniu CARE (n = 38) obejmującym dzieci i młodzież. Działania te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

O ile nie zaznaczono inaczej, częstości występowania działań niepożądanych są oparte na częstościach zdarzeń niepożądanych związanych ze wszystkimi przyczynami, zidentyfikowanych u pacjentów narażonych na produkt leczniczy AUGTYRO, z medianą czasu trwania badania klinicznego wynoszącą 7,6 miesiąca. Informacje na temat głównego badania klinicznego znajdują się w

punkcie 5.1.

Tabela 3.: Działania niepożądane występujące u dorosłych pacjentów leczonych produktem

leczniczym AUGTYRO

a Hiperurykemia (hiperurykemia, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi)

b Zawroty głowy (zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ortostatyczne zawroty głowy, wysiłkowe zawroty głowy, pozycyjne zawroty głowy układowe)

c Ataksja (ataksja, zaburzenia chodu, zaburzenia równowagi, ataksja móżdżkowa, nieprawidłowa koordynacja, oczopląs)

d Zaburzenia poznawcze (upośledzenie pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia poznawcze, stan splątania, majaczenie, amnezja, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, afazja, zmieniony stan świadomości, obniżony poziom świadomości, bradyfrenia, urojenia, dysgrafia, omamy, niepełnosprawność intelektualna, zaburzenia psychiczne, zmiany stanu psychicznego, dekompensacja neurologiczna)

e Parestezja (parestezja, niedoczulica, zaburzenia czucia, uczucie pieczenia, znieczulenie, mrowienie)

f Obwodowa neuropatia czuciowa (nerwoból, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, polineuropatia)

g Zaburzenia snu (senność, bezsenność, hipersomnia, zespół bezdechu sennego, zaburzenia snu, nietypowe sny, narkolepsja, zespół obturacyjnego bezdechu sennego, chrapanie)

h Zaburzenia smaku (zaburzenia smaku, brak smaku, zaburzenia czucia, allodynia, zmniejszone odczuwanie smaku, utrata czucia)

i Zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie, osłabione widzenie, suchość oka, fotofobia, ubytek w polu widzenia, zapalenie spojówek, podwójne widzenie, ból oka, obrzęk okołooczodołowy, astenopia, zaćma, krwiak w oku, reakcja nadwrażliwości na światło, zmniejszona ostrość widzenia, męty ciała szklistego, kurcz powieki, jądrowa zaćma, ślepota barw, zakażenie oka, obrzęk oka, opuchlizna oka, zaburzenie powieki, uraz powieki, świąd powiek, jaskra, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, krótkowzroczność, ślepota nocna, półpasiec oczny, obrzęk oczodołowy)

j Stan zapalny płuc (stan zapalny płuc, śródmiąższowa choroba płuc)

k Złamania kości (złamanie kości stopy, złamanie żebra, złamanie patologiczne, złamanie panewki stawu biodrowego, złamanie kostki, złamanie kości udowej, złamanie kości strzałkowej, kompresyjne złamanie kręgosłupa, złamanie mostka, złamanie kończyny górnej)

Tabela 4.: Działania niepożądane występujące u dzieci i młodzieży w wieku ≤ 18 lat leczonych

produktem leczniczym AUGTYRO w badaniu CARE*

a Hiperurykemia (hiperurykemia, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi)

b Ataksja (zaburzenia chodu, ataksja)

c Zaburzenia poznawcze (afazja, stan splątania, upośledzenie pamięci, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, obniżony poziom świadomości)

d Zaburzenia snu (senność, bezsenność, zespół obturacyjnego bezdechu sennego)

e Zaburzenia smaku (zaburzenia smaku, allodynia)

f Obwodowa neuropatia czuciowa (obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa)

g Zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie, ból oka, niedowidzenie połowicze jednoimienne, światłowstręt, osłabione widzenie)

h Złamania kości (złamanie kostki, złamanie kości stopy, złamanie przeciążeniowe, złamanie kości strzałkowej, złamanie, złamanie kości piszczelowej)

* Częstości występowania obejmują dane od dwóch dorosłych pacjentów

Opis wybranych działań niepożądanych

Zawroty głowy

Spośród 565 dorosłych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego AUGTYRO w badaniu TRIDENT-1, zawroty głowy (w tym zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ortostatyczne zawroty głowy, wysiłkowe zawroty głowy i pozycyjne zawroty głowy układowe) zgłaszano u 65,5% (370/565) pacjentów; zawroty głowy stopnia 3. zgłaszano u 3,2% (18/565) pacjentów.

Mediana czasu do wystąpienia zawrotów głowy wynosiła 7 dni (zakres: od 1 dnia do 2,1 roku). Objawy ustąpiły u 187 pacjentów (50,5%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 40,0 tygodni (zakres: od 0,1 tygodnia do 323,6+ tygodnia). Zmniejszenie dawki było konieczne u 11,5% (65/565) pacjentów, a u 10,3% (58/565) pacjentów było konieczne przerwanie podawania dawki produktu leczniczego AUGTYRO z powodu zawrotów głowy.

Ataksja

Ataksję (w tym ataksję, zaburzenia chodu, zaburzenia równowagi, ataksję móżdżkową i nieprawidłową koordynację) zgłaszano u 29,0% (164/565) pacjentów; ataksję stopnia 3. zgłaszano u 0,5% (3/565) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia ataksji wynosiła 17 dni (zakres: od 1 dnia do 3,1 roku). Objawy ustąpiły u 85 pacjentów (51,8%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 28,4 tygodnia (zakres: od 0,4+ tygodnia do 257,6+ tygodnia). Zmniejszenie dawki było konieczne u

7,6% (43/565) pacjentów, u 5,0% (28/565) pacjentów było konieczne przerwanie podawania dawki, a u 0,2% (1/565) pacjentów zaprzestano leczenia produktem leczniczym AUGTYRO z powodu ataksji.

Zaburzenia poznawcze

Zaburzenia poznawcze zgłaszano u 22,3% (126/565) pacjentów. Zaburzenia poznawcze obejmowały upośledzenie pamięci (12,2%), zaburzenia uwagi (10,3%), zaburzenia poznawcze (6,2%), stan splątania (2,1%), majaczenie (1,2%), amnezję (0,9%), zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, afazję (po 0,7%), obniżony poziom świadomości (0,5%), zmieniony stan świadomości, dekompensację neurologiczną (po 0,4%), bradyfrenię, urojenia, dysgrafię, omamy, niepełnosprawność intelektualną, zaburzenia psychiczne i zmianę stanu psychicznego (po 0,2%); zaburzenia poznawcze stopnia 3. zgłaszano u 1,2% (7/565) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń poznawczych wynosiła 37 dni (zakres: od 1 dnia do 2,1 roku). Objawy ustąpiły u

56 pacjentów (44,4%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 69,3 tygodnia (zakres:

od 0,1 tygodnia do 235,7+ tygodnia). Zmniejszenie dawki było konieczne u 1,9% (11/565) pacjentów, u 1,6% (9/565) pacjentów było konieczne przerwanie podawania dawki, a u 0,9% (5/565) pacjentów zaprzestano leczenia produktem leczniczym AUGTYRO z powodu działań niepożądanych dotyczących funkcji poznawczych.

Częstość występowania zgłaszanych działań niepożądanych ze strony OUN była podobna u pacjentów z przerzutami lub bez przerzutów do OUN.

Złamania kości

Złamania kości (w tym złamanie kości stopy, złamanie żebra, złamanie patologiczne, złamanie panewki stawu biodrowego, złamanie kostki, złamanie kości udowej, złamanie kości strzałkowej, kompresyjne złamanie kręgosłupa, złamanie mostka, złamanie kończyny górnej) zgłaszano u 3,5% (20/565) pacjentów; złamania kości stopnia 3. zgłaszano u 0,4% (2/565) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 5,6 miesiąca (zakres: od 10 dni do 2,5 roku). Objawy ustąpiły u 10 (50,0%) pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 40 tygodni (zakres: od 0,1 tygodnia do

220,9+ tygodnia). Przerwanie podawania dawki było konieczne u 0,7% (4/565) pacjentów.

Zaprzestanie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO było konieczne u 0,2% (1/565) pacjentów z powodu złamań kości.

Złamania kości (w tym złamanie kostki, złamanie kości śródstopia, złamanie, złamanie przeciążeniowe, złamanie kości piszczelowej i złamanie kości strzałkowej) zgłaszano u 18,4% (7/38) pacjentów z populacji dzieci i młodzieży; złamania szkieletowe stopnia 3. zgłaszano u 5,3% (2/38) pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 4,2 miesiąca (zakres: od 25 dni do 16,9 miesiąca). Objawy ustąpiły u 57,1% (4/7) pacjentów, a czas do ich ustąpienia wyniósł od 10 dni do 6,7 miesiąca. Przerwanie podawania dawki było konieczne u 10,5% (4/38) pacjentów. Zaprzestanie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO było konieczne u 2,6% (1/38) pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z powodu złamań kości.

ILD / stan zapalny płuc

Spośród 565 pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO ILD / stan zapalny płuc zgłaszano u 3,2% (18/565) pacjentów; ILD / zapalenie płuc stopnia 3. zgłaszano u 0,9% (5/565) pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 56 dni (od 18 dni do 11,7 miesiąca). Objawy ustąpiły u 12 (66,7%) pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 7,4 tygodnia (zakres: od 0,6 tygodnia do 67,7 tygodnia). Przerwanie podawania dawki było konieczne u 1,4% (8/565)

pacjentów, u 0,5% (3/565) pacjentów było konieczne zmniejszenie dawki, a u 0,9% (5/565) pacjentów trwale zaprzestano leczenia produktem leczniczym AUGTYRO z powodu ILD / stanu zapalnego płuc.

Duszność

Spośród 565 pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO duszność zgłaszano u 31,3% (177/565), duszność stopnia 3. u 5,1% (29/565) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia duszności wynosiła 43 dni (zakres: od 1 dnia do 2,1 roku). Objawy ustąpiły u 75 (42,4%) pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 35,6 tygodnia (zakres: od 0,1 tygodnia do 269,1+ tygodnia).

Zmniejszenie dawki było konieczne u 1,6% (9/565) pacjentów, u 6,5% (37/565) pacjentów było konieczne przerwanie podawania dawki, a u 1,1% (6/565) pacjentów było konieczne zaprzestanie leczenia produktem leczniczym AUGTYRO z powodu duszności.

Hepatotoksyczność

Spośród 565 pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) wystąpiło u 22,1% (125/565) pacjentów, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) wystąpiło u 20,9% (118/565) pacjentów, w tym zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. u 1,8% (10/565) pacjentów i zwiększenie aktywności AspAT u 2,5% (14/565) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia hepatotoksyczności wynosiła

19 dni (zakres: od 1 dnia do 2,9 roku). Objawy ustąpiły u 120 (78,9%) pacjentów, mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 5 tygodni (od 0,7+ tygodnia do 92,0+ tygodnia). Przerwanie podawania dawki było konieczne u 3% (17/565) pacjentów, a u 1,2% (7/565) pacjentów było konieczne zmniejszenie dawki.

Zaburzenia widzenia

Spośród 565 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy AUGTYRO, zmiany widzenia wystąpiły u 14,2% (80/565) pacjentów, w tym zaburzenia widzenia stopnia 3. u 0,5% (3/565) pacjentów. Zaburzenia widzenia obejmowały niewyraźne widzenie (4,1%), osłabione widzenie (2,3%), suchość oka (1,6%). Objawy ustąpiły u 34 (42,5%) pacjentów, a zakres czasu do ich ustąpienia wyniósł od 0,1 tygodnia do 226,9+ tygodnia. Przerwanie podawania dawki było konieczne u 1,2% (7/565) pacjentów, u 0,2% (1/565) pacjentów było konieczne zmniejszenie dawki, a u 0,2% (1/565) pacjentów trwale zaprzestano leczenia produktem leczniczym AUGTYRO z powodu zaburzeń widzenia.

Osłabienie mięśni

Produkt leczniczy AUGTYRO może powodować osłabienie mięśni ze zwiększeniem lub bez zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK). Spośród 565 pacjentów leczonych produktem leczniczym AUGTYRO osłabienie mięśni wystąpiło u 21,6% (122/565) pacjentów, przy czym stopnia 3. u 1,9% (11/565) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia osłabienia mięśni wynosiła 39 dni (zakres: od 1 dnia do 3,4 roku). Objawy ustąpiły u 49 (40,2%) pacjentów, a mediana

czasu do ich ustąpienia wynosiła 86,6 tygodnia (od 0,3 tygodnia do 236,6+ tygodnia). Przerwanie podawania dawki było konieczne u 5,5% (31/565) pacjentów, u 4,8% (27/565) pacjentów było konieczne zmniejszenie dawki, a u 0,9% (5/565) pacjentów trwale zaprzestano leczenia produktem leczniczym AUGTYRO z powodu osłabienia mięśni.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego AUGTYRO oceniano u 38 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w tym 22 pacjentów w wieku < 12 lat, 14 pacjentów w wieku 12–17 lat i

2 pacjentów w wieku ≥ 18 lat) z zaawansowanymi lub przerzutowymi nowotworami zawierającymi fuzje genów ALK, ROS1 lub NTRK1-3 w jednoramiennym, wieloośrodkowym, wielokohortowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 1./2. (CARE). Spośród 14 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat u 7 pacjentów nowotwór był NTRK-dodatni.

Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były porównywalne pod względem częstości występowania i nasilenia do tych obserwowanych u dorosłych, z wyjątkiem złamań kości, które obserwowano z większą częstością u dzieci i młodzieży (18,4%) w porównaniu z dorosłymi (3,5%). Nie zaobserwowano żadnych różnic w zakresie działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych oraz w populacji dzieci i młodzieży, ani żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych. Działania zgłaszane w populacji dorosłych można również zaobserwować u dzieci i młodzieży. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: zaparcie, zmęczenie i ból głowy. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. u dzieci i młodzieży były: zwiększenie masy ciała, biegunka i złamania kości.

Pacjenci w podeszłym wieku

Spośród 565 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy AUGTYRO, 25% miało 65 lat lub więcej, a 6% miało 75 lat lub więcej. Częstość występowania działań niepożądanych była ogólnie podobna u pacjentów w wieku < 65 lat i pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku 65-75 lat (48%) i w wieku ≥ 75 lat (63%) w porównaniu z pacjentami w wieku 18-65 lat (37%). Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi u pacjentów w wieku ≥ 65 lat były: zapalenie płuc, duszność i wysięk opłucnowy.

Wskaźnik zaprzestania leczenia był większy u pacjentów w wieku 65-75 lat (16%) i ≥ 75 lat (23%) w porównaniu z pacjentami w wieku 18-65 lat (9%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania produktu leczniczego AUGTYRO jest ograniczone. Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni zastosować ogólne środki wspomagające i leczenie objawowe.