Brineura 150 mg/5 ml roztwór do infuzji
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia użytkowania
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Brineura 150 mg/5 ml
Produkt leczniczy Brineura jest wskazany do leczenia ceroidolipofuscynozy neuronalnej typu 2 (CLN2) choroba, znanej również jako niedobór tripeptydylo-peptydazy 1 (TPP1).
Produkt leczniczy Brineura może być podawany wyłącznie przez odpowiednio przeszkolony personel medyczny, znający techniki podawania leków do komory mózgowej, w placówkach opieki medycznej.
Dawkowanie
Zalecana dawka to 300 mg cerliponazy alfa, podawanej w infuzji do komory mózgowej raz na dwa tygodnie.
W przypadku pacjentów w wieku poniżej 2 lat, zaleca się mniejsze dawki, patrz punkt Dzieci i młodzież.
Zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych, wraz z lekami przeciwgorączkowymi lub bez, na
30–60 minut przed rozpoczęciem infuzji.
Długotrwałe leczenie powinno być regularnie oceniane klinicznie, aby upewnić się, że korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla poszczególnych pacjentów.
Dostosowanie dawki
Może być konieczne rozważenie dostosowania dawki u pacjentów, którzy nie tolerują infuzji. Można zmniejszyć dawkę o 50% i (lub) zmniejszyć szybkość infuzji.
Jeśli infuzja została przerwana na skutek reakcji alergicznej, należy ją wznowić, przy czym szybkość
infuzji należy zredukować do około 1/2 szybkości, przy której wystąpiła reakcja alergiczna.
Infuzję należy przerwać i (lub) zwolnić szybkość infuzji u pacjentów, u których w ocenie lekarza leczącego, mógł wystąpić wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego podczas infuzji, na podstawie objawów, takich jak bóle głowy, nudności, wymioty lub obniżenie stanu psychicznego. Te środki ostrożności są szczególnie istotne w przypadku pacjentów w wieku poniżej 3 lat.
Dzieci i młodzież
W badaniach klinicznych rozpoczynano leczenie produktem leczniczym Brineura dzieci w wieku 1 do 9 lat. Brak danych klinicznych dotyczących dzieci poniżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie zaproponowane dla dzieci w wieku poniżej 2 lat oszacowano na podstawie masy mózgu. Leczenie powinno opierać się na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta, dokonanej przez lekarza. Ważne jest, aby jak najwcześniej rozpocząć leczenie u pacjentów.
Dawkowanie jest zależne od wieku pacjentów w czasie leczenia i wymaga odpowiedniego
dostosowywania (patrz tabela 1).
Tabela 1: Dawka i objętość produktu leczniczego Brineura
| Grupy wiekowe | Całkowita dawka podawanaco drugi tydzień(mg) | Objętość roztworu produktuleczniczego Brineura (ml) |
| Od urodzenia do < 6 miesięcy | 100 | 3,3 |
| Od 6 miesięcy do < 1 roku | 150 | 5 |
| Od 1 roku do < 2 lat | 200 (pierwsze 4 dawki)300 (kolejne dawki) | 6,7 (pierwsze 4 dawki)10 (kolejne dawki) |
| 2 lata i powyżej | 300 | 10 |
Sposób podawania
Podanie do komory mózgowej.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego
Należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki w trakcie przygotowywania i podawania.
Produkt leczniczy Brineura i roztwór przepłukujący należy podawać tylko do komory mózgowej. Wszystkie fiolki produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.
Produkt leczniczy Brineura podaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) przez infuzję za pomocą wszczepionego chirurgicznie zbiornika i cewnika (urządzenie podające do komory mózgowej). Urządzenie podające do komory mózgowej należy wszczepić przed pierwszą infuzją. Wszczepione urządzenie podające do komory mózgowej powinno zapewniać dostęp do komór mózgowych w celu podania produktu leczniczego.
Po podaniu infuzji produktu leczniczego Brineura, należy użyć obliczonej ilości roztworu przepłukującego do przepłukania zestawu infuzyjnego oraz urządzenia podającego do komory mózgowej, aby podać pełną dawkę produktu leczniczego i zapewnić drożność urządzenia podającego do komory mózgowej (patrz punkt 6.6). Fiolki z produktem leczniczym i roztworem przepłukującym należy rozmrozić przed podaniem. Szybkość infuzji produktu leczniczego i roztworu przepłukującego to 2,5 ml na godzinę. Całkowity czas infuzji produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego wynosi około od 2 do 4,5 godzin, w zależności od dawki i objętości.
Podanie produktu leczniczego Brineura do komory mózgowej
Produkt leczniczy Brineura należy podać przed roztworem przepłukującym.
-
Na linii infuzyjnej umieścić oznaczenie „Wyłącznie do infuzji do komory mózgowej”.
-
Podłączyć strzykawkę zawierającą produkt leczniczy Brineura do przedłużenia linii infuzyjnej, jeśli jest stosowana; w innym przypadku podłączyć strzykawkę do zestawu infuzyjnego. Zestaw infuzyjny musi zawierać filtr przepływowy 0,2 µm. Patrz rys. 1
-
Wstępnie wypełnić zestaw infuzyjny produktem leczniczym Brineura.
-
Skontrolować skórę głowy pod kątem oznak nieszczelności lub usterek urządzenia podającego do komory mózgowej i potencjalnych zakażeń. Nie podawać produktu leczniczego Brineura jeżeli występują oznaki lub objawy ostrej postaci nieszczelności urządzenia podającego do komory mózgowej, awarii urządzenia lub zakażenia związanego z wyrobem (patrz punkty 4.4).
-
Przygotować skórę głowy do infuzji do komory mózgowej przy użyciu techniki
aseptycznej zgodnie ze standardowymi praktykami instytucji.
-
Włożyć igłę portu do urządzenia podającego do komory mózgowej.
-
Przyłączyć inną pustą sterylną strzykawkę (nie większą niż 3 ml) do igły portu. Pobrać 0,5 ml do 1 ml PMR w celu sprawdzenia drożności urządzenia podającego do komór mózgowych.
-
Nie wprowadzać PMR z powrotem do urządzenia podającego do komory mózgowej. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować w ramach monitorowania zakażeń (patrz punkt 4.4).
-
-
Podłączyć zestaw infuzyjny do igły portu (patrz rysunek 1).
-
Zabezpieczyć sprzęt zgodnie ze standardowymi praktykami instytucji.
-
-
Umieścić strzykawkę z produktem leczniczym Brineura w pompie infuzyjnej strzykawkowej; ustawić tempo wlewu pompy na 2,5 ml na godzinę.
-
Alarmy pompy należy zaprogramować tak, aby włączały się przy najbardziej czułych ustawieniach limitów ciśnienia, tempa i objętości. Szczegółowe informacje dostępne są w instrukcji obsługi producenta pompy infuzyjnej.
-
Nie należy podawać jako bolus lub ręcznie.
-
-
Rozpocząć infuzję produktu leczniczego Brineura z szybkością 2,5 ml na godzinę.
-
Podczas infuzji, co jakiś czas sprawdzać zestaw infuzyjny pod kątem nieszczelności
i awarii podawania.
-
Upewnić się, że strzykawka „Brineura” w pompie infuzyjnej jest pusta po zakończeniu infuzji. Odłączyć pustą strzykawkę od pompy, wyjąć i odłączyć od linii infuzyjnej. Pustą strzykawkę należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Igła portu
Strzykawka
Cewnik
Pompa strzykawki
Urządzenie do wytworzenia dostępu do komory mózgowej
Zbiorniczek
TYLKO DO WLEWÓW do komory mózgowejPrzedłużenie linii
infuzyjnej
Zestaw infuzyjny
z filtrem przepływowym
0,2 mikrona
Rysunek 1: Schemat systemu infuzyjnego
Podanie roztworu przepłukującego do komory mózgowej
Roztwór przepłukujący należy podawać po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Brineura.
-
Podłączyć strzykawkę z obliczoną objętością roztworu przepłukującego do elementów infuzyjnych (patrz punkt 6.6).
-
Umieścić strzykawkę z roztworem przepłukującym w pompie infuzyjnej strzykawkowej; ustawić szybkość wlewu pompy na 2,5 ml na godzinę.
-
Alarmy pompy należy zaprogramować tak, aby włączały się przy najbardziej czułych ustawieniach limitów ciśnienia, szybkości podawania i objętości. Szczegółowe informacje dostępne są w instrukcji obsługi producenta pompy infuzyjnej strzykawkowej.
-
Nie należy podawać jako bolus lub ręcznie.
-
-
Rozpocząć infuzję roztworu przepłukującego z szybkością 2,5 ml na godzinę.
-
Podczas infuzji, co jakiś czas sprawdzać zestaw infuzyjny pod kątem nieszczelności
i awarii podawania.
-
Po zakończeniu infuzji upewnić się, że umieszczona w pompie infuzyjnej strzykawka, w której był roztwór przepłukujący jest pusta. Odłączyć pustą strzykawkę od pompy, wyjąć i odłączyć od linii infuzyjnej.
-
Wyjąć igłę portu. Zastosować delikatny ucisk i zabandażować miejsce infuzji zgodnie ze standardowymi praktykami instytucji.
-
Akcesoria do infuzji, igły, niewykorzystane roztwory i inne odpady należy wyrzucić
zgodnie z lokalnymi przepisami.
Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego Brineura i roztworu przepłukującego
przed podaniem, patrz punkt 6.6.
-
Zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne na substancję czynną lub którykolwiek ze składników wymienionych w punkcie 6.1, jeśli ponowna próba jest nieudana (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z CLN2 i zastawką komorowo-otrzewnową.
Nie stosować produktu leczniczego Brineura, jeśli pacjent ma objawy wskazujące na nieszczelność lub awarię urządzenia podającego do komory mózgowej lub zakażenie związane z wyrobem (patrz punkty 4.4).
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Powikłania związane z urządzeniem
Produkt leczniczy Brineura musi być podawany przy użyciu techniki aseptycznej w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Brineura zaobserwowano zakażenia, w tym zakażenia podkliniczne i zapalenie opon mózgowych, związane z wyrobem podającym do komory mózgowej (patrz punkt 4.8). Może występować zapalenie opon mózgowych z następującymi objawami: gorączka, ból głowy, sztywność karku, wrażliwość na światło, nudności, wymioty i zmiana stanu umysłowego. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować na obecność zakażeń podklinicznych związanych z wyrobem. W badaniach klinicznych podawano antybiotyki, wymieniano urządzenie podające do komory mózgowej i kontynuowano stosowanie produktu leczniczego Brineura.
Przed każdą infuzją, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny skontrolować skórę głowy pod kątem integralności skóry, aby upewnić się, że urządzenie podające do komory mózgowej nie ma usterek. Częste oznaki przecieków i usterek urządzenia to obrzęk, rumień skóry głowy, wynaczynienie płynu lub wybrzuszenia skóry głowy około lub powyżej urządzenia podającego do komory mózgowej. Jednak objawy te mogą występować również w kontekście zakażeń związanych z wyrobem.
Konieczna jest kontrola miejsca infuzji i drożności w celu wykrycia przecieków i (lub) usterek urządzenia podającego do komory mózgowej przed rozpoczęciem infuzji (patrz punkty 4.3). Objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażeń związanych z wyrobem mogą nie być oczywiste, dlatego próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować na obecność zakażeń podklinicznych związanych z wyrobem. Może być konieczna konsultacja z neurochirurgiem w celu potwierdzenia integralności urządzenia. Podawanie produktu leczniczego Brineura należy przerwać w przypadku awarii urządzenia. Urządzenie dostępowe może wymagać wymiany przed kolejnymi infuzjami.
Degradacja materiału zbiornika urządzenia podającego do komory mózgowej następuje po długich okresach stosowania, zgodnie ze wstępnymi wynikami badań laboratoryjnych i jak obserwowano w badaniach klinicznych po około 4 latach stosowania. W dwóch przypadkach klinicznych, urządzenie podające do komory mózgowej nie wykazywało oznak uszkodzenia podczas infuzji; jednak po usunięciu widoczna była degradacja materiału urządzeń i było to zgodne z badaniami laboratoryjnymi urządzenia podającego do komory mózgowej. Urządzenie podające wymieniano i pacjenci wznawiali leczenie produktem leczniczym Brineura. Wymianę urządzenia podającego należy rozważyć przed upływem 4 lat regularnego podawania produktu leczniczego Brineura, jednak zawsze należy upewnić się, że urządzenie podające do komory mózgowej jest stosowane zgodnie z instrukcjami odpowiedniego producenta wyrobu medycznego.
W przypadku powikłań związanych z urządzeniem podającym do komory mózgowej, patrz zalecenia
producenta urządzenia na etykiecie.
Należy zachować ostrożność u pacjentów ze skłonnością do powikłań w wyniku podawania produktów leczniczych do komór mózgowych, w tym pacjentów z wodogłowiem obturacyjnym.
Monitorowanie kliniczne i laboratoryjne
Objawy czynności życiowych powinny być monitorowane w placówce opieki zdrowotnej przed rozpoczęciem infuzji, okresowo podczas infuzji i po zakończeniu infuzji. Po zakończeniu
infuzji, należy ocenić stan kliniczny pacjenta. Obserwacja może być konieczna przez dłuższy okres, jeżeli są ku temu wskazania kliniczne, zwłaszcza u pacjentów w wieku poniżej 3 lat.
Należy monitorować zapis EKG podczas infuzji u pacjentów z bradykardią, zaburzeniami przewodzenia albo z wadami strukturalnymi serca w wywiadzie, gdyż u niektórych pacjentów z chorobą CLN2 mogą wystąpić zaburzenia przewodzenia lub choroby serca. U pacjentów
z czynnością serca w normie należy regularnie monitorować 12-kanałowy zapis EKG co 6 miesięcy.
Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego należy rutynowo testować na obecność zakażeń podklinicznych
związanych z wyrobem (patrz punkt 4.2). Reakcje anafilaktyczne
Podczas stosowania produktu leczniczego Brineura zgłaszano reakcje anafilaktyczne. Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności i umożliwić łatwy dostęp do pomocy medycznej podczas podawania produktu leczniczego Brineura. Jeżeli wystąpią reakcje anafilaktyczne, infuzję należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie postępowanie medyczne. Należy uważnie obserwować pacjenta w trakcie i po infuzji. W przypadku wystąpienia anafilaksji należy zachować ostrożność przy ponownym podaniu.
Zawartość sodu i potasu
Produkt leczniczy zawiera 17,4 mg sodu w fiolce produktu leczniczego Brineura i roztworu płuczącego, co odpowiada 0,87% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mml (39 mg) potasu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy
uznaje się za „wolny od potasu”.
Dzieci i młodzież
Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z zaawansowaną progresją choroby w momencie rozpoczęcia leczenia i nie są dostępne żadne dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku poniżej 1 roku. U noworodków integralność bariery krew-mózg może być zaburzona. U dzieci poniżej 3 lat zwiększona ekspozycja na produkt leczniczy w strukturach obwodowych nie była wiązana z wyraźną zmianą profilu bezpieczeństwa (patrz punkty 5.2).
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Cerliponaza alfa jest rekombinowanym ludzkim białkiem. Ekspozycja ogólnoustrojowa jest ograniczona w wyniku podawania do komory mózgowej, zatem interakcje między cerliponazą alfa i lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania cerliponazy alfa u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań nad wpływem cerliponazy alfa na rozród u zwierząt. Nie wiadomo, czy cerliponaza alfa może spowodować uszkodzenie płodu u kobiet w ciąży, ani czy może wpływać na zdolności rozrodcze. Kobiety w ciąży mogą przyjmować produkt leczniczy Brineura tylko w przypadku wyraźnej konieczności.
Karmienie piersią
Brak wystarczających danych dotyczących przenikania cerliponazy alfa/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem leczniczym Brineura należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Nie przeprowadzono badań wpływu cerliponazy alfa na płodność u ludzi lub zwierząt.
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu cerliponazy alfa na zdolność prowadzenia
i obsługiwania urządzeń mechanicznych.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane opisane w tym punkcie były oceniane u 38 pacjentów z chorobą CLN2, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego Brineura w badaniach klinicznych trwających do 309 tygodni lub w ramach doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Najczęstsze
(> 20%) działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych produktu leczniczego Brineura to gorączka, drgawki, małe stężenie białka w PMR, zmiany w zapisie EKG, wymioty, problemy z igłą, zakażenia związane z wyrobem i nadwrażliwość. Żaden z pacjentów nie musiał przerwać leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Zaobserwowane działania niepożądane są wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania wg. konwencji MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania produktu leczniczego Brineura
| MedDRAKlasyfikacja układów i narządów | MedDRA Preferowany termin | Częstość występowania |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenie związane z wyrobema Zapalenie opon mózgowych | Bardzo często Nieznana |
| Zaburzenia układu immunologicznego | NadwrażliwośćReakcja anafilaktyczna | Bardzo często Często |
| Zaburzenia psychiczne | Drażliwość | Bardzo często |
| Zaburzenia układu nerwowego | Napady drgawekbBól głowyPleocytoza płynu mózgowo-rdzeniowego | Bardzo często Bardzo częstoBardzo często |
| Zaburzenia serca | Bradykardia | Często |
| Zaburzenia żołądka i jelit | WymiotyZaburzenia żołądka i jelit | Bardzo często Często |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypka Pokrzywka | Często Często |
| MedDRAKlasyfikacja układów i narządów | MedDRA Preferowany termin | Częstość występowania |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Gorączkac RoztrzęsieniePodrażnienie w miejscu umieszczenia wyrobu medycznego | Bardzo często Często Często |
| Badania diagnostyczne | Zwiększone stężenie białka w PMRNieprawidłowości zapisu EKG Zmniejszone stężenie białka w PMR | Bardzo częstoBardzo często Bardzo często |
| Zgłoszenia dotyczące produktu | Usterki urządzenia: Nieszczelne urządzenie Problem z igłądWadliwe działanie urządzenia Niedrożność urządzeniae Pęknięcie urządzeniaPrzemieszczenie urządzeniaf | Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często CzęstoNieznana |
a Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis
b Atoniczne napady padaczkowe, drgawki kloniczne, upadki, padaczka, uogólnione napady toniczno- kloniczne, padaczka miokloniczna, napady częściowe, napady małe, napady drgawkowe, napady gromadne i status epilepticus
c Gorączka obejmuje łącznie preferowane terminy „gorączka” i „wzrost temperatury ciała”
d Przemieszczenie się igły infuzyjnej
e Zator przepływu w cewniku
f W badaniach klinicznych nie stwierdzono przemieszczenia urządzenia Opis wybranych reakcji niepożądanych
Drgawki
Drgawki są częstym i spodziewanym objawem choroby CLN2. W badaniach klinicznych u 31 spośród 38 (82%) pacjentów leczonych cerliponazą alfa wystąpiły zdarzenia, które można zaklasyfikować według systemu MedDRA jako drgawki. Najczęściej zgłaszane zdarzenia, którym towarzyszą drgawki, to napady padaczkowe, padaczka i uogólnione napady toniczno-kloniczne. Uznano, że 4% wszystkich przypadków drgawek były związane z cerliponazą alfa. Ich przebieg wahał się od łagodnego do ciężkiego, stopień 1-4 wg . CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). Drgawki ustały po zastosowaniu standardowych środków przeciwdrgawkowych i nie spowodowały przerwania stosowania produktu leczniczego Brineura.
Nadwrażliwość
Reakcje alergiczne zaobserwowano u 19 spośród 38 (50%) pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Brineura. Ciężkie (stopień 3 wg. CTCAE) reakcje alergiczne wystąpiły u 6 pacjentów. U żadnego z tych pacjentów nie przerwano leczenia. Reakcje alergiczne zaobserwowano u 5 z 8 (63%) pacjentów w wieku < 3 lat w porównaniu do 14 z 30 (47%) pacjentów w wieku≥ 3 lat.
Najczęstsze objawy obejmowały gorączkę z wymiotami, pleocytozę lub drażliwość, które są niezgodne z klasyczną nadwrażliwością pochodzenia immunologicznego. Te reakcje niepożądane zaobserwowano podczas infuzji lub w ciągu 24 godzin po zakończeniu infuzji. Nie wpływały one na leczenie. Objawy ustąpiły z czasem lub po podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych i (lub) glikokortykosteroidów.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Właściwości farmakologiczne - Brineura 150 mg/5 ml
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy, kod ATC: A16AB17.
Mechanizm działania
Cerliponaza alfa jest rekombinowaną formą ludzkiej tripeptydylopeptydazy 1 (rhTPP1). Cerliponaza
alfa to proteolityczny, nieaktywny proenzym (zymogen), który jest aktywowany w lizosomie. Cerliponaza alfa jest pobierana przez komórki docelowe i przenoszona do lizosomów przez niezależny od kationu receptor mannozo-6-fosforanu (Ci-MPR, znany również jako receptor M6P/IGF2). Profil glikozylacji cerliponazy alfa powoduje spójny wychwyt komórkowy i skierowanie do lizosomu
w celu aktywacji.
Aktywowany enzym proteolityczny (rhTPP1) rozszczepia tripeptydy z N-końca docelowego białka bez określonej swoistości substratowej. Nieodpowiednie stężenie TPP1 powoduje chorobę CLN2, która prowadzi do neurodegeneracji, utraty funkcji neurologicznych i śmierci w dzieciństwie.
Immunogenność
Bardzo często wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies, ADAs) w surowicy krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. Nie stwierdzono wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania. Jednak dane są ograniczone.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Brineura oceniono w trzech otwartych badaniach klinicznych u łącznie 38 pacjentów z chorobą CLN2 w wieku od 1 do 9 lat w porównaniu z nieleczonymi pacjentami z chorobą CLN2 z bazy danych choroby z naturalnym przebiegiem (grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem choroby). W tych badaniach użyto łącznych danych skali klinicznej oceny zaburzeń ruchu i mowy specyficznych dla tej choroby (patrz tabela 3) w celu oceny progresji choroby (określana jako wynik ML skali oceny klinicznej CLN2). Zaburzenia są klasyfikowane od 3 (zasadniczo normalny) do 0 (zaburzenia w stopniu głębokim). Maksymalna ilość punktów wynosi 6. Każda coraz mniejsza jednostka reprezentuje etap utraty nabytych uprzednio funkcji poruszania się i mowy.
Tabela 3: Skala motoryczno-językowa- Skala klinicznej oceny CLN2
| Funkcje | Punktacja | Klasyfikacja |
| Ruchowe | 3 | Chód zasadniczo normalny. Brak wyraźnej ataksji; brak patologicznych upadków. |
| 2 | Samodzielny chód, określony jako zdolność do przejścia 10 kroków bez pomocy.Widoczna niestabilność; możliwe sporadyczne upadki. | |
| 1 | Wymaga zewnętrznej pomocy przy chodzeniu lub może tylko czołgać się. | |
| 0 | Nie może już chodzić lub czołgać się. |
| Funkcje | Punktacja | Klasyfikacja |
| Mowa | 3 | Brak zaburzeń mowy. Zrozumiała i zasadniczo odpowiednia do wieku.Nie odnotowano jeszcze pogorszenia. |
| 2 | Mowa stała się wyraźnie nieprawidłowa: niektóre słowa są zrozumiałe, pacjent może budować krótkie zdania do komunikowania pojęć, próśb lub potrzeb. Ten wynik oznacza spadek z poprzedniego poziomu umiejętności (od indywidualnego maksimum osiągniętego przez dziecko). | |
| 1 | Mało zrozumiała. Niewiele zrozumiałych słów. | |
| 0 | Brak zrozumiałych słów lub odgłosów |
W badaniu podstawowym 190-201 300 mg produktu leczniczego Brineura podawano co dwa tygodnie łącznie 24 pacjentom w wieku od 3 do 9 lat w punkcie wyjściowym. Spośród nich 23 pacjentów leczono przez okres 48 tygodni (jeden pacjent wycofał się po tygodniu w wyniku niezdolności do stosowania się do procedur badania). Średni początkowy wynik ML wynosił 3,5 [(odchylenie standardowe (SD), 1,20], w zakresie od 1 do 6 punktów; nie włączono do badania pacjentów z zaawansowaną progresją choroby (kryteria włączania: postęp choroby CLN2 łagodny do umiarkowanego).
Łącznie u 20 z 23 (87%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura przez 48 tygodni nie wystąpił nieodwracalny spadek o 2 punkty w porównaniu ze spodziewanym spadkiem o 2 punkty na 48 tygodni w nieleczonej populacji pacjentów (p = 0,0002, test dwumianowy przy założeniu
p0 = 0,50). Łącznie u 15 pacjentów spośród 23 (65%) nie odnotowano całościowego spadku wyniku ML, niezależnie od stanu wyjściowego. U 2 z tych 15 pacjentów odnotowano zwiększenie wyniku o jeden punkt w trakcie leczenia. U pięciu pacjentów odnotowano spadek o jeden punkt;
u 3 pacjentów wystąpił spadek o 2 punkty.
Wszyscy pacjenci (23) ukończyli badanie 190-201, i rozpoczęli badanie przedłużone 190-202, gdzie byli leczeni 300 mg produktu leczniczego Brineura co drugi tydzień przez całkowity czas trwania 288 tygodni. Wyniki skuteczności z badań 190-201 i 190-202 połączono i porównano z grupą kontrolną z naturalnym przebiegiem choroby, która obejmowała pacjentów spełniających kryteria włączenia do badań 190-201 i 190-202. Mediana czasu do nieodwracalnego spadku o 2 punkty lub wyniku ML 0 punktów u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura (N = 23) wynosiła 272 tygodnie w porównaniu do 49 tygodni w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (N = 42) (współczynnik ryzyka 0,14, 95% CI, od 0,06 do 0,33, p <0,0001). Mediana czasu do osiągnięcia wyniku ML równego 0, oznaczającego całkowitą utratę możliwości chodzenia
i komunikowania się, nie została osiągnięta u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura w porównaniu do 109 tygodni w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (współczynnik ryzyka 0,01, 95% CI, od 0,00 do 0,08, p <0,0001)
Analiza eksploracyjna przeżycia wykazała, że szacowany wiek zgonu w grupie kontrolnej
z naturalnym przebiegiem choroby wynosił 10,4 roku; 95% CI, od 9,5 do 12,5 roku. W trakcie badania u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura nie wystąpił żaden zgon, mediana (min., maks.) wieku podczas ostatniej oceny wynosiła 10,3 (7,8; 13,1) roku (N = 23),
Średnie tempo postępu choroby u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Brineura w dawce 300 mg co drugi tydzień wynosiło 0,38 punktu na 48 tygodni. W porównaniu do szacowanego tempa postępu choroby 2,13 punktu na 48 tygodni w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby, wyniki badań mają znaczenie statystyczne (p < 0,0001) (patrz tabela 4). Uznano, że zaobserwowany wynik leczenia ma znaczenie klinicznie w świetle choroby CLN2 z naturalnym przebiegiem u nieleczonych pacjentów.
Tabela 4: Skala klinicznej oceny zaburzeń ruchu i mowy w CLN2; 0-6 punktów: Tempo spadku
w ciągu 48 tygodni (Populacja zgodna z zamiarem leczenia (Intent to Treat, ITT))
| Tempo spadku (punkty/48 tygodni)a | Uczestnicy badań 190-201/202Całościowo (n = 23) | Grupa kontrolnaz naturalnym przebiegiem choroby (n = 42) | wartość pb |
| Średnia (odchyleniestandardowe) | 0,38 (0,499)c | 2,13 (0,952)c | <0,0001 |
| Mediana | 0,30 | 2,08 | |
| Min., max. | 0,00; 2,18 | 0,45; 4,27 | |
| Granice 95%przedziału ufności | 0,16; 0,59 | 1,84; 2,43 |
a Tempo spadku w ciągu 48 tygodni: (początkowy wynik CLN2 – końcowy wynik CLN2) / (upływ czasu w jednostkach 48 tygodni)
b p-wartość w oparciu o 1 próbkę testu T porównującego tempo spadku choroby do wartości 2
c Dodatnie oceny wskazują na pogorszenie stanu klinicznego; ujemne oceny wskazują na kliniczną poprawę
Szacowana średnia zmiana względem stanu wyjściowego u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Brineura w porównaniu do grupy kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby (N=42 pacjentów) wykazała ograniczenie postępu choroby i trwałość wyniku leczenia do ostatniej oceny (Tydzień 321) (patrz rysunek 2).
190-201/202 N:
Historia Naturalna N:
Tydzień
Zmiana wyniku w skali CLN2 względem stanu wyjściowego
Rysunek 2: Średnia zmiana wyniku względem stanu wyjściowego w 0–6 punktowej skali motoryczno-językowej (Grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem choroby a pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Brineura, 300 mg co drugi tydzień)
Kreski pionowe reprezentują błąd standardowy średniej Linia ciągła: badania kliniczne 190-201 i 190-202
Linia przerywana: grupa kontrolna z naturalnym przebiegiem choroby w badaniu 190-901
Pomiary wolumetryczne przy użyciu RM wykazują spowolnienie utraty objętości.
W badaniu 190-203 łącznie 14 pacjentów z chorobą CLN2, w wieku od 1 do 6 lat w punkcie wyjściowym (8 spośród 14 w wieku poniżej 3 lat) leczono produktem leczniczym Brineura przez okres do 142,6 tygodnia (1 pacjent wycofał się, aby otrzymywać leczenie komercyjne), po którym nastąpił okres kontroli bezpieczeństwa trwający 24 tygodnie. Średnia (SD) wyjściowego wyniku ML wynosiła 4,6 (1,69) w zakresie od 1 do 6.
Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura dopasowano do grupy porównawczej
z naturalnym przebiegiem choroby na podstawie wieku, wyniku motoryczno-językowego CLN2
i połączonego genotypu. Średnie (±SD) tempo spadku na skali ML wynosiło 0,15 (0,243) punktu na 48 tygodni w przypadku dopasowanych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura
(N = 12) i 1,30 (0,857) punktu na 48 tygodni w przypadku grupy porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (N = 29). Występowała średnia różnica 1,15 punktu (SE 0,174), 95% CI, od 0,80 do 1,50 punktu pod względem tempa spadku między grupami; p <0,0001).
Mediana czasu do nieodwracalnego spadku o 2 punkty lub wyniku 0 u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura nie została osiągnięta do czasu ostatniej oceny (Tydzień 169)
w porównaniu do 103 tygodni w grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (współczynnik ryzyka 0,091, 95% CI, od 0,021 do 0,393, p <0,0001). Mediana czasu do wyniku ML równego 0 nie została osiągnięta u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brineura
w porównaniu do 163 tygodni w grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby (współczynnik ryzyka 0,00, 95% CI, od 0,00 do 0,00, p <0,0032). Łącznie 10 z 12 (83%) leczonych pacjentów miało spadek o mniej niż 2 punkty na skali ML od wartości wyjściowej do ostatniej oceny. Ośmiu pacjentów (67%) wykazywało brak progresji klinicznej na skali ML, dwóch (17%) straciło jeden punkt i 2 (17%) straciło 2 punkty. Żaden z leczonych pacjentów nie osiągnął wyniku ML równego zero w porównaniu do 10 spośród 29 (34%) w grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby.
U pacjentów w wieku poniżej 3 lat średnia (SD) tempa spadku na skali ML wynosiła 0,04 (0,101) punktu na 48 tygodni w przypadku dopasowanych pacjentów otrzymujących leczenie (N = 8)
w porównaniu do 1,09 (0,562) punktu na 48 tygodni w dopasowanej grupie porównawczej
z naturalnym przebiegiem choroby (N = 20) (różnica 1,05 punktu; p <0,0001). Siedmiu leczonych pacjentów w wieku poniżej 3 lat z wynikiem ML 6 w punkcie wyjściowym pozostało na skali ML równej 6 w ostatnim mierzonym punkcie czasowym, co oznaczało zasadniczo prawidłowy chód
i język. Trzech spośród tych 7 pacjentów nie miało innych objawów choroby CLN2 w tygodniu 145 jak oceniono według skali oceny CLN2, obrazowania mózgu i działań niepożądanych, natomiast wszyscy w dopasowanej grupie porównawczej z naturalnym przebiegiem choroby zaczęli mieć objawy. W tej grupie pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Brineura wykazywali opóźnienie wystąpienia choroby.
Procedura dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach
Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie
choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego.
Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
Farmakokinetykę cerliponazy alfa oceniono u pacjentów z chorobą CLN2, otrzymujących infuzje do komory mózgowej w dawce 300 mg w ciągu 4,5 godzin raz na dwa tygodnie.
Wszystkie parametry farmakokinetyczne były podobne po wstępnej infuzji w pierwszym dniu i po infuzjach w piątym i trzynastym tygodniu, co wskazuje na brak widocznej kumulacji lub zależnej od czasu farmakokinetyki cerliponazy alfa w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu, gdy była podawana w dawce 300 mg raz na dwa tygodnie. Parametry farmakokinetyczne w PMR oceniono
u 17 pacjentów. Podsumowano je w tabeli 5 przedstawionej poniżej. Farmakokinetykę cerliponazy alfa w osoczu oceniono u 13 pacjentów. Określono medianę Tmax jako 12 godzin (od rozpoczęcia infuzji), średnią Cmax jako 1,39 µg/ml, oraz średnią AUC0-t jako 24,1 µg-h./ml. Nie stwierdzono zauważalnego wpływu ADA w surowicy lub PMR na farmakokinetykę osocza lub PMR.
Tabela 5: Właściwości farmakokinetyczne w PMR po pierwszym infuzji 300 mg cerliponazy alfa do komory mózgowej (przez około 4 godziny)
| Parametr | PMR (N=17)Średnia (odchylenie standardowe) |
| Tmax,h | 4,50 [4,25, 5,75] |
| Cmax, µg/ml | 1490 (942) |
| AUC0-t, µg-h/ml | 9510 (4130) |
| Vz, ml | 435 (412) |
| CL, ml na godzinę | 38,7 (19,8) |
| t1/2, h. | 7,35 (2,90) |
*Tmax wyrażony jako czas od początku ~4-godzinnej infuzji, i przedstawiony jako mediana [min, max];
wystąpił w pierwszym punkcie czasowym próbkowania po infuzji Dystrybucja
Przybliżona objętość dystrybucji cerliponazy alfa po infuzji do komory mózgowej w dawce 300 mg (Vz = 435 ml) przekracza typową objętość PMR (100 ml), co sugeruje dystrybucję do tkanek poza PMR. Duże współczynniki PMR do osocza w Cmax i AUC0-t (około 1000 i 400) sugerują, że większość podawanej cerliponazy alfa pozostaje w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Nie przewiduje się osiągnięcia stężeń terapeutycznych cerliponazy alfa w oku ze względu na ograniczony dostęp z PMR do zaatakowanych komórek siatkówki i obecność bariery krew-siatkówka.
Eliminacja
Cerliponaza alfa jest białkiem i oczekuje się jego rozpadu metabolicznego poprzez hydrolizę peptydów. W konsekwencji można oczekiwać, że zaburzenia czynności wątroby nie będą mieć wpływu na farmakokinetykę cerliponazy alfa.
Uważa się, że wydalanie cerliponazy alfa przez nerki ma niewielki udział w eliminacji produktu leczniczego z organizmu.
Dzieci i młodzież w wieku od 0 do 3 lat
Dzieciom z CLN2 w wieku od 1 do < 2 lat (n = 2) i od 2 do < 3 lat (n = 6) podawano cerliponazę alfa według zalecanego pediatrycznego schematu dawkowania przez okres do 144 tygodni. Ekspozycja PMR mieściła się w zakresie scharakteryzowanym jako bezpieczny i skuteczny w badaniu podstawowym. Ekspozycja w osoczu u młodszych pacjentów miała tendencje do wyższych wartości niż zakres scharakteryzowany w badaniu podstawowym, jednak większa ekspozycja w osoczu nie wiązała się z wyraźnymi zmianami profilu bezpieczeństwa. Brak danych farmakokinetycznych
u pacjentów poniżej 1 roku życia.
