CASPOFUNGINA DEMO 50 mg PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - CASPOFUNGINA 50mg
-
Tratamentul candidozei invazive la pacienţi adulţi sau copii şi adolescenţi.
-
Tratamentul aspergilozei invazive la pacienţi adulţi sau copii şi adolescenţi care nu răspund sau au intoleranţă la amfotericină B, la amfotericină B în formulări lipidice ale şi/sau la itraconazol. Lipsa de răspuns la tratament a fost definită ca progresia infecţiei sau lipsa ameliorării după administrarea anterioară a unor doze terapeutice din cadrul unui tratament antifungic eficace, timp de minim 7 zile.
-
Tratamentul empiric al pacienţilor adulţi sau copii şi adolescenţi cu neutropenie febrilă, care sunt suspectaţi de infecţie fungică (cu specii cum ar fi Candida sau Aspergillus).
Tratamentul cu caspofungină trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiilor fungice invazive.
Doze
Adulţi
O singură doză de încărcare de 70 mg trebuie administrată în ziua 1, urmată de 50 mg zilnic, ulterior. La pacienții care cântăresc mai mult de 80 kg, după doza inițială de încărcare de 70 mg, se recomandă caspofungină 70 mg zilnic (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex sau rasă (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi (12 luni până la 17 ani)
La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani), dozele trebuie stabilite pe baza suprafaţei corporale a pacientului (vezi Instrucţiuni pentru utilizare la copii şi adolescenţi, formula Mosteller1). Pentru toate indicaţiile terapeutice, o doză de încărcare unică de 70 mg/m2 (a nu se depăşi o doză efectivă de 70 mg) trebuie administrată în ziua 1 de tratament, urmată apoi de o doză zilnică de
50 mg/m2 (a nu se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg). Dacă doza zilnică de 50 mg/m2 este bine tolerată, dar nu produce un răspuns clinic adecvat, doza zilnică poate fi crescută la 70 mg/m2 (a nu se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei nu au fost suficient cercetate în studii clinice efectuate la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 12 luni. Se recomandă prudenţă la tratarea acestei grupe de vârstă. Date limitate sugerează că poate fi luată în considerare (vezi pct. 5.2) administrarea caspofunginei în doze zilnice de 25 mg/m2 la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta mai mică de 3 luni) şi de 50 mg/m2 la copii mici (cu vârsta de 3 până la 11 luni).
Durata tratamentului
Durata tratamentului empiric se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. Tratamentul va continua pe o perioadă de până la 72 ore după remiterea neutropeniei (număr absolut de
neutrofile NAN≥500/mm3). Pacienţii depistaţi cu infecţie fungică vor fi trataţi timp de minimum 14 zile, iar tratamentul va continua cel puţin 7 zile după ce atât neutropenia cât şi simptomele clinice s-au remis.
Durata tratamentului pentru candidoza invazivă se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic şi microbiologic al pacientului. După ce semnele şi simptomele candidozei invazive s-au ameliorat şi culturile au devenit negative, se poate lua în considerare trecerea la tratamentul antifungic cu administrare orală. În general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură pozitivă.
Durata tratamentului pentru aspergiloza invazivă se stabileşte de la caz la caz, în funcţie de gravitatea bolii de bază a pacientului, de recuperarea după imunosupresie şi de răspunsul clinic la tratament. În general, tratamentul trebuie continuat cel puţin 7 zile după dispariţia simptomelor.
Informaţiile în ceea ce priveşte siguranţa în cazul tratamentului prelungit mai mult de 4 săptămâni sunt limitate. Cu toate acestea, datele disponibile sugerează că pe parcursul unor tratamente mai lungi (până la 162 zile la adulţi şi până la 87 zile la copii şi adolescenţi) caspofungina este în continuare bine tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
La pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult), aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) este crescută cu aproximativ 30 %. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea sistematică a dozei. Experienţa terapeutică la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste este limitată (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5 până la 6). La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7 până la 9), pe baza datelor farmacocinetice, se recomandă o doză zilnică de 35 mg caspofungină. În ziua 1 trebuie administrată o doză iniţială de încărcare de 70 mg. Nu există experienţă clinică la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh mai mare de 9) şi la copii şi adolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).
Administrare concomitentă cu inductori ai enzimelor metabolice
Date limitate sugerează că o creştere a dozei zilnice de caspofungină la 70 mg, după doza iniţială de încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare atunci când caspofungina se administrează concomitent cu anumiţi inductori ai enzimelor metabolice la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.5). La copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani), atunci când caspofungina este administrată concomitent cu aceşti inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5), trebuie luată în considerare o doză zilnică de 70 mg/m2 (a nu se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
Mod de administrare
După reconstituire şi diluare, soluţia trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu ritm lent, pe durata a aproximativ 1 oră. Vezi pct. 6.6 pentru indicaţii privind reconstituirea.
Sunt disponibile flacoane de 70 mg şi de 50 mg. Caspofungina trebuie administrată în perfuzie ca doză unică zilnică.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
A fost raportată anafilaxie în timpul administrării de caspofungină. În cazul apariţiei acesteia, trebuie întreruptă administrarea caspofunginei şi administrat tratament corespunzător. Au fost raportate reacţii adverse posibil mediate histaminic, incluzând erupţii cutanate tranzitorii, edem al feţei, angioedem, prurit, senzaţie de căldură sau bronhospasm şi poate fi necesară întreruperea şi/sau administrarea unui tratament corespunzător.
Date limitate sugerează că speciile mai puţin frecvente de fungi non-Candida şi mucegai
non-Aspergillus nu sunt sensibile la caspofungină. Eficacitatea caspofunginei împotriva acestor patogeni fungici nu a fost stabilită.
Administrarea concomitentă de caspofungină şi ciclosporină a fost evaluată la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi adulţi. Unii voluntari adulţi sănătoşi cărora li s-au administrat două doze de ciclosporină de 3 mg/kg în asociere cu caspofungină au prezentat creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale alanin- aminotransferazei (ALAT) şi aspartat-aminotransferazei (ASAT) de până la de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), valori care au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Într-un studiu retrospectiv, la 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi ciclosporină în timpul utilizării pe piaţă a medicamentului pe parcursul unei perioade de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat reacţii adverse hepatice grave. Aceste date sugerează că medicamentul caspofungină poate fi utilizat la pacienţii cărora li se administrează ciclosporină atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial. În cazul administrării asociate de ciclosporină şi caspofungină, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor enzimelor hepatice.
La pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20 % şi respectiv, 75 %. La adulţi cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă reducerea dozei zilnice la 35 mg. Nu există experienţă clinică la adulţi cu insuficienţă hepatică severă sau la copii şi adolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică. La aceşti pacienţi, este de aşteptat ca expunerea să fie mai mare decât la cei cu insuficiență hepatică moderată și, prin urmare, caspofungina trebuie utilizată cu precauție (vezi pct. 4.2 și 5.2).
La voluntari sănătoși și pacienți adulți, copii și adolescenți tratați cu caspofungină au fost observate valori anormale ale testelor de laborator ale funcției hepatice. Au fost raportate cazuri de disfuncție hepatică semnificativă clinic, hepatită și insuficiență hepatică la unii pacienți adulți, copii și adolescenți cu afecțiuni preexistente grave, cărora li s-au administrat concomitent cu caspofungină mai multe medicamente; nu a fost stabilită o relație de cauzalitate pentru caspofungină. Pacienții care prezintă valori anormale ale testelor funcției hepatice în timpul tratamentului cu caspofungină trebuie
monitorizați pentru semne ale agravării funcției hepatice și trebuie re-evaluat raportul beneficiu/risc al continuării tratamentului cu caspofungină.
Au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET) după punerea pe piață a caspofunginei. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de reacție alergică cutanată (vezi pct. 4.8).
Studiile in vitro arată că substanţa caspofungină nu este inhibitor al niciunei enzime a sistemului citocrom P450 (CYP). În studiile clinice, caspofungina nu a indus metabolizarea altor substanţe prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru glicoproteina P şi este un substrat slab pentru enzimele citocromului P450. În studii clinice şi de farmacologie, s-a demonstrat, însă, interacţiunea caspofunginei cu alte medicamente (vezi mai jos).
În două studii clinice efectuate la voluntari adulţi sănătoşi, ciclosporina A (o doză de 4 mg/kg sau două doze de 3 mg/kg administrate la 12 ore) a crescut ASC a caspofunginei cu aproximativ 35 %. Aceste creşteri ale ASC sunt probabil determinate de captarea hepatică scăzută a caspofunginei.
Caspofungina nu a crescut concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei. Atunci când caspofungina şi ciclosporina s-au administrat concomitent, au apărut creşteri tranzitorii ale valorilor enzimelor hepatice ALAT şi ASAT, mai mici sau egale cu de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), care s-au remis la întreruperea administrării medicamentelor. Într-un studiu retrospectiv la 40 pacienţi trataţi cu caspofungină şi ciclosporină în timpul utilizării pe piaţă a medicamentului pentru o perioadă de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat reacţii adverse hepatice grave (vezi pct.
4.4). Când cele două medicamente sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a valorilor enzimelor hepatice.
La voluntari adulţi sănătoşi, caspofungina a redus cu 26 % concentraţia plasmatică de tacrolimus, înainte de administrarea următoarei doze. La pacienţii cărora li se administrează ambele tratamente este obligatorie monitorizarea standard a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi ajustarea adecvată a dozelor de tacrolimus.
Studiile clinice la voluntari adulţi sănătoşi demonstrează că farmacocinetica substanţei caspofungină nu este afectată în proporţie relevantă de către itraconazol, amfotericină B, micofenolat, nelfinavir sau tacrolimus. Caspofungina nu a influenţat farmacocinetica amfotericinei B, itraconazolului, rifampicinei sau micofenolatului de mofetil. Deşi datele de siguranţă sunt limitate, se pare că nu sunt necesare precauţii speciale atunci când amfotericina B, itraconazolul, nelfinavirul sau micofenolatul de mofetil se administrează concomitent cu caspofungina.
Rifampicina a determinat creşterea cu 60 % a ASC a caspofunginei şi creșterea cu 170 % a concentraţiei plasmatice a caspofunginei, înainte de administrarea dozei următoare, în prima zi de administrare concomitentă, atunci când începerea tratamentului s-a făcut simultan cu ambele medicamente, la voluntari adulţi sănătoşi. Concentraţia plasmatică a caspofunginei de dinainte de administrarea dozei următoare scade treptat după administrări repetate. După o administrare de două săptămâni, rifampicina a avut efect limitat asupra ASC, dar valorile concentraţiei plasmatice înainte de administrarea dozei următoare au fost cu 30 % mai mici, comparativ cu subiecţii adulţi cărora li s-a administrat doar caspofungină. Mecanismul de interacţiune ar putea fi determinat de o inhibare iniţială a proteinelor de transport, urmată de inducţia acestora. Un efect similar este de aşteptat şi pentru alte medicamente cu efect inductor enzimatic. Date limitate din studii de farmacocinetică populaţională indică posibilitatea ca la administrarea concomitentă de caspofungină cu inductorii efavirenz, nevirapină, rifampicină, dexametazonă, fenitoină sau carbamazepină să apară reducerea ASC a caspofunginei. Când se administrează caspofungină concomitent cu inductori enzimatici, la pacienţii adulţi trebuie luată în considerare creşterea dozei zilnice la 70 mg, după doza de încărcare de
70 mg (vezi pct. 4.2).
În toate studiile de interacţiune medicamentoasă la adulți descrise mai sus au fost administrate doze zilnice de 50 sau 70 mg caspofungină. Interacţiunea în cazul utilizării de doze mai mari de caspofungină concomitent cu alte medicamente nu a fost studiată corespunzător.
La copii şi adolescenţi, rezultatele analizei de regresie a datelor farmacocinetice sugerează că administrarea dexametazonei în asociere cu caspofungină poate avea ca rezultat reduceri semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale caspofunginei înainte de administrarea dozei următoare.
Aceste rezultate pot indica faptul că, în cazul utilizării concomitente cu inductori, la copii şi adolescenţi vor apărea reduceri similare celor observate la adulţi. În cazul în care caspofungina este administrată la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani) concomitent cu inductori ai clearance-ului substanței active, cum sunt rifampicină, efavirenz, nevirapină, fenitoină, dexametazonă sau carbamazepină, trebuie luată în considerare o doză zilnică de caspofungină de 70 mg/m2 (a nu se depăşi o doză zilnică efectivă de 70 mg).
Sarcina
Datele cu privire la utilizarea caspofunginei la gravide lipsesc sau sunt limitate. Caspofungina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). În studiile la animale s-a demonstrat traversarea barierei feto- placentare de către caspofungină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă substanţa caspofungină se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat excreția caspofunginei în lapte. Femeile tratate cu caspofungină nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu au existat efecte ale caspofunginei asupra fertilităţii în studiile efectuate la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3). Nu există date clinice privind evaluarea impactului asupra fertilităţii pentru caspofungină.
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (anafilaxie şi reacţii adverse posibil mediate histaminic) (vezi pct. 4.4).
De asemenea, la pacienţi cu aspergiloză invazivă au fost raportate edem pulmonar, sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA) şi infiltrate observate la radiografie.
Adulţi
În studii clinice, la 1 865 subiecţi adulţi s-au administrat doze unice sau repetate de caspofungină: 564 pacienţi cu neutropenie febrilă (studiul privind terapia empirică), 382 pacienţi cu candidoză invazivă, 228 pacienţi cu aspergiloză invazivă, 297 pacienţi cu infecţii localizate cu Candida şi 394 subiecţi înrolaţi în studii de fază I. În studiul privind terapia empirică, pacienţilor li se administrase chimioterapie pentru procese maligne sau li se efectuase transplant hematopoetic de celule stem (inclusiv 39 transplante alogene). În studiile care au inclus pacienţi cu infecţie dovedită cu Candida, majoritatea pacienţilor cu infecţie candidozică invazivă prezentau boli preexistente grave (de exemplu boli hematologice, boli maligne, intervenţii chirurgicale majore recente, infecţie HIV) care au necesitat numeroase tratamente concomitente. Pacienţii cu infecţii cu Aspergillus din studiul fără comparator, au prezentat frecvent situaţii medicale predispozante grave (de exenplu transplant de măduvă osoasă
sau transplant periferic de celule stem, boli hematologice maligne, tumori solide sau transplant de organ), care au necesitat numeroase tratamente concomitente.
La toate tipurile de pacienţi, flebita s-a raportat frecvent ca reacţie adversă la locul de administrare. Alte reacţii adverse locale au inclus eritem, durere/sensibilitate, prurit, extravazare şi senzaţie de arsură.
La toţi adulţii trataţi cu caspofungină (total 1 780) modificările clinice şi de laborator raportate au fost de regulă uşoare şi rareori au condus la întreruperea tratamentului.
Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel
S-au raportat următoarele reacţii adverse pe parcursul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață:
| Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe | Frecvente(≥ 1/100 și < 1/10) | Mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și< 1/100) | Cu frecevență necunoscută(care nu poate fi estimată din dateledisponibile) |
| Tulburărihematologice şi limfatice | valoare scăzută a hemoglobinei, valoare scăzută a hematocritului, leucopenie | anemie, trombocitopenie, coagulopatie, leucopenie, număr crescut de eozinofile, număr scăzut de trombocite, număr crescut de trombocite, număr scăzut de limfocite, număr crescut de leucocite,număr scăzut de neutrofile | |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | hipokaliemie | supraîncărcare volemică, hipomagneziemie,anorexie, dezechilibru electrolitic, hiperglicemie, hipocalcemie, acidoză metabolică | |
| Tulburări psihice | anxietate, dezorientare, insomnie | ||
| Tulburări alesistemului nervos | cefalee | amețeală, disgeuzie, parestezie, somnolență, tremor, hipoestezie | |
| Tulburări oculare | icter ocular, vedere încețoșată, edem palpebral, hiperlacrimație | ||
| Tulburări cardiace | palpitații, tahicardie, aritmie, fibrilație atrială, insuficiență cardiacă congestivă | ||
| Tulburări vasculare | flebită | tromboflebită, eritem facial tranzitoriu, bufeuri, hipertensiunearterială, hipotensiune arterială | |
| Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale | dispnee | congestie nazală, durere faringo-laringiană, tahipnee,bronhospasm, tuse, dispnee paroxistică nocturnă, hipoxie, raluri, wheezing | |
| Tulburărigastro-intestinale | greață, diaree, vărsături | durere abdominală, durere la nivelul abdomenului superior, xerostomie, dispepsie, disconfort stomacal, distensie abdominală, ascită, constipație, disfagie,flatulență |
| Tulburări hepatobiliare | valori crescute ale parametrilor hepatici (alanin aminotransferază,aspartat aminotransferază, fosfatază alcalină, bilirubină conjugată,bilirubină sanguină) | colestază, hepatomegalie, hiperbilirubinemie, icter, disfuncție hepatică, hepatotoxicitate, tulburări hepatice, valoare crescută agama-glutamiltransferazei | |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | erupție cutanată tranzitorie, prurit, eritem,hiperhidroză | eritem polimorf, erupție cutanată tranzitorie maculară, erupție cutanată tranzitorie maculopapulară, erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă, urticarie, dermatită alergică, prurit generalizat, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie generalizată, erupție cutanată tranzitorie morbiliformă, leziuni cutanate | necroliză epidermică toxică șisindrom Stevens- Johnson (vezi pct. 4.4) |
| Tulburări musculoscheletice și ale țesutuluiconjunctiv | artralgie | durere de spate, durere la nivelul extremităților, durere osoasă, slăbiciune musculară, mialgie | |
| Tulburări renale și ale căilor urinare | insuficiență renală, insuficiență renală acută | ||
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | pirexie, frisoane, prurit la nivelul locului de administrare a perfuziei | durere, durere la nivelul locului de introducere al cateterului, oboseală, senzație de frig, senzație de cald, eritem la nivelul locului de administrare a perfuziei, indurație la nivelul locului de administrare a perfuziei, durere la nivelul locului de administrare aperfuziei, tumefiere la nivelul locului de administrare a perfuziei, flebită la nivelul locului de injectare, edem periferic,sensibilitate la atingere, disconfort toracic, durere în piept, edem facial, senzație de schimbare a temperaturii corpului, indurație, extravazare la nivelul locului de administrare a perfuziei, iritație la nivelul locului de administrare a perfuziei, flebită la nivelul locului de administrare a perfuziei, erupție cutanată tranzitorie la nivelul locului de administrare a perfuziei, urticarie la nivelul locului de administrare a perfuziei, eritem la nivelul locului de injectare, edem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de injectare, tumefiere lanivelul locului de injectare, stare generalăde rău, edem |
| Investigații diagnostice | hipokaliemie, hipoalbuminemie | hipercreatininemie, prezență de hematii în urină, hipoproteinemie, proteinurie, prelungire a timpului de protrombină, scurtare a timpului de protrombină,hiponatremie, hipernatremie, hipocalcemie, hipercalcemie, hipocloremie, hiperglicemie, hipomagneziemie, hipofosfatemie, hiperfosfatemie, uremie, prelungire a timpului de tromboplastină activată parțial, scădere a concentrației sanguine de bicarbonat, hipercloremie, hiperkaliemie, creștere a valorii tensiunii arteriale,scădere a concentrației sanguine de acid uric, hematurie, sunete respiratorii anormale, scădere a concentrației dedioxid de carbon, creștere a concentrațieiplasmatice a medicamentelor imunosupresoare,creștere a raportului internațional normalizat, litiază urinară, leucociturie și creștere a pH-ului urinar |
Caspofungina a fost, de asemenea, evaluată la doze de 150 mg administrate zilnic (timp de până la 51 zile) la 100 pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1). Studiul a comparat caspofungina administrată zilnic în doză de 50 mg (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) cu o doză zilnică de 150 mg utilizată în tratamentul candidozei invazive. În acest grup de pacienţi, siguranţa administrării caspofunginei în doză mai mare a fost în general similară cu cea a pacienţilor cărora li s-a administrat doza zilnică de 50 mg caspofungină. Proporţia de pacienţi cu reacţii adverse grave legate de substanța activă sau cu reacţii adverse grave legate de substanța activă care au dus la întreruperea administrării caspofunginei a fost comparabilă în cele 2 grupuri de tratament.
Copii şi adolescenţi
Datele din 5 studii clinice încheiate la 171 copii şi adolescenţi sugerează faptul că incidenţa globală a reacţiilor adverse (26,3 %; IÎ 95%-19,9, 33,6) nu este mai mare decât cea raportată la adulţii cărora li s-a administrat caspofungină (43,1 %; IÎ 95 %-40,0, 46,2). Cu toate acestea, copiii şi adolescenţii au probabil un profil al reacţiilor adverse diferit faţă de adulţi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate de substanța activă raportate la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat caspofungină au fost pirexie (11,7 %), erupţie cutanată tranzitorie (4,7 %) şi cefalee (2,9 %).
S-au raportat următoarele reacţii adverse:
Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel
| Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe | Foartefrecvente (≥ 1/10) | Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) |
| Tulburări hematologice șilimfatice | eozinofilie | |
| Tulburări ale sistemuluinervos | cefalee | |
| Tulburări cardiace | tahicardie | |
| Tulburări vasculare | eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială |
| Tulburări hepatobiliare | valori crescute ale transaminazelor (AST, ALT) | |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | erupţie cutanată tranzitorie, prurit | |
| Tulburări generale și la nivelul locului deadministrare | febră | frisoane, durere la nivelul locului de introducere al cateterului |
| Investigații diagnostice | hipokaliemie, hipomagneziemie, hiperglicemie, hipofosfatemie şi hiperfosfatemie |
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Proprietăți farmacologice - CASPOFUNGINA 50mg
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, codul ATC: J02AX04 Mecanism de acţiune
Acetatul de caspofungină este un compus lipopeptidic semisintetic (echinocandină), sintetizat dintr-un produs de fermentaţie de Glarea lozoyensis. Acetatul de caspofungină inhibă sinteza
beta (1,3)-D-glucanului, un component esenţial al peretelui celular al multor fungi filamentoşi şi de tip drojdie. Beta (1,3)-D-glucanul nu este prezent în celulele mamiferelor.
Activitatea fungicidă a caspofunginei a fost demonstrată faţă de fungii tip drojdie din specia Candida. Studiile in vitro şi in vivo demonstrează că expunerea Aspergillus la caspofungină duce la liza şi moartea capetelor hifelor şi a punctelor de ramificaţie unde se produce creşterea şi diviziunea celulară.
Efecte farmacodinamice
Caspofungina are activitate in vitro faţă de speciile de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] şi Aspergillus candidus [N = 3]). Caspofungina prezintă de asemenea activitate in vitro faţă de speciile de Candida (Candida albicans [N = 1 032], Candida dubliniensis [N = 100], Cadida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefir [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] şi Candida tropicalis [N=258]), inclusiv izolatele cu rezistenţă multiplă prin mutaţii de transport şi cele cu rezistenţă dobândită sau intrinsecă la fluconazol, amfotericină B şi 5- flucitozină. Testarea sensibilităţii a fost făcută în concordanţă cu o modificare atât a metodei M38-A2 (pentru speciile de Aspergillus) cât şi a metodei M27-A3 (pentru speciile de Candida) ale Institutului pentru Standarde Clinice şi de Laborator (ISCL, cunoscut anterior sub denumirea, Comitetul Naţional pentru Standarde de Laborator Clinic [CNSLC]). Au fost stabilite de către EUCAST tehnici standardizate pentru testarea sensibilităţii pentru fungi tip drojdie. Valorile critice de interpretare a
sensibilităţii pentru caspofungină nu au fost încă stabilite de EUCAST, din cauza variației semnificative de laborator a valorilor CMI pentru caspofungină. În locul valorilor critice de interpretare a sensibilităţii, izolatele de Candida care sunt sensibile la anidulafungină precum și la micafungină ar trebui considerate sensibile la caspofungină. Similar, izolatele de C. parapsilosis intermediar-sensibile la anidulafungină și micafungină pot fi considerate intermediar-sensibile la caspofungină.
Mecanism de rezistență
Izolatele de Candida cu sensibilitate redusă la caspofungină au fost identificate la un număr redus de pacienţi în timpul tratamentului (valori CMI pentru caspofungină > 2 mg/l (creşteri de 4- până la 30- ori ale valorilor CMI) au fost raportate utilizând tehnici standardizate de testare CMI aprobate de ISCL). Mecanismul de rezistenţă identificat este reprezentat de mutaţiile genelor FKS1 și/sau FKS2 (pentru C. glabrata). Aceste cazuri au fost asociate cu rezultate clinice reduse. A fost identificată dezvoltarea rezistenţei in vitro la caspofungină a speciilor de Aspergillus. În cadrul experienţei clinice limitate, la pacienţi cu aspergiloză invazivă, a fost observată rezistenţă la caspofungină. Nu a fost stabilit mecanismul rezistenţei. Incidenţa rezistenţei la caspofungină a diferitelor izolate clinice de Aspergillus este rară.
A fost observată rezistența la caspofungină a speciei Candida, dar incidența poate fi diferită în funcție de specie sau regiune.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Candidoza invazivă la adulţi: Două sute treizeci şi nouă de pacienţi au fost înrolaţi într-un studiu iniţial pentru a compara caspofungina şi amfotericina B în tratamentul candidozei invazive. Douăzeci şi patru de pacienţi prezentau neutropenie. Cele mai frecvente diagnostice au fost infecţii sanguine (candidemie) (77 %, n = 186) şi peritonită cu Candida (8 %, n = 19); pacienţii cu endocardită, cu osteomielită sau cu meningită produsă de Candida au fost excluşi din acest studiu. Caspofungina a fost administrată în doză de 50 mg o dată pe zi, după doza de încărcare de 70 mg, în timp ce amfotericina B a fost administrată în doze de 0,6-0,7 mg/kg şi zi la pacienţii fără neutropenie şi de 0,7-1 mg/kg şi zi la pacienţii cu neutropenie. Durata medie a tratamentului intravenos a fost de 11,9 zile, cu variaţii de la 1 zi la 28 zile. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil la tratament atunci când s-a obţinut atât remisia simptomelor cât şi clearance-ul microbiologic al infecţiei cu Candida. 224 pacienţi au fost incluşi în analiza primară a eficacităţii (analiza MITT – Modified Intention-To-Treat – intenţie de terapie modificată) răspunsului la tratament la sfârşitul studiului cu tratament i.v.; ratele de răspuns favorabil la tratamentul pentru candidoză invazivă au fost comparabile pentru caspofungină (73 % [80/109]) şi amfotericină B (62 % [71/115]) [diferenţa % de 12,7 (95,6 % IC –0,7, 26)]. La pacienţii cu candidemie ratele de răspuns favorabil la sfârşitul studiului cu tratament i.v. au fost comparabile pentru caspofungină (72 % [66/92]) şi amfotericină B (63 % [59/94]) prin analiza primară a eficacităţii (analiza MITT) [(diferenţa % de 10 (95 % IC –4,5, 24,5)]. Datele referitoare la pacienţii cu infecţii cu altă localizare decât cea sanguină sunt mult mai limitate. Ratele de răspuns favorabil la pacienţii cu neutropenie au fost de 7/14 (50 %) în grupul tratat cu caspofungină şi de 4/10 (40 %) în grupul tratat cu amfotericină B. Aceste date limitate sunt susţinute de rezultatele studiului privind terapia empirică.
Într-un al doilea studiu, pacienţilor cu candidoză invazivă li s-au administrat doze zilnice de 50 mg/zi caspofungină (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) sau de 150 mg/zi caspofungină (vezi pct. 4.8). În acest studiu, doza de caspofungină a fost administrată în decurs de 2 ore (faţă de administrarea obişnuită cu durata de 1 oră). Deoarece acest studiu s-a concentrat în principal pe evaluarea siguranţei, au fost excluşi pacienţii suspectaţi de endocardită, meningită sau osteomielită produsă de Candida.
Fiind un studiu de utilizare ca tratament de primă intenţie, au fost excluşi şi pacienţii care au fost refractari la agenţi antifungici administraţi anterior. Numărul de pacienţi cu neutropenie înrolaţi în acest studiu a fost, de asemenea, limitat (8,0 %). Evaluarea eficacităţii a fost al doilea obiectiv urmărit în acest studiu. Pacienţii care au îndeplinit criteriile de intrare în studiu şi cărora li s-au administrat una sau mai multe doze de caspofungină, ca tratament utilizat în studiu, au fost incluşi în analiza eficacităţii. Ratele globale de răspuns favorabil la sfârşitul tratamentului cu caspofungină au fost similare în cele 2 grupuri de tratament: 72 % (73/102) pentru grupul de tratament cu caspofungină
50 mg și, respectiv, 78 % (74/95) pentru grupul de tratament cu caspofungină 150 mg (diferența 6,3 % [IÎ 95 % - 5,9; 18,4]).
Aspergiloza invazivă la adulţi: Şaizeci şi nouă pacienţi adulţi (cu vârsta între 18-80 ani) cu aspergiloză invazivă au fost înrolaţi într-un studiu deschis, non-comparativ, pentru evaluarea siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii caspofunginei. Pacienţii au fost fie refractari la alte tratamente antifungice (progresie a bolii sau lipsa ameliorării după administrarea unei alte terapii antifungice timp de cel puţin 7 zile) (84 % dintre pacienţii înrolaţi), fie intoleranţi la alte tratamente antifungice standard (16
% dintre pacienţii înrolaţi). Majoritatea pacienţilor prezentau boli anterioare (boli maligne hematologice [N = 24], transplant alogen de măduvă osoasă sau transplant de celule stem [N = 18], transplant de organ [N = 8], tumori solide [N = 3] sau alte condiţii [N = 10]. Pentru diagnosticul aspergilozei invazive şi pentru răspunsul la tratament (răspunsul favorabil necesită ameliorare clinică semnificativă atât radiografică cât şi a semnelor şi simptomelor) s-au folosit definiţii riguroase adaptate conform Criteriilor Grupului de Studiu pentru Micoze. Durata medie a tratamentului a fost de 33,7 zile, cu o variaţie de la 1 la 162 zile. Un grup independent de experţi a determinat că 41 % (26/63) dintre pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză de caspofungină au prezentat răspuns favorabil. Dintre acei pacienţi cărora li s-au administrat tratament cu caspofungină mai mult de 7 zile, 50 % (26/52) au prezentat răspuns favorabil. Ratele de răspuns favorabil pentru pacienţii care au fost fie refractari, fie intoleranţi la tratamentele anterioare, au fost de 36 % (19/53) şi, respectiv, 70 % (7/10). Cu toate că dozele tratamentelor anterioare antifungice la 5 pacienţi înrolaţi ca refractari au fost mai mici decât cele frecvent administrate pentru aspergiloză invazivă, rata de răspuns favorabil în cursul tratamentului cu caspofungină la aceşti pacienţi a fost similară cu cea observată la pacienţii care au rămas refractari (2/5 faţă de respectiv 17/48). Ratele de răspuns pentru pacienţii care aveau boală pulmonară şi extrapulmonară au fost de 47 % (21/45) şi, respectiv, 28 % (5/18). Doi dintre cei 8 pacienţi cu boală extrapulmonară care aveau afectare certă, probabilă sau posibilă a SNC, au prezentat răspuns favorabil.
Terapia empirică la pacienţi adulţi cu neutropenie febrilă: Un număr total de 1 111 pacienţi cu febră persistentă şi neutropenie au fost înrolaţi într-un studiu clinic şi au fost trataţi fie cu caspofungină 50 mg zilnic în doză unică, după o doză iniţială de încărcare de 70 mg pe zi, fie cu amfotericină B lipozomală în doză de 3 mg/kg şi zi. Pacienţii eligibili au fost trataţi cu chimioterapice pentru afecţiuni maligne sau au avut transplant hematopoetic de celule stem şi s-au prezentat cu neutropenie (<500 celule/mm3 timp de 96 ore) şi febră (>38°C), fără să fi răspuns la un tratament antibacterian cu administrare parenterală timp de ≥ 96 ore. Pacienţii au fost trataţi până la 72 ore după remiterea neutropeniei, cu o durată maximă de 28 zile. Cu toate acestea, pacienţii care au fost diagnosticaţi cu o infecţie fungică ar fi putut fi trataţi mai mult timp. Dacă medicamentul a fost bine tolerat, dar febra pacientului a persistat şi starea clinică s-a deteriorat după 5 zile de tratament, doza de medicament de studiu a putut fi crescută la 70 mg de caspofungină pe zi (13,3 % dintre pacienţii trataţi) sau la 5 mg/kg şi zi de amfotericină B lipozomală (14,3 % dintre pacienţii trataţi). În analiza primară a eficacităţii intenţiei de terapie modificată (MITT) a răspunsului favorabil global au fost incluşi 1095 pacienţi; caspofungina a fost la fel de eficace (33,9 %) ca amfotericina B lipozomală (33,7 %) [diferenţă de 0,2 % (95,2 % IÎ – 5,6 , 6)]. S-a considerat că s-a obţinut un răspuns favorabil global atunci când s-au întrunit cumulativ următoarele 5 criterii: (1) infecţia fungică iniţială a fost tratată cu succes (caspofungină 51,9 % [14/27], amfotericină B lipozomală 25,9 % [7/27]), (2) nu a apărut nicio infecţie fungică nouă pe durata administrării medicaţiei de studiu şi nici în următoarele 7 zile după terminarea tratamentului (caspofungină 94,8 % [527/556], amfotericină B lipozomală 95,5 % [515/539]), (3) pacientul era în viaţă la 7 zile după terminarea tratamentului cu medicaţia de studiu (caspofungină 92,6 % [515/556], amfotericină B lipozomală 89,2 % [481/539]), (4) nu s-a înregistrat întreruperea medicaţiei de studiu din cauza toxicităţii corelate cu substanța activă sau din cauza lipsei de eficacitate (caspofungină 89,7 % [499/556], amfotericină B lipozomală 85,5 % [461/539]) şi (5) febra s-a remis pe perioada neutropeniei (caspofungină 41,2 % [229/556], amfotericină B lipozomală 41,4 % [223/539]). Ratele de răspuns la caspofungină şi amfotericină B lipozomală în cazul infecţiilor iniţiale produse de specii de Aspergillus au fost de 41,7 % (5/12) şi, respectiv, 8,3 % (1/12), iar pentru cele produse de specii de Candida au fost de 66,7 % (8/12) şi de 41,7 % (5/12). Unii pacienţi din grupul cu caspofungină au prezentat infecţii nou apărute în timpul tratamentului care au fost produse de către următoarele specii rare de fungi: Trichosporon (1), Fusarium (1), Mucor (1) şi Rhizopus (1).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei au fost evaluate la copii şi adolescenţi cu vârsta de 3 luni până la 17 ani în două studii clinice prospective, multicentrice. Modelul studiului, criteriul de
diagnostic şi criteriul de evaluare a eficacităţii au fost similare studiilor corespunzătoare efectuate la adulţi (vezi pct. 5.1).
Primul studiu clinic, care a înrolat 82 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, comparând caspofungina (50 mg/m2 i.v. zilnic în doză unică, după o doză iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 [fără a se depăşi doza de 70 mg zilnic]) cu amfotericina B lipozomală (3 mg/kg i.v. zilnic) într-o manieră de tratament 2:1 (56 trataţi cu caspofungină, 26 trataţi cu amfotericină B lipozomală) ca tratament empiric la copii şi adolescenţi cu febră persistentă şi neutropenie. Ratele globale de succes în rezultatele analizei MITT, ajustate prin factori de risc, au fost după cum urmează: 46,6 % (26/56) pentru caspofungină şi 32,2 % (8/25) pentru amfotericina B lipozomală.
Cel de-al doilea studiu clinic a fost prospectiv, deschis, non-comparativ, estimând siguranţa şi eficacitatea administrării caspofunginei la copii şi adolescenţi (cu vârste de 6 luni până la 17 ani) cu candidoză invazivă, candidoză esofagiană şi aspergiloză invazivă (ca tratament de salvare). Patruzeci şi nouă pacienţi au fost înrolaţi şi li s-a administrat caspofungină 50 mg/m2 i.v. zilnic, în doză unică, după o doză iniţială de încărcare de 70 mg/m2 în ziua 1 (fără a se depăşi doza de 70 mg zilnic), dintre care 48 au fost incluşi în analiza MITT. Dintre aceştia, 37 au prezentat candidoză invazivă, 10 au prezentat aspergiloză invazivă şi 1 pacient a prezentat candidoză esofagiană. Rata de răspuns favorabil, în funcţie de indicaţia terapeutică, la sfârşitul tratamentului cu caspofungină, în analiza MITT, a fost după cum urmează: 81 % (30/37) în candidoză invazivă, 50 % (5/10) în aspergiloză invazivă şi 100 % (1/1) în candidoză esofagiană.
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat (2:1), controlat cu comparator, au fost evaluate siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea caspofunginei (2 mg/kg și zi cu administrare intravenoasă, perfuzare în decurs de 2 ore) față de deoxicolat de amfotericină B (1 mg/kg și zi) la nou-născuți și sugari cu vârsta mai mică de 3 luni cu candidoză invazivă (confirmată de cultură). Din cauza înrolării insuficiente, studiul clinic a fost finalizat devreme și au fost randomizați doar 51 pacienți. Proporția pacienților care au supraviețuit fără infecții fungice la 2 săptămâni după tratament în grupul tratat cu caspofungină (71,0 %) a fost similară cu cea observată în grupul de tratament cu deoxicolat de amfotericină B (68,8
%). Pe baza acestui studiu, nu se pot face recomandări privind dozele la nou-născuți și sugari.
Distribuţie
Caspofungina este legată în proporţie mare de albumină. Fracţia nelegată a caspofunginei din plasmă variază de la 3,5 % la voluntarii sănătoşi la 7,6 % la pacienţii cu candidoză invazivă. Distribuţia joacă rolul principal în farmacocinetica plasmatică a caspofunginei şi este etapa de control a vitezei atât în faza alfa, cât şi în faza beta. Distribuţia în ţesuturi atinge un maxim la 1,5-2 zile după administrare, când 92 % din doză a fost distribuită în ţesuturi. Probabil că numai o mică parte din caspofungina preluată de ţesuturi se reîntoarce ulterior în plasmă ca substanţă nemodificată. De aceea eliminarea se produce în absenţa unui echilibru al distribuţiei, iar în prezent estimarea reală a volumului de distribuţie al caspofunginei este imposibil de obţinut.
Metabolizare
Caspofungina este supusă unei degradări spontane la un compus cu inel deschis. Metabolizarea ulterioară implică hidroliza peptidelor şi N-acetilare. Două produse intermediare, care se formează în timpul degradării caspofunginei către acest compus cu inel deschis, formează legături covalente cu proteinele plasmatice, rezultând o legătură ireversibilă de nivel scăzut cu proteinele plasmatice.
Caspofungina nu este un inhibitor al enzimelor citocromului P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4 după cum au demonstrat studiile in vitro. În studiile clinice, caspofungina nu a indus şi nu a inhibat metabolizarea altor medicamente prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru P-glicoproteină şi este un substrat slab pentru enzimele citocromului P450.
Eliminare
Eliminarea caspofunginei din plasmă este lentă, cu un clearance de 10-12 ml/min. Concentraţiile plasmatice ale caspofunginei scad într-o manieră polifazică după administrarea unei doze unice prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră. O scurtă fază alfa apare imediat după perfuzare, urmată de o fază beta cu timp de înjumătăţire de 9-11 ore. De asemenea, apare o fază gama cu un timp de înjumătăţire de 45 ore. Clearance-ul plasmatic este influenţat în mod dominant de distribuţie şi mai puţin de excreţie sau de metabolizare.
Aproximativ 75 % dintr-o doză marcată radioactiv a fost regăsită pe parcursul a 27 zile: 41 % în urină şi 34 % în materiile fecale. Excreţia şi metabolizarea caspofunginei în primele 30 ore de la administrare sunt mici. Excreţia este lentă şi timpul de înjumătăţire terminal al radioactivităţii a fost de 12-15 zile. O cantitate mică de caspofungină este excretată nemodificată prin urină (aproximativ 1,40
% din doză).
Caspofungina prezintă o farmacocinetică moderat neliniară, cu creşterea acumulării pe măsura creşterii dozei, iar în cazul administrării de doze repetate, timpul de atingere a stării de echilibru este dependent de doză.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală şi cu insuficienţă hepatică uşoară, la femei şi la vârstnici s-a observat o expunere crescută la caspofungină. Creşterea, a fost, în general, modestă şi nu suficient de mare pentru a justifica ajustarea dozei. La pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată sau cu greutate corporală mai mare se poate impune o ajustare a dozei (vezi mai jos).
Greutate corporală: În analiza populaţională privind farmacocinetica caspofunginei la pacienţii adulţi cu candidoză s-a demonstrat că aceasta este influenţată de greutatea corporală. Concentraţiile plasmatice scad pe măsura creşterii greutăţii corporale. Expunerea medie la un pacient adult cu greutate corporală de 80 kg a fost estimată a fi cu 23 % mai mică decât la un pacient adult cu greutate corporală de 60 kg (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică: La pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20 % şi, respectiv, 75 %. Nu există experienţă clinică la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică severă şi la copii şi adolescenţi cu orice grad de insuficienţă hepatică. Într-un studiu cu doze repetate, s-a constatat că o reducere a dozei zilnice la 35 mg la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată realizează o ASC similară cu cea obţinută la subiecţi adulţi cu funcţie hepatică normală care sunt trataţi cu regim terapeutic standard (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală: Într-un studiu clinic cu doze unice de 70 mg de caspofungină, farmacocinetica medicamentului la voluntari adulţi cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min) a fost similară celei de la grupul martor. Insuficienţa renală moderată (clearance al creatininei 31-49 ml/min), cea avansată (clearance al creatininei 5-30 ml/min) şi cea de fază terminală (clearance al creatininei < 10 ml/min şi dependenţă de dializă) au dus la creşteri moderate ale concentraţiilor plasmatice ale caspofunginei după administrarea unei doze unice (limite 30-49 % pentru ASC). Cu toate acestea, la pacienţii adulţi cu candidoză invazivă, candidoză esofagiană sau aspergiloză invazivă cărora li s-au administrat mai multe doze zilnice de caspofungină 50 mg nu s-a observat un efect semnificativ al insuficienţei renale uşoară până la avansată asupra concentraţiilor plasmatice ale caspofunginei. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală. Caspofungina nu este dializabilă, motiv pentru care nu este necesară administrarea de doze suplimentare consecutiv hemodializei.
Sexul pacientului: Concentraţiile plasmatice ale caspofunginei au fost mai mari cu o medie de 17-38
% la femei faţă de bărbaţi.
Vârstnici: Comparativ cu pacienţii bărbaţi tineri, la pacienţii bărbaţi vârstnici s-a observat o creştere modestă a ASC (28 %) şi a C24ore (32 %). Acelaşi efect modest dat de vârstă s-a observat la pacienţii vârstnici, comparativ cu cei tineri, în cazul tratamentului empiric sau în cazul tratării candidozei invazive.
Rasă: Datele farmacocinetice de la pacienţi nu au indicat diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte farmacocinetica caspofunginei între caucazieni, negri, hispanici şi metişi.
Copii şi adolescenţi:
La adolescenţi (cu vârste de 12 până la 17 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m2 caspofungină (maxim 70 mg zilnic), ASC0-24 oreh a caspofunginei a fost, în general, comparabilă cu cea observată la adulţi trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. Toţi adolescenţii au fost trataţi cu doze zilnice
> 50 mg şi, de fapt, 6 din 8 au fost trataţi cu doza maximă de 70 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice de caspofungină la aceşti adolescenţi au fost reduse în raport cu cele ale adulţilor trataţi cu o doză zilnică de 70 mg, doza cel mai frecvent administrată la adolescenţi.
La copii (cu vârste de 2 până la 11 ani) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m2 caspofungină (maxim 70 mg zilnic), ASC0-24 oreh a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la adulţi trataţi cu o doză de 50 mg caspofungină pe zi.
La copii mici (cu vârste de 12 până la 23 luni) trataţi cu o doză zilnică de 50 mg/m2 caspofungină (maxim 70 mg zilnic), ASC0-24 oreh a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la adulţi trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină şi cu cea observată la copii mai mari (cu vârsta de 2 până la 11 ani) trataţi cu doza zilnică de 50 mg/m2.
În general, datele farmacocinetice, de eficacitate şi siguranţă disponibile sunt limitate la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 10 luni. Datele farmacocinetice obţinute de la un copil în vârstă de 10 luni tratat cu o doză zilnică de 50 mg/m2 indică o ASC0-24 oreh cuprinsă în acelaşi interval ca şi cea observată la copii mai mari și adulți la doza de 50 mg/m2, respectiv de 50 mg, în timp ce la un copil în vârstă de 6 luni tratat cu doza de 50 mg/m2, ASC0-24 oreh a fost ceva mai mare.
La nou-născuţi şi sugari (<3 luni) trataţi cu o doză zilnică de 25 mg/m2 caspofungină (corespunzând unei doze medii zilnice de 2,1 mg/kg) concentraţia plasmatică maximă a caspofunginei (C1 oră) şi concentraţia plasmatică dinaintea dozei următoare a caspofunginei (C24 ore) după doze repetate au fost comparabile celor observate la adulţi trataţi cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. În ziua 1, C1 oră era comparabilă şi C24 ore uşor crescută (36 %) la aceşti nou-născuţi şi sugari în raport cu adulţii.
Totuşi, variabilitatea a fost observată atât în cazul C1 oră (media geometrică din ziua 4 11,73 µg/ml, interval 2,63 până la 22,05 µg/ml), cât şi în cazul C24 ore (media geometrică din ziua 4 3,55 µg/ml, interval 0,13 până la 7,17 µg/ml). Determinările ASC0-24 ore nu au fost realizate în acest studiu, din cauza recoltărilor reduse de probe de plasmă. De notat, eficacitatea şi siguranţa caspofunginei nu au fost corespunzător cercetate în studii clinice prospective la nou-născuţi şi sugari cu vârsta sub 3 luni.
Date preclinice de siguranță
Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la şobolani şi maimuţe, în care s-au utilizat doze de până la 7-8 mg/kg administrate intravenos, au arătat reacţii locale, la locul de injectare, la şobolani şi maimuţe, semne de eliberare histaminică la şobolani şi reacţii adverse la nivel hepatic la maimuţe.
Studii privind toxicitatea asupra dezvoltării efectuate la şobolan au demonstrat reducerea greutăţii corporale a fetusului şi creşterea incidenţei osificării incomplete a vertebrelor, sternului şi calotei craniene la doze de 5 mg/kg de caspofungină, care au fost asociate cu reacţii adverse materne cum ar fi semnele de eliberare histaminică la femelele de şobolan gestante. De asemenea s-a constatat creşterea incidenţei coastei cervicale. Testele in vitro privind genotoxicitatea potenţială au fost negative la caspofungină, precum şi testul cromozomal, in vivo, pe măduva osoasă la şoarece. Nu s-au efectuat studii de lungă durată la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen. Nu au existat efecte asupra fertilităţii în studiile efectuate cu caspofungină la şobolani masculi şi femele, administrată în doze de până la 5 mg/kg şi zi.
