CRESEMBA 40 mg CAPS.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - CRESEMBA 40mg
CRESEMBA capsule este indicat la adulţi şi la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsts de cel puţin 6 ani pentru tratamentul
-
aspergilozei invazive
-
mucormicozei la pacienţii la care amfotericina B este inadecvată (vezi pct. 5.1)
Trebuie respectate recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a agenţilor antifungici.
CRESEMBA 40 mg capsule este indicat pentru utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi.
Doze
Tratamentul precoce țintit (preventiv sau ghidat de diagnostic) poate fi instituit în așteptarea confirmării bolii de către testele diagnostice specifice. Cu toate acestea, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antifungic trebuie ajustat în consecință.
Tratament
În tabelele următoare sunt furnizate informaţii detaliate privind recomandările de doze:
Tabel 1 Doze recomandate de CRESEMBA la pacienţi adulţi
| Doza de încărcare (de trei ori pe zi)1 | Doza de întreținere (o dată pe zi)2 | |
| La interval de 8 ore, în timpul zilelor 1 și 2 | Doza zilnică totală în timpul zilelor 1 şi 2 | |
| Două capsule de 100 mg | Şase capsule de 100 mg | Două capsule de 100 mg |
| 1 În total şase administrări.2 Cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare. | ||
Tabel 2 Doze recomandate de CRESEMBA la pacienţi copii şi adolescenţi între 6 ani şi sub 18 ani
| Greutatea corporală (kg) | Doza de încărcare (de trei ori pe zi)1 | Doza de întreținere (o dată pe zi)2 | |
| la fiecare 8 ore, în timpul zilelor 1 și 2 | Doza zilnică totală în timpul zilelor 1 şi 2 | ||
| 16 kg – < 18 kg | Două capsule de 40 mg | Şase capsule de 40 mg | Două capsule de 40 mg |
| 18 kg – < 25 kg | Trei capsule de 40 mg | Nouă capsule de 40 mg | Trei capsule de 40 mg |
| 25 kg – < 32 kg | Patru capsule de 40 mg | Doisprezece capsule de 40 mg | Patru capsule de 40 mg |
| 32 kg – < 37 kg | O capsulă de 100 mgșidouă capsule de 40 mg | Trei capsule de 100 mgșișase capsule de 40 mg | O capsulă de 100 mgșidouă capsule de 40 mg |
| ≥ 37 kg | Cinci capsule de 40 mgsauDouă capsule de 100 mg | Cincisprezece capsule de 40 mgsauȘase capsule de 100 mg | Cinci capsule de 40 mgsauDouă capsule de 100 mg |
| 1 În total şase administrări.2 Cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare. | |||
Valoarea maximă pentru orice doză individuală de încărcare sau doză zilnică de întreţinere administrată oricărui pacient copil şi adolescent este de 200 mg isavuconazol.
Toate capsulele per doză trebuie luate în acelaşi timp.
Durata tratamentului trebuie stabilită pe baza răspunsului clinic (vezi pct. 5.1).
În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu/risc (vezi pct. 5.1 şi 5.3).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, experienţa clinică la pacienţii vârstnici este limitată.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală renală stadiu terminal (vezi pct. 5.2).
Nu se pot face recomandări privind dozele pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, deoarece nu sunt disponibile date relevante.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată (clasele Child-Pugh A şi B) (vezi pct. 5.2).
Isavuconazolul nu a fost studiat la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile (vezi pct. 5.2).
Nu se pot face recomandări privind dozele pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică, deoarece nu sunt disponibile date relevante.
Copii şi adolescenţi
Pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de la un an până la sub 6 ani sau cu o greutate corporală mai mică de 16 kg ori care nu pot înghiţi capsulele CRESEMBA 40 mg pot primi CRESEMBA sub formă de perfuzie intravenoasă.
Pacienţii copii şi adolescenţi cu o greutate corporală de cel puţin 32 kg pot primi schema de dozare pentru adulţi pentru a reduce numărul de capsule de administrat. Cu toate acestea, utilizarea capsulelor de CRESEMBA 100 mg nu a fost studiată la pacienţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4).
Siguranţa şi eficacitatea CRESEMBA la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 1 an nu au fost stabilite.
Trecerea la perfuzia intravenoasă
CRESEMBA este disponibil, de asemenea, sub formă de pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă care conţine isavuconazol 200 mg.
Datorită biodisponibilităţii orale ridicate (98%, vezi pct. 5.2), trecerea de la administrarea intravenoasă la cea orală este adecvată în cazul în care aceasta are indicaţii clinice.
Mod de administrare
Capsulele de CRESEMBA pot fi administrate împreună cu alimente sau fără acestea.
Capsulele de CRESEMBA trebuie înghiţite întregi. Nu mestecaţi, zdrobiţi, dizolvaţi sau deschideţi capsulele.
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrare concomitentă cu ketoconazol (vezi pct. 4.5).
Administrare concomitentă cu o doză ridicată de ritonavir (>200 mg la fiecare 12 ore) (vezi pct. 4.5).
Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină şi sunătoare sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital (vezi pct. 4.4).
Hipersensibilitate
Hipersensibilitatea la isavuconazol poate duce la reacţii adverse printre care se numără: reacţie anafilactică, hipotensiune arterială, insuficienţă respiratorie, dispnee, erupţie indusă de medicament,
prurit şi erupţie cutanată tranzitorie (vezi pct. 4.8). În caz de reacţie anafilactică, administrarea de isavuconazol trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul medical corespunzător.
Se vor lua măsuri de precauție în cazul prescrierii isavuconazol la pacienţi cu hipersensibilitate la alţi agenţi antifungici azolici.
Reacţii adverse cutanate severe
În timpul tratamentului cu agenţi antifungici azolici au fost raportate reacţii adverse cutanate severe precum sindromul Stevens-Johnson. În cazul în care un pacient dezvoltă o reacţie adversă cutanată severă, administrarea CRESEMBA trebuie întreruptă.
Cardiovasculare
Scurtarea QT
Isavuconazolul este contraindicat la pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital (vezi pct. 4.3). Într-un studiu privind intervalul QT realizat la subiecţi umani sănătoşi, isavuconazolul a scurtat intervalul QTc într-o manieră dependentă de concentraţie. Pentru schema de tratament de 200 mg,
diferenţa mediei celor mai mici pătrate (least squares mean, LSM) faţă de placebo a fost de 13,1 ms la 2 ore după administrarea dozei [IÎ 90%: 17,1; 9,1 ms]. Creşterea dozei la 600 mg a dus la o diferenţă a LSM faţă de placebo de 24,6 ms la 2 ore după administrarea dozei [IÎ 90%: 28,7; 20,4 ms].
Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii isavuconazol pacienţilor care iau alte medicamente despre care se cunoaşte că scurtează intervalul QT, precum rufinamida.
Transaminaze hepatice crescute sau hepatită
Au fost raportate transaminaze hepatice crescute în studii clinice (vezi pct. 4.8). Creşterile transaminazelor hepatice au necesitat arareori întreruperea administrării isavuconazol. Trebuie avută în vedere monitorizarea enzimelor hepatice, conform indicaţiilor clinice. Hepatita a fost raportată cu agenți antifungici azolici, inclusiv isavuconazol.
Insuficienţă hepatică severă
Isavuconazolul nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru potenţiala toxicitate medicamentoasă (vezi pct. 5.2).
Pacienţi copii şi adolescenţi
Isavuconazol nu a fost studiat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală sau hepatică.
La pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta între 6 ani şi sub 18 ani, cu o greutate corporală de cel puţin 32 kg se poate administra CRESEMBA 100 mg, pentru a reduce numărul de capsule care trebuie utilizate. Cu toate acestea, utilizarea capsulelor de CRESEMBA 100 mg nu a fost studiată la pacienţii copii şi adolescenţi.
Utilizarea concomitentă cu alte medicamente
Inhibitori ai CYP3A4/5
Ketoconazolul este contraindicat (vezi pct 4.3). Pentru inhibitorul puternic al CYP3A4 precum lopinavir/ritonavir, s-a observat o creştere dublă a expunerii la isavuconazol. În cazul inhibitorilor puternici ai CYP3A4/5, poate fi preconizat un efect mai puţin pronunţat. Nu este necesară ajutarea dozei de isavuconazol în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5. Cu
toate acestea, se recomandă prudenţă deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte (vezi pct. 4.5).
Inductori ai CYP3A4/5
Administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 precum aprepitant, prednison şi pioglitazonă poate duce la reduceri uşoare până la moderate ale concentrațiilor plasmatice de isavuconazol; administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).
Substraturi ale CYP3A4/5 inclusiv imunosupresoare
Isavuconazolul poate fi considerat un inhibitor moderat al CYP3A4/5, iar expunerea sistemică la medicamente metabolizate prin CYP3A4 poate fi crescută în cazul administrării concomitente de isavuconazol. Utilizarea concomitentă a isavuconazolului cu substraturi ale CYP3A4 precum imunosupresoarele tacrolimus, sirolimus sau ciclosporină poate creşte expunerea sistemică la aceste medicamente. În timpul administrării concomitente s-ar putea să fie necesară monitorizarea adecvată a tratamentului medicamentos şi ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).
Substraturi ale CYP2B6
Isavuconazolul este un inductor al CYP2B6. Expunerea sistemică la medicamente metabolizate prin CYP2B6 poate fi redusă în cazul administrării concomitente de isavuconazol. Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de isavuconazol cu substraturi ale CYP2B6, în special medicamente cu un indice terapeutic mic precum ciclofosfamida. Utilizarea substratului CYP2B6 efavirenz împreună cu isavuconazol este contraindicată, deoarece efavirenz este un inductor moderat al CYP3A4/5 (vezi pct. 4.3).
Substraturi ale P-gp
Isavuconazolul poate creşte expunerea la medicamente care sunt substraturi ale P-gp. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei unor medicamente care sunt substraturi ale P-gp, în special medicamente cu un indice terapeutic mic precum digoxină, colchicină şi dabigatran etexilat, în cazul administrării concomitente a acestora cu isavuconazol (vezi pct. 4.5).
Limitările datelor clinice
Datele clinice pentru isavuconazol în tratamentul mucormicozei sunt limitate la un studiu clinic prospectiv necontrolat realizat la 37 de pacienţi cu mucormicoză dovedită sau probabilă care au utilizat isavuconazol ca tratament primar sau din cauză că alte tratamente antifungice (în principal amfotericina B) au fost inadecvate.
Pentru specia individuală Mucorales, datele privind eficacitatea clinică sunt foarte limitate, adesea, la unul sau doi pacienţi (vezi pct. 5.1). Datele privind susceptibilitatea au fost disponibile doar într-un subgrup limitat de cazuri. Aceste date indică faptul că respectivele concentraţii de isavuconazol necesare pentru inhibare in vitro variază foarte mult între genurile/speciile din ordinul Mucorales şi sunt în general mai mari decât concentraţiile necesare pentru inhibarea speciei Aspergillus. Trebuie reţinut faptul că nu s-a realizat niciun studiu de stabilire a dozei pentru mucormicoză şi că pacienţilor li s-a administrat aceeaşi doză de isavuconazol utilizată pentru tratamentul aspergilozei invazive.
Potenţialul medicamentelor de a afecta farmacocinetica isavuconazolului
Isavuconazolul este un substrat al CYP3A4 şi al CYP3A5 (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă a unor medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 şi/sau ai CYP3A5 poate creşte concentraţiile plasmatice de isavuconazol. Administrarea concomitentă a unor medicamente care sunt inductori ai CYP3A4 şi/sau ai CYP3A5 poate reduce concentraţiile plasmatice de isavuconazol.
Medicamente care inhibă CYP3A4/5
Administrarea concomitentă de isavuconazol cu inhibitorul puternic al CYP3A4/5, ketoconazolul, este contraindicată, deoarece acest medicament poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.5).
Pentru inhibitorul puternic al CYP3A4 precum lopinavir/ritonavir, s-a observat o creştere dublă a expunerii la isavuconazol. Pentru alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, precum claritromicină, indinavir şi saquinavir, poate fi preconizat un efect mai puţin pronunţat în baza potenţei lor relative. Nu este necesară ajutarea dozei de isavuconazol în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte (vezi pct. 4.4).
Nu se consideră că este necesară ajustarea dozei în cazul inhibitorilor moderaţi până la slabi ai CYP3A4/5.
Medicamente care induc CYP3A4/5
Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu inductori potenţi ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină şi sunătoare sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină este contraindicată, deoarece aceste medicamente pot reduce semnificativ concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 precum aprepitant, prednison şi pioglitazonă poate duce la reduceri uşoare până la moderate ale concentrațiilor plasmatice de isavuconazol şi administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu ritonavir în doze ridicate (>200 mg de două ori pe zi) este contraindicată, deoarece ritonavir în doze ridicate poate induce CYP3A4/5 şi poate reduce concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.3).
Potenţialul isavuconazolului de a afecta expunerea la alte medicamente
Medicamente metabolizate prin CYP3A4/5
Isavuconazolul este un inhibitor moderat al CYP3A4/5; administrarea concomitentă a isavuconazolului cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4/5 poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente.
Medicamente metabolizate prin CYP2B6
Isavuconazolul este un inductor slab al CYP2B6; administrarea concomitentă a isavuconazolului poate duce la concentraţii plasmatice reduse ale substraturilor CYP2B6.
Medicamente transportate de P-gp în intestin
Isavuconazolul este un inhibitor slab al glicoproteinei P (P-gp); administrarea concomitentă cu isavuconazol poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale substraturilor P-gp.
Medicamente transportate de BCRP
Isavuconazolul este un inhibitor in vitro al BCRP, prin urmare concentraţiile plasmatice ale substraturilor BCRP pot fi crescute. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a isavuconazolului cu substraturi ale BCRP.
Medicamente cu excreţie renală prin intermediul unor proteine transportoare
Isavuconazolul este un inhibitor slab al transportorului de cationi organici de tip 2 (OCT2, organic cation transporter 2). Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu medicamente care sunt substraturi ale OCT2 poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente.
Substraturi ale uridin difosfat glucuroniltransferazelor (UGT)
Isavuconazolul este un inhibitor slab al UGT. Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu medicamente care sunt substraturi ale UGT poate duce la concentraţii plasmatice uşor crescute ale acestor medicamente.
Tabel privind interacţiunile
Interacţiunile dintre isavuconazol şi medicamentele administrate concomitent sunt enumerate în tabelul 3 (creşterea este indicată prin „↑“, reducerea prin „↓“), ordonate în funcţie de clasa terapeutică. Cu excepţia cazurilor în care este specificat altfel, studiile detaliate în tabelul 3 au fost realizate cu doza recomandată de isavuconazol.
Tabelul 3 Interacţiuni
| Medicamentul administrat | Efecte asupra concentraţiilor | Recomandare referitoare la |
| concomitent în funcţie de | medicamentelor/ | administrarea concomitentă |
| domeniul terapeutic | Modificarea mediei geometrice | |
| (%) a ASC, Cmax | ||
| (Modul de acţiune) | ||
| Anticonvulsivante | ||
| Carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină(inductori puternici ai CYP3A4/5) | Concentraţiile de isavuconazol pot scădea (inducerea CYP3A prin intermediul carbamazepinei, fenitoinei şi barbituricelor cu durată lungă de acţiune precumfenobarbitalul). | Administrarea concomitentă de isavuconazol cu carbamazepină, fenitoină şi barbiturice cu durată lungă de acţiune precum fenobarbitalul este contraindicată. |
| Antibacteriene | ||
| Rifampicină (inductor puternic al CYP3A4/5) | Isavuconazol: ASCtau: ↓ 90%Cmax: ↓ 75% | Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a rifampicinei este contraindicată. |
| (inducerea CYP3A4/5) | ||
| Rifabutină(inductor puternic al CYP3A4/5) | Nestudiat.Concentraţiile de isavuconazol pot scădea semnificativ. | Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a rifabutinei este contraindicată. |
| (inducerea CYP3A4/5) | ||
| Nafcilină(inductor moderat al CYP3A4/5) | Nestudiat.Concentraţiile de isavuconazol pot scădea semnificativ. | Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a nafcilinei este contraindicată. |
| (inducerea CYP3A4/5) | ||
| Claritromicină (inhibitor puternic al CYP3A4/5) | Nestudiat.Concentraţiile de isavuconazol pot creşte.(inhibarea CYP3A4/5) | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol; se recomandă să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicamentpot creşte. |
| Medicamentul administrat | Efecte asupra concentraţiilor | Recomandare referitoare la |
| concomitent în funcţie de | medicamentelor/ | administrarea concomitentă |
| domeniul terapeutic | Modificarea mediei geometrice | |
| (%) a ASC, Cmax | ||
| (Modul de acţiune) | ||
| Antifungice | ||
| Ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A4/5) | Isavuconazol: ASCtau: ↑ 422%Cmax: ↑ 9% | Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a ketoconazolului estecontraindicată. |
| (inhibarea CYP3A4/5) | ||
| Medicamente pe bază de plante | ||
| Sunătoare(inductor puternic al CYP3A4/5) | Nestudiat.Concentraţiile de isavuconazol pot scădea semnificativ. | Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a sunătoarei este contraindicată. |
| (inducerea CYP3A4). | ||
| Imunosupresoare | ||
| Ciclosporină, sirolimus, tacrolimus(substraturi ale CYP3A4/5) | Ciclosporină: ASCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 6%Sirolimus: ASCinf: ↑ 84%Cmax: ↑ 65% | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Ciclosporină, sirolimus, tacrolimus: monitorizarea concentrațiilor plasmatice şi ajustarea adecvată a dozelor, dacă este cazul. |
| Tacrolimus: ASCinf: ↑ 125%Cmax: ↑ 42% | ||
| (inhibarea CYP3A4) | ||
| Micofenolat mofetil (MMF) (substrat al UGT) | Acid micofenolic (AMF, metabolit activ):ASCinf: ↑ 35%Cmax: ↓ 11% | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.MMF: se recomandă monitorizarea pentru toxicităţileasociate AMF. |
| (inhibarea UGT) | ||
| Prednison(substrat al CYP3A4) | Prednisolon (metabolit activ): ASCinf: ↑ 8%Cmax: ↓ 4%(inhibarea CYP3A4) | Administrarea concomitentă trebuie să fie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile. |
| Concentraţiile de isavuconazol pot scădea. | ||
| (inducerea CYP3A4/5) | ||
| Opioide | ||
| Opioide cu durată scurtă de acţiune (alfentanil, fentanil) (substrat al CYP3A4/5) | Nestudiat.Concentraţiile opioidelor cu durată scurtă de acţiune pot creşte.(inhibarea CYP3A4/5). | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Opioide cu durată scurtă de acţiune (alfentanil, fentanil): monitorizare atentă pentru oricecaz de toxicitate medicamentoasă |
| Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic | Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax(Modul de acţiune) | Recomandare referitoare la administrarea concomitentă |
| şi reducerea dozei, dacă este cazul. | ||
| Metadonă(substrat al CYP3A4/5, 2B6 şi 2C9) | S-metadonă (izomer opioid inactiv) ASCinf: ↓ 35%Cmax: ↑ 1%Reducere de 40% a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminareR-metadonă (izomer opioid inactiv).ASCinf: ↓ 10%Cmax: ↑ 4% | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Metadonă: nu este necesară ajustarea dozei. |
| (inducerea CYP2B6) | ||
| Anticanceroase | ||
| Alcaloizi din vinca (vincristină, vinblastină) (substraturi ale P-gp) | Nestudiat.Concentraţiile de alcaloizi din vinca pot creşte.(inhibarea P-gp) | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Alcaloizi din vinca: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şireducerea dozei, dacă este cazul. |
| Ciclofosfamidă (substrat al CYP2B6, CYP3A4) | Nestudiat.Metaboliţii activi ai ciclofosfamidei pot creşte sau scădea.(inducerea CYP2B6, inhibarea CYP3A4) | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Ciclofosfamidă: monitorizare atentă a oricărei lipse de eficacitate sau toxicităţi crescute şi ajustarea dozei, dacă estecazul. |
| Metotrexat(substrat al BCRP, OAT1, OAT3) | Metotrexat: ASCinf: ↓ 3%Cmax: ↓ 11% | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Metotrexat: nu este necesară ajustarea dozei. |
| 7-hidroximetabolit: ASCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 15% | ||
| (Mecanism necunoscut) | ||
| Alţi agenţi anticanceroşi (daunorubicină, doxorubicină, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantronă, topotecan) (substraturi ale BCRP) | Nestudiat.Concentraţiile de daunorubicină, doxorubicină, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantronă, topotecan pot creşte.(inhibarea BCRP) | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Daunorubicină, doxorubicină, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantronă sau topotecan: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi reducerea dozei, dacă estecazul. |
| Antiemetice | ||
| Aprepitant(inductor slab al CYP3A4/5) | Nestudiat.Concentraţiile de isavuconazol pot scădea. | Administrarea concomitentă trebuie să fie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că |
| Medicamentul administrat | Efecte asupra concentraţiilor | Recomandare referitoare la |
| concomitent în funcţie de | medicamentelor/ | administrarea concomitentă |
| domeniul terapeutic | Modificarea mediei geometrice | |
| (%) a ASC, Cmax | ||
| (Modul de acţiune) | ||
| (inducerea CYP3A4/5) | beneficiul potenţial depăşeşte riscurile. | |
| Antidiabetice | ||
| Metformină(substrat al OCT1, OCT2 şi MATE1) | Metformină: ASCinf: ↑ 52%Cmax: ↑ 23% | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Metformină: poate fi necesară reducerea dozei. |
| (inhibarea OCT2) | ||
| Repaglinidă(substrat al CYP2C8 şi OATP1B1) | Repaglinidă: ASCinf: ↓ 8%Cmax: ↓ 14% | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Repaglinidă: nu este necesară ajustarea dozei. |
| Pioglitazonă(inductor slab al CYP3A4/5) | Nestudiat.Concentraţiile de isavuconazol pot scădea.(inducerea CYP3A4/5) | Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile. |
| Anticoagulante | ||
| Dabigatran etexilat (substrat al P-gp) | Nestudiat.Concentraţiile de dabigatran etexilat pot creşte.(inhibarea P-gp). | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Dabigatran etexilat are un indice terapeutic mic şi trebuie monitorizat, iar doza trebuieredusă dacă este cazul. |
| Warfarină | S-warfarină | Nu este necesară ajustarea dozei |
| (substrat al CYP2C9) | ASCinf: ↑ 11% | de isavuconazol. |
| Cmax: ↓ 12% | Warfarină: nu este necesară | |
| R-warfarină | ajustarea dozei. | |
| ASCinf: ↑ 20% | ||
| Cmax: ↓ 7% | ||
| Agenţi antiretrovirali | ||
| Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg(inhibitori puternici ai CYP3A4/5 şi substraturi) | Lopinavir: ASCtau: ↓ 27%Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir: ASCtau: ↓ 31%Cmax: ↓ 33% (Mecanism necunoscut)Isavuconazol: ASCtau: ↑ 96%Cmax: ↑ 74% | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol; se recomandă să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte.Lopinavir/ritonavir: nu este necesară ajustarea dozei pentru lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg la fiecare 12 ore, însă este necesară o monitorizare atentă a oricărei lipse de eficacitate antivirală. |
| (inhibarea CYP3A4/5) | ||
| Ritonavir (la doze >200 mg la | Nestudiat. | Administrarea concomitentă a |
| fiecare 12 ore) | Ritonavir la doze ridicate poate | isavuconazolului şi a dozelor |
| (inductor puternic al | reduce semnificativ concentraţiile | ridicate de ritonavir (>200 mg la |
| CYP3A4/5) | de isavuconazol. | fiecare 12 ore) este |
| contraindicată. | ||
| Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic | Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax(Modul de acţiune) | Recomandare referitoare la administrarea concomitentă |
| (inducerea CYP3A4/5) | ||
| Efavirenz(inductor moderat al CYP3A4/5 şi substrat alCYP2B6) | Nestudiat.Concentraţiile de efavirenz pot scădea. | Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a efavirenz este contraindicată. |
| (inducerea CYP2B6) | ||
| Concentraţiile medicamentoase de isavuconazol pot scădea semnificativ. | ||
| (inducerea CYP3A4/5) | ||
| Etravirină(inductor moderat al CYP3A4/5) | Nestudiat.Concentraţiile de isavuconazol pot scădea semnificativ. | Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a etravirinei este contraindicată. |
| (inducerea CYP3A4/5) | ||
| Indinavir(inhibitor puternic şi substrat al CYP3A4/5) | Indinavir:b) ASCinf: ↓ 36%Cmax: ↓ 52% (Mecanism necunoscut)Concentraţiile de isavuconazol pot creşte. | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol; se recomandă să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte.Indinavir: monitorizare atentă a oricărei lipse de eficacitate antivirală şi creşterea dozei, dacăeste cazul. |
| (inhibarea CYP3A4/5) | ||
| Saquinavir(inhibitor puternic al CYP3A4) | Nestudiat.Concentraţiile de saquinavir pot scădea (conform celor observate în cazul lopinavir/ritonavir) sau pot creşte.(inhibarea CYP3A4)Concentraţiile de isavuconazol pot creşte. | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol; se recomandă să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte.Saquinavir: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă de eficacitate antivirală şi ajustarea dozei, dacă este cazul |
| (inhibarea CYP3A4/5) | ||
| Alți inhibitori de protează (de exemplu, fosamprenavir) (inhibitori puternici sau moderați și substraturi ale CYP3A4/5) | Nestudiat.Concentraţiile inhibitorului de protează pot scădea (conform celor observate în cazul lopinavir/ritonavir) sau pot creşte.(inhibarea CYP3A4) | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Inhibitori de protează: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă de eficacitateantivirală şi ajustarea dozei, dacă este cazul. |
| Concentraţiile de isavuconazol pot creşte. | ||
| (inhibarea CYP3A4/5) |
| Medicamentul administrat | Efecte asupra concentraţiilor | Recomandare referitoare la |
| concomitent în funcţie de | medicamentelor/ | administrarea concomitentă |
| domeniul terapeutic | Modificarea mediei geometrice | |
| (%) a ASC, Cmax | ||
| (Modul de acţiune) | ||
| Alţi INNRT (de exemplu nevirapină)(inductori ai CYP3A4/5 şi 2B6 şi substraturi) | Nestudiat.Concentraţiile de INNRT pot scădea (inducerea CYP2B6 de către isavuconazol) sau creşte.(inhibarea CYP3A4/5) | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.INNRT: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă deeficacitate antivirală şi ajustarea dozei, dacă este cazul. |
| Antiacide | ||
| Esomeprazol(substrat al CYP2C19 şi pH gastric ↑) | Isavuconazol: ASCtau: ↑ 8%Cmax: ↑ 5% | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Esomeprazol: nu este necesară ajustarea dozei. |
| Omeprazol(substrat al CYP2C19 şi pH gastric ↑) | Omeprazol: ASCinf: ↓ 11%Cmax: ↓ 23% | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Omeprazol: nu este necesarăajustarea dozei. |
| Agenţi hipolipemianţi | ||
| Atorvastatina şi alte statine (substraturi ale CYP3A4, de exemplu, simvastatina, lovastatina, rosuvastatina) (substraturi ale CYP3A4/5 şi/sau BCRP)) | Atorvastatina:ASCinf: ↑ 37%Cmax: ↑ 3%Alte statine nu au fost studiate. Concentraţiile de statine pot creşte.(inhibarea CYP3A4/5 sau BCRP) | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Pe baza rezultatelor obţinute cu atorvastatină, nu este necesară ajustarea dozei de statine. Se recomandă monitorizareareacţiilor adverse tipice ale statinelor. |
| Antiaritmice | ||
| Digoxină (substrat al P-gp) | Digoxină: ASCinf: ↑ 25%Cmax: ↑ 33%(inhibarea P-gp) | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Digoxină: concentraţiile serice de digoxină trebuie să fie monitorizate şi utilizate pentruajustarea dozei de digoxină. |
| Contraceptive orale | ||
| Etinilestradiol şi noretindronă | Etinilestradiol | Nu este necesară ajustarea dozei |
| (substraturi ale CYP3A4/5) | ASCinf: ↑ 8% | de isavuconazol. |
| Cmax: ↑ 14% | Etinilestradiol şi noretindronă: nu | |
| Noretindronă | este necesară ajustarea dozei. | |
| ASCinf: ↑ 16% | ||
| Cmax: ↑ 6% | ||
| Antitusive | ||
| Dextrometorfan | Dextrometorfan: | Nu este necesară ajustarea dozei |
| (substrat al CYP2D6) | ASCinf: ↑ 18% | de isavuconazol. |
| Cmax: ↑ 17% | Dextrometorfan: nu este necesară | |
| Dextrorfan (metabolit activ): | ajustarea dozei. | |
| ASCinf: ↑ 4% | ||
| Cmax: ↓ 2% | ||
| Benzodiazepine | ||
| Midazolam(substrat al CYP3A4/5) | Midazolam oral: ASCinf: ↑ 103%Cmax: ↑ 72% | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Midazolam: monitorizarea atentă a semnelor şi simptomelor |
| Medicamentul administrat | Efecte asupra concentraţiilor | Recomandare referitoare la |
| concomitent în funcţie de | medicamentelor/ | administrarea concomitentă |
| domeniul terapeutic | Modificarea mediei geometrice | |
| (%) a ASC, Cmax | ||
| (Modul de acţiune) | ||
| (inhibarea CYP3A4) | clinice recomandată şi reducerea dozei, dacă este cazul. | |
| Agent antigutos | ||
| Colchicina (substrat al P-gp) | Nestudiat.Concentraţiile de colchicină pot creşte.(inhibarea P-gp) | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Colchicina are un indice terapeuticmic şi trebuie să fie monitorizată; reducerea dozei, dacă estenecesar. |
| Produse naturale | ||
| Cafeina(substrat al CYP1A2) | Cafeina: ASCinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 1% | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Cafeina: nu este necesară ajustarea dozei. |
| Agenţi ajutători pentru renunţarea la fumat | ||
| Bupropionă(substrat al CYP2B6) | Bupropionă: ASCinf: ↓ 42%Cmax: ↓ 31% | Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol.Bupropionă: creşterea dozei, dacă este necesar. |
| (inducerea CYP2B6) | ||
INNRT, inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei; P-gp, glicoproteina P.
a) % de scădere a valorilor medii ale nivelului minim
b) Indinavir a fost studiat doar după o doză unică de 400 mg de isavuconazol.
ASCinf = aria de sub profilurile concentraţie plasmatică-timp extrapolate spre infinit; ASCtau = aria de sub profilurile concentraţie plasmatică-timp în intervalul de 24 h la starea de echilibru; Cmax = concentraţie plasmatică maximă; Cmin,ss = niveluri minime la starea de echilibru.
Sarcina
Nu există date rezultate din utilizarea CRESEMBA la femeile însărcinate.
Studiile realizate pe animale au indicat existenţa unei toxicităţi reproductive (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial asupra oamenilor nu este cunoscut.
CRESEMBA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia pacientelor cu infecţii fungice severe sau potenţial letale, la care isavuconazolul poate fi utilizat dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri asupra fătului.
Femei cu potenţial fertil
CRESEMBA nu este recomandat la femeile cu potenţial fertil care nu folosesc contracepţie. Alăptarea
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile referitoare la animale au indicat excreţia isavuconazolului/metaboliţilor în lapte (vezi pct. 5.3).
Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuţi şi sugari.
Alăptarea trebuie să fie întreruptă în timpul tratamentului cu CRESEMBA. Fertilitatea
Nu există date referitoare la efectul isavuconazolului asupra fertilităţii umane. Studiile la animale nu au indicat afectarea fertilităţii la masculii sau femelele de şobolan (vezi pct. 5.3).
Isavuconazolul are un potenţial moderat de influenţare a capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie să evite conducerea de vehicule sau operarea de utilaje dacă resimt simptome precum starea de confuzie, somnolenţa, sincopele şi/sau ameţeală.
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse asociate tratamentului la adulţi au fost reprezentate de valori ridicate ale testelor hepatice (7,9%), greaţă (7,4%), vărsături (5,5%), dispnee (3,2%), durere
abdominală (2,7%), diaree (2,7%), reacţie la nivelul locului de injectare (2,2%), cefalee (2,0%), hipokaliemie (1,7%) şi erupţie cutanată tranzitorie (1,7%).
Reacţiile adverse care conduc adesea la întreruperea permanentă a tratamentului cu isavuconazol la adulţi au fost starea de confuzie (0,7%), insuficienţa renală acută (0,7%), valori crescute de bilirubină din sânge (0,5%), convulsii (0,5%), dispnee (0,5%), epilepsie (0,5%), insuficienţă respiratorie (0,5%)
şi vărsături (0,5%).
Tabelul cu lista reacţiilor adverse
Tabelul 4 prezintă reacţiile adverse ale isavuconazolului în tratamentul infecţiilor fungice invazive la adulţi pe baza clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); și mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 4 Rezumatul reacţiilor adverse pe baza clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă
| Clasa de aparate,sisteme şi organe | Reacţii adverse la medicament |
| Tulburări hematologice şi limfatice | |
| Mai puţin frecvente | Neutropenie; Trombocitopenie^; Pancitopenie; Leucopenie^; Anemie^ |
| Tulburări ale sistemului imunitar | |
| Mai puţin frecvente | Hipersensibilitate^ |
| Cu frecvenţănecunoscută | Reacţie anafilactică* |
| Clasa de aparate, sisteme şiorgane | Reacţii adverse la medicament |
| Tulburări metabolice şi de nutriţie | |
| Frecvente | Hipokaliemie; Scăderea apetitului |
| Mai puţin frecvente | Hipomagneziemie; Hipoglicemie; Hipoalbuminemie; Malnutriţie^; Hiponatremie |
| Tulburări psihice | |
| Frecvente | Delir^# |
| Mai puţin frecvente | Depresie; Insomnie^ |
| Tulburări ale sistemului nervos | |
| Frecvente | Cefalee; Somnolenţă |
| Mai puţin frecvente | Convulsii^; Sincopă; Ameţeală; Parestezii^;Encefalopatie; Presincopă; Neuropatie periferică; Disgeuzie |
| Tulburări acustice şi vestibulare | |
| Mai puţin frecvente | Vertij |
| Tulburări cardiace | |
| Mai puţin frecvente | Fibrilaţie atrială; Tahicardie; Bradicardie^; Palpitaţii;Flutter atrial; QT scurtat pe electrocardiogramă; Tahicardie supraventriculară; Extrasistole ventriculare; Extrasistole supraventriculare |
| Tulburări vasculare | |
| Frecvente | Tromboflebită^ |
| Mai puţin frecvente | Colaps circulator; Hipotensiune arterială |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | |
| Frecvente | Dispnee^; Insuficienţă respiratorie acută^ |
| Mai puţin frecvente | Bronhospasm; Tahipnee; Hemoptizie; Epistaxis |
| Tulburări gastro-intestinale | |
| Frecvente | Vărsături; Diaree; Greaţă; Durere abdominală^ |
| Mai puţin frecvente | Dispepsie; Constipaţie; Distensie abdominală |
| Tulburări hepatobiliare | |
| Frecvente | Valori ridicate ale testelor hepatice^# |
| Mai puţin frecvente | Hepatomegalie; Hepatită |
| Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | |
| Frecvente | Erupţie cutanată tranzitorie^; Prurit |
| Mai puţin frecvente | Peteşii; Alopecie; Erupţie medicamentoasă; Dermatită^ |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | |
| Mai puţin frecvente | Durere lombară |
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | |
| Frecvente | Insuficienţă renală |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | |
| Frecvente | Durere toracică^; Fatigabilitate |
| Mai puţin frecvente | Edeme periferice^; Stare generală alterată; Astenie |
^ Indică gruparea termenilor preferaţi corespunzători într-un singur concept medical.
* RA identificată după punerea pe piaţă.
# Vezi pct. Descrierea reacţiilor adverse selectate de mai jos.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Delirul include reacţii de stare confuzională.
Valorile crescute ale testelor hepatice includ cazurile de valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline din sânge, valori crescute ale bilirubinei din sânge, valori crescute ale lactat dehidrogenazei din sânge, valori crescute ale gama-glutamiltransferazei, valori crescute ale enzimelor hepatice, funcţie hepatică anormală, hiperbilirubinemie, valori anormale ale testelor funcţionale hepatice şi valori crescute ale transaminazelor.
Efecte de laborator
În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat activ realizat la 516 pacienţi cu infecţie fungică invazivă cauzată de specii de Aspergillus sau alţi fungi filamentoşi, la finalul tratamentului de studiu au fost raportate valori crescute ale transaminazelor hepatice (alanin aminotransferaza sau aspartat aminotransferaza) > 3 × limita superioară a normalului (LSN) la 4,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat isavuconazol. Creşterile semnificative ale transaminazelor hepatice > 10 × LSN au apărut la 1,2% dintre pacienţii cu isavuconazol.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa clinică a isavuconazolului a fost evaluată la 77 de pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a administrat intravenos sau oral cel puţin o doză de isavuconazol. Grupul a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat isavuconazol ca doză unică şi care au utilizat şi alte medicamente antifungice în scop profilactic, şi 31 de pacienţi cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză suspectată ori confirmată, cărora li s-a administrat isavuconazol ca tratament primar timp de până la 181 de zile. În general, profilul de siguranţă al isavuconazolului la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel al adulţilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
Simptome
Simptomele raportate la doze supraterapeutice ale isavuconazolului (echivalente la isavuconazol 600 mg/zi) evaluate într-un studiu privind intervalul QT mai frecvent decât în grupul cu doze terapeutice (echivalente cu o doză de isavuconazol de 200 mg/zi) au inclus: cefaleea, ameţeala, paresteziile, somnolenţa, deficitul de atenţie, disgeuzia, xerostomia, diareea, hipoestezia orală, vărsăturile, bufeurile, anxietatea, agitaţia, palpitaţiile, tahicardia, fotofobia şi artralgia.
Gestionarea supradozelor
Isavuconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există niciun antidot specific faţă de isavuconazol. În cazul unei supradoze, trebuie instituit tratament de susţinere.
Proprietăți farmacologice - CRESEMBA 40mg
Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivat de triazol şi tetrazol, codul ATC: J02AC05.
Mecanism de acţiune
Isavuconazolul este partea activă de moleculă formată după administrarea orală sau intravenoasă de sulfat de isavuconazoniu (vezi pct. 5.2).
Isavuconazolul îşi exercită efectul fungicid demonstrat prin blocarea sintezei ergosterolului, o componentă esenţială a membranei celulare fungice, prin inhibiţia enzimei dependente de citocromul P-450 numite lanosterol 14-alfa-demetilază, responsabilă pentru conversia lanosterulului în ergosterol. Acest lucru duce la acumularea de precursori sterolici metilaţi şi o depleţie de ergosterol în interiorul membranei celulare, slăbind astfel structura şi funcţia membranei celulare fungice.
Microbiologie
În modelele animale de aspergiloză diseminată şi pulmonară, indicele farmacodinamic (PD) important din punct de vedere al eficacităţii este reprezentat de expunerea împărţită la concentraţia minimă inhibitorie (CMI) (ASC/CMI).
Nu s-a putut stabili o corelaţie clară între CMI in vitro şi răspunsul clinic pentru speciile diferite (Aspergillus şi Mucorales).
Concentraţiile de isavuconazol necesare pentru inhibarea speciilor de Aspergillus şi a genurilor/speciilor din ordinul Mucorales in vitro au variat foarte mult. În general, concentraţiile de isavuconazol necesar pentru inhibarea Mucorales au fost mai mari decât cele necesare pentru inhibarea majorităţii speciei Aspergillus.
A fost demonstrată eficacitatea clinică împotriva următoarelor specii de Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger şi A. terreus (vezi mai jos).
Mecanism(e) de rezistenţă
Sensibilitatea redusă faţă de agenţi antifungici triazolici a fost asociată cu mutaţii apărute la nivelul genelor fungice cyp51A şi cyp51B care codifică proteina ţintă lanosterol 14-alfa-demetilaza, implicată în biosinteza ergosterolului. Au fost raportate tulpini de fungi cu sensibilitate redusă in vitro la isavuconazol şi nu poate fi exclusă rezistenţa încrucişată la voriconazol şi alţi agenţi antifungici triazolici.
Tabel 5 Valori critice conform EUCAST
| Specii de Aspergillus | Valoarea critică a concentraţiei minime inhibitorii (CMI) (mg/l) | |
| ≤S (Sensibil) | >R (Rezistent) | |
| Aspergillus flavus | 1 | 2 |
| Aspergillus fumigatus | 1 | 2 |
| Aspergillus nidulans | 0,25 | 0,25 |
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
În prezent, nu există date suficiente pentru stabilirea valorilor critice clinice pentru alte specii
Aspergillus.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Tratamentul aspergilozei invazive
Siguranţa şi eficacitatea isavuconazolului în tratamentul pacienţilor adulţi cu aspergiloză invazivă au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat activ, realizat la 516 pacienţi cu infecţie fungică invazivă cauzată de specii de Aspergillus sau alţi fungi filamentoşi. În cadrul populaţiei cu intenţie de tratament (ITT, intent-to-treat), 258 de pacienţi au utilizat isavuconazol şi 258 de pacienţi au utilizat voriconazol. Isavuconazolul a fost administrat intravenos (echivalent la isavuconazol 200 mg) la fiecare 8 ore în primele 48 de ore, urmat de tratament în doză unică zilnică intravenos sau oral (echivalent la isavuconazol 200 mg). Durata maximă de tratament definită de protocol a fost de 84 de zile. Durata medie de tratament a fost de 45 de zile.
Răspunsul global la finalul tratamentului (EOT, end-of-treatment) în populaţia modificată cu ITT (pacienţi cu aspergiloză dovedită şi probabilă pe baza citologiei, histologiei, culturii sau a testului galactomannan) a fost evaluat de către o comisie de analiză a datelor independentă şi mascată.
Populaţia modificată cu ITT a fost alcătuită din 123 de pacienţi care au utilizat isavuconazol şi 108 pacienţi care au utilizat voriconazol. Răspunsul global în această populaţie a fost de n = 43 (35%) pentru isavuconazol şi n = 42 (38,9%) pentru voriconazol. Diferenţa ajustată între tratamente (voriconazol − isavuconazol) a fost de 4,0% (interval de încredere 95%: −7,9; 15,9).
Mortalitatea de toate cauzele în ziua 42 în această populaţie a fost de 18,7% pentru isavuconazol şi de 22,2 % pentru voriconazol. Diferenţa ajustată între tratamente (isavuconazol − voriconazol) a fost de
−2,7% (interval de încredere 95%: −12,9; 7,5).
Tratamentul mucormicozei
În cadrul unui studiu necontrolat, în regim deschis, 37 de pacienţi adulţi cu mucormicoză dovedită sau probabilă au utilizat isavuconazol în aceeași schemă de tratament care a fost utilizată pentru tratarea aspergilozei invazive. Durata medie de tratament a fost de 84 de zile pentru populaţia globală cu mucormicoză şi de 102 zile pentru cei 21 de pacienţi care nu au utilizat anterior tratament pentru mucormicoză. La pacienţii cu mucormicoză probabilă sau dovedită, conform definiţiei Comisiei de analiză a datelor (DRC, Data Review Committee), mortalitatea de toate cauzele în ziua 84 a fost de 43,2% (16/37) pentru populaţia globală de pacienţi, 42,9% (9/21) pentru pacienţii cu mucormicoză care au utilizat isavuconazol ca tratament primar şi 43,8% (7/16) pentru pacienţii cu mucormicoză care au utilizat isavuconazol care fuseseră refractari la o terapie antifungică anterioară sau nu au tolerat-o pe aceasta (în principal tratamente pe bază de amfotericină B). Rata globală de succes la finalul tratamentului conform evaluării Comisiei de analiză a datelor (DRC, Data Review Committee) a fost de 11/35 (31,4%), cu 5 pacienţi care au fost consideraţi vindecaţi complet şi 6 pacienţi vindecaţi parţial. A fost observat un răspuns stabil la încă 10/35 pacienţi (28,6%). La 9 pacienţi cu mucormicoză cauzată de specii de Rhizopus, 4 pacienţi au prezentat un răspuns favorabil la isavuconazol. La 5 pacienţi cu mucormicoză cauzată de specii de Rhizopus nu a fost constatat niciun răspuns favorabil.
Experienţa clinică cu alte specii este foarte limitată (specii de Lichtheimia n=2, specii de
Cunninghamella n=1, Actinomucor elegans n=1). Copii şi adolescenţi
Siguranţa clinică a isavuconazolului a fost evaluată la 77 de pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat intravenos sau oral cel puţin o doză de isavuconazol, inclusiv 31 de pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat isavuconazol în cadrul unui studiu clinic pentru tratamentul aspergilozei invazive sau mucormicozei. Isavuconazolul a fost sigur şi bine tolerat în tratamentul aspergilozei invazive şi mucormicozei la duratele vizate de tratament.
Sulfatul de isavuconazoniu este un pre-medicament hidrosolubil care poate fi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă sau oral, sub formă de capsule. După administrare, sulfatul de isavuconazoniu
este hidrolizat rapid de esterazele plasmatice, rezultând partea activă de moleculă isavuconazol. Concentraţiile plasmatice ale pre-medicamentului sunt foarte mici şi sunt detectabile doar pentru o perioadă scurtă de timp după administrarea intravenoasă.
Absorbţie
După administrarea orală a CRESEMBA la subiecţi adulţi sănătoşi, partea activă de moleculă isavuconazol este absorbită şi atinge concentraţii plasmatice maxime (Cmax) la aproximativ 2-3 ore după administrarea unei doze unice şi a unor doze multiple (vezi tabelul 6).
Tabelul 6 Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru a isavuconazolului după administrarea orală a CRESEMBA la adulţi sănătoşi
| Parametrustatistic | Isavuconazol 200 mg(n = 37) | Isavuconazol 600 mg(n = 32) |
| Cmax (mg/l) | ||
| Media | 7,5 | 20,0 |
| DS | 1,9 | 3,6 |
| CV % | 25,2 | 17,9 |
| tmax (ore) | ||
| Median | 3,0 | 4,0 |
| Interval | 2,0 – 4,0 | 2,0 – 4,0 |
| ASC (oră x mg/l) | ||
| Media | 121,4 | 352,8 |
| DS | 35,8 | 72,0 |
| CV % | 29,5 | 20,4 |
După cum este prezentat în tabelul 7 de mai jos, biodisponibilitatea absolută a isavuconazolului după administrarea orală a unei doze unice de CRESEMBA este de 98%. Pe baza acestor rezultate, administrarea intravenoasă şi cea orală a dozelor pot fi utilizate alternativ.
Tabel 7 Comparaţie a farmacocineticii în cazul dozei orale şi a celei intravenoase (media) la adulţi
| Isavuconazol 400 mg oral | Isavuconazol 400 mg i.v. | |
| ASC (oră x mg/l) | 189,5 | 194,0 |
| CV % | 36,5 | 37,2 |
| Timp de înjumătăţire plasmatică (ore) | 110 | 115 |
Efectul alimentelor asupra absorbţiei
Administrarea de CRESEMBA echivalent cu 400 mg isavuconazol împreună cu o masă bogată în grăsimi a redus Cmax a isavuconazolului cu 9% şi a crescut ASC cu 9%. CRESEMBA poate fi administrat împreună cu alimente sau fără acestea.
Distribuţie
Isavuconazolul este distribuit extensiv, cu un volum de distribuţie mediu la starea de echilibru (Vss) de aproximativ 450 l. Isavuconazolul este legat în proporţie mare (> 99%) de proteinele plasmatice umane, predominant de albumină.
Metabolizare
Studiile in vitro/in vivo arată că CYP3A4, CYP3A5 şi, ulterior, uridin difosfat glucuroniltransferazele (UGT) sunt implicate în metabolizarea isavuconazolului.
După doze unice de sulfat de isavuconazoniu marcat cu ciano-14C şi cu piridin-metil-14C administrate la om, în afară de partea activă de moleculă (isavuconazol) şi de produsul de scindare inactiv, au fost identificaţi mai mulţi metaboliţi minori. Cu excepţia părţii active de moleculă isavuconazol, nu a fost identificat niciun metabolit individual care să aibă o ASC > 10% din materialul total marcat radioactiv.
Eliminare
După administrarea orală de sulfat de isavuconazoniu marcat radioactiv la subiecţi sănătoşi, în fecale a fost regăsită o medie de 46,1% din doza radioactivă, iar în urină a fost regăsită 45,5%.
Excreţia renală a isavuconazolului sub formă nemodificată a fost de mai puţin de 1% din doza administrată.
Produsul de scindare inactiv este eliminat în principal prin metabolizare şi excreţia renală ulterioară a metaboliţilor.
Liniaritate/Non-liniaritate
Studiile realizate la subiecţi sănătoşi au demonstrat o relaţie de proporţionalitate a parametrilor farmacocinetici ai isavuconazolului până la o doză de 600 mg pe zi.
Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Schemele terapeutice la copii şi adolescenţi au fost confirmate utilizând un model farmcocinetic populaţional (FCpop) dezvoltat folosind date din trei studii clinice (N = 97); acesta a inclus două studii clinice (N = 73) efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 1 şi < 18 ani, din care la 31 s-a administrat isavuconazol pentru tratamentul aspergilozei invazive sau mucormicozei.
Expunerile prevăzute la isavuconazol pentru pacienţii copii şi adolescenţi la starea de echilibru pe bază de grupe de vârstă diferite, indifernt de calea de administrare, sunt prezentate în Tabelul 8.
Tabel 8 Valorile ASC (oră x mg/l) pentru isavuconazol la starea de echilibru în funcţie de grupa de vârstă, greutate, calea de administrare și doză
| Vârstă (ani) | Cale de administrare | Greutate (kg) | Doză | ASCss (h•mg/l) |
| 1 – < 3 | Intravenos | < 37 | 5,4 mg/kg | 108 (29 – 469) |
| 3 – < 6 | Intravenos | < 37 | 5,4 mg/kg | 123 (27 – 513) |
| 6 – < 18 | Intravenos | < 37 | 5,4 mg/kg | 138 (31 – 602) |
| 6 – < 18 | Oral | 16 – 17 | 80 mg | 116 (31 – 539) |
| 6 – < 18 | Oral | 18 – 24 | 120 mg | 129 (33 – 474) |
| 6 – < 18 | Oral | 25 – 31 | 160 mg | 140 (36 – 442) |
| 6 – < 18 | Oral | 32 – 36 | 180 mg | 137 (27 – 677) |
| 6 – < 18 | Intravenos și oral | ≥ 37 | 200 mg | 113 (27 – 488) |
| ≥ 18 | Intravenos și oral | ≥ 37 | 200 mg | 101 (10 – 343) |
Expunerile prevăzute pentru pacienţii copii şi adolescenţi, indiferent de calea de administrare şi grupa de vârstă, au fost comparabile cu expunerile de la starea de echilibru (ASCse) dintr-un studiu clinic efectuat la pacienţi adulţi cu infecţii provocate de specii de Aspergillus şi alţi fungi filamentoşi (ASCse medie = 101,2 oră x mg/l cu o deviaţie standard (DS) = 55,9, vezi tabelul 8).
Expunerile prevăzute în cadrul schemei terapeutice pentru copii şi adolescenţi au fost mai mici decât expunerile pentru adulţii care au utilizat mai multe doze zilnice supraterapeutice de isavuconazol 600 mg (Tabelul 3), caz în care au apărut mai multe evenimente adverse (vezi pct. 4.9).
Insuficienţă renală
Nu au fost constatate modificări clinic semnificative ale Cmax totale şi ale ASC ale isavuconazolului la subiecţi adulţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală. Dintre cei 403 pacienţi care au utilizat isavuconazol în studiile clinice de fază 3, 79 (20%) pacienţi au avut o valoare estimată a ratei de filtrare glomerulară (RFG) sub 60 ml/min/1,73 m2. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală renală în stadiu terminal. Isavuconazolul nu este uşor eliminabil prin dializă (vezi pct. 4.2).
Nu sunt disponibile date la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică
După administrarea unei doze unice de 100 mg de isavuconazol la 32 de pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) şi la 32 de pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (16 pacienţi cu administrare intravenoasă şi 16 pacienţi cu administrare orală în fiecare clasă Child-Pugh), expunerea sistemică calculată prin metoda celor mai mici pătrate (ASC) a crescut cu 64% în grupul din clasa Child-Pugh A şi cu 84% în grupul din clasa Child-Pugh B, în comparaţie cu 32 de subiecţi sănătoşi cu funcţie hepatică normală, cu ajustare pentru vârstă şi greutate.
Concentraţiile plasmatice medii (Cmax) au fost cu 2% mai mici în grupul din clasa Child-Pugh A şi cu 30% mai mici în grupul din clasa Child-Pugh B. Evaluările farmacocinetice ale isavuconazolului efectuate pe populaţii compuse din subiecţi sănătoşi şi pacienţi cu insuficiență hepatică uşoară sau moderată au demonstrat că populaţiile cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată au avut valori ale clearance-ului (CL) isavuconazolului cu 40%, respectiv cu 48% mai mici în comparaţie cu populaţia sănătoasă.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.
Isavuconazolul nu a fost studiat la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile (vezi pct. 4.4).
Nu sunt disponibile date la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Date preclinice de siguranţă
La şobolan şi iepure, expunerile sistemice la isavuconazol sub valorile terapeutice au fost asociate cu creşteri dependente de doză ale incidenţei anomaliilor osoase la descendenţi (coaste supranumerare rudimentare). La şobolan a fost observată, de asemenea, o creştere dependentă de doză a incidenţei fuziunilor de arcadă zigomatică la descendenţi (vezi pct. 4.6).
Administrarea de sulfat de isavuconazoniu la şobolani în doză de 90 mg/kg/zi (aproximativ o dată mai mare decât expunerea sistemică în cazul dozei clinice de întreţinere la om de 200 mg isavuconazol), în timpul sarcinii şi în timpul perioadei de înţărcare, a demonstrat o mortalitate perinatală crescută a puilor. Expunerea in utero la partea activă, isavuconazol, nu a avut niciun efect asupra fertilităţii sau dezvoltării normale a puilor care au supravieţuit.
După administrarea intravenoasă de sulfat de isavuconazoniu marcat cu 14C la şobolani femele care alăptau, marcajul radioactiv a fost detectat în lapte.
Isavuconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele trataţi cu doze orale de până la 90 mg/kg/zi (aproximativ o dată mai mare decât expunerea sistemică în cazul dozei clinice de întreţinere la om de 200 mg isavuconazol).
Isavuconazolul nu are potenţial mutagen sau genotoxic detectabil. Isavuconazolul a avut rezultat negativ într-un test de mutaţii bacteriene reversibile, a fost uşor clastogen la concentraţii citotoxice în testul de aberaţie cromozomială în limfomul L5178Y tk+/- la şoarece şi nu a prezentat creşteri biologic relevante sau statistic semnificative ale frecvenţei micronucleilor într-un test al micronucleilor realizat in vivo la şobolan.
Isavuconazolul a demonstrat potențial carcinogen în studiile de carcinogenitate la rozătoare, cu durata de 2 ani. Este posibil ca tumorile de ficat și tiroidă să fie provocate de mecanisme specifice pentru rozătoare, care nu sunt relevante pentru om. La șobolanii masculi au fost observate fibroame și fibrosarcoame cutanate. Mecanismul care stă la baza acestui efect este necunoscut. La șobolanii femele au fost observate adenoame endometriale și carcinoame uterine, care se datorează probabil unei tulburări hormonale. Nu există o marjă de siguranță pentru aceste efecte. Nu poate fi exclusă relevanța la om pentru tumorile cutanate și uterine.
Isavuconazolul a produs inhibiţia canalelor de potasiu hERG şi a canalelor de calciu de tip L la o CI50 de 5,82 µM, respectiv 6,57 µM (de 34 de ori, respectiv de 38 de ori mai mare decât Cmax a fracţiunii nelegate de proteine la om, la doza maximă recomandată la om [DMRO]). Studiile de toxicologie in vivo cu administrare repetată a dozelor într-un interval de timp de 39 de săptămâni la maimuţe nu au arătat o prelungire a QTcF la doze de până la 40 mg/kg/zi (aproximativ o dată mai mare decât expunerea sistemică în cazul dozei clinice de întreţinere la om de 200 mg isavuconazol).
Studii efectuate la puii de animale
Sulfatul de isavuconazoniu, atunci când a fost administrat puilor de şobolan, a demonstrat un profil toxicologic similar cu cel observat la animalele adulte. La puii de şobolan, toxicitatea legată de tratament considerată drept specifică rozătoarelor a fost observată la nivelul ficatului şi tiroidei. Aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Pe baza valorii dozei care nu determină niciun efect advers utilizate la puii de şobolan, marjele de siguranţă pentru sulfatul de isavuconazoniu au fost de aproximativ 0,2 până la 0,5 ori expunerea sistemică la doza de întreţinere clinică pentru pacienţii copii şi adolescenţi, similare cu cele observate la şobolanii adulţi.
Evaluarea riscului de mediu (ERM)
Evaluarea riscului de mediu a arătat că isavuconazolul poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic.
