Aricept Evess comprimate orodispersabile este indicat în tratamentul simptomatic al:

- bolii Alzheimer, forma uşoară sau moderată.

Doze

Adulţi/vârstnici:

Tratamentul se iniţiază cu o doză unică zilnică de 5 mg donepezil, administrată în priză unică.

Doza de 5 mg donepezil pe zi trebuie menţinută cel puţin o lună, durată necesară evaluării primare a răspunsului clinic la tratament şi atingerii stării de echilibru a concentraţiilor plasmatice.

În funcţie de rezultatele clinice observate după o lună de tratament cu doze de 5 mg donepezil pe zi, doza poate fi crescută la 10 mg donepezil pe zi, administrată în priză unică.

Doza maximă recomandată este de 10 mg donepezil pe zi. Administrarea dozelor mai mari de 10 mg donepezil pe zi nu a fost studiată clinic.

La întreruperea tratamentului cu donepezil s-a observat o scădere progresivă a efectelor terapeutice. După întreruperea bruscă a tratamentului nu au fost observate efecte de rebound.

Pacienți cu insuficienţă renală și insuficiență hepatică

La pacienţii cu insuficienţă renală se foloseşte aceeaşi schemă de dozaj, deoarece clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este afectat de această afecţiune.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, datorită posibilităţii de creştere a expunerii la donepezil (vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de toleranţa individuală. Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă.

Copii şi adolescenţi

Aricept nu se recomandă la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Aricept Evess se administrează oral, seara, înainte de culcare.

În cazul unor tulburări ale somnului, inclusiv vise anormale, coșmaruri sau insomnie (vezi pct. 4.8) poate fi luată în considerare administrarea de Aricept Evess dimineața.

Comprimatele orodispersabile se plasează pe limbă şi se lasă să se dizolve înainte de a fi înghiţite cu sau fără apă, în funcţie de preferinţa pacientului.

Hipersensibilitate la clorhidrat de donepezil, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Aricept Evess este contraindicat în sarcină.

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specialist cu experienţă în tratamentul demenţei.

Diagnosticul trebuie stabilit în concordanţă cu criteriile de diagnostic acceptate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai dacă există un supraveghetor care va monitoriza regulat administrarea medicamentului. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atâta timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. De aceea, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat periodic.

Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere când efectul terapeutic nu mai este evident. Răspunsul individual la donepezil nu poate fi prevăzut.

Utilizarea produsului Aricept Evess la pacienţii cu demenţă severă, alte tipuri de demenţă sau alte tipuri de afectări ale memoriei (de exemplu, declinul cognitiv legat de vârstă) nu a fost studiată.

Anestezie

Aricept Evess, fiind un inhibitor de colinesterază este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip succinilcolinic în timpul anesteziei.

Afecţiuni cardio-vasculare

Datorită acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot avea efecte vagotonice asupra alurii ventriculare (de exemplu, bradicardie). Acest fapt poate fi important în mod particular la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.

Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie avută în vedere posibilitatea blocului cardiac sau a pauzei sinusale prelungite.

După punerea pe piață au existat rapoarte privind prelungirea intervalului QTc și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5 și 4.8). Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente preexistente sau familiale de

prelungire a intervalului QTc, la pacienții tratați cu medicamente care afectează intervalul QTc sau la pacienții cu boală cardiacă preexistentă relevantă (de exemplu, insuficiență cardiacă necompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii) sau tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie). Poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG).

Afecţiuni gastrointestinale

Pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu antecedente de boală ulceroasă sau cei care urmează tratament concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), trebuie monitorizaţi clinic.

Totuşi, studiile clinice cu donepezil nu au evidenţiat creşterea incidenţei ulcerelor gastrointestinale sau a hemoragiilor gastrointestinale, comparativ cu placebo.

Afecţiuni genito-urinare

Cu toate că nu s-a semnalat în timpul studiilor clinice cu Aricept Evess, colinomimeticele pot determina retenţie de urină.

Afecţiuni neurologice

Colinomimeticele se pare că prezintă un anumit potenţial de producere a convulsiilor generalizate. Totuşi, convulsiile pot fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.

Colinomimeticele pot prezenta potenţial de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.

Sindromul neuroleptic malign (SNM)

Apariţia SNM - o afecţiune cu potenţial ameninţător de viaţă caracterizată prin hiperpirexie, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă, alterarea stării de conştienţă şi niveluri crescute ale creatinfosfokinazei serice - a fost raportată foarte rar în asociere cu donepezil, în special la pacienţii care au primit concomitent antipsihotice. Alte semne pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau dacă prezintă febră mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuie întrerupt.

Afecţiuni pulmonare

Datorită acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu astm bronşic sau afecţiuni bronho-pulmonare obstructive în antecedente.

Se recomandă evitarea administrării concomitente de Aricept Evess şi alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau antagonişti ai sistemului colinergic.

Insuficienţă hepatică gravă

Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă.

Mortalitatea din studiile clinice cu privire la demenţa vasculară

Trei studii clinice desfăşurate pe o perioadă de 6 luni au studiat pacienţii care întrunesc criteriile NINDS – AIREN pentru demenţă vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS – AIREN sunt folosite pentru a identifica acei pacienţi la care demenţa pare să fie doar de cauză vasculară şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu clinic, rata mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 5 mg, 5/206 (2,4%) la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 10 mg şi 7/199 (3,5%) la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cel de-al doilea studiu clinic, rata mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 5 mg, 3/215 (1,4%) la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 10 mg şi 1/193 (0,5%) la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cel de-al treilea studiu clinic, rata de mortalitate a fost de 11/648 (1,7%) la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil 5 mg şi de 0/326 (0%) la pacienţii la care s-a administrat placebo. Rata mortalităţii în cele 3 studii clinice combinate la grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decât la grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); cu toate acestea, diferenţa nu a fost semnificativă din puncte de vedere statistic. Majoritatea deceselor raportate atât la pacienţii la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, cât şi la pacienţii la care s-a administrat placebo, par să fie de cauze legate de boli vasculare, ceea ce poate fi de aşteptat la populaţia vârstnică, cu boli vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor grave non-letale şi letale nu a arătat nici o diferenţă

între frecvenţa de apariţie a acestora la grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

În baza de date din studiile privind boala Alzheimer (n=4146) şi atunci când această bază de date a fost completată cu date din alte studii privind demenţa vasculară (n=6888), rata mortalităţii la grupul la care s-a administrat placebo a depăşit numeric rata mortalităţii la grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil.

La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare din metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei.

Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină.

Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4 şi, într-o mai mică măsură, 2D6 ale citocromului P450 sunt implicate în metabolizarea donepezilului.

Studii de interacţiune medicamentoasă desfăşurate in vitro au arătat că ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4 şi, respectiv, 2D6, inhibă metabolismul donepezilului. În consecinţă, acestea precum şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina, precum şi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolismul donepezilului. Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul creşte concentraţia plasmatică medie a donepezilului cu aproximativ 30%.

Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic, pot să scadă concentraţia plasmatică a donepezilului. Deoarece amploarea efectelor de inhibare sau inducere este necunoscută, aceste asocieri medicamentoase trebuie utilizate cu prudenţă.

Clorhidratul de donepezil poate interfera cu alte tratamente anticolinergice.

De asemenea, prezintă potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu succinilcolină, alte blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau cu beta-blocante cu acţiune asupra conducerii cardiace.

Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc și de torsadă a vârfurilor în cazul administrării de donepezil. Se recomandă precauție atunci când donepezil se utilizează concomitent cu alte medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc și poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). Printre exemple se numără:

• Antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină);

• Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol);

• Anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram, amitriptilină);

• Alte antipsihotice (de exemplu, derivați de fenotiazină, sertindol, pimozidă, ziprasidonă);

• Anumite antibiotice (de exemplu, claritromicină, eritromicină, levofloxacină, moxifloxacină).

Sarcina

Studii de teratogeneză la femelele de şobolan gestante cu doze de aproximativ 80 de ori mai mari decât doza recomandatǎ la om şi la femelele de iepure gestante cu doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza recomandatǎ la om nu au demonstrat existenţa unui potenţial teratogen.

Totuşi, într-un studiu în care femelelor de şobolan gestante li s-au administrat doze de 50 de ori mai mari decât doza recomandatǎ la om, din ziua a 17-a de gestaţie până în ziua a 20-a postpartum, s-a observat o uşoară creştere a numărului de pui născuţi morţi şi o uşoară scădere a timpului de supravieţuire a puilor până în ziua a 4-a postpartum.

Aceste efecte nu s-au observat la doza imediat inferioară testată, care a fost de aproximativ 15 ori mai mare decât doza recomandatǎ la om.

Aricept Evess nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la expunerea sarcinii la donepezil.

Alăptarea

Nu s-au efectuat studii la mamele care alăptează şi nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil se excretă în laptele matern. De aceea, femeile care urmează tratament cu donepezil nu trebuie să alăpteze.

Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În plus, donepezilul poate induce oboseală, ameţeli şi crampe musculare, mai ales la începutul tratamentului sau în cazul creşterii dozei.

La pacienţii trataţi cu donepezil, medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt: diareea, crampele musculare, oboseala, greaţa, vărsăturile şi insomnia.

Reacţiile adverse raportate la mai mult de un caz sunt prezentate mai jos, clasificate pe sisteme şi organe şi pe frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu pot fi estimate din datele actuale).

* La pacienţii examinaţi pentru sincopă sau convulsii trebuie luată în considerare posibilitatea unui bloc cardiac sau a pauzei sinusale prelungite (a se vedea secţiunea 4.4).

** Halucinaţiile, visele neobişnuite, coşmarurile, agitaţia şi comportamentul agresiv au fost rezolvate prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

*** În caz de hepatită de cauză necunoscută, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Aricept Evess.

****S-a raportat faptul că rabdomioliza apare independent de sindromul neuroleptic malign și în asociere temporală strânsă cu inițierea tratamentului cu donepezil sau cu mărirea dozei.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Doza letală medie estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la şoarece şi şobolan este de 45 mg/kg şi, respectiv 32 mg/kg, sau de aproximativ 225 de ori şi respectiv de 160 de ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, de 10 mg donepezil pe zi.

Semne de stimulare colinergică dependente de doză au fost observate la animale şi au constat în reducere a mişcărilor spontane, poziţie în pronaţie, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.

Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina criză colinergică caracterizată prin greaţă severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular, care poate avea ca rezultat decesul dacă sunt implicaţi şi muşchii respiratori.

În caz de supradozaj, tratamentul este simptomatic.

Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu Aricept Evess. Se recomandă administrarea intravenoasă de sulfat de atropină; doza iniţială este de 1-2 mg administrată intravenos, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie de răspunsul clinic.

Răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi alura ventriculară au fost observate şi cu alte colinomimetice, atunci când acestea au fost asociate cu anticolinergice cuaternare de tip glicopirolat.

Nu se cunoaşte dacă donepezilul clorhidrat şi/sau metaboliţii săi se elimină prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).