DIPTIVIL DUO 50 mg/850 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Continuare prescriere medic familie
Interacțiuni cu
Restricții de utilizare
Protocoale terapeutice
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - DIPTIVIL 50mg/850mg
Diptivil Duo este indicat ca adjuvant la dietă și exerciții fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la adulții cu diabet zaharat de tip 2:
-
la pacienţii care sunt controlaţi inadecvat cu clorhidrat de metformin în monoterapie.
-
la pacienţii care sunt deja trataţi cu asociere de vildagliptin şi clorhidrat de metformin, sub formă de comprimate separate.
-
în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, inclusiv insulina, atunci când acestea nu asigură un control glicemic adecvat (vezi pct. 5.1 pentru datele disponibile despre diferite combinaţii).
Doze
Adulţi cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/minut)
Pentru tratamentul hiperglicemiei doza de Diptivil Duo trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul cu Diptivil Duo poate fi iniţiat, fie cu un comprimat
de 50 mg/850 mg, fie cu un comprimat de 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineaţa şi celălalt seara.
-
Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie:
Doza iniţială de Diptivil Duo trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformin deja administrată.
-
Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin şi metformin sub formă de comprimate separate:
Administrarea Diptivil Duo trebuie iniţiată cu doza de vildagliptin şi metformin deja administrată.
-
Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformin şi o sulfoniluree: Dozele de Diptivil Duo trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) şi o doză de metformin similară dozei deja administrate. Atunci când Diptivil Duo se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
-
Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă tolerată de metformin:
Doza de Diptivil Duo trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformin similară dozei deja administrate.
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea vildagliptinei şi metforminei ca tratament oral triplu în asociere cu o tiazolidindionă.
Grupurile speciale de pacienţi Vârstnici (≥ 65 ani)
Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia renală diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează Diptivil Duo trebuie să li se monitorizeze periodic funcţia renală (vezi pct. 5.2).
Insuficienţă renală
RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.
Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformin să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformin la pacienții cu RFG < 60 ml/minut, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).
Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Diptivil Duo, în locul combinației în doză fixă
trebuie utilizate monocomponentele individuale.
| GFR ml/minut | Metformină | Vildagliptin |
| 60-89 | Doza maximă zilnică este de 3000 mg Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale. | Fără ajustarea dozei. |
| 45-59 | Doza maximă zilnică este de 2000 mg Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. | Doza zilnică maximă este de 50 mg. |
| 30-44 | Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă. | |
| <30 | Metformina este contraindicată |
Insuficienţă hepatică
Diptivil Duo nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pretratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii normale (LSVN) (vezi pct. 4.8).
Copii şi adolescenţi
Diptivil Duo nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea Diptivil Duo la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Administrarea Diptivil Duo cu sau imediat după consumul de alimente poate reduce simptomele
gastrointestinale asociate metforminei (vezi şi pct. 5.2).
-
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-
Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)
-
Precomă diabetică
-
Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.4)
-
Afecțiuni acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt:
-
deshidratare,
-
infecţie severă,
-
şoc,
-
administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate (vezi pct. 4.4).
-
-
Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:
-
insuficienţa cardiacă sau respiratorie,
-
infarctul miocardic recent,
-
șocul.
-
-
Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.8).
-
Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism
-
Alăptare (vezi pct. 4.6)
Generalităţi
Diptivil Duo nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.
Acidoză lactică
Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardio-respiratorie sau sepsis. Acumularea de metformin survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.
În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.
Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.5).
Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi hipotermie urmată de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.
Administrarea de substanțe de contrast iodate
Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.5).
Funcția renală
RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, (vezi pct. 4.3.
Medicamentele concomitente care pot afecta funcția renală, pot determina modificări hemodinamice semnificative sau inhiba transportul renal și cresc expunerea sistemică la metformin, trebuie utilizate cu precauție (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN
nu trebuie trataţi cu vildagliptină/metformin (vezi pct. 4.8).
Monitorizarea enzimelor hepatice
Au fost raportate rare cazuri de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită) la vildagliptin. În aceste cazuri, pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor funcţiei hepatice (TFH) au revenit la normal după întreruperea tratamentului. TFH trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu vildagliptină/metformin pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu vildagliptină/metformin funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu vildagliptină/metformin. Pacienţii care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea vildagliptină/metformin.
După renunţarea la tratamentul cu Diptivil Duo şi normalizarea valorilor TFH, tratamentul cu Diptivil Duo nu trebuie reiniţiat.
Boli dermatologice
În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremităţilor maimuţelor, pentru vildagliptin s- a raportat apariţia de leziuni cutanate, incluzând pustule şi ulceraţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu a fost observată o incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există experienţă limitată la pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. Cu toate acestea, au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia.
Pancreatită acută
Administrarea vildagliptinei a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție pacienţilor cu antecedente de pancreatită acută.
Hipoglicemie
Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se administrează vildagliptin în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.
Intervenţii chirurgicale
Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune pentru vildagliptină/metformin. Următoarele informaţii reflectă datele disponibile referitoare la substanţele active individuale.
Vildagliptina
Vildagliptina are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece vildagliptina nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau induce enzimele CYP 450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime.
Rezultatele studiilor clinice efectuate cu antidiabetice orale pioglitazonă, metformin şi gliburidă în asociere cu vildagliptin nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic la populaţia ţintă.
Studiile de interacţiune medicamentoasă cu digoxina (substrat P-glicoproteic) şi warfarina (substrat CYP2C9) efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic după administrarea concomitentă de vildagliptin.
La subiecţii sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile cu amlodipină, ramipril, valsartan şi simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de
vedere clinic în urma administrării concomitente cu vildagliptin. Oricum, acest lucru nu s-a observat
la populaţia ţintă.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA
Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent
inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8).
Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul vidagliptinei de reducere a glicemiei poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, produşi tiroidieni şi simpatomimetice.
Metformin
Asocieri nerecomandate Alcool etilic
Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus
alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.
Substanțe de contrast iodate
Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită precauţii la utilizare
Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.
Glucocorticoizii, beta-2-agoniştii şi diureticele au o activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat şi trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă a glucozei sanguine, în special la începutul tratamentului. Dacă este necesar, este posibil ca doza de vildagliptină/metformin să trebuiască să fie modificată în timpul tratamentului concomitent şi la întreruperea acestuia.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot scădea concentraţiile glucozei sanguine. Dacă este necesar, doza medicamentului antihiperglicemic trebuie modificată în timpul tratamentului cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia.
Utilizarea concomitentă a medicamentelor care interferează cu sistemele de transport tubular renal obișnuit implicate în eliminarea renală a metforminei (de exemplu, transportor cationic organic-2 [OCT2]/inhibitori de extruziune multidrog și de toxină [MATE], cum ar fi ranolazina, vandetanib, dolutegravir și cimetidina) ar putea crește expunerea sistemică la metformină.
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea vildagliptină/metformin la femeile gravide. În cazul vildagliptinei, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari. În cazul metforminei, studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Studiile la animale efectuate cu vildagliptin şi metformin nu au indicat semne de teratogenitate, ci efecte fetotoxice la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. vildagliptină/metformin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Studiile la animale au evidenţiat excreţia în lapte atât a metforminei, cât şi a vildagliptinei. Nu se cunoaşte dacă vildagliptina se excretă în laptele uman, dar metformina se excretă în laptele matern la om în cantităţi mici. Datorită atât potenţialului risc de hipoglicemie la nou-născut asociat metforminei, cât şi lipsei datelor la om referitoare la acţiunea vildagliptinei, vildagliptină/metformin nu trebuie utilizat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii pentru vildagliptină/metformin privind efectul asupra fertilităţii la om (vezi
pct. 5.3).
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care pot prezenta ameţeală ca reacţie adversă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
Rezumatul profilului de siguranţă
Datele de siguranță au fost obținute de la un total de 6 197 de pacienți expuși la vildagliptină
/metformin în studii randomizate controlate cu placebo. Dintre acești pacienți, 3 698 pacienți au primit vildagliptină/metformin și 2 499 pacienți au primit placebo/metformin.
Nu au existat studii clinice terapeutice efectuate cu vildagliptină/metformin. Cu toate acestea, a fost demonstrată bioechivalenţa vildagliptină/metformin cu vildagliptina şi metformina administrate concomitent (vezi pct. 5.2).
Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare şi trecătoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Nu s-a constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza zilnică.
Utilizarea vildagliptinului este asociată cu riscul de dezvoltare a pancreatitei. Acidoză lactică a fost raportată în urma utilizării metforminei, în special la pacienţii cu insuficienţă renală subiacentă (vezi pct. 4.4).
Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin în cadrul studiilor dublu orb în monoterapie şi ca tratamente adjuvante sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţa absolută. Reacţiile adverse prezentate în Tabelul 5 se bazează pe informaţia disponibilă din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformin existent în UE. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1 Reacții adverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat vildagliptin și metformin (sub formă de monocomponente sau în combinație cu doză fixă) sau în asociere cu alte tratamente antidiabetice, în studiile clinice și în experiența de după punerea pe piață
| Clasificarea MedDRA peaparate, sisteme și organe | Frecvență |
| Infecții și infestări | |
| Infecții ale tractului superior respirator | Frecvente |
| Nasofaringită | Frecvente |
| Metabolism și tulburărio de nutriție | |
| Hipoglicaemie | Mai puțin frecvente |
| Pierderea apetitutului | Mai puțin frecvente |
| Scăderea absorbției de vitamina B12 și acidlactic | Foarte rare* |
| Tulburări ale sistemului nervos | |
| Amețeală | Frecvente |
| Dureri de cap | Frecvente |
| Tremor | Frecvente |
| Gust metalic | Mai puțin frecvente |
| Tulburări gastro-intestinale | |
| Stare de vomă | Frecvente |
| Diaree | Frecvente |
| Greață | Frecvente |
| Boli de reflux gastro-esofagian | Frecvente |
| Flatulență | Frecvente |
| Constipatie | Frecvente |
| Abdominal pain including upper | Frecvente |
| Pancreatită | Mai puțin frecvente |
| Tulburări hepatobiliare | |
| Hepatită | Mai puțin frecvente |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | |
| Hiperhidroză | Frecvente |
| Prurit | Frecvente |
| Mâncărimi | Frecvente |
| Dermatită | Frecvente |
| Eritem | Mai puțin frecvente |
| Urticariae | Mai puțin frecvente |
| Leziuni cutanate exfoliative și buloase, inclusiv pemfigoid bulos | Cu frecvență necunoscutㆠ|
| Vasculită cutanată | Cu frecvență necunoscută † |
| Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | |
| Atralgie | Frecvente |
| Mialgie | Mai puțin frecvente |
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | |
| Astenie | Frecvente |
| Oboseală | Mai puțin frecvente |
| Înțepături | Mai puțin frecvente |
| Edem periferic | Mai puțin frecvente |
| Investigații diagnostice | |
| Teste anormale ale funcției hepatice | Mai puțin frecvente |
| * Reacții adverse raportate la pacienții cărora li sa administrat metformin în monoterapie și care nu au fost observate la pacienții cărora li s-a administrat vildalgiptin+metformin în doză fixă.Consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformină pentru informații suplimentare.† Pe baza experienței postmarketing. | |
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Vildagliptin
Insuficiență hepatica
Au fost raportate cazuri rare de disfuncție hepatică (inclusiv hepatită) cu vildagliptin. În aceste cazuri, pacienții au fost în general asimptomatici, fără sechele clinice, iar funcția hepatică a revenit la normal după întreruperea tratamentului. În datele din studiile controlate cu monoterapie și terapie suplimentară cu o durată de până la 24 de săptămâni, incidența creșterilor ALT sau AST ≥ 3x LSN (clasificată ca prezentă la cel puțin 2 măsurători consecutive sau la vizita finală în timpul tratamentului) a fost de 0,2 %, 0,3% și 0,2% pentru vildagliptin 50 mg o dată pe zi, vildagliptin 50 mg de două ori pe zi și, respectiv, toți comparatorii. Aceste creșteri ale transaminazelor au fost în general asimptomatice, de natură neprogresivă și nu sunt asociate cu colestază sau icter.
Angioedem
Au fost raportate cazuri rare de angioedem la vildagliptin la o rată similară cu cea a grupului de control. O proporție mai mare de cazuri a fost raportată când vildagliptin a fost administrat în asociere cu un inhibitor ECA. Majoritatea evenimentelor au fost de severitate uşoară şi s-au rezolvat cu tratamentul continuu cu vildagliptin.
Hipoglicemie
Hipoglicemia a fost mai puțin frecventă când vildagliptin (0,4%) a fost utilizat ca monoterapie în studii comparative controlate de monoterapie cu un comparator activ sau placebo (0,2%). Nu au fost raportate evenimente severe sau grave de hipoglicemie. Când a fost utilizat ca adjuvant la metformină, hipoglicemia a apărut la 1% dintre pacienții tratați cu vildagliptin și la 0,4% dintre pacienții tratați cu placebo. Când a fost adăugată pioglitazonă, hipoglicemia a apărut la 0,6% dintre pacienții tratați cu vildagliptin și la 1,9% dintre pacienții tratați cu placebo. Când a fost adăugată sulfoniluree, hipoglicemia a apărut la 1,2% dintre pacienții tratați cu vildagliptin și la 0,6% dintre pacienții tratați cu placebo. Când s-au adăugat sulfoniluree și metformină, a apărut hipoglicemie la 5,1% dintre pacienții tratați cu vildagliptin și la 1,9% dintre pacienții tratați cu placebo. La pacienţii care au luat vildagliptin în asociere cu insulină, incidenţa hipoglicemiei a fost de 14% pentru vildagliptin şi de 16% pentru placebo.
Metformin
Scăderea absorbției vitaminei B12
O scădere a absorbției vitaminei B12 cu scăderea nivelurilor serice a fost observată foarte rar la pacienții care au fost tratați cu metformină pe o perioadă lungă de timp. Se recomandă luarea în considerare a unei astfel de etiologii dacă un pacient prezintă anemie megaloblastică.
Funcția hepatică
Au fost raportate cazuri izolate de anomalii ale testelor funcției hepatice sau de hepatită care se rezolvă la întreruperea tratamentului cu metformin.
Tulburări gastrointestinale
Reacțiile adverse gastrointestinale apar cel mai frecvent în timpul inițierii terapiei și se remit spontan în majoritatea cazurilor. Pentru a le preveni, se recomandă ca metforminul să fie administrat în 2 doze zilnice în timpul sau după mese. O creștere lentă a dozei poate îmbunătăți, de asemenea, tolerabilitatea gastrointestinală.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul cu vildagliptină and metformin. Vildagliptin
Informaţiile privind supradozajul cu vildagliptină sunt limitate.
Simptome
Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului cu vildagliptin au fost preluate dintr-un studiu de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat vildagliptin timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri individuale de parestezie uşoară şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei. La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la picioare şi mâini şi creşteri ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK), AST, proteinei C-reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat edem la nivelul picioarelor, cu parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale analizelor de laborator au dispărut fără tratament după întreruperea administrării medicamentului din cadrul studiului.
Metformin
Un supradozaj mare cu metformină (sau în cazul unui risc coexistent de acidoză lactică) poate produce acidoză lactică, care reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.
Tratament
Cea mai eficace metodă de eliminare a metforminei este hemodializa. Cu toate acestea, vildagliptina nu poate fi eliminată prin hemodializă, deşi principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151) poate fi eliminat astfel. Se recomandă tratament de susţinere.
Proprietăți farmacologice - DIPTIVIL 50mg/850mg
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, asocieri de
antidiabetice orale, codul ATC: A10BD08
Mecanism de acţiune
Vildagliptin/metformin asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune complementare pentru ameliorarea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: vildagliptina, membru al clasei potenţatori insulari, şi clorhidrat de metformin, membru al clasei biguanide.
Vildagliptina, un membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi selectiv al dipeptidil-peptidazei-4 (DPP-4). Metformina acţionează în principal prin scăderea producţiei hepatice endogene de glucoză.
Efecte farmacodinamice
Vildagliptin
Vildagliptina, acţionează în principal prin inhibarea DPP-4, enzima responsabilă pentru degradarea hormonilor de tip incretin GLP-1 („glucagon-like peptide-1”, peptidă de tipul glucagonului-1) şi GIP („glucose-dependent insulinotropic polypeptide”, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză).
Administrarea de vildagliptin conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4 determinând valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 şi GIP.
Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptina creşte sensibilitatea celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză.
Tratamentul cu vildagliptin 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit semnificativ markerii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-β („Homeostasis Model Assessment- β”, Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă orală cu determinări frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptin nu stimulează secreţia de insulină şi nu reduce valorile glucozei.
Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creşte, de asemenea, sensibilitatea celulelor alfa la glucoză, determinând o mai mare secreţie de glucagon adecvată glucozei.
Îmbunătăţirea creşterii raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor crescute ale hormonilor de tip incretin determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi postprandiale, conducând la o valoare redusă a glicemiei.
În timpul tratamentului cu vildagliptină nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii conţinutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.
Metformin
Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând valorile glucozei plasmatice bazale şi postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu produce hipoglicemie sau creşterea greutăţii corporale.
Metformina poate exercita efectul său de reducere a glicemiei prin trei mecanisme:
-
prin reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;
-
în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, ameliorând captarea şi utilizarea
periferică a glucozei;
-
prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei.
Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei şi măreşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 şi GLUT-4).
La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate pe termen mediu sau lung: metformina scade valorile serice ale colesterolului total, LDL colesterolului şi al trigliceridelor.
Studiul prospectiv UKPDS randomizat (UK Prospective Diabetes Study - Studiu prospectiv al diabetului realizat în Marea Britanie) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al
glucozei sanguine în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformin, după eşecul regimului alimentar ca tratament exclusiv, a indicat:
-
o scădere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0023, şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0034;
-
o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului: metformin 7,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, p=0,017;
-
o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformin 13,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar 20,6 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,011) şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,021);
-
o scădere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin 11 evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 18 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,01).
Eficacitate şi siguranţă clinică
Vildagliptina adăugată la pacienţii al căror control glicemic nu a fost satisfăcător în pofida tratamentului cu metformin în monoterapie a condus, după un tratament de 6 luni, la reduceri medii suplimentare statistic semnificative ale HbA1c în comparaţie cu placebo (diferenţe între grupuri de - 0,7% până la -1,1% pentru vildagliptin 50 mg, respectiv, 100 mg). Proporţia pacienţilor care au obţinut o scădere a valorii HbA1c ≥ 0,7% faţă de valoarea iniţială a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic în ambele grupuri tratate cu vildagliptin plus metformină (46%, respectiv, 60%), faţă de grupul tratat cu metformin plus placebo (20%).
Într-un studiu de 24 săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu pioglitazonă (30 mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformin (doza zilnică medie: 2020 mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA1c de 8,4%, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,9% cu vildagliptin adăugată la metformină şi de -1,0% cu pioglitazonă adăugată la metformin. S-a observat o creştere medie a greutăţii de +1,9 kg la pacienţii care au primit pioglitazonă adăugată la metformin comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au primit vildagliptin adăugat la metformin.
Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu glimepiridă (până la 6 mg/zi - doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformin (doza zilnică medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,4% cu vildagliptin administrată suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar metforminei, faţă de o valoare de bază de HbA1c 7,3%. Modificările de greutate au fost de -0,2 kg la administrarea de vildagliptin comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă. Incidenţa hipoglicemiei a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu vildagliptin (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu glimepiridă (16,2%). La sfârşitul studiului (2 ani), valoarea HbA1c a fost similară valorilor iniţiale în ambele grupuri de tratament, dar modificările privind greutatea şi hipoglicemia au fost menţinute.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 de săptămâni, vildagliptina (50 mg de două ori pe zi) a fost comparată cu gliclazida (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu metformin (doză iniţială de metformină 1928 mg/zi). După un an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,81% în cazul vildagliptinei adăugat tratamentului cu metformin (valoarea HbA1c la începutul tratamentului 8,4%) şi de -0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului 8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (95% ÎI -0,11 – 0,20).
Modificările de greutate au fost de +0,1 kg în cazul administrării de vildagliptin, comparativ cu
modificările de greutate de +1,4 kg în cazul administrării de gliclazidă.
În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în combinaţie de doze fixe de vildagliptin şi metformin (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de două ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii neexpuşi la medicament. Combinaţia vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg de două ori pe zi a scăzut valoarea HbA1c cu -1,82%, combinaţia vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg de două ori pe zi a scăzut cu - 1,61%, metformină 1000 mg de două ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptina 50 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,09% faţă de valoarea medie a HbA1c de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea HbA1c observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥10,0% a fost mai mare.
A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 318 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu metformin (≥1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥4 mg zilnic). Vildagliptina administrată în asociere cu metformin şi glimepiridă a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. Scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%.
La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 s-a efectuat un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb (VERIFY), cu durata de cinci ani, pentru a evalua efectul unei terapii combinate precoce cu vildagliptin și metformină (N = 998) în raport cu terapia inițială standard cu metformină, urmată de o combinație cu vildagliptin (grup de tratament secvențial) (N = 1 003) la pacienții recent diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2. Regimul combinat cu vildagliptină 50 mg de două ori pe zi, plus metformină, a dus la o reducere relativă semnificativă statistic și clinic a pericolului pentru "timpul până la confirmarea eșecului tratamentului inițial" (valoarea HbA1c ≥7%) față de metformină în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, care nu au administrat tratament, pe durata studiului de 5 ani (RR [IÎ 95%]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidența eșecului inițial al tratamentului (valoare HbA1c ≥7%) a fost de 429 (43,6%) pacienți din grupul de tratament la care s-a administrat terapie asociată și de 614 (62,1%) pacienți din grupul de tratament secvențial.
A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 449 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptinei (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu o doză dublă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41 unităţi), cu administrarea concomitentă de metformin (N=276) sau fără administrarea concomitentă de metformin (N=173). Vildagliptina administrată în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. În cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformin, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la populaţia generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a administrat vildagliptin, respectiv placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptin nu au prezentat luare în greutate (+0,2 kg) în timp ce pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere în greutate (-0,7 kg).
În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 de săptămâni, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 mai avansat, necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza medie zilnică de insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA1c când s-a adăugat vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) la insulină a fost statistic semnificativ mai mare la administrarea de placebo plus insulină (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a administrat vildagliptin decât în cea în care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).
Risc cardiovascular
A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent şi prospectiv, care a cuprins 37 studii clinice de fază III și IV în care medicamentul s-a administrat în monoterapie și în terapie combinată, cu durata de până la 2 ani (expunere medie 50 săptămâni pentru vildagliptin și 49 săptămâni pentru comparatori). Meta-analiza a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptin nu a fost asociată cu o creştere a riscului cardiovascular comparativ cu comparatorii. Criteriul final compozit al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM) stabilite, inclusiv infarct miocardic acut, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru
vildagliptin comparativ cu comparatorii combinaţi activi şi placebo [raport de risc Mantel–Haenszel (M-H RR) 0,82 (interval de încredere 95%, 0,61-1,11)]. Un ECAM a apărut la 83 din 9599 (0,86%) pacienți tratați cu vildagliptin și la 85 din 7102 (1,20%) pacienții tratați cu comparator. Evaluarea fiecărui component individual ECAM nu a evidențiat niciun risc crescut (M-H RR similar).
Evenimente confirmate de insuficiență cardiacă (IC), definite ca IC care necesită spitalizare sau nou debut al IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptin și la 32 (0,45%) pacienți tratați cu comparator, cu M-H RR 1,08 (IÎ 95%, 0,68-1,70).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vildagliptin în combinaţie cu metformin la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Vildagliptin/metformin
Absorbţie
S-a demonstrat bioechivalenţa între vildagliptină/metformin în trei concentraţii (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg şi 50 mg/1000 mg) şi asocierea liberă de vildagliptin şi clorhidrat de metformin comprimate în doze corespunzătoare.
Alimentele nu afectează procentul şi viteza de absorbţie a vildagliptinei din Diptivil Duo. Viteza şi procentul de absorbţie a metforminei din vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg au fost scăzute la administrarea împreună cu alimente, după cum se reflectă prin scăderea Cmax cu 26%, a ASC cu 7% şi Tmax întârziat (2,0 până la 4,0 ore).
Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din
vildagliptin/metformin. Vildagliptin
Absorbţie
În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptina se absoarbe rapid cu concentraţii plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC). Administrarea vildagliptinei împreună cu alimente a condus la o scădere a Cmax (19%), comparativ cu administrarea à jeune. Cu toate acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de vedere clinic, astfel încât vildagliptina se poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea absolută este de 85%.
Distribuţie
Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptinei este mică (9,3%) şi vildagliptina se distribuie în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie al vildagliptinei (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie extravasculară.
Metabolizare
La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptin, reprezentând 69% din doză. Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv şi este produsul de hidroliză al porţiunii ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de produsul de hidroliză al amidei (4% din doză). DPP-4 contribuie parţial la hidroliza vildagliptinei, după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s- au utilizat şobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptin nu este metabolizată de enzimele CYP 450 într-o
măsură cuantificabilă şi, în consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptinei nu se anticipează a fi afectat de administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP
450. Studiile in vitro au demonstrat că vildagliptina nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este puţin probabil ca vildagliptina să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4/5.
Eliminare
În urma administrării orale de [14C] vildagliptin, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi 15% din doză s-a regăsit în fecale. Excreţia renală a vildagliptinei nemetabolizate a reprezentat 23% din doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi,
clearance-ul plasmatic şi renal total al vildagliptinei este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare în urma administrării orale este de aproximativ 3 ore.
Liniaritate/Non-liniaritate
Cmax a vildagliptinei şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au
crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice.
Caracteristici la pacienţi
Sex: Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica vildagliptinei între subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă şi de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de sex.
Vârstă: La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥ 70 ani), expunerea totală la vildagliptin (100 mg o dată pe zi) a crescut cu 32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri (18-40 ani). Însă, aceste modificări nu sunt considerente relevante din punct de vedere clinic. Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de vârstă.
Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Child-Pugh A-C) nu au fost modificări clinice semnificative (maxim ~30%) în timpul expunerii la vildagliptin.
Insuficienţă renală: La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, expunerea sistemică la vildagliptin a fost crescută (Cmax 8-66%; ASC 32-134%) şi clearance-ul corporal total a fost redus în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală.
Etnie: Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii vildagliptinei.
Metformin
Absorbţie
În urma administrării orale a unei doze de metformin, concentraţia plasmatică maximă (Cmax ) este atinsă după aproximativ 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat cu 500 mg metformină este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. În urma administrării orale a unei doze, fracţiunea neabsorbită regăsită în fecale a fost de 20-30%.
În urma administrării orale, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbţiei metforminei este nonliniară. La dozele şi graficele de administrare obişnuite ale metforminei, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24- 48 ore şi sunt, în general, mai mici de 1 µg/ml. În studii clinice controlate, valorile plasmatice maxime ale metforminei (Cmax) nu au depăşit 4 µg/ml, chiar şi la doze maxime.
Alimentele întârzie şi scad puţin procentul de absorbţie al metforminei. În urma administrării unei doze de 850 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost cu 40% mai mici, ASC a scăzut cu 25%,
iar timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost prelungit cu 35 minute. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei scăderi.
Distribuţie
Proporţia de legare de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se repartizează în eritrocite. Volumul mediu de distribuţie (Vd) s-a situat între 63–276 litri.
Metabolizare
Metformina se excretă nemetabolizată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om.
Eliminare
Metformina este eliminată prin excreţie renală. Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/minut, indicând faptul că metformina se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În urma administrării orale a unei doze, timpul terminal aparent de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este redusă, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, conducând la concentraţii crescute de metformin în plasmă.
Date preclinice de siguranţă
La animale, au fost realizate studii cu durată de până la 13 săptămâni cu substanţele asociate în vildagliptin/metformin. Nu s-au identificat alte toxicităţi asociate acestei combinaţii. Următoarele date reprezintă rezultate din studii efectuate separat cu vildagliptin sau metformin.
Vildagliptin
La câini, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doză „fără efect toxic” de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om, pe baza Cmax).
S-a observat acumularea de macrofagi alveolari spongioşi în plămâni la şobolani şi şoareci. La şobolan, doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om, pe baza ASC) şi la şoarece de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om).
La câine, s-au observat simptome gastro-intestinale, în special fecale moi, fecale mucoide, diaree şi, la doze mai mari, sânge în fecale. Nu a fost stabilită o doză fără efect toxic.
Vildagliptina nu s-a dovedit a fi mutagenă în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind genotoxicitatea.
Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan nu a indicat semne de afectare a fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii cauzată de vildagliptin. Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolan şi iepure. La şobolani, s-a observat o incidenţă crescută a semnelor de rahitism, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale materne, la o doză fără efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepure, s-au observat scăderea greutăţii fetale şi modificări scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa toxicităţii materne severe, cu o doză fără efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu de dezvoltare pre- şi postnatală a fost realizat la şobolan. Rezultatele au fost observate numai în asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥ 150 mg/kg şi au inclus o scădere temporară a greutăţii corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1.
Un studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şobolan, cu doze orale de până la 900 mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă recomandată). Nu s- au observat creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite vildagliptinei. Un alt studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şoarece, cu doze orale de până la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenţă crescută a hemangiosarcoamelor şi adenocarcinoamelor mamare, la o doză fără
efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenţa crescută a acestor tumori la şoarece nu se consideră a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii vildagliptinei şi a principalului său metabolit, a apariţiei tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor mari de expunere sistemică la care au fost observate tumorile.
În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni la maimuţe cynomolgus, s-au înregistrat leziuni cutanate la doze ≥ 5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la extremităţi (mâini, picioare, urechi şi coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu expunere ASC la om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile în pofida continuării tratamentului şi nu au fost asociate cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamări, cruste şi ulceraţii la nivelul cozii cu modificări histopatologice asociate au fost observate la doze ≥ 20 mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea ASC la om la doza de 100 mg). Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥ 80 mg/kg şi zi.
Leziunile cutanate nu au fost reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg şi zi în timpul unei perioade de recuperare de 4 săptămâni.
Metformină
Datele non-clinice referitoare la metformină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere și dezvoltare.
