DAGRADUO 100 mg/10 mg COMPR. FILM.
Informații referitoare la prescripția medicală
Lista de compensare
Emitere de informaţii
Restricţii pe bază de rețetă
Interacțiuni cu
Alte informații
Numele medicamentului
Forma farmaceutică
Deținătorul de licență
Data ultimei actualizări a RCP-ului
Utilizați aplicația Mediately
Obțineți mai rapid informații despre medicamente.
Peste 36k recenzii
RCP - DAGRADUO 100mg/10mg
Dagraduo este indicat la adulții cu vârsta de 18 ani și peste pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice, ca terapie de substituție la pacienții controlați în mod adecvat cu dapagliflozin și sitagliptin administrate concomitent la același nivel de doză ca în asociere, dar sub formă de comprimate separate.
Doze
Doza recomandată este un comprimat cu 100 mg sitagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi (vezi pct. 4.8).
Doza omisă
Dacă se omite o doză și mai sunt ≥ 12 ore până la următoarea doză, doza trebuie utilizată. Dacă este omisă o doză și sunt < 12 ore până la următoarea doză, doza omisă nu trebuie utilizată şi următoarea doză trebuie administrată la momentul obișnuit.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Tratamentul cu Dagraduo nu trebuie inițiat la pacienții cu rata filtrării glomerulare (RFG) <
60 ml/minut și trebuie întrerupt la pacienții cu valori ale RFG aflate persistent sub 45 ml/minut. De
asemenea, nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (vezi pct. 4.4 și
5.2).
Insuficiență hepatică
Acest medicament poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului. Acesta nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4).
Vârstnici
Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de vârstă. Funcția renală și riscul depleției volemice trebuie luate în considerare (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea acestui medicament la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Dagraduo se administrează pe cale orală, o dată pe zi. Poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi.
Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la orice inhibitor al dipeptil peptidazei 4 (DPP4) (vezi pct. 4.4. și 4.8).
Dagraduo nu trebuie utilizat de pacienții cu diabet zaharat de tip 1 (vezi „Cetoacidoză diabetică” la
pct. 4.4).
Insuficiență renală
Eficacitatea glicemică a dapagliflozin este dependentă de funcția renală, iar eficacitatea este redusă la pacienții cu insuficiență renală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct.4.2). Dintre pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG < 60 ml/minut), o proporție mai mare de pacienți tratați cu dapagliflozin a avut reacții adverse legate de creșterea concentrației plasmatice a creatininei, fosforului, hormonului paratiroidian (PTH) și hipotensiune arterială, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Acest medicament nu trebuie inițiat la pacienți cu o RFG < 60 ml/minut și trebuie întrerupt la pacienții cu valori ale RFG aflate persistent sub
45 ml/minut.
Combinația în doză fixă sitagliptin/dapagliflozin nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/minut) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST).
Utilizarea la pacienți cu insuficiență hepatică
Experiența din studiile clinice efectuate la pacienții cu insuficiență hepatică este limitată. Expunerea la dapagliflozin este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Combinația în doză fixă sitagliptin/dapagliflozin poate fi utilizată la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).
Pancreatită acută
Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute: durere
abdominală persistentă, severă. S-a observat remiterea pancreatitei după întreruperea tratamentului cu sitagliptin (cu sau fără tratament de susţinere), dar au fost raportate cazuri foarte rare de pancreatită necrozantă sau hemoragică şi/sau deces. În cazul în care se suspectează pancreatita, trebuie întreruptă administrarea Dagraduo și a altor medicamente potențial suspecte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Dagraduo nu trebuie reînceput. Trebuie manifestată prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
Utilizarea la pacienți cu risc de depleție volemică și/sau hipotensiune arterială
Dapagliflozin crește diureza, care ar putea duce la scăderea ușoară a tensiunii arteriale observată în studiile clinice (vezi pct. 5.1). Aceasta poate fi mai pronunțată la pacienții cu concentrații foarte mari ale glucozei sanguine.
Se recomandă prudență în cazul pacienților la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin constituie un risc, cum sunt pacienții sub tratament cu medicamente antihipertensive cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienții vârstnici.
În cazul unor afecțiuni intercurente care pot duce la depleție volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale) se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, prin examen clinic, măsurare a tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit și electroliți). Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament la pacienții care dezvoltă depleție volemică până când aceasta este corectată (vezi pct.4.8).
Cetoacidoză diabetică
La pacienții tratați cu inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2), inclusiv dapagliflozin, au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri care au pus viața în pericol și cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, prezentarea afecțiunii a fost atipică, cu valori ale glicemiei doar moderat crescute, sub 14 mmol/l (250 mg/dl).
Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobișnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge. La pacienții cu suspiciune sau diagnostic de CAD, tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt imediat.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care sunt spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți, se recomandă monitorizarea cetonelor. Este de preferat măsurarea valorilor cetonelor din sânge față de valorile din urină. Tratamentul cu dapagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.
Înaintea inițierii tratamentului cu acest medicament, trebuie luate în considerare antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoză.
Pacienții care pot avea un risc mai mare de CAD includ pacienți cu rezervă scăzută de celule beta- pancreatice funcționale (de exemplu, pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu nivel scăzut al peptidului C sau cu diabet latent autoimun al adulților (DLAA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienți cu afecțiuni care determină un aport alimentar restricționat sau deshidratare severă, pacienți pentru care dozele de insulină sunt reduse și pacienți cu necesar crescut de insulină din cauza unor afecțiuni medicale acute, intervenții chirurgicale sau abuzului de alcool. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu prudență la acești pacienți.
Nu este recomandată reluarea tratamentului cu un inhibitor SGLT2 la pacienții care au prezentat CAD în timpul tratamentului cu un inhibitor SGLT2, cu excepția situației în care un alt factor precipitant clar este identificat și soluționat.
Siguranța și eficacitatea combinației în doză fixă sitagliptin/dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite, iar aceasta nu trebuie utilizată pentru tratamentul pacienților cu diabet
zaharat de tip1. În studiile cu dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1, CAD a fost raportată
în mod frecvent.
Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)
După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrenă Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2 (vezi pct. 4.8). Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice.
Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Dagraduo și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).
Reacţii de hipersensibilitate
Acest medicament este contraindicat la pacienții care au prezentat reacții de hipersensibilitate grave la
orice inhibitor al DPP-4 (vezi pct 4.3).
După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptin au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson (vezi pct.4.8). Debutul acestor reacţii a apărut în primele 3 luni după iniţierea tratamentului, unele raportări apărând după prima doză. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate, trebuie întreruptă administrarea Dagraduo. Trebuie analizate alte cauze posibile ale evenimentului și trebuie instituit un tratament alternativ pentru diabetul zaharat.
Infecții ale tractului urinar
Excreția urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar (vezi pct. 4.8); de aceea, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.
Vârstnici (≥ 65ani)
Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariție a depleției volemice și sunt mai susceptibili de a fi tratați cu diuretice.
Pacienții vârstnici au o probabilitate mai mare de a avea disfuncție renală și/sau de a fi tratați cu medicamente antihipertensive care pot cauza modificări ale funcției renale, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și antagoniștii receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (ARA). Aceleași recomandări, referitoare la funcția renală, sunt valabile pentru pacienții vârstnici ca și în cazul tuturor pacienților (vezi pct. 5.2).
Pemfigoid bulos
După punerea pe piaţă au existat raportări de pemfigoid bulos la pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai DPP-4, inclusiv sitagliptin. Dacă se suspectează pemfigoid bulos, tratamentul cu Dagraduo trebuie întrerupt.
Insuficiență cardiacă
Experiența cu dapagliflozin în insuficiența cardiacă clasa IV NYHA este limitată.
Cardiomiopatie infiltrativă
Pacienții cu cardiomiopatie infiltrativă nu au fost incluși în studii.
Valori crescute ale hematocritului
Creșterea valorilor hematocritului a fost observată în cazul tratamentului cu dapagliflozin (vezi pct. 4.8). Pacienții cu creșteri marcate ale valorilor hematocritului trebuie monitorizați și investigați pentru boala hematologică de bază.
Amputații ale membrelor inferioare
O creștere a cazurilor de amputație la nivelul membrelor inferioare (în principal, a degetului de la picior) a fost observată în studiile clinice pe termen lung în desfășurare, cu alți inhibitori ai SGLT2. Nu se cunoaște dacă acest lucru constituie un efect de clasă. Este importantă consilierea pacienților cu diabet în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.
Utilizarea cu medicamente cunoscute că determină hipoglicemie
În studiile clinice în care s-a administrat sitagliptin în monoterapie şi în cadrul tratamentului asociat cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin şi/sau un agonist PPARγ), frecvenţele de apariţie a hipoglicemiei raportate pentru sitagliptin au fost similare cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo.
Atât sitagliptin, cât și dapagliflozin pot crește individual riscul de hipoglicemie atunci când se asociază cu un secretagog de insulină (vezi pct. 4.8). Dacă acest medicament este utilizat în asociere cu un secretagog de insulină (sulfoniluree), poate fi necesară reducerea dozei de sulfoniluree pentru scăderea riscului de hipoglicemie.
Determinări urinare de laborator
Din cauza mecanismului de acțiune a dapagliflozinei, la pacienții care utilizează acest medicament, testul glucozei în urină va fi pozitiv.
Interacțiuni farmacodinamice
Diuretice
Dapagliflozin poate potența efectul diuretic al tiazidei și diureticelor de ansă și poate crește riscul de deshidratare și hipotensiune arterială (vezi pct.4.4).
Insulina și secretagogi ai insulinei
Insulina și secretagogii insulinei de tipul sulfonilureicelor provoacă hipoglicemie. De aceea, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau secretagog al insulinei pentru reducerea riscului de hipoglicemie, în cazul administrării în asociere cu Dagraduo la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct.4.4 și 4.8).
Interacțiuni farmacocinetice
Metabolizarea dapagliflozin are loc în principal prin glucuronoconjugare mediată de UDP
glucuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).
În studiile in vitro, dapagliflozin nu a avut acțiune inhibitoare asupra izoenzimelor (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ale citocromului P450, și nici
acțiune inductoare asupra izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. De aceea, nu se anticipează ca dapagliflozin să modifice eliminarea metabolică a medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate prin intermediul acestor enzime.
Efectul altor medicamente asupra sitagliptin sau dapagliflozin
Dapagliflozin
Studiile privind interacțiunile efectuate la subiecți sănătoși care au utilizat în principal un design cu doză unică, sugerează că farmacocinetica dapagliflozin nu este modificată de către metformin, pioglitazonă, sitagliptin, glimepiridă, vogliboză, hidroclorotiazidă, bumetanid, valsartan sau simvastatină.
După administrarea dapagliflozin concomitent cu rifampicină (un inductor al mai multor transportori activi și al unor enzime care contribuie la metabolizarea medicamentelor) s-a observat o scădere cu 22% a expunerii sistemice la dapagliflozin (ASC), dar fără efect semnificativ clinic asupra excreției
urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor. Nu se așteaptă un efect clinic relevant cu alți inductori (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital).
După administrarea dapagliflozin concomitent cu acid mefenamic (un inhibitor al UGT1A9) s-a observat o creștere cu 55% a expunerii sistemice la dapagliflozin, dar fără efect semnificativ clinic asupra excreției urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor.
Sitagliptin
Datele clinice descrise mai jos sugerează că riscul pentru interacţiunile clinic semnificative prin administrarea asociată a acestor medicamente este mic.
Studiile in vitro au arătat că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu contribuţia CYP2C8. La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinului. Metabolizarea poate juca un rol semnificativ în eliminarea sitagliptin în insuficienţa renală severă sau boala renală în stadiu terminal (BRST). Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să altereze farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau BRST. Efectele inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în insuficienţa renală nu au fost evaluate într-un studiu clinic.
Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptin este un substrat al glicoproteinei-p şi al transportorului-3 al anionului organic (OAT3). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor semnificative clinic este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă de inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.
Metformin: Administrarea concomitentă a unor doze multiple de 1 000 mg metformin de două ori pe zi cu50 mg sitagliptin nu a modificat în mod semnificativ farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu diabetzaharat tip 2.
Ciclosporină: A fost efectuat un studiu pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor potent al glicoproteinei-p, asupra farmacocineticii sitagliptin. Administrarea unei doze orale unice de 100 mg sitagliptin concomitent cu o doză orală unică de 600 mg ciclosporină a crescut ASC şi Cmax ale sitagliptin cu aproximativ 29%, respectiv 68%. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptin nu au fost considerate clinic semnificative. Clearance-ul renal al sitagliptin nu s-a modificat în mod semnificativ. Aşadar, nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative cu alţi inhibitori ai glicoproteinei-p.
Efectul dapagliflozin asupra altor medicamente
Dapagliflozin
Dapagliflozin poate crește excreția renală de litiu și concentrațiile de litiu din sânge pot fi scăzute. Concentrația serică de litiu trebuie monitorizată mai frecvent după începerea administrării dapagliflozin și dozele trebuie ajustate. Se recomandă ca pacientul să se adreseze medicului care prescrie litiul, în vederea monitorizării concentrației serice de litiu.
În studiile privind interacțiunile efectuate la subiecți sănătoși, care au utilizat în principal un design cu doză unică, dapagliflozin nu a modificat farmacocinetica metforminului, pioglitazonei, sitagliptinei, glimepiridei, hidroclorotiazidei, bumetanidului, valsartanului, digoxinei (un substrat al gp-P) sau warfarinei (S-warfarină, un substrat al izoenzimei CYP2C9), sau efectele anticoagulante ale warfarinei, măsurate prin INR. Administrarea asociată a unei singure doze de dapagliflozin 20 mg și simvastatină (un substrat al izoenzimei CYP3A4) a determinat o creștere de 19% a ASC pentru simvastatină și o creștere de 31% a ASC pentru acid simvastatinic. Creșterea expunerilor la simvastatină și acid simvastatinic nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.
Interferența cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)
Monitorizarea controlului glicemic cu testul 1,5-AG nu este recomandată, deoarece valorile 1,5-AG sunt incerte în evaluarea controlului glicemic la pacienții care iau inhibitori SGLT2. Se recomandă utilizarea metodelor alternative pentru monitorizarea controlului glicemic.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.
Sitagliptin
Sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea zilnică a 0,25 mg digoxină concomitent cu 100 mg de sitagliptin zilnic, timp de 10 zile, ASC plasmatic al digoxinei a crescut în medie cu 11%, iar Cmax plasmatică în medie cu 18%. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate digoxinică trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.
Datele sugerează că in vitro, sitagliptin nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studii clinice, sitagliptin nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (organic cationic transporter - OCT). Sitagliptin poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei-p in vivo.
Sarcina
Nu există date despre utilizarea dapagliflozin și sitagliptin la gravide. Studiile cu dapagliflozin efectuate la șobolan au evidențiat un efect toxic asupra dezvoltării rinichilor în intervalul de timp care corespunde trimestrelor al doilea și al treilea de sarcină la om (vezi pct. 5.3). Studiile cu sitagliptin efectuate la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).
Riscul potențial pentru om este necunoscut. Prin urmare, Dagraduo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Dacă este detectată o sarcină, tratamentul cu Dagraduo trebuie întrerupt.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă dapagliflozin și sitagliptin și/sau metaboliții acestora se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidențiat eliminarea dapagliflozin/metaboliților săi în lapte, precum și existența unor efecte mediate farmacologic asupra puilor alăptați (vezi pct. 5.3). Studiile la animale au arătat excreția sitagliptinului în laptele matern. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Dagraduo nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Efectul dapagliflozin și sitagliptin asupra fertilității la om nu a fost studiat. Datele obţinute la animale nu sugerează un efect al tratamentului cu dapagliflozin sau sitagliptin asupra fertilităţii masculine şi feminine.
Dagraduo nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ţină cont de faptul că în studiile cu sitagliptin a fost raportată amețeală. În plus, pacienții trebuie informați asupra riscului de hipoglicemie dacă medicamentul este utilizat în asociere cu alte medicamente antidiabetice despre care se știe că determină hipoglicemie ( de exemplu, sulfoniluree sau insulină).
Rezumatul profilului de siguranță
Dapagliflozin
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice au fost infecţiile genitale.
Sitagliptin
Au fost raportate reacții adverse grave, inclusiv pancreatită și reacții de hipersensibilitate. Hipoglicemia a fost raportată în asociere cu sulfoniluree (4,7%-13,8%) şi insulină (9,6%) (vezi pct 4.4).
Lista tabelară a reacțiilor adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarelor convenții:
-
Foarte frecvente (≥ 1/10)
- Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
-
Mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100)
- Rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000)
-
Foarte rare (< 1/10 000)
-
Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).
| Clasificarea MedDRApe aparate, sisteme șiorgane | Reacții adverse | Frecvență | |
| Dapagliflozin | Sitagliptin | ||
| Infecții și infestări | Vulvovaginită, balanită și infecții genitale asociate*,1,2Infecție a tractuluiurinar*,1,3 | Frecvente | - |
| Infecție fungică** | Mai puțin frecvente | - | |
| Fasceită necrozantă care afectează perineul(gangrena Fournier)1,4 | Foarte rare | - | |
| Tulburări hematologice șilimfatice | Trombocitopenie | - | Rare |
| Tulburări alesistemului imunitar | Reacții de hipersensibilitate, inclusiv angioedem4,5 | - | Cu frecvenţă necunoscută |
| Tulburări metabolice și de nutriție | Hipoglicemie (atuncicând se administrează cu SU sau insulină)1,4 | Foarte frecvente | Frecvente |
| Depleție volemică1,6 | Mai puțin frecvente | - | |
| Sete | Mai puțin frecvente | - | |
| Cetoacidoză diabetică1,4,7 | Rare | - | |
| Tulburări alesistemului nervos | Amețeli | Frecvente | Mai puțin frecvente |
| Cefalee | - | Frecvente | |
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Boală pulmonară interstițială5 | - | Cu frecvență necunoscută |
| Tulburărigastrointestinale | Constipație** | Mai puțin frecvente | Mai puțin frecvente |
| Xerostomie** | Mai puțin frecvente | - | |
| Vărsături5 | - | Cu frecvență necunoscută | |
| Pancreatită acută4,5,8 | Cu frecvență necunoscută | ||
| Pancreatită hemoragică şi necrotică letală şi non- letală4,5 | Cu frecvență necunoscută | ||
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | Erupție cutanatătranzitorie4,5,9 | Frecvente | Cu frecvență necunoscută |
| Angioedem4,5 | Foarte rare | Cu frecvență necunoscută | |
| Prurit5 | - | Mai puțin frecvente | |
| Urticarie4,5 | - | Cu frecvență necunoscută | |
| Vasculită cutanată4,5 | - | Cu frecvență necunoscută | |
| Dermatită exfoliativă inclusiv sindromul Stevens-Johnson4,5 | Cu frecvență necunoscută | ||
| Pemfigoid bulos5 | - | Cu frecvență necunoscută | |
| Tulburări musculoscheletice șiale țesutului conjunctiv | Dorsalgie*,5 | Frecvente | Cu frecvență necunoscută |
| Artralgie5 | - | Cu frecvență necunoscută | |
| Mialgie5 | - | Cu frecvență necunoscută | |
| Artropatie5 | - | Cu frecvență necunoscută | |
| Tulburări renale și ale căilor urinare | Disurie | Frecvente | - |
| Poliurie*,10 | Frecvente | - | |
| Nicturie** | Mai puțin frecvente | - | |
| Nefrită tubulointerstițială | Foarte rare | - | |
| Funcție renală afectată5 | - | Cu frecvență necunoscută | |
| Insuficiență renală acută5 | Cu frecvență necunoscută | ||
| Tulburări alesistemului dereproducere și alesânului | Pruruit vulvovaginal** Pruruit genital** | Mai puțin frecvente | - |
| Investigații diagnostice | Creștere ahematocritului11 | Frecvente | |
| Scăderea clearance-ului creatininei renale în timpul fazei inițiale detratament1 | Frecvente | - | |
| Dislipidemie12 | Frecvente | ||
| Creștere a concentrației plasmatice a creatininei în timpul fazei inițialede tratament**,1 | Mai puțin frecvente | - | |
| Creștere a concentrațieiplasmatice a ureei** | Mai puțin frecvente | - | |
| Scăderea în greutate** | Mai puțin frecvente | - |
* Raportate la ≥ 2% dintre subiecți și ≥ 1% mai mult și la cel puțin 3 subiecți în plus tratați cu
dapagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo.
**Raportate de investigator ca fiind posibil legate, probabil legate sau legate de tratamentul studiului și raportate la ≥ 0,2% dintre subiecți și ≥ 0,1% mai frecvent și la cel puțin 3 subiecți în plus din grupul celor tratați cu dapagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo.
1 Vezi subpunctele corespunzătoare de mai jos pentru informații suplimentare.
2 Vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale înrudite includ, de exemplu, următorii termeni preferați predefiniți: infecție micotică vulvovaginală, infecție vaginală, balanită, infecție genitală fungică, candidoză vulvovaginală, vulvovaginită, balanită candidozică, candidoză genitală, infecție genitală, infecție genitală masculină, infecție peniană, vulvită, vaginită bacteriană, abces vulvar.
3 Infecția tractului urinar include următorii termenii preferați, listați în ordinea frecvenței raportate: infecție a tractului urinar, cistită, infecție a tractului urinar cu Escherichia, infecție a tractului genito- urinar, pielonefrită, trigonită, uretrită, infecție renală și prostatită.
4 Vezi pct. 4.4.
5 Reacțiile adverse au fost identificate prin supravegherea după punerea pe piață.
6 Depleția volemică include, de exemplu, termenii preferați predefiniți: deshidratare, hipovolemie,
hipotensiune arterială.
7 Raportate în studiul cu privire la obiective cardiovasculare la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (studiul DECLARE). Frecvența se bazează pe rata anuală.
8 Vezi mai jos studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară.
9 Reacția adversă a fost identificată prin supravegherea după punerea pe piață. Erupția cutanată tranzitorie include următorii termeni preferați, enumerați în ordinea frecvenței în studii clinice: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată pustuloasă, erupție cutanată veziculară, erupție cutanată eritematoasă. În studiile active și placebo-controlate (dapagliflozin, N = 5 936, control, N = 3 403), frecvența erupției cutanate tranzitorii a fost similară pentru dapagliflozin (1,4%) și brațele de control (1,4%).
10Poliuria include termenii preferați: polachiurie, poliurie, creștere a cantității de urină. 11Modificările medii ale hematocritului față de nivelul inițial au fost de 2,30% pentru dapagliflozin 10 mg versus -0,33% pentru placebo. Valori ale hematocritului > 55% au fost raportate la 1,3% din subiecții tratați cu dapagliflozin 10 mg versus 0,4% pentru subiecții tratați cu placebo.
12Modificarea procentuală medie față de momentul inițial pentru dapagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo, a fost: colesterol total 2,5% versus 0,0%, colesterol HDL 6,0% versus 2,7%; colesterol LDL 2,9% versus -1,0%; trigliceride -2,7% versus -0,7%.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Dapagliflozin
Vulvovaginită, balanită și infecțiile genitale asociate
În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale asociate au fost raportate la 5,5% și 0,6% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Majoritatea infecțiilor au fost de intensitate ușoară până la moderată, iar subiecții au răspuns la tratamentul standard administrat inițial și au determinat, numai în cazuri rare, întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei (8,4% și 1,2% pentru dapagliflozin și, respectiv, placebo), iar subiecții cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecție recurentă.
În studiul DECLARE, numărul de pacienți cu evenimente adverse grave de tip infecții genitale a fost mic și cu incidență echilibrată: 2 pacienți în fiecare grup - grup de tratament cu dapagliflozin și grup cu administrare de placebo.
S-au raportat cazuri de fimoză/fimoză dobândită concomitent cu infecții genitale și, în unele cazuri, a fost necesară circumcizia.
Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)
După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de gangrenă Fournier la pacienți tratați cu inhibitori de
SGLT2, inclusiv cu dapagliflozin (vezi pct. 4.4).
În studiul DECLARE, care a inclus 17 160 subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și o perioadă mediană de expunere de 48 luni, au fost raportate un număr de 6 cazuri de gangrenă Fournier, unul în grupul tratat cu dapagliflozin și 5 în grupul tratat cu placebo.
Hipoglicemie
Frecvența hipoglicemiei a depins de tipul tratamentului de fond utilizat în studiile clinice la pacienții
cu diabet zaharat.
Pentru studiile cu dapagliflozin în monoterapie, ca tratament adjuvant cu metformin sau ca tratament adjuvant cu sitagliptin (cu sau fără metformin), frecvența episoadelor minore de hipoglicemie a fost similară (< 5%) între grupurile de tratament, inclusiv în cel cu placebo până la 102 săptămâni de tratament. În toate studiile, episoadele majore de hipoglicemie au fost mai puțin frecvente și comparabile între grupurile tratate cu dapagliflozin și cele la care s-a administrat placebo. Studiile în care a fost utilizat tratamentul adjuvant asociat cu sulfonilureice sau cu insulină au avut incidențe mai mari ale hipoglicemiei (vezi pct. 4.5).
Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu glimepiridă, la săptămânile 24 și 48, episoadele minore de hipoglicemie au fost raportate mai frecvent în grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg plus glimepiridă (6,0% și, respectiv, 7,9%) decât în cel la care s-a administrat placebo plus glimepiridă (2,1% și, respectiv, 2,1%).
Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu insulină, episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 0,5% și 1,0% dintre subiecții tratați cu dapagliflozin 10 mg plus insulină la săptămânile 24 și, respectiv, 104 și la 0,5% dintre subiecții din grupurile la care s-a administrat placebo plus insulină la săptămânile 24 și 104. Episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la săptămânile 24 și 104 la 40,3% și, respectiv 53,1% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus insulină, și la 34,0% și 41,6% dintre subiecții la care s-a administrat placebo plus insulină.
Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu metformin și o sulfoniluree, cu durata de până la
24 sâptămâni, nu au fost raportate episoade majore de hipoglicemie. Episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la 12,8% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus metformin și o sulfoniluree, și la 3,7% dintre subiecții la care s-a administrat placebo plus metformin și o sulfoniluree.
În studiul DECLARE nu s-a observat un risc crescut de hipoglicemie majoră în cazul tratamentului cu dapagliflozin, comparativ cu placebo. Episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 58 (0,7%) dintre pacienții tratați cu dapagliflozin și la 83 (1,0%) dintre cei la care s-a adminitrat placebo.
Depleție volemică
În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, reacții sugestive pentru depleția volemică (incluzând cazurile raportate de deshidratare, hipovolemie sau hipotensiune arterială) au fost raportate la 1,1% și 0,7% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo; reacții grave au apărut la < 0,2% dintre subiecți, cu o distribuție echilibrată între grupurile la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și placebo (vezi pct. 4.4).
În studiul DECLARE, numărul de pacienți cu evenimente sugestive pentru depleție volemică a fost echilibrat între brațele din studiu: 213 (2,5%) și 207 (2,4%) în brațul de tratament cu dapagliflozin și, respectiv, cu administrare de placebo. Evenimente adverse severe au fost raportate la 81 (0,9%) și 70 (0,8%) subiecți în brațul de tratament cu dapagliflozin și, respectiv, cu administrare de placebo.
Incidența evenimentelor a fost în general echilibrată între brațele din studiu, indiferent de subgrupurile stabilite în funcție de vârstă, utilizarea de diuretice, valorile tensiunii arteriale și utilizarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)/blocanți ai receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (BRA). La pacienții cu valori inițiale ale RFGe < 60 ml/min/1,73 m2, s-au înregistrat 19 evenimente de tip evenimente adverse grave sugestive pentru depleție volemică în grupul de tratament cu dapagliflozin și 13 evenimente în grupul cu administrare de placebo.
Cetoacidoză diabetică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2
În studiul DECLARE, cu o perioadă mediană de expunere de 48 luni, evenimente de tip CAD au fost raportate la 27 pacienți în grupul de tratament cu dapagliflozin 10 mg și la 12 pacienți în grupul cu administrare de placebo. Distribuția evenimentelor a fost uniformă pe durata studiului. Dintre cei
27 pacienți cu evenimente de tip CAD din grupul de tratament cu dapagliflozin, 22 erau tratați concomitent cu insulină la momentul apariției evenimentului. Factorii care au precipitat CAD au fost cei așteptați la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.4).
Infecțiile tractului urinar
În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, infecțiile tractului urinar au fost raportate mai
frecvent pentru dapagliflozin 10 mg, în comparație cu placebo (4,7% față de 3,5%; vezi pct. 4.4). Majoritatea infecțiilor au fost ușoare până la moderate, iar subiecții au răspuns la tratamentul standard administrat inițial, și au determinat numai în cazuri rare întreruperea tratamentului cu dapagliflozin.
Aceste infecții au fost mai frecvente la femei, iar subiecții cu antecedente au fost mai susceptibili de a
avea o infecție recurentă.
În studiul DECLARE, evenimente grave de tip infecții de tract urinar au fost raportate mai puțin frecvent în asociere cu dapagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo, 79 (0,9%) față de, respectiv, 109 (1,3%) evenimente.
Creșterea creatininei
Reacțiile adverse referitoare la creșterea concentrației creatininei au fost grupate (de exemplu, scăderea clearance-ului creatininei renale, insuficiență renală, creșterea concentrației de creatinină serică și scăderea ratei filtrării glomerulare). Din datele de siguranță cumulate din 13 studii, acest grup de reacții a fost raportat la 3,2% și 1,8% din pacienții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. La pacienții cu funcție renală ușoară sau insuficiență renală moderată (RFGe la momentul inițial ≥ 60 ml/minut/1,73 m2) acest grup de reacții a fost raportat la 1,3% și 0,8% din pacienții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Aceste reacții au fost mai frecvente la pacienții cu RFGe la momentul inițial ≥ 30 și < 60 ml/minut/1,73 m2 (18,5% dapagliflozin 10 mg versus 9,3% placebo).
Evaluarea suplimentară a pacienților care au avut reacții adverse legate de funcția renală a demonstrat că cei mai mulți dintre ei au avut modificări ale concentrației creatininei serice de ≤ 44 micromoli/l (≤ 0,5 mg/dl) față de valoarea inițială. Creșterile valorilor creatininei au fost, în general, tranzitorii în timpul tratamentului continuu sau reversibile după întreruperea tratamentului.
În studiul DECLARE, incluzând pacienți vârstnici și cu insuficiență renală (RFGe
< 60 ml/minut/1,73 m2), RFGe s-a redus în timp în ambele grupuri din studiu. La 1 an, valoarea medie a RFGe a fost ușor mai mică, iar la 4 ani, valoarea medie a RFGe a fost ușor mai mare în grupul de tratament cu dapagliflozin, comparativ cu cel cu administrare de placebo.
Sitagliptin
În plus faţă de reacţiile adverse legate de medicament descrise mai sus, au fost raportate reacţii adverse, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut în proporţie de cel puţin 5% şi mai frecvent la pacienţii trataţi cu sitagliptin şi care au inclus infecţii ale tractului respirator superior şi nazofaringite. Au fost raportate reacţii adverse suplimentare, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin (nu au atins nivelul de 5%, dar au apărut cu o incidenţă mai mare de 0,5% la sitagliptin faţă de cea din grupul de control), ce au inclus artroză şi dureri la nivelul extremităţilor.
Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile privind utilizarea în asociere a sitagliptin cu alte medicamente antidiabetice, decât în studiile privind utilizarea de sitagliptin în monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (frecvența de apariție: foarte frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformin), gripă (frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformin)), greață și vărsături (frecvente la asocierea cu metformin), flatulență (frecvente la asocierea cu metformin sau pioglitazonă), constipație (frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformin), edem periferic (frecvente la asocierea cu pioglitazonă sau pioglitazonă și metformin în combinație), somnolență și diaree (mai puțin frecvente
la asocierea cu metformin) și xerostomie (mai puțin frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără
metformin)).
Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară
Studiul care evaluează efectele cardiovasculare în urma administrării sitagliptin (TECOS) a inclus 7 332 pacienți cărora li s-a administrat sitagliptin, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFGe a fost ≥30 și <50 ml/minut/1,73 m2), și 7 339 pacienți tratați cu placebo din populația în intenție de tratament. Ambele tratamente au fost adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc CV. Incidența globală a evenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin a fost similară cu cea în cazul pacienților care au utilizat placebo.
În populația în intenție de tratament, printre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și 2,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo; printre pacienții care nu au utilizat insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1,0% la pacienții tratați cu sitagliptin și 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența evenimentelor confirmate de apariție a pancreatitei a fost de 0,3% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și 0,2% la pacienții cărora li s-a administrat placebo.
Copii și adolescenți
Profilul de siguranță al dapagliflozin observat într-un studiu clinic la copii cu vârsta de 10 ani și peste cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 5.1) a fost similar cu cel constatat în studiile la adulți.
În studiile clinice cu sitagliptin la copii și adolescenți cu diabet zaharat de tip 2 cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, profilul reacțiilor adverse a fost comparabil cu cel observat la adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Nu există informaţii disponibile în ceea ce priveşte supradozajul cu combinația în doză fixă sitagliptin/dapagliflozin. În cazul unui supradozaj, trebuie iniţiat un tratament de susţinere adecvat, în funcţie de starea clinică a pacientului.
Dapagliflozin
Dapagliflozin nu a determinat efecte toxice la subiecți sănătoși după administrare în doze orale unice de până la 500 mg (de 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om). Acești subiecți au prezentat glucoză decelabilă în urină pentru un interval de timp a cărui durată a depins de doză (cel puțin 5 zile în cazul dozei de 500 mg), fără să fie raportate episoade de deshidratare, hipotensiune arterială sau dezechilibre electrolitice, și fără un efect semnificativ clinic asupra intervalului QTc.
Incidența hipoglicemiei a fost similară cu placebo. În studiile clinice în care s-au administrat doze zilnice unice de până la 100 mg (de 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om) timp de 2 săptămâni la subiecți sănătoși și la subiecți cu diabet zaharat de tip 2, incidența hipoglicemiei a fost puțin mai mare decât cea înregistrată pentru placebo și nu a depins de doza administrată. Frecvența reacțiilor adverse, inclusiv a deshidratării sau hipotensiunii arteriale, a fost similară cu cea observată
după administrarea placebo și nu s-au înregistrat modificări semnificative clinic, dependente de doză, ale parametrilor de laborator, inclusiv ale electroliților plasmatici și ale biomarkerilor funcției renale.
În cazul unui supradozaj, trebuie inițiat un tratament suportiv adecvat, în conformitate cu starea clinică a pacientului. Eliminarea dapagliflozin prin hemodializă nu a fost studiată.
Sitagliptin
În studii clinice controlate, cu subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la 800 mg sitagliptin. În unul dintre studii au fost observate, la o doză de 800 mg sitagliptin, creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante clinic. În studiile clinice nu există experienţă cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de Fază I cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinului în doze de până la 600 mg pe zi pentru perioade de până la 10 zile şi 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza.
În cazul supradozajului, este rezonabilă aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de exemplu, îndepărtarea substanţei neabsorbite din tractul gastrointestinal, monitorizare clinică (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de susţinere.
Sitagliptin se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de hemodializă de 3 până la 4 ore, a fost îndepărtată aproximativ 13,5% din doză. Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este dializabil prin dializă peritoneală.
Proprietăți farmacologice - DAGRADUO 100mg/10mg
Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabet, combinații de medicamente orale pentru scăderea glicemiei, codul ATC: A10BD29
Mecanism de acțiune
Dapagliflozin
Dapagliflozin este un inhibitor foarte puternic (Ki:0,55 nM), selectiv și reversibil al SGLT2. Inhibarea SGLT2 de către dapagliflozin reduce reabsorbția glucozei din filtratul glomerular la nivelul tubilor proximali, cu reducerea concomitentă a reabsorbției de sodiu, ducând la excreția urinară a glucozei și diureză osmotică. Astfel, dapagliflozin crește transportul de sodiu la nivelul tubilor distali, ceea ce determină creșterea feedback-ului tubulo-glomerular și reducerea presiunii intraglomerulare. Acest efect, în combinație cu diureza osmotică, duce la reducerea supraîncărcării volemice, scăderea tensiunii arteriale și scăderea pre-sarcinii și post-sarcinii, ceea ce poate avea efecte benefice asupra remodelării cardiace și funcției diastolice, precum și păstrării funcției renale. Beneficiile dapagliflozin la nivel cardiovascular și renal nu depind doar de efectul hipoglicemiant și nu se limitează la pacienții cu diabet zaharat, așa cum s-a demonstrat în studiile DAPA-HF, DELIVER și DAPA-CKD. Alte efecte includ creșterea hematocritului și scăderea greutății corporale.
Dapagliflozin îmbunătățește atât glicemia à jeun, cât și pe cea post-prandială prin reducerea reabsorbției renale a glucozei, urmată de excreția urinară a acesteia. Această excreție a glucozei (efect glicozuric) se observă după administrarea primei doze, continuă în întregul interval de 24 ore dintre administrări și este susținută pe toată durata tratamentului. Cantitatea de glucoză eliminată de către rinichi prin acest mecanism depinde de concentrația plasmatică a glucozei și de RFG. Astfel, la pacienți cu valori normale ale glicemiei, dapagliflozin prezintă un risc mic de hipoglicemie.
Dapagliflozin nu afectează producția normală endogenă de glucoză ca răspuns la hipoglicemie. Dapagliflozin acționează independent de secreția și acțiunea insulinei. Îmbunătățirea evaluării modelului homeostatic pentru funcția celulelor beta (HOMA beta-cell) a fost observată în studiile clinice efectuate cu dapagliflozin.
SGLT2 este exprimat selectiv în rinichi. Dapagliflozin nu inhibă alți transportori ai glucozei importanți pentru transportul acesteia spre țesuturile periferice și este de > 1 400 ori mai selectiv pentru SGLT2, comparativ cu SGLT1, principalul transportor intestinal responsabil pentru absorbția glucozei.
Sitagliptin
Sitagliptin face parte dintr-o clasă de medicamente anti-hiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observată cu acest medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi. Hormonii incretinici, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice.
Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii incretinici în metaboliţi inactivi. Sitagliptin împiedică hidroliza hormonilor incretinici de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi, sitagliptin creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A1c (HbA1c) şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptin este diferit de mecanismul sulfonilureei, care creşte secreţia de insulină chiar dacă valorile glucozei sunt mici şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptin este un inhibitor potent şi înalt selectiv al enzimei DPP-4, iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9.
Efecte farmacodinamice
Dapagliflozin
Creșteri ale cantității de glucoză excretată în urină au fost observate la subiecții sănătoși și la cei cu diabet zaharat de tip 2 după administrarea de dapagliflozin. Aproximativ 70 g glucoză au fost excretate zilnic prin urină (corespunzătoare la 280 kcal/zi) după administrarea unei doze de dapagliflozin de
10 mg/zi la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 timp de 12 săptămâni. Dovezi ale excreției susținute de glucoză au fost observate la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg/zi timp de 2 ani.
De asemenea, această excreție urinară a glucozei indusă de dapagliflozin determină o diureză osmotică și creșteri ale volumului urinar la subiecți cu diabet zaharat de tip 2. Creșterile volumului urinar observate la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu dapagliflozin 10 mg s-au menținut la 12 săptămâni și au ajuns până la aproximativ 375 ml/zi. Creșterea volumului urinar s-a asociat cu o creștere ușoară și tranzitorie a excreției urinare a sodiului, dar care nu s-a asociat cu modificarea concentrațiilor plasmatice ale acestui electrolit.
De asemenea, excreția urinară a acidului uric a crescut tranzitor (pentru 3-7 zile) și a fost însoțită de o reducere susținută a concentrației plasmatice de acid uric. La 24 săptămâni, reducerile concentrațiilor plasmatice de acid uric au fost cuprinse între -48,3 și -18,3 micromoli/l (-0,87 și -0,33 mg/dl).
Sitagliptin
Într-un studiu cu durata de două zile efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptin administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metforminul administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare. Administrarea asociată de sitagliptin şi metformin a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptin, dar nu şi metforminul, a crescut concentraţiile formei active de PIG.
Eficacitate și siguranță clinică
În cadrul unui studiu clinic de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, cu o perioadă de extensie de 24 săptămâni, 432 pacienţi diabetici au fost randomizaţi pentru a li se administra dapagliflozin 10 mg/zi sau placebo adăugat la sitagliptin 100 mg/zi, cu sau fără metformin (1500 mg/zi). Caracteristicile demografice şi iniţiale ale pacienţilor au fost echilibrate între tratamente; vârsta medie a fost de ~55 ani, 55% au fost bărbaţi, greutatea corporală medie a fost de ~90 kg, durata medie a diabetului zaharat a fost de 5,7 ani. Valorile iniţiale ale HbA1c şi glicemiei à jeun (FPG) au fost de 7,9% (63,0 mmol/mol) şi 162,2 mg/dl (9,0 mmol/l) pentru grupul tratat cu dapagliflozin şi de 8,0% (64,0 mmol/mol) şi 163 mg/dl (9,0 mmol/l) pentru placebo. În săptămâna 24, dapagliflozin a redus semnificativ valorile medii ale HbA1c (–0,5% [–4,9 mmol/mol]) comparativ cu placebo (0,0% [+0,4 mmol/mol], diferență –0,5% [–5,2 mmol/mol], p<0001). Dapagliflozin a redus greutatea corporală faţă de placebo (–2,1 faţă de –0,3 kg) şi a redus valorile HbA1c la pacienţii cu valori iniţiale
≥8,0% (–0,8% [8,7 mmol/mol] faţă de 0,0% [0,3 mmol/mol]) și niveluri de FPG (–24,1 mg/dl [– 1,3 mmol/l] față de 3,8 mg/dl [0,2 mmol/l]). Beneficiile glicemice şi de greutate observate în săptămâna 24 s-au menţinut până în săptămâna 48. Evenimentele adverse au fost echilibrate între grupuri, cu excepția simptomelor mai frecvente ale infecțiilor genitale asociate cu dapagliflozin (24
săptămâni, 19/225 [8,4%]; 48 săptămâni, 22/225 [9,8%]), comparativ cu placebo (24 săptămâni, 1/226
[0,4%]; 48 săptămâni, 1/226 [0,4%]).
Studiul clinic randomizat, deschis, controlat activ, cu grupuri paralele, de fază 3, a inclus pacienţi adulţi cu diabet zaharat cu HbA1c ≥8% (64 mmol/mol) şi ≤11% (97 mmol/mol). Pacienții (N=415) au fost randomizați în raport de 1:1:1 pentru a li se administra o dată pe zi, fie dapagliflozin/sitagliptin/metformin (10 mg/100 mg/1000 mg), sitagliptin/metformin
(100 mg/metformin/1000 mg) sau dapagliflozin/metformin (10 mg/1000 mg). Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea medie a HbA1c de la momentul iniţial până în săptămâna 16. În săptămâna 16, reducerea medie ajustată a HbA1c faţă de momentul iniţial a fost semnificativ mai mare în cazul tratamentului triplu cu dapagliflozin/sitagliptin/metformin (–1,73% [–19,9 mmol/mol], comparativ cu sitagliptin/metformin (–1,28% [–14.1 mmol/mol], diferență –0.46% [–5.1 mmol/mol], p<0.001) și comparativ cu dapagliflozin/metformin (–1.33% [–14.6 mmol/mol], diferență –0.4% [– 4.4 mmol/mol], p<0.001). Proporția de pacienți cu orice evenimente adverse a fost similară în toate cele trei grupuri de tratament.
Copii și adolescenți
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Dagraduo la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Absorbție
După administrarea orală, dapagliflozin a avut o absorbție bună și rapidă. Concentrațiile plasmatice
maxime (Cmax) ale dapagliflozin au fost atinse, de regulă, în primele 2 ore după administrarea à jeun.
Media geometrică a Cmax pentru dapagliflozin la starea de echilibru și valorile ASCτ obținute după
dozele zilnice unice de 10 mg dapagliflozin au fost 158 ng/ml și, respectiv, 628 ng h/ml. Biodisponibilitatea orală absolută a dapagliflozin după administrarea unei doze de 10 mg este de 78%. Administrarea cu o masă bogată în grăsimi a redus Cmax a dapagliflozin cu până la 50% și a prelungit Tmax cu aproximativ 1 oră, dar nu a modificat ASC comparativ cu administrarea à jeun. Se consideră că aceste modificări nu sunt semnificative clinic. De aceea, dapagliflozin poate fi administrat cu sau fără alimente.
După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptin a fost rapid absorbit, cu concentraţiile plasmatice maxime (Tmax median) înregistrate la 1-4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatic mediu al sitagliptin a fost de 8,52 µM•oră, iar Cmax a fost de 950 nM. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este de aproximativ 87%. Deoarece administrarea concomitentă cu sitagliptin a unei mese bogate în lipide nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici, sitagliptin poate fi administrat cu sau fără alimente.
ASC plasmatic al sitagliptin a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu s-a stabilit pentru Cmax şi C24ore (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24ore a crescut mai puţin decât proporţional cu doza).
Distribuție
Dapagliflozin se leagă de proteine în proporție de aproximativ 91%. Legarea de proteine nu a fost modificată în diverse stări morbide (de exemplu, insuficiență renală sau hepatică). Volumul mediu de distribuție a dapagliflozin la starea de echilibru a fost de 118 litri.
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de 100 mg sitagliptin la subiecţi sănătoşi, este de 198 litri. Fracţia de sitagliptin care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38%).
Metabolizare
Dapagliflozin suferă un proces important de metabolizare, în urma căruia rezultă în principal dapagliflozin 3-O-glucuronid, care este un metabolit inactiv. Dapagliflozin 3-O-glucuronid sau alți metaboliți nu contribuie la efectele hipoglicemiante. Formarea dapagliflozin 3-O-glucuronid este mediată de UGT1A9, o enzimă prezentă în ficat și rinichi, iar metabolizarea mediată de CYP a reprezentat la om o cale minoră de eliminare.
Sitagliptin se elimină, în principal, nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79% din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.
După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16% din radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptin. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.
Datele au arătat că, in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4,
2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) al dapagliflozin a fost 12,9 ore după o doză orală unică de dapagliflozin 10 mg administrată la subiecți sănătoși. Clearance-ul total sistemic mediu al dapagliflozin administrat intravenos a fost 207 ml/minut. Dapagliflozin și metaboliții săi se elimină în principal prin excreție urinară, forma nemodificată a medicamentului reprezentând mai puțin de 2%. După administrarea unei doze de 50 mg de [14C]-dapagliflozin, 96% a fost recuperată,
75% în urină și 21% în materiile fecale. În materiile fecale, aproximativ 15% din doză a fost excretată
sub forma medicamentului nemodificat.
După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 100% din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13%) sau urină (87%), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrarea orală a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptin după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/minut.
Eliminarea sitagliptin se produce, în principal, prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3 – hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptin. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin nu a fost stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei-p, care ar putea fi implicată şi în medierea eliminării renale a sitagliptin. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei-p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin.
Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nu inhibă OAT3 (IC50=160 μM) sau transportul mediat de glicoproteina-p (până la 250 μM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic sitagliptin a avut un efect mic asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină, indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor uşor al glicoproteinei-p.
Liniaritate
Expunerea la dapagliflozin a crescut direct proporțional cu creșterea dozei de dapagliflozin în intervalul dintre 0,1 și 500 mg, iar farmacocinetica sa nu s-a modificat o dată cu trecerea timpului după administrarea zilnică repetată până la 24 săptămâni.
Grupe speciale de pacienți
Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficiența renală
La starea de echilibru (20 mg dapagliflozin o dată pe zi timp de 7 zile), subiecții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (determinată prin metoda clearance-ului plasmatic al iohexol) au avut expuneri sistemice medii la dapagliflozin cu 32%, 60% și, respectiv, 87% mai mari decât cele ale subiecților cu diabet zaharat de tip 2 și funcție renală normală. La starea de echilibru, excreția urinară a glucozei în 24 ore a depins în foarte mare măsură de funcția renală, iar la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 și funcție renală normală sau insuficiență renală ușoară, moderată sau severă au fost eliminate urinar 85, 52, 18 și, respectiv, 11 g de glucoză/zi. Efectul hemodializei asupra expunerii la dapagliflozin nu este cunoscut. Efectul funcției renale reduse asupra expunerii sistemice a fost evaluat cu ajutorul unui model populațional de farmacocinetică. Similar rezultatelor anterioare, modelul a estimat că ASC a fost mai mare la pacienții cu boală cronică de rinichi comparativ cu pacienții cu funcție renală normală și nu au fost diferențe importante între pacienții cu boală cronică de rinichi cu și fără diabet zaharat de tip 2.
A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienţii cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţii normali, sănătoşi din grupul de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală ușoară, moderată și severă, dar și pacienți cu BRST care efectuează hemodializă. Suplimentar, efectele insuficienței renale asupra proprietăților farmacocinetice ale sitagliptinului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (inclusiv cu BRST) au fost evaluate utilizând analize farmacocinetice populaționale.
Comparativ cu subiecții normali, sănătoși din grupul de control, la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFG ≥ 60 până la < 90 ml/minut), ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut de aproximativ 1,2 ori și, respectiv de 1,6 ori, la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 45 până la < 60
ml/minut). Deoarece creșterile de această amploare nu sunt relevante clinic, la acești pacienți nu este necesară ajustarea dozei.
ASC plasmatic al sitagliptin a crescut de aproximativ 2 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 30 până la < 45 ml/minut), și de aproximativ 4 ori la pacienții cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/minut), inclusiv la pacienții cu BRST care efectuează hemodializă. Sitagliptin a fost îndepărtat în proporţie redusă prin hemodializă (13,5% într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei). Acest produs medicinal nu trebuie inițiat la pacienții cu RFG < 60 ml/min și trebuie întrerupt la RFG persistent sub 45 ml/min. De asemenea, nu trebuie utilizat la pacienții cu BRST (vezi pct. 4.4).
Insuficiența hepatică
La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clase Child-Pugh A și B), Cmax medie și ASC ale dapagliflozin au fost cu până la 12% și, respectiv 36% mai mari decât la subiecții sănătoși din grupul de control. Aceste diferențe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. La subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasă Child-Pugh C) Cmax medie și ASC ale dapagliflozin au fost cu 40% și, respectiv 67% mai mari decât la subiecții sănătoși din grupul de control.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh ≤ 9) nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptin. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal renal, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptin.
Vârstnici (≥ 65ani)
Nu există o creștere semnificativă clinic a expunerii la dapagliflozin determinată doar de vârstă la subiecții cu vârsta de până la 70 ani. Cu toate acestea, se poate anticipa o creștere a expunerii determinată de reducerea funcției renale asociată cu înaintarea în vârstă. Nu există suficiente date pentru formularea unor concluzii referitoare la expunerea la dapagliflozin a pacienților cu vârsta
> 70 ani.
Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptin în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin. Subiecţii vârstnici (65 până la 80 ani) au avut concentraţii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19% mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica și farmacodinamica (glicozuria) dapagliflozinului la copiii cu diabet zaharat de tip 2
cu vârste cuprinse între 10-17 ani au fost similare cu cele observate la adulții cu diabet zaharat de tip 2.
Farmacocinetica sitagliptin (doză unică de 50 mg, 100 mg sau 200 mg) a fost investigată la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani) cu diabet zaharat de tip 2. La această populație, valoarea ASC a sitagliptinului din plasmă, ajustată în funcție de doză, a fost cu aproximativ 18% mai mică, în comparație cu pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2 la care s-a administrat o doză de 100 mg. Această diferență nu este considerată a fi semnificativă clinic, în comparație cu pacienții adulți, pe baza relației directe PK/PD între doza de 50 mg și 100 mg. Nu au fost efectuate studii cu sitagliptin la pacienții copii cu vârsta <10 ani.
Sex, rasă și greutate corporală
S-a estimat că ASCss medie a dapagliflozin este cu aproximativ 22% mai mare la femei decât la bărbați. Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic între expunerile sistemice înregistrate la rasa albă, populația de culoare sau asiatică.
S-a observat că expunerea la dapagliflozin scade o dată cu creșterea greutății corporale. În consecință, pacienții cu greutate corporală redusă pot avea o expunere mai mare și cei cu greutate corporală crescută pot avea o expunere diminuată. Cu toate acestea, aceste diferențe privind expunerea nu au fost considerate semnificativ clinic.
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II.
Date preclinice de siguranță
Dapagliflozin
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.
Administrarea directă a dapagliflozin la șobolani tineri recent înțărcați și expunerea indirectă din ultima perioadă a gestației (intervale de timp care corespund trimestrelor al doilea și al treilea ale unei sarcini umane, din punct de vedere al maturării renale) și din timpul alăptării se asociază cu creșterea incidenței și/sau severității dilatațiilor bazinetului sau tubulilor renali la descendenți.
Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă, atunci când dapagliflozin a fost administrat direct la șobolani tineri între zilele 21 și 90 postnatale, dilatațiile bazinetului și tubulilor renali au fost raportate la toate dozele; expunerile puilor la cea mai mică doză testată au fost ≥ 15 ori decât doza maximă recomandată la om. Aceste observații s-au asociat cu creșteri ale greutății rinichilor și hipertrofie renală macroscopică, observate la toate dozele administrate și dependente de doză. Dilatațiile bazinetului și tubulilor renali observate la animalele tinere nu au fost complet reversibile în perioada de recuperare de aproximativ 1 lună.
Într-un studiu separat privind dezvoltarea pre-și post-natală, femelelor gestante de șobolan li s-a administrat medicamentul din ziua 6 a gestației și până în ziua 21 postnatală, iar puii au fost expuși indirect in utero și pe toată durata alăptării. (Un studiu satelit a fost efectuat pentru evaluarea expunerilor la dapagliflozin prin lapte și la pui). La descendenții adulți ai femelelor tratate s-a observat o creștere a incidenței sau severității dilatațiilor bazinetului renal, deși numai în cazul celei mai mari doze testate (expunerile asociate materne și ale puilor la dapagliflozin au fost de 1 415 ori și, respectiv, 137 ori mai mari decât valorile înregistrate la om la doza maximă recomandată). Toxicitatea apărută asupra dezvoltării, a fost limitată la reducerea greutăților corporale ale puilor asociată cu doza, și s-a observat numai la doze ≥ 15 mg/kg/zi (asociată cu expuneri ale puilor care sunt ≥ 29 ori decât valorile înregistrate la om la doza maximă recomandată). Toxicitatea maternă a fost evidentă doar pentru cea mai mare doză testată și a fost limitată la reduceri pasagere ale greutății corporale și consumului alimentar după administrare. Nivelul la care nu s-au observat reacții adverse (no observed adverse effect level-NOAEL) pentru toxicitatea asupra dezvoltării, cea mai mică doză testată, se asociază cu o expunere maternă sistemică multiplă care este de aproximativ 19 ori mai mare decât valoarea înregistrată la om după administrarea dozei maxime recomandate.
Sitagliptin
La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicităţi renale şi hepatice la rozătoare, în timp ce la valori de 19 ori mai mari decât cele de la om, nu a fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la nivele de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la şobolani. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru specia umană. La nivele de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelele clinice de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţia cu gura deschisă, salivaţie, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la nivele de expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere umană a fost observată histologic o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici. Nivelul la care nu s-a notat niciun efect pentru această anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere.
În studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptin nu a fost carcinogen la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la nivele de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice.
Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a notat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la nivele de expunere sistemică de 29 ori mai mari decât nivele de expunere la om, o incidenţă uşor crescută, legată de tratament, a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) la puii de şobolan. La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la nivele de 29 ori mai mari decât nivelele de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptin este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolani (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1).
