Farmakoterapijska grupa:: antineoplastici, inhibitori protein kinaze ATC šifra: L01XE06 Farmakodinamika

Dasatinib inhibira aktivnost BCR-ABL kinaze i SRC porodice kinaza, kao i mnogih drugih pojedinih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je potentan, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze koji je aktivan pri koncentraciji od samo 0,6-0,8 nM. Dasatinib se vezuje i za aktivni i za neaktivni oblik BCR-ABL enzima.

Mehanizam delovanja

Dasatinib in vitro djeluje na ćelijske linije leukemije koje predstavljaju varijante bolesti osetljive i rezistentne na imatinib. Ove predkliničke studije pokazuju da dasatinib može da prevaziđe rezistentnost na imatinib koja proizlazi iz prekomerne ekspresije BCR-ABL, mutacija u domenu BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih puteva signalizacije koji uključuju porodicu SRC kinaza (LYN, HCK) i prekomerne ekspresije gena za rezistentnost na više lekova (engl. multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira porodicu SRC kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u zasebnim eksperimentima na mišjem modelu HML, dasatinib je zaustavio progresiju hronične HML do blastne faze i produžio preživljavanje miša koji je bio nosilac kulture ćelijskih linija HML pacijenata na različitim mestima, uključujući i centralni nervni sistem.

Klinička efikasnost i bezbednost

U studiji faze I zabeležen je hematološki i citogenetski odgovor u svim fazama HML i Ph+ ALL kod prva 84 lečena pacijenata, koji su bili praćeni do 27 meseci. Odgovor je trajao tokom svih faza HML i Ph+ ALL.

Sprovedene su četiri nekontrolisane otvorene kliničke studije faze II na jednoj grupi ispitanika da bi se utvrdila efikasnost i bezbednost primene dasatiniba kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi, fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj fazi, koji su rezistentni ili ne podnose imatinib. Jedna randomizovana nekomparativna studija sprovedena je kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi kod kojih prethodno lečenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspešno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg dva puta dnevno. Bila su dozvoljena prilagođavanja doze radi poboljšanja efikasnosti i smanjenja toksičnosti (videti odeljak 4.2).

Sprovedene su dve randomizovane, otvorene studije faze III radi procene efikasnosti dasatiniba kada se primenjuje jednom dnevno u poređenju sa primenom dasatiniba dva puta dnevno. Uz to je sprovedena i jedna otvorena, randomizovana, komparativna studija faze III kod odraslih pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi.

Efikasnost dasatiniba se zasniva na stopi hematoloških i citogenetskih odgovora. Trajnost odgovora i procenjene stope preživljavanja su dodatni dokazi povoljnog kliničkog delovanja dasatiniba.

Kliničke studije su uključile ukupno 2712 pacijenata, od kojih je 23% bilo staro ≥65 godina, a 5% staro ≥75 godina.

Hronična faza HML - novodijagnostifikovana

Sprovedena je jedna međunarodna, otvorena, multicentrična, randomizovana, komparativna studija faze III kod odraslih pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi. Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala dasatinib 100 mg jednom dnevno ili imatinib 400 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja bila je stopa potvrđenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) u roku od 12 meseci. Sekundarni parametri praćenja uključivali su vreme cCCyR (merilo trajanja odgovora), vreme do javljanja cCCyR, stopu značajnog molekularnog odgovora (MMR), vreme do MMR, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Ostali važni rezultati merenja efikasnosti uključivali su stope CCyR i potpunog molekularnog odgovora (CMR). Studija je u toku.

Ukupno je 519 pacijenata bilo randomizovano u dve terapijske grupe: 259 u grupu koja je primala dasatinib i

260 u grupu koja je primala imatinib. Osnovne karakteristike su bile dobro izbalansirane kod te dve terapijske grupe, uključujući starost (medijana starosti iznosila je 46 godina u grupi koja je primala dasatinib, u kojoj je 10% pacijenata bilo staro 65 ili više godina, a 49 godina u grupi koja je primala imatinib, u kojoj je 11% pacijenata bilo staro 65 ili više godina), pol (44% žena u grupi koja je primala dasatinib i 37% u grupi koja je primala imatinib) i rasa (51% belaca i 42% azijata u grupi koja je primala dasatinib i 55% belaca i 37% azijata u grupi koja je primala imatinib). Hasfordovi skorovi na početku studije bili su slični kod obe terapijske grupe (nizak rizik: 33% u grupi koja je primala dasatinib i 34% u grupi koja je primala imatinib; umeren rizik: 48% u grupi koja je primala dasatinib i 47% u grupi koja je primala imatinib; visok rizik: 19% u grupi koja je primala dasatinib i 19% u grupi koja je primala imatinib). Posle najmanje 12 meseci praćenja, 85% pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala dasatinib i 81% pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid terapije u roku od 12 meseci zbog napredovanja bolesti zabeležen je kod 3% pacijenata lečenih lekom dasatinib i 5% pacijenata lečenih imatinibom.

Posle najmanje 60 meseci praćenja pacijenata, 60% pacijenata randomizovanih u dasatinib grupu i 63% pacijenata randomizovanih u imatinib grupu primalo je prvu liniju terapije. Do prekida u roku od 60 meseci zbog napredovanja bolesti došlo je kod 11% pacijenata lečenih dasatinibom i 14% pacijenata lečenih imatinibom.

Rezultati studije efikasnosti prikazani su u Tabeli 8. Udeo pacijenata koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u grupi koja je primala dasatinib nego u grupi koja je primala imatinib u prvih 12 meseci terapije. Efikasnost leka dasatinib konzistentno je pokazana u svim podgrupama prema starosti, polu i početnom nivou skora rizika po Hasfordu.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti kod novodijagnostifikovanih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi iz studije faze 3

	Dasatinib n= 259	Imatinib n= 260	p-vrednost
Stopa odgovora (95% CI)
Citogenetski odgovor
u roku od 12 meseci
cCCyRa	76,8% (71,2-81,8)	66,2% (60,1-71,9)	p< 0,007*
CCyRb	85,3% (80,4-89,4)	73,5% (67,7-78,7)	-
u roku od 24 meseca
cCCyRa	80,3%	74,2%	-
CCyRb	87,3%	82,3%	-
u roku od 36 meseci
cCCyRa	82,6%	77,3%	-
CCyRb	88,0%	83,5%	-
u roku od 48 meseci
cCCyRa	82,6%	78,5%	-
CCyRb	87,6%	83,8%	-
u roku od 60 meseci
cCCyRa	83,0%	78,5%	-
CCyRb	88,0%	83,8%	-
Značajan molekularni odgovorc
12 meseci	52,1% (45,9-58,3)	33,8% (28,1-39,9)	p< 0,00003*
24 meseca	64,5% (58,3-70,3)	50% (43,8-56,2)	-
36 meseci	69,1% (63,1-74,7)	56,2% (49,9-62,3)	-
48 meseci	75,7% (70,0-80,8)	62,7% (56,5-68,6)	-
60 meseci	76,4% (70,8-81,5)	64,2% (58,1-70,1)	p=0,0021
Hazard ratio (HR) u periodu od 12 meseci (99,99% CI)
Vreme do cCCyR		1,55 (1,0-2,3)	p< 0,0001*
Vreme do MMR		2,01 (1,2-3,4)	p< 0,0001*
Trajanje cCCyR		0,7 (0,4-1,4)	p< 0,035

		u periodu od 24 meseca (95% CI)
Vreme do cCCyR		1,49 (1,22-1,82)	-
Vreme do MMR		1,69 (1,34-2,12)	-
Trajanje cCCyR		0,77 (0,55-1,10)	-
u periodu od 36 meseci (95% CI)
Vreme do cCCyR		1,48 (1,22-1,80)	-
Vreme do MMR		1,59 (1,28-1,99)	-
Trajanje cCCyR		0,77 (0,53-1,11)	-

u periodu od 48 meseci (95% CI)
Vreme do cCCyR	1,45 (1,20-1,77)	-
Vreme do MMR	1,55 (1,26-1,91)	-
Trajanje cCCyR	0,81 (0,56-1,17)	-

u periodu od 60 meseci (95% CI)
Vreme do cCCyR	1,46 (1,20-1,77)	p=0,0001
Vreme do MMR	1,54 (1,25-1,89)	p<0,0001
Trajanje cCCyR	0,79 (0,55-1,13)	p=0,1983

a Potvrđen potpuni citogenetski odgovor (cCCyR) definiše se kao odgovor zabeležen na dva uzastopna pregleda (u razmaku od najmanje 28 dana).

b Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) zasniva se na samo jednoj citogenetskoj proceni koštane srži.

c Značajan molekularni odgovor (u bilo kom momentu) definisan je kao BCR-ABL odnos ≤ 0,1% na RQ-PCR u uzorcima periferne krvi standardizovan prema Međunarodnoj skali. Ovo su kumulativne vrednosti koje predstavljaju minimum praćenja za navedeni vremenski rok.

* Prilagođeno prema Hasfordovom skoru i navedena statistička značajnost prema unapred određenom nominalnom nivou značajnosti.

CI = interval pouzdanosti.

Kod pacijenata sa potvrđenim CCyR, nakon 60 meseci praćenja, medijana vremena do cCCyR iznosila je 3,1 meseci u grupi koja je primala dasatinib i 5,8 meseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana vremena do MMR nakon 60 meseci praćenja bila je 9,3 meseci u grupi koja je primala dasatinib i 15,0 meseci u grupi koja je primala imatinib kod pacijenata sa MMR. Ovi rezultati su konzistentni sa rezultatima zabeleženim nakon 12, 24 i 36 meseci.

Vreme do MMR grafički je prikazano na Slici 1. Vreme do MMR konzistentno je bilo kraće kod pacijenata lečenih dasatinibom nego kod onih koji su lečeni imatinibom.

Slika 1: Procena vremena po Kaplan-Meieru do značajnog molekularnog odgovora (MMR)

meseci

BROJ ONIH KOJI SU ODGOVORILI

Dasatinib ------ Imatinib

◊◊◊ cenzurisano  cenzurisano

GRUPA

BROJ ONIH KOJI SU ODGOVORILI/KOJI SU RANDOMIZOVANI

HAZARD RATIO (95% CI)

Dasatinib	198/259
Imatinib	167/260
Dasatinib prema imatinibu		1,54 (1,25 - 1,89)

Stope cCCyR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib odnosno terapijskoj grupi koja je primala imatinib nakon 3 meseca (54% odnosno 30%), 6 meseci (70% odnosno 56%), 9 meseci (75% odnosno 63%), 24

meseca (80% i 74%), 36 meseci (83% i 77%), 48 meseci (83% i 79%) i 60 meseci (83% i 79%) bile su konzistentne sa primarnim parametrom praćenja. Stope MMR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib odnosno imatinib u periodu od 3 meseca (8% odnosno 0,4%), 6 meseci (27% odnosno 8%), 9 meseci (39%

odnosno 18%), 12 meseci (46% odnosno 28%), 24 meseca (64% i 46%), 36 meseci (67% i 55% ), 48 meseci (73% i 60%) i 60 meseci (76% i 64%) takođe su bile konzistentne sa primarnim parametrom praćenja.

Stope MMR u specifičnim vremenskim tačkama grafički su prikazane na Slici 2. Stope MMR konzistentno su bile više kod pacijenata lečenih dasatinibom nego kod onih koji su lečeni imatinibom.

% sa MMR

Slika 2: Stope MMR tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u studiji faze 3 sprovedenoj kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi

Meseci od randomizacije

Dasatinib 100 mg jednom dnevno 259

------------Imatinib 400 mg jednom dnevno 260

Udeo pacijenata koji su postigli odnos BCR-ABL ≤0,01% (smanjene 4-log) u bilo koje vreme bio je veći u grupi koja je dobijala dasatinib u poređenju sa grupom koja je dobijala imatinib (54,1% u odnosu na 45%). Udeo pacijenata koji su postigli odnos BCR-ABL ≤0,0032% (smanjenje 4,5-log) u bilo koje vreme bio je veći u grupi koja je dobijala dasatinib u poređenju sa grupom koja je dobijala imatinib (44% u odnosu na 34%).

Stope MR4,5 tokom vremena grafički su prikazane na Slici 3. Stope MR4,5 konzistentno su bile više kod pacijenata lečenih dasatinibom nego kod onih koji su lečeni imatinibom

Slika 3: Stope MR 4.5 tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u studiji faze 3 sprovedenoj kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi

Meseci od randomizacije

% sa MMR 4,5

Dasatinib 100 mg jednom dnevno 259

------------Imatinib 400 mg jednom dnevno 260

Stopa MMR u bilo kom trenutku kod svake rizične grupe utvrđena prema Hasfordovom skoru bila je veća u grupi koja je dobijala dasatinib u poređenju sa grupom koja je dobijala imatinib (nizak rizik: 90% odnosno 69%; srednji rizik: 71% odnosno 65%; visok rizik: 67% odnosno 54%).

U dodatnoj analizi rani molekularni odgovor (definisan kao nivoi BCR-ABL ≤ 10% u 3. mesecu) postigao je veći broj pacijenata lečenih dasatinibom (84%) nego pacijenata lečenih imatinibom (64%). Kod pacijenata koji su postigli rani molekularni odgovor postojao je manji rizik od transformacije, veća stopa preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i veća stopa ukupnog preživljavanja (OS), kao što je prikazano u Tabeli 9.

Tabela 9: Pacijenti lečeni dasatinibom koji su imali BCR-ABL ≤ 10% i > 10% u 3. mesecu

Dasatinib N = 235	Pacijenti koji su imali BCR- ABL ≤ 10% u 3. mesecu	Pacijenti koji su imali BCR- ABL > 10% u 3. mesecu
Broj pacijenata (%)	198 (84,3)	37 (15,7)
Transformacija u 60. mesecu, n/N (%)	6/198 (3,0)	5/37 (13,5)
Stopa PFS u 60. mesecu (95% CI)	92,0% (89,6; 95,2)	73,8% (52,0; 86,8)
Stopa OS u 60. mesecu (95% CI)	93,8% (89,3; 96,4)	80,6% (63,5; 90,2)

Stopa OS u specifičnim vremenskim tačkama grafički je prikazana na Slici 4. Stopa OS konzistentno je bila viša kod pacijenata lečenih dasatinibom koji su postigli nivo BCR-ABL ≤ 10% u 3. mesecu nego kod onih koji nisu.

Udeo preživelih

Slika 4: Grafikon ključnih vremenskih tačaka za ukupno preživljavanje pri primeni dasatiniba prema nivou BCR-ABL (≤ 10% ili > 10%) u 3. mesecu u studiji faze 3 sprovedenoj kod novodijagnostifikovanih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi

meseci

≤10% →→→ Cenzurisani		--------> 10%  Cenuzurisani
GRUPA	# SMRTI/# Land patient	MEDIJANA (95% CI)	HAZARD RATIO (95% CI)
≤10%	14/198	.(. -. )
>10%	8/37	.(. -. )	0,29 (0,12 – 0,69)

Progresija bolesti bila je definisana kao povećanje broja belih krvnih ćelija uprkos odgovarajućem terapijskom zbrinjavanju, gubitak CHR, delimičan CyR ili CCyR, progresija u ubrzanu fazu ili blastnu fazu ili smrt. Procenjena 60-mesečna stopa PFS bila je 88,9% (CI: 84% - 92,4%) i u grupi lečenoj dasatinibom i u grupi lečenoj imatinibom. U 60. mesecu, transformacija u ubrzanu ili blastnu fazu javila se kod manje pacijenata lečenih dasatinibom (n=8; 3%) u poređenju sa pacijentima lečenim imatinibom (n=15; 5,8%). Procenjena 60-mesečna stopa preživljavanja kod pacijenata lečenih dasatinibom i imatinibom bila je 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) odnosno 89,6% (CI: 85,2% - 92,8%). Nije zabeležena razlika u OS (HR 1,01; 95% CI: 0,58-1,73; p=0,9800) ni PFS (HR 1,00; 95% CI: 0,58-1,72; p=0,9998) između dasatiniba i imatiniba.

Kod pacijenata koji prijavljuju progresiju bolesti ili prekid terapije dasatinibom ili imatinibom, sprovedeno je BCR-ABL sekvencioniranje na uzorcima krvi pacijenata tamo gde su oni bili dostupni. Zabeležene su slične

stope mutacija u obe grupe pacijenata. Mutacije T315I, F317I/L i V299L otkrivene su među pacijentima lečenim dasatinibom dok je u grupi pacijenata lečenih imatinibom otkriven drugačiji spektar mutacija. Na osnovu in vitro podataka, čini se da dasatinib nije aktivan protiv T315I mutacija.

Hronična faza HML – rezistentnost ili nepodnošenje prethodne terapije imatinibom

Sprovedene su dve kliničke studije kod pacijenata koji su rezistentni na imatinib ili ga ne podnose; primarni parametar praćenja efikasnosti u ovim studijama je bio značajan citogenetski odgovor (engl. Major Cytogenetic Response - MCyR).

Studija 1

Sprovedena je jedna randomizovana, multicentrična, nekomparativna, otvorena studija kod pacijenata kod kojih početna terapija imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bila uspešna. Pacijenti su bili randomizovani (2:1) u dve grupe, jednu koja je primala dasatinib (70 mg dva puta dnevno) i drugu koja je primala imatinib (400 mg dva puta dnevno). Prelazak iz jedne u drugu terapijsku grupu bio je dozvoljen ukoliko su se javili znaci progresije bolesti ili nepodnošenja leka koje se nije moglo rešiti prilagođavanjem doze. Primarni parametar praćenja bio je značajan citogenetski odgovor (MCyR) u 12. nedelji terapije. Rezultati su dostupni za 150 pacijenata: 101 pacijent randomizovan u grupu koja je primala dasatinib i 49 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala imatinib (svi rezistentni na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do randomizacije iznosila je 64 meseca u grupi koja je primala dasatinib i 52 meseca u grupi koja je primala imatinib. Svi pacijenti su prethodno bili opsežno lečeni. Potpuni hematološki odgovor (CHR - engl. complete haematologic response) na prethodnu terapiju imatinibom postiglo je 93% svih pacijenata. Značajan citogenetski odgovor na prethodnu terapiju imatinibom postiglo je 28% pacijenata u grupi koja je primala dasatinib i 29% pacijenata u grupi koja je primala imatinib. Medijana trajanja terapije iznosila je 23 meseca za dasatinib (s tim što je do tada 44% pacijenata bilo lečeno >24 meseca), a 3 meseca za imatinib (s tim što je do tada 10% pacijenata bilo lečeno >24 meseca). Pre prelaska u suprotnu grupu, 93% pacijenata koji su primali dasatinib i 82% pacijenata koji su primali imatinib postiglo je potpuni hematološki odgovor.

Nakon 3 meseca, značajan citogenetski odgovor je bio češći u grupi koja je primala dasatinib (36%) nego u grupi koja je primala imatinib (29%). Posebno treba istaći da je potpuni citogenetski odgovor (CCyR) zabeležen kod 22% pacijenata u grupi koja je dobijala dasatinib i samo kod 8% pacijenata u grupi koja je dobijala imatinib. Nakon dugotrajnije terapije i praćenja (medijana trajanja, 24 meseca), značajan citogenetski odgovor (MCyR) postiglo je 53% pacijenata lečenih dasatinibom (potpuni citogenetski odgovor kod 44%) i 33% pacijenata lečenih imatinibom (potpuni citogenetski odgovor kod 18%) pre prelaska u suprotnu grupu. Među pacijentima koji su primali imatinib u dozi od 400 mg pre uključenja u studiju, značajan citogenetski odgovor postiglo je 61% pacijenata u grupi koja je dobijala dasatinib i 50% pacijenata u grupi koja je dobijala imatinib.

Na osnovu procene po Kaplan-Meieru, udeo pacijenata kod kojih se održao značajni citogenetski odgovor tokom 1 godine iznosio je 92% (95% CI: [85%-100%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 97%;

95% CI: [92%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) za imatinib (potpuni citogenetski odgovor, 100%). Udeo pacijenata kod kojih se održao značajni citogenetski odgovor tokom 18 meseci iznosio je 90% (95% CI: [82%-98%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 94%; 95% CI: [87%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) za imatinib (potpuni citogenetski odgovor, 100%).

Na osnovu procene preživljavanja po Kaplan-Meieru, PFS tokom 1 godine iznosilo je 91% (95% CI: [85%- 97%]) za dasatinib i 73% (95% CI: [54%-91%]) za imatinib. PFS nakon 2 godine iznosilo je 86% (95% CI:

[78%-93%]) za dasatinib i 65% (95% CI: [43%-87%]) za imatinib.

Terapija nije uspela kod 43% pacijenata u grupi koja je primala dasatinib i kod 82% u grupi koja je primala imatinib, a neuspeh terapije definisan je kao progresija bolesti ili prelazak u drugu terapijsku grupu (izostanak odgovora, nepodnošenje ispitivanog leka, itd.).

Stopa značajnog molekularnog odgovora (definisana kao BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi) pre prelaska u drugu terapijsku grupu iznosila je 29% za dasatinib i 12% za imatinib.

Studija 2

Sprovedena je jedna multicentrična, otvorena studija na jednoj grupi kod pacijenata koji su rezistentni na imatinib ili ga ne podnose (tj. pacijenti kod kojih su značajna toksična dejstva koja su se javila tokom terapije imatinibom onemogućila dalju terapiju).

Ukupno je 387 pacijenata primilo dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (288 sa rezistencijom i 99 sa nepodnošljivošću). Medijana vremena od dijagnoze do početka terapije iznosila je 61 mesec. Većina pacijenata (53%) prethodno je primala imatinib duže od 3 godine. Većina pacijenata sa rezistencijom (72%) primala je >600 mg imatiniba. Uz imatinib, 35% pacijenata prethodno je primilo citotoksičnu hemioterapiju, 65% interferon, a 10% je imalo transplantaciju matičnih ćelija. Trideset i osam procenata pacijenata imalo je osnovne mutacije za koje se zna da uzrokuju rezistentnost na imatinib. Medijana trajanja terapije dasatinibom iznosila je 24 meseca, s tim što je do tada 51% pacijenata bilo lečeno >24 meseca. Rezultati efikasnosti prikazani su na Tabeli 10. Značajan citogenetski odgovor postignut je kod 55% pacijenata rezistentnih na imatinib i 82% pacijenata koji nisu podnosili imatinib. Nakon najmanje 24 meseca praćenja, do progresije bolesti došlo je kod 21 od 240 pacijenata koji su postigli značajni citogenetski odgovor (MCyR) i kod njih medijana trajanja MCyR nije dostignuta.

Na osnovu procene preživljavanja po Kaplan-Meieru, 95% (95% CI: [92%-98%]) pacijenata održalo je MCyR tokom 1 godine, dok je 88% (95% CI: [83%-93%]) održalo MCyR tokom 2 godine. Potpuni

citogenetski odgovor (CCyR) tokom 1 godine održalo je 97% pacijenata (95% CI: [94%-99%]) a tokom 2 godine 90% pacijenata (95% CI: [86%-95%]). Četrdeset i dva procenta pacijenata rezistentnih na imatinib koji prethodno nisu postigli MCyR na imatinib (n=188) postigli su MCyR na dasatinib.

Nađeno je 45 različitih BCR-ABL mutacija kod 38% pacijenata uključenih u ovu studiju. Potpuni hematološki odgovor (CHR) ili MCyR postignut je kod pacijenata koji su imali niz raznih BCR-ABL mutacija povezanih sa rezistentnošću na imatinib, osim T315I. Stope MCyR nakon 2 godine bile su slične bez obzira na to da li su pacijenti imali osnovnu BCR-ABL mutaciju (63%), mutaciju P-petlje (61%) ili nisu imali mutaciju (62%).

Među pacijentima rezistentnim na imatinib, procenjena stopa preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 88% (95% CI: [84%-92%]) nakon 1 godine i 75% (95% CI: [69%-81%]) nakon 2 godine. Kod pacijenata koji nisu podnosili imatinib, procenjena stopa PFS iznosila je 98% (95% CI: [95%- 100%]) nakon 1 godine i 94% (95% CI: [88%-99%]) nakon 2 godine.

Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) nakon 24 meseca iznosila je 45% (35% za pacijente rezistentne na imatinib i 74% za pacijente koji ne podnose imatinib).

Faza ubrzanja HML

Sprovedena je jedna multicentrična, otvorena studija na jednoj grupi pacijenata koji ne podnose ili su rezistentni na imatinib. Ukupno je 174 pacijenta primalo dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (161 koji su bili rezistentni i 13 koji nisu podnosili imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka terapije iznosila je 82 meseca. Medijana trajanja terapije dasatinibom iznosila je 14 meseci sa 31% pacijenata lečenih

>24 meseca do tada. Stopa MMR (određenog kod 41 pacijenata sa CCyR) iznosila je 46% nakon 24 meseca. Dalji rezultati efikasnosti prikazani su na Tabeli 10.

Mijeloidna blastna faza HML

Sprovedena je jedna multicentrična, otvorena studija na jednoj grupi pacijenata koji ne podnose ili su rezistentni na imatinib. Ukupno je 109 pacijenata primalo dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (99 rezistentnih i 10 koji nisu podnosili imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka terapije iznosila je 48 meseci. Medijana trajanja terapije dasatinibom iznosila je 3,5 meseci sa time što je 12% pacijenata do tada bilo lečeno >24 meseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) (određenog kod 19 pacijenata sa CCyR) bila je 68% nakon 24 meseca. Dalji rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 10.

Limfoidna blastna faza HML i Ph+ ALL

Sprovedena je jedna multicentrična, otvorena studija na jednoj grupi pacijenata u limfoidnoj blastnoj krizi HML ili Ph+ ALL koji su rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju imatinibom. Ukupno 48 pacijenata u limfoidnoj blastnoj fazi HML primalo je dasatinib u dozi 70 mg dva puta dnevno (42 je bilo rezistentno na imatinib i 6 ga nije podnosilo). Medijana vremena od dijagnoze do početka terapije iznosila je 28 meseci.

Medijana trajanja terapije dasatinibom iznosila je 3 meseca, s tim što je do tada 2% pacijenata bilo lečeno

>24 meseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (svi od 22 lečena pacijenata sa potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 50% nakon 24 meseca. Takođe, 46 pacijenata sa Ph+ ALL primalo je dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (44 je bilo rezistentno a 2 nisu podnosila imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka terapije iznosila je 18 meseci. Medijana trajanja terapije dasatinibom iznosila je 3 meseca s tim što je do tada 7% pacijenata bilo lečeno >24 meseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (svih 25 lečenih pacijenata sa potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 52% nakon 24 meseca. Dalji rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 10. Treba napomenuti da je značajan hematološki odgovor (engl. major hematologic response, MaHR) brzo dostignut (uglavnom u roku od 35 dana od prve primene dasatiniba kod pacijenata sa HML u limfocitnoj blastnoj fazi i u roku od 55 dana kod pacijenata sa Ph+ ALL).

Tabela 10: Efikasnost u kliničkim studijama dasatiniba faze II na jednoj grupia

	Hronična (n= 387)	Ubrzanje (n= 174)	Mijeloidna blastna (n= 109)	Limfoidna blastna (n= 48)	Ph+ ALL (n= 46)
Stopa hematološkog odgovorab (%)
MaHR (95% CI)	n/a	64% (57-72)	33% (24-43)	35% (22-51)	41% (27-57)
CHR (95% CI)	91% (88-94)	50% (42-58)	26% (18-35)	29% (17-44)	35% (21-50)
NEL (95% CI)	n/a	14% (10-21)	7% (3-14)	6% (1-17)	7% (1-18)
Trajanje MaHR (%);procene po Kaplan-Meieru
1 godina	n/a	79% (71-87)	71% (55-87)	29% (3-56)	32% (8-56)
2 godine	n/a	60% (50-70)	41% (21-60)	10% (0-28)	24% (2-47)
Citogenetski odgovorc (%)
MCyR (95% CI)	62% (57-67)	40% (33-48)	34% (25-44)	52% (37-67)	57% (41-71)
CCyR (95% CI)	54% (48-59)	33% (26-41)	27% (19-36)	46% (31-61)	54% (39-69)
Preživljavanje (%; procena po Kaplan-Meieru)
Bez progresije
1 godina	91% (88-94)	64% (57-72)	35% (25-45)	14% (3-25)	21% (9-34)
2 godine	80% (75-84)	46% (38-54)	20% (11-29)	5% (0-13)	12% (2-23)
Ukupno
1 godina	97% (95-99)	83% (77-89)	48% (38-59)	30% (14-47)	35% (20-51)
2 godine	94% (91-97)	72% (64-79)	38% (27-50)	26% (10-42)	31% (16-47)

Podaci prikazani u ovoj tabeli su iz studija u kojima je kao početna doza od 70 mg primenjivana dva puta dnevno. Videti odeljak 4.2 za preporučenu početnu dozu.

a Brojevi štampani bold slovima pokazuju rezultate primarnih parametara praćenja

b Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 nedelje): Značajan hematološki odgovor (MaHR) = potpun hematološki odgovor (CHR) + nema dokaza leukemije (NEL).

(CHR) (hronična CML): broj leukocita ≤ institucionalna ULN, trombociti <450000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

CHR (uznapredovala CML/Ph+ ALL): broj leukocita ≤ institucionalna ULN, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasti u koštanoj srži ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne zahvaćenosti.

NEL: isti kriterijumi kao za CHR, ali ABN ≥500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20000/mm3 i ≤ 100000/mm3.

c Kriterijumi citogenetskog odgovora: kompletan (0% Ph + metastaze) ili parcijalni (>0%-35%). MCyR (>0%-35%) kombinuje i kompletan i parcijalni odgovor.

n/a = nije primenljivo. CI = interval pouzdanosti; ULN = gornja granica normalnih vrednosti.

Ishodi kod pacijenata sa transplantacijom koštane srži nakon terapije dasatinibom nisu još u potpunosti procenjeni.

Klinička studija faze III kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi, uznapredovaloj fazi ili fazi mijeloidne blastne krize i Ph+ ALL koji su bili rezistentni ili nisu podnosili prethodnu terapiju imatinibom

Sprovedene su dve randomizovane, otvorene studije da bi se ispitala efikasnost primene dasatiniba jednom dnevno u poređenju sa primenom dva puta dnevno. Navedeni rezultati zasnovani su na podacima nakon najmanje 2 godine i 7 godina praćenja od početka terapije dasatinibom.

Studija 1

U studiji HML u hroničnoj fazi, primarni parametar praćenja studije bio je značajan citogenetski odgovor kod pacijenata rezistentnih na imatinib. Glavni sekundarni parametar praćenja bio je značajan citogenetski odgovor prema ukupnom nivou dnevne doze kod pacijenata rezistentnih na imatinib. Drugi sekundarni parametri praćenja bili su trajanje značajnog citogenetskog odgovora, PFS i ukupno preživljavanje. Ukupno je bilo randomizovano 670 pacijenata, od kojih je 497 bilo rezistentno na imatinib, koji su bili randomizovani u četiri grupe koje su primale sledeće doze dasatiniba: 100 mg jednom dnevno, 140 mg jednom dnevno, 50 mg dva puta dnevno ili 70 mg dva puta dnevno. Medijana trajanja lečenja za sve pacijente koji su još primali terapiju posle najmanje 5 godina praćenja (n=205) iznosila je 59 meseci (raspon: 28-66 meseci). Medijana trajanja terapije za sve pacijente u 7. godini praćenja iznosila je 29,8 meseci (raspon <1-92,9 meseci).

Efikasnost je postignuta u svim grupama koje su primale dasatinib prema rasporedu doziranja jednom dnevno, a dokazana je komparabilna efikasnost (neinferiornost) u odnosu na raspored doziranja dva puta dnevno po pitanju primarnog parametra praćenja efikasnosti (razlika u značajnom citogenetskom odgovoru 1,9%; 95% interval pouzdanosti [-6,8% - 10,6%]); međutim, režim lečenja dozom od 100 mg jednom dnevno pokazao je bolju bezbednost i podnošljivost. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabelama 11 i 12.

Tabela 11: Efikasnost leka dasatinib u studiji optimizacije doze faze III: pacijenti sa HML u hroničnoj fazi koji su rezistentni na imatinib ili ga ne podnose (2-godišnji rezultati)a

Svi pacijenti	n=167
Pacijenti rezistentni na imatinib	n=124
Stopa hematološkog odgovorab (%) (95% CI)
Potpun hematološki odgovor (CHR)	92% (86-95)
Citogenetski odgovorc (%) (95% CI)
Značajan (MCyR)
Svi pacijenti	63% (56-71)
Pacijenti rezistentni na imatinib Potpun (CCyR) Svi pacijenti	59% (50-68) 50% (42-58)
Pacijenti rezistentni na imatinib	44% (35-53)

Značajan molekularni odgovor kod pacijenata koji su postigli CCyRd (%) (95% CI) Svi pacijenti 69% (58-79) Pacijenti rezistentni na imatinib 72% (58-83)

aRezultati prijavljeni pri primeni preporučene početne doze od 100 mg jednom dnevno.

bKriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 nedelje): Potpun hematološki odgovor (CHR) (HML u hroničnoj fazi): broj leukocita ≤ institucionalni ULN, trombociti < 450000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

cKriterijumi citogenetskog odgovora: kompletan (0% Ph+ metafaze) ili parcijalan (> 0%-35%). Značajan citogenetski odgovor (MCyR) (0%-35%) obuhvata i kompletan i parcijalan odgovor.

dKriterijumi značajnog molekularnog odgovora: Definisan kao BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤ 0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi

Tabela 12: Dugoročna efikasnost dasatiniba u studiji optimizacije doze faze 3: pacijenti sa HML u hroničnoj fazi koji su rezistentni na imatinib ili ga ne podnose3

Minimalni period praćenja
	1 godina	2 godine	5 godina	7 godina
Značajan molekularni odgovor
Svi pacijenti	N/A	37% (57/154)	44% (71/160)	46% (73/160)
Pacijenti rezistentni na imatinib	N/A	35% (41/117)	42% (50/120)	43% (51/120)
Pacijenti koji ne podnose na imatinib	N/A	43% (16/37)	53% (21/40)	55% (22/40)
Preživljavanje bez progresije bolestib
Svi pacijenti	90% (86, 95)	80% (73, 87)	51%(41,60)	42% (33,51)
Pacijenti rezistentni na imatinib	88% (82, 94)	77% (68, 85)	49% (39,59)	39%(29, 49)
Pacijenti koji ne podnose na imatinib	97% (92, 100)	87% (76, 99)	56% (37,76)	51% (32, 67)
Ukupno preživljavanje
Svi pacijenti	96% (93, 99)	91% (86, 96)	78% (72, 85)	65% (56, 72)
Pacijenti rezistentni na imatinib	94% (90, 98)	89% (84, 95)	77% (69, 85)	63% (53, 71)
Pacijenti koji ne podnose na imatinib	100% (100, 100)	95% (88, 100)	82% (70,94)	70% (52, 82)

a Rezultati prijavljeni pri primeni preporučene početne doze od 100 mg jednom dnevno.

b Progresija je definisana kao povećanje broja leukocita, gubitak potpunog hematološkog odgovora ili MCyR, povećanje Ph+ metafaza ≥30%, potvrđena AP/BP bolest ili smrt. PFS je analizirano prema ITT principu a pacijenti su praćeni do događaja, uključujući naknadnu terapiju.

Na osnovu procene po Kaplan-Meieru, značajan citogenetski odgovor održao se tokom 18 meseci kod 93% (95% CI: [88%-98%]).

Efikasnost je ocjenjivana i kod pacijenata koji nisu podnosili imatinib. Kod ove populacije pacijenata koji su dobijali dozu od 100 mg jednom dnevno, značajan citogenetski odgovor postignut je kod 77% i potpun citogenetski odgovor kod 67%.

Studija 2

U studiji uznapredovale faze HML i Ph+ ALL, primarni parametar praćenja bio je značajan hematološki odgovor. (MaHR). Ukupno je randomizovano 611 pacijenata u dve grupe, jednu koja je primala 140 mg dasatiniba jednom dnevno i drugu koja je primala 70 mg dasatiniba dva puta dnevno. Medijana trajanja terapije iznosila je oko 6 meseci (raspon, 0,03-31 meseci).

Raspored doziranja jednom dnevno pokazao je komparabilnu efikasnost (nije bio inferioran) kao i doziranje dva puta dnevno u odnosu na primarni parametar praćenja efikasnosti (razlika u značajnom hematološkom odgovoru 0,8%; 95% interval pouzdanosti [-7,1% - 8,7%]); međutim, režim lečenja dozom od 140 mg jednom dnevno pokazao je bolju bezbednosti i podnošljivost. Stope odgovora prikazane su u Tabeli 13.

Tabela 13: Efikasnost dasatiniba u studiji optimizacije doze faze III: uznapredovala faza HML i Ph+ ALL (2-godišnji rezultati)a

	Faza ubrzanja (n= 158)	Mijeloidna blastna (n= 75)	Limfoidna blastna (n= 33)	Ph+ALL (n= 40)
MaHRb	66%	28%	42%	38%
(95% CI)	(59-74)	(18-40)	(26-61)	(23-54)
CHRb	47%	17%	21%	33%
(95% CI)	(40-56)	(10-28)	(9-39)	(19-49)
NELb	19%	11%	21%	5%
(95% CI)	(13-26)	(5-20)	(9-39)	(1-17)
MCyRc	39%	28%	52%	70%
(95% CI)	(31-47)	(18-40)	(34-69)	(54-83)
CCyR	32%	17%	39%	50%
(95% CI)	(25-40)	(10-28)	(23-58)	(34-66)

a Rezultati prijavljeni pri primeni preporučene početne doze od 140 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2)

b Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 nedelje): Značajan hematološki odgovor (MaHR) = kompletan hematološki odgovor (CHR) + nema dokaza o leukemiji (NEL, engl. no evidence of leukaemia).

CHR: broj leukocita ≤ institucionalna ULN, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasti u koštanoj srži ≤5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne infiltracije.

NEL: isti kriterijumi kao i za CHR, ali ABN ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20000/mm3 i ≤100000/mm3.

c MCyR uključuje i kompletne (0% Ph+ metafaze) i parcijalne (> 0%-35%) odgovore. CI = interval pouzdanosti; ULN = gornja granica normalne vrednosti.

Kod pacijenata sa HML u fazi ubrzanja lečenih dozom od 140 mg jednom dnevno nije postignuta ni medijana trajanja MaHR ni medijana ukupnog preživljavanja, dok je medijana PFS iznosila 25 meseci.

Kod pacijenata sa HML u mijeloidnoj blastnoj fazi lečenih dozom od 140 mg jednom dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 8 meseci, medijana PFS 4 meseca, a medijana ukupnog preživljavanja 8 meseci. Kod pacijenata sa HML u limfoidnoj blastnoj fazi lečenih dozom od 140 mg jednom dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 5 meseci, medijana PFS 5 meseci, a medijana ukupnog preživljavanja 11 meseci.

Kod pacijenata sa Ph+ ALL lečenih dozom od 140 mg jednom dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 5 meseci, medijana PFS 4 meseca, a medijana ukupnog preživljavanja 7 meseci.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja izveštaja o studijama sa referentnim lekom koji sadrži dasatinib u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za akutnu limfoblastnu leukemiju sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (BCR-ABL translokacija) (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Pedijatrijski pacijenti sa HML

Među 130 pacijenata sa HML u hroničnoj fazi lečenih u dve pedijatrijske studije - otvorenoj, nerandomizovanoj studiji faze I za utvrđivanje raspona doza i otvorenoj, nerandomizovanoj studiji faze II - 84 pacijenata (isključivo iz studije faze II) imalo je novodijagnostifikovanu HML u hroničnoj fazi, a 46 pacijenata (17 iz studije faze I i 29 iz studije faze II) bilo je rezistentno ili nije podnosilo prethodnu terapiju imatinibom. Devedeset i sedam od 130 pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi bilo je lečeno dasatinib tabletama u dozi od 60 mg/m2 jednom dnevno (maksimalna doza od 100 mg jednom dnevno za pacijente koji su imali veliku telesnu površinu (BSA)). Pacijenti su lečeni do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti.

Ključni parametri praćenja efikasnosti bili su potpuni citogenetski odgovor (CCyR), značajan citogenetski odgovor (MCyR) i značajan molekularni odgovor (MMR). Rezultati efikasnosti prikazani su na Tabeli 14.

Tabela 14: Efikasnost dasatiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi Kumulativni odgovor tokom vremena prema minimalnom periodu praćenja

	3 meseca	6 meseci	12 meseci	24 meseca
CCyR (95% CI)	43,1%	66,7%	96,1%	96,1%
Novodijagnostifikovana	43,1%	66,7%	96,1%	96,1%
(N = 51)a	29,3; 57,8)	(52,1; 79,2)	(86,5; 99,5)	(86,5; 99,5)
Prethodna terapija
imatinibom	45,7%	71,7%	78,3%	82,6%
(N = 46)b	(30,9; 61,0)	(56,5; 84,0)	(63,6; 89,1)	(68,6; 92,2)
MCyR (95% CI)	60,8%	90,2%	98,0%	98,0%
Novodijagnostifikovana	(46,1; 74,2)	(78,6; 96,7)	(89,6; 100)	(89,6; 100)
(N = 51)a
Prethodna terapija	60,9%	82,6%	89,1%	89,1%
imatinibom	(45,4; 74,9)	(68,6; 92,2)	(76,4; 96,4)	(76,4; 96,4)
(N = 46)b	(45,4; 74,9)	(68,6; 92,2)	(76,4; 96,4)	(76,4; 96,4)
MMR (95% CI)	7,8%	31,4%	56,9%	74,5%
Novodijagnostifikovana	(2,2; 18,9)	(19,1; 45,9)	(42,2; 70,7)	(60,4; 85,7)
(N = 51)a
Prethodna terapija	15.2%	26,1%	39,1%	52,2%
imatinibom	(6,3; 28,9)	(14,3; 41,1)	(25,1; 54,6)	(36,9; 67,1)
(N = 46)b	(6,3; 28,9)	(14,3; 41,1)	(25,1; 54,6)	(36,9; 67,1)

a Pacijenti sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi iz pedijatrijske studije faze II koji su primali lek oralno u obliku tableta b Pacijenti sa HML u hroničnoj fazi iz pedijatrijskih studija faze I i faze II koji su bili rezistentni na terapija imatinibom ili ga nisu podnosili, a primali su lek oralno u obliku tableta

Nakon minimalno 7 godina praćenja u pedijatrijskoj studiji faze I, medijana trajanja PFS među 17 pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni na imatinib ili ga nisu podnosili iznosila je 53,6 meseci, dok je stopa OS iznosila 82,4%.

Kod pacijenata koji su primali lek u obliku tableta u pedijatrijskoj studiji faze II, procenjena 24- mesečna stopa PFS kod 51 pacijenata sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi iznosila je 94,0% (82,6; 98,0), dok je kod 29 pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni na imatinib ili ga nisu podnosili ta stopa iznosila 81,7% (61,4; 92,0). Nakon 24 meseca praćenja, OS je iznosilo 100% kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom bolešću i 96,6% kod onih koji su bili rezistentni na imatinib ili ga nisu podnosili.

U pedijatrijskoj studiji faze II, kod 1 pacijenata sa novodijagnostifikovanom bolešću i 2 pacijenata koja su bila rezistentna na imatinib ili ga nisu podnosila došlo je do progresije do blastne faze HML.

Bilo je 33 pedijatrijska pacijenta sa novodijagnostifikovanim HML u hroničnoj fazi koji su primali dasatinib prašak za oralnu suspenziju u dozi od 72 mg/m2. Pri primeni te doze postignuta je 30% manja izloženost od one koja se postiže pri primeni preporučene doze (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka dasatinib prašak za oralnu suspenziju). Kod tih pacijenata je CCyR nakon 12 meseci iznosio 87,9% [95% CI: (71,8 - 96,6)], a MMR 45,5% [95% CI: (28,1 - 63,6)].

Među pedijatrijskim pacijentima sa HML u hroničnoj fazi lečenim dasatinibom koji su prethodno bili izloženi imatinibu, na kraju terapijskog perioda utvrđene su sledeće mutacije: T315A, E255K i F317L. Međutim, mutacije E255K i F317L utvrđene su i pre lečenja. Među pacijentima sa novodijagnostifikovanom HML u hroničnoj fazi nisu pronađene nikakve mutacije na kraju terapijskog perioda.