Bleomicin se primenjuje za:

• Karcinom skvamoznih ćelija u predelu glave i vrata, jednjaka i grlića materice

• Hodginov i non-Hodginov limfom

• Karcinom testisa (ne-seminom i seminom)

• Palijativna intrapleuralna terapija malignih pleuralnih izliva

  Bleomicin se skoro uvek primenjuje u kombinaciji sa drugim citostaticima i/ili radioterapijom.

Bleomicin se primenjuje parenteralno i to kao intramuskularna, intravenska, intraarterijska, intrapleuralna injekcija/infuzija i kao supkutana injekcija.

Preporučuje se doziranje prema telesnoj površini pacijenta.

1. Karcinomi skvamoznih ćelija u predelu glave i vrata, jednjaka i grlića materice:

   • Intramuskularna ili intravenska injekcija, jedanput nedeljno u dozi od 10000 -15000 i.j./m²

   • Intravenska infuzija u trajanju od 6 - 24 časa, 4 - 7 uzastopnih dana na svake 3 do 4 nedelje u dozi od 10000 – 15000 i.j./m² na dan

2. Hodginov i non-Hodginov limfom:

   • Intramuskularna ili intravenska injekcija jedanput nedeljno u dozi od 5000 -10000 i.j./m²

     Zbog mogućnosti anafikatične reakcije kod pacijenata sa limfomima može se početi sa manjim dozama (na primer 2000 – 3000 i.j.). Ako ne nastupi akutna reakcija, nastavlja se sa preporučenim doziranjem.

3. Karcinomi testisa (ne-seminomi i seminomi):

   • Intramuskularna ili intravenska injekcija jedanput ili dva puta nedeljno, u dozi od 10000 – 15000 i.j./m²

   • Intravenska infuzija u trajanju od 6 - 24 časa, 5 - 6 uzastopnih dana na svake 3 do 4 nedelje u dozi od 10000 – 20000 i.j./m² na dan.

4. Palijativna intrapleuralna terapija malignih pleuralnih izliva:

   Bleomicin monoterapija daje se intrapleuralno u jednoj dozi do 60000 i.j. Za detaljne informacije konsultovati profesionalnu literaturu. U pojedinim terapijskim protokolima preporučuju se odstupanja i primena većih doza.

   Ukupno primljena doza bleomicina ne sme prekoračiti 400000 i.j. (225000 i.j./m² telesne površine), osim ukoliko funkcionalni status pluća dozvoljava prekoračenje ukupne doze i produžetak terapije.

   Kod starijih pacijenata doziranje treba prilagoditi:

   Godine starosti	Ukupna doza	Nedeljna doza
   80 i više	100000 i.j.	15000 i.j.
   70 - 79	150000-200000 i.j.	30000 i.j.
   60 - 69	200000-300000 i.j.	30000-60000 i.j.
   Manje od 60	400000 i.j.	30000-60000 i.j

   Bezbednost i efikasnost primene kod dece nije utvrđena. Sve dok se ne prikupi više podataka, bleomicin se kod dece primenjuje samo u specijalnim slučajevima i u specijalizovanim centrima; doziranje se prilagođava površini tela ili telesnoj masi deteta.

   U slučaju radioterapije doza bleomicina se mora smanjiti s obzirom na to da je ozračeno tkivo osetljivije na dejstvo bleomicina.

   Takođe doziranje se mora prilagođavati i u slučaju da se bleomicin koristi kao deo kombinovane terapije. U slučaju oslabljene funkcije bubrega doziranje se prilagođava na sledeći način:

   • Kod vrednosti serumskog kreatinina od 177 do 354 mikromol/L (2 - 4 mg/100 mL), doza bleomicina mora

     da se smanji za 50%.

   • Kod vrednosti serumskog kreatinina preko 354 mikromol/L (4 mg/100 mL), doza bleomicina mora da se smanji više od 50%.

   Priprema rastvora

   Intramuskularna injekcija

   Rastvoriti sadržaj bočice bleomicina sa 1- 5 mL fiziološkog rastvora.

   Ponavljanje primene intramuskularne injekcije na istom mestu može da izazove lokalnu reakciju. Zato se preporučuje menjanje mesta ubrizgavanja.

   Intravenska injekcija

   Rastvoriti sadržaj bočice bleomicina sa 5 - 10 mL fiziološkog rastvora i ubrizgavati u trajanju od 5 - 10 minuta.

   Izbegavati kraće vreme ubrizgavanja jer to dovodi do veće koncentracije bleomicina u krvi i povećava rizik od oštećenja pluća tokom prolaska kroz njih.

   Intravenska infuzija

   Bleomicin rastvoriti u 200 – 1000 mL fiziološkog rastvora. Infuzija može da se da kao kratkotrajna do oko 30 minuta ili dugotrajna u trajanju od nekoliko dana.

   Intraarterijska injekcija

   Rastvoriti sadržaj bočice bleomicina sa 5 mL ili više fiziološkog rastvora i ubrizgavati u trajanju od 5 - 10 minuta.

   Intraarterijska infuzija

   Bleomicin rastvoriti u 200 – 1000 mL fiziološkog rastvora. Infizija se može dati u trajanju od nekoliko sati do nekoliko dana. Da bi se sprečila tromboza na mestu ubrizgavanja može se dati heparin, naročito ako se infuzija daje u toku dužeg perioda.

   Injekcija/infuzija u arterije koje snabdevaju tumor pokazuje veću efikasnost nego drugi načini primene. Toksični efekti su isti kao i sa i.v. injekcijom/infuzijom.

   Intrapleuralna injekcija/infuzija

   60000 i.j. u 100 mL fiziološkog rastvora intrapleuralno u jednoj dozi koja se po potrebi može ponoviti.

   Supkutana injekcija

   Sadržaj bočice bleomicina rastvoriti u najmanje 15 mL fiziološkog rastvora (koncentracija ne sme premašiti 1000 i.j./mL).

   Ponavljanje supkutane injekcije na istom mestu može da izazove lokalnu reakciju pa se savetuje promena mesta ubrizgavanja injekcije.

   U većini slučajeva, ekstravazacija sadržaja injekcije bleomicina ne zahteva posebne mere. U slučaju sumnje (na primer ako se daje koncentrovan rastvor ili kod sklerotičnog tkiva) treba primeniti perfuziju sa fiziološkim rastvorom.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu (bleomicin)

• Akutna infekcija pluća

• Značajno oštećena funkcija pluća i poremećaj plućne cirkulacije

• Teleangiektatična ataksija

Plućna toksičnost bleomicina je povezana sa primenjenom dozom leka i sa starosnom dobi pacijenta. Ona se takođe može javiti kada se primenjuju manje doze leka, naročito kod starijih pacijenata, pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega, kod pacijenata sa postojećom bolesti pluća, kod ranije ili istovremene radioterapije grudi i kod pacijenta kojima je potrebna primena kiseonika. Značajno je pojačana zračenjem grudi i hiperoksijom tokom hiruške intervencije.

Najraniji simptom plućne toksičnosti bleomicina je dispneja, a blago krkljanje je najraniji znak. Ako se uoče plućne promene terapiju treba prekinuti dok se ne ustanovi da li su povezane sa primenom leka. Pacijentima treba dati terapiju kortikosteroidima i antibioticima širokog spektra.

Kod pacijenata na terapiji bleomicinom mora se redovno kontrolisati funkcija pluća i nedeljno vršiti radiografija grudnog koša. Ovo treba nastaviti i do 4 nedelje nakon prestanka terapije, a pacijente bi trebalo klinički pratiti približno još 2 meseca. Ako se jave otežano disanje ili plućne infiltracije, koje se ne mogu pripisati tumoru ili koegzistirajućem oboljenju pluća, primena leka se mora odmah obustaviti. Pacijentima dati terapiju kortikosteroidima i antibioticima širokog spektra. Velike koncentracije kiseonika se moraju u ovakvim slučajevima primenjivati sa oprezom.

Kod pacijenata koji su tretirani bleomicinom ne smeju se primenjivati funkcionalni testovi pluća kod kojih se koristi kiseonik 100%. Funkcionalni testovi pluća koji koriste manje od 21% kiseonika se preporučuju kao alternativa.

Kada se bleomicin primenjuje preoperativno, tokom operacije i postoperativno smeju se koristiti samo redukovane koncentracije kiseonika.

Osetljivost na bleomicin je povećana kod starijih pacijenata.

Pacijenti treba pažljivo da se prate, a doza belomicina da se smanji ili da se produži interval doziranja na osnovu kliničkog praćenja, u slučaju dole navedenih kliničkih stanja:

• Kod pacijenata koji su prethodno primali ili je u toku radijaciona terapija grudnog koša, toksičnost nakon primene belomicina može da se javi češće i u ozbiljnijoj formi.

• Kod pacijenata sa značajnijim oštećenjem funkcije bubrega zbog mogućeg redukovanog izlučivanja i povećanja toksičnosti, bleomicin treba da se primenjuje uz oprez. (videti odeljak 4.2. ).

• Bleomicin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa ozbiljnim oboljenjima srca ili kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre s obzirom da toksičnost može biti povećana.

• Zbog moguće pojave fatalnih sistemskih disfunkcija potreban je oprez kod pacijenata sa varičelom.

Pošto lečenje bleomicinom može dovesti do šoka, ako se pojave bilo kakve neželjene promene, treba prekinuti lečenje bleomicinom odmah i primeniti odgovarajuće mere.

(Zbog toga što kod pacijenata obolelih od malignog limfoma najčešće u prvom ili drugom davanju terapije može da dođe do šoka, terapija se može započeti sa manjim dozama i ako se ne pojave akutne reakcije, terapiju treba nastaviti povećavanjem doze do uobičajene jačine.)

Kod dugotrajne terapije bleomicinom, peplomicinom ili drugim analozima, smatra se da je toksičnost aditivna, zbog čega je potreban oprez prilikom primene.

Treba obratiti pažnju na pojavu ili pogoršanje infekcije i bilo kakve tendecije za krvarenje.

Kod odraslih pacijenata u reproduktivnom periodu, mora se razmotriti dejstvo leka na polne ćelije.

Intravenska primena:

Može doći do pojave bola i zato je potrebno obratiti pažnju na koncentraciju uz što je moguće sporije ubrizgavanje.

Intramuskularna primena:

Izbegaviti ponavljano ubrizgavanje na isto i dobro inervisana mesta, posebno ako se primenjuje u pedijatriji. Ako ubod igle provocira intenzivan bol ili se uoči krv u brizgalici odmah prekinuti primenu i ubrizgati na drugo mesto.

Priprema i primena citostatika zahteva uobičajene mere opreza. Mora se izbegavati direktan kontakt sa kožom, sluzokožom ili očima. U slučaju direktnog kontakta detaljno isprati mesto kontakta vodom.

Kada se bleomicin primenjuje kao jedan od lekova u multiplom hemioterapijskom režimu, obavezno treba imati u vidu toksičnost bleomicina pri izboru i određivanju doznog režima lekova sa sličnim toksičnim potencijalom. Dodatak drugih citotoksičnih lekova može zahtevati izmene i prilagođavanje doze. Povećana mogućnost plućne toksičnosti je uočena u slučaju istovremene primene bleomicina sa cisplatinom, BCNU, mitomicinom C, ciklofosfamidom i metotreksatom.

Prethodna ili istovremena radioterapija grudnog koša i/ili primena drugih citostatskih lekova (npr. cisplatina), su glavni faktori porasta incidence i težine plućne toksičnosti kao što su intersticijalna pneumonija ili fibroza pluća.

Prethodno ili istovremeno zračenje glave ili vrata je faktor koji dovodi do povećane pojave i pogoršanja stomatitisa i angularnog stomatitisa. To može izazvati inflamaciju faringolaringealne sluzokože što retko dovodi do promuklosti.

S obzirom na osetljivost plućnog tkiva usled primene bleomicina, pacijenti koji su preoperativno lečeni bleomicinom imaju povećan rizik od plućne toksičnosti ukoliko u toku operacije prime kiseonik. Preporučuje se da se koncentracija kiseonika u toku i posle operacije smanji (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa karcinomom testisa lečenih kombinovanom terapijom sa bleomicinom i vinka alkaloidima opisana je pojava sindroma sličnog Rejnoovoj bolesti. Ishemija može da dovede do nekroze perifernih delova tela (prsti na rukama i nogama i nos).

Sledeće kliničke inkompatibilije su uočene: citotoksični lekovi verovatno smanjuju resorpciju fenitoina. Istovremenu primenu bleomicina sa klozapinom treba izbegavati usled povećanog rizika od agranulocitoze.

Trudnoća

Primena ovog leka kod trudnica ili žena koje sumnjaju da su trudne se ne preporučuje. U toku trudnoće upotrebu bleomicina treba izbegavati kada god je moguće, a posebno u prvom trimestru trudnoće.

Dojenje

Bleomicin se ne treba davati majkama koje doje.

Plodnost

Bleomicin može da izazove kongenitalne malformacije. Ne preporučuje se da žene ostanu u drugom stanju tokom i do šest meseci nakon terapije.

Ova sposobnost zavisi od stanja paijenta. Pre upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama pacijent treba da se konsultuje sa svojim lekarom.

Najčešće uočena neželjena dejstva kod 1.613 pacijenata lečenih bleomicinom su plućne manifestacije poput intersticijalne pneumonije i fibroze pluća (10.2%), skleroza kože, pigmentacije (40.6%), groznica i drhtavica (39.8%), alopecija (29.5%), anoreksija i gubitak telesne mase (28.7%), opšta slabost (16.0%), mučnina i povraćanje (14.6%), stomatitis (13.3%) i promene na noktima (11.2%).

Neželjena dejstva leka zabeležena u toku kliničkih ispitivanja i u periodu nakon stavljanja leka u promet, prikazana su u nastavku teksta, a usaglašena prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti ( na osnovu MedDRA klasifikacije) po sledećoj učestalosti: veoma često (≥ 1/10); često (između ≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (između ≥ 1/1000 do < 1/100); retko (između ≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

*Odnosi se na intravensku primenu leka

Kao i većina citostatika i bleomicin može da ima akutna i odložena toksična dejstva. Najčešće neželjeno dejstvo je groznica na dan injekcije. Groznica može da se razvije u prvih 4 do 5 sati po primeni ovog leka. Zbog dozne zavisnosti i vremena davanja ako je groznica ozbiljna odgovarajuća mera je primena umanjene doze leka u kraćim intervalima ili primena antihistaminka ili antipiretika pre i/ili posle primene ovog leka.

Kod većine pacijenata koji su primili kompletnu terapiju bleomicinom razvijaju se lezije na koži i sluzokoži usta. Mogu da se pojave zadebljanost, hiperkeratoza, crvenilo, osetljivost i oticanje jagodica prstiju, nabori nokata, otoci kože na mestima izloženim pritisku kao što su laktovi, gubitak kose i stomatitis. Ova neželjena dejstva retko su ozbiljne prirode i obično se povlače ubrzo po završetku terapije.

Najozbiljnije odloženo neželjeno dejstvo koje se javlja za vreme ili posle terapije bleomicinom je intersticijalna pneumonija. Ovo stanje može da dovede do razvoja ireverzibilne fibroze pluća iako retko kod primene preporučenih doza. Prethodna ili istovremena radioterapija grudnog koša je glavni faktor porasta incidence i ozbiljnosti plućne toksičnosti.

Nakon intravenskih injekcija sa dozama većim od preporučenih uočeno je nekoliko slučajeva iznenadnih akutnih reakcija sa hiperpireksijom i kardiorespiratornim kolapsom. Retke su prijave hipotenzije, hiperpireksije i smrtnih slučajeva povezanih sa intrakavitarnom instilacijom bleomicina.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Akutna reakcija predoziranja manifestuje se hipotenzijom, povišenom telesnom temperaturom, ubrzanjem pulsa i opštim simptomima šoka. Terapija je u tom slučaju simptomatska. U slučaju respiratornih komplikacija pacijent se mora lečiti kortikosteroidima i antibioticima širokog spektra. Nema specifičnog antidota za bleomicin.