Lek Mirapexin je indikovan za lečenje znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti kod odraslih. Može se koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa levodopom, npr. tokom trajanja bolesti, pa sve do uznapredovalih stadijuma kada dejstvo levodope slabi ili postane nestalno, pa dolazi do fluktuacija terapijskog dejstva (fluktuacije na kraju doznog intervala ili „on/off” fluktuacije).

Doziranje

Mirapexin tablete sa produženim oslobađanjem predstavljaju oralnu formulaciju pramipeksola koja se daje jednom dnevno.

Inicijalna terapija

Doze treba povećavati postepeno od početne doze od 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno, svakih 5–7 dana. Pod uslovom da se kod pacijenta ne ispolje nepodnošljiva neželjena dejstva, dozu treba titrirati tako da se postigne maksimalno terapijsko dejstvo.

Ako je potrebno dodatno povećavanje doze, dnevnu dozu treba povećavati za po 0,52 mg baze (0,75 mg soli) u nedeljnim intervalima do maksimalne doze od 3,15 mg baze (4,5 mg soli) dnevno.

Međutim, treba imati u vidu da se učestalost somnolencije povećava sa dozama većim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) dnevno (videti odeljak 4.8.).

Pacijenti koji već uzimaju Mirapexin tablete mogu odmah da se prebace na Mirapexin tablete sa produženim oslobađanjem, uzimajući istu dnevnu dozu. Pošto se prebace na Mirapexin tablete sa produženim oslobađanjem, doza se može podesiti zavisno od terapijskog odgovora pacijenta (videti odeljak 5.1.).

Terapija održavanja

Individualna doza pramipeksola treba da bude u rasponu od 0,26 mg baze (0,375 mg soli) do maksimalnih 3,15 mg baze (4,5 mg soli) dnevno. Tokom perioda povećavanja doze u ključnim studijama, efikasnost je zabeležena pri dnevnim dozama od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). Dalja prilagođavanja doze treba uskladiti sa kliničkim odgovorom i pojavom neželjenih reakcija. U kliničkim studijama približno 5% pacijenata je lečeno dozama manjim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). U slučaju uznapredovale Parkinsonove bolesti, doze pramipeksola veće od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) dnevno, mogu da budu od koristi kod onih pacijenata gde se planira smanjenje doze levodope. Preporučuje se da se doza levodope smanji i tokom postepenog povećavanja doze i tokom terapije održavanja lekom Mirapexin, zavisno od individualnog odgovora pacijenta (videti odeljak 4.5.).

Propuštena doza

Kada se propusti uzimanje doze leka, Mirapexin tablete sa produženim oslobađanjem treba uzeti u roku od

12 sati nakon propisanog redovnog termina. Ukoliko prođe više od 12 sati, propuštenu dozu treba preskočiti i sledeću uzeti sutradan u propisanom redovnom terminu.

Prekid terapije

Nagli prekid dopaminergičke terapije može da dovede do razvoja neuroleptičnog malignog sindroma ili sindroma obustave agonista dopamina. Stoga je potrebno postepeno smanjivati dozu pramipeksola za 0,52 mg baze (0,75 mg soli) dnevno, sve dok se ukupna dnevna doza ne snizi na 0,52 mg baze (0,75 mg soli). Nakon toga se doza smanjuje za 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno (videti odeljak 4.4.).

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija pramipeksola zavisi od bubrežne funkcije. Preporučuje se sledeća šema doziranja:

Pacijentima sa klirensom kreatinina preko 50 mL/min nije potrebno smanjenje dnevne doze ni učestalosti doziranja.

Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina između 30 i 50 mL/min, terapiju treba započeti tabletom sa produženim oslobađanjem leka Mirapexin od 0,26 mg (0,375 mg soli) svaki drugi dan. Treba oprezno i pažljivo proceniti terapijski odgovor i podnošenje leka pre povećanja dnevne doze nakon nedelju dana. Ako je neophodno dodatno povećanje doze, dozu treba povećavati za po 0,26 mg pramipeksol baze (0,375 mg soli) u nedeljnim intervalima, sve do maksimalne doze od 1,57 mg pramipeksol baze (2,25 mg soli) dnevno.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min, terapija Mirapexin tabletama sa produženim oslobađanjem se ne preporučuje, jer nema dostupnih podataka za ovu populaciju pacijenata. Treba razmotriti upotrebu Mirapexin tableta kod ovih pacijenata.

Ako tokom terapije održavanja dođe do slabljenja bubrežne funkcije, treba postupati u skladu sa gore navedenim preporukama.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre smanjivanje doze se ne smatra neophodnim, pošto se oko 90% resorbovane aktivne supstance izlučuje preko bubrega. Međutim, potencijalni uticaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku leka Mirapexin nije ispitivan.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Mirapexin kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Ne postoji relevantna upotreba Mirapexin tableta sa produženim oslobađanjem, za indikaciju Parkinsonove bolesti u pedijatrijskoj populaciji.

Način primene

Tablete treba progutati cele, sa vodom, i ne smeju se žvakati, deliti ili lomiti. Tablete se mogu uzimati sa hranom ili bez hrane i treba ih uzimati svaki dan u približno isto vreme.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kada se lek Mirapexin propisuje pacijentima sa Parkinsonovom bolešću koji imaju oštećenje funkcije bubrega, preporučuje se smanjivanje doze u skladu sa odeljkom 4.2.

Halucinacije

Halucinacije su poznata neželjena dejstva terapije dopaminskim agonistima i levodopom. Pacijente treba obavestiti da može da dođe do pojave halucinacija (uglavnom vizuelnih).

Diskinezija

Kod pacijenata sa uznapredovalom Parkinsonovom bolešću, koji uzimaju kombinovanu terapiju sa levodopom, može doći do pojave diskinezija tokom inicijalne titracije leka Mirapexin. Ako do ovoga dođe, treba smanjiti dozu levodope.

Distonija

Aksijalna distonija, uključujući antekolis, kamptokormiju i pleurototonus (Pisa sindrom), povremeno je zabeležena kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću nakon početka terapije ili postepenog povećanja doze pramipeksola. Iako distonija može da bude simptom Parkinsonove bolesti, simptomi kod tih pacijenata poboljšali su se nakon smanjenja doze ili obustavljanja pramipeksola. U slučaju pojave distonije potrebno je preispitati režim davanja dopaminergičkih lekova i razmotriti prilagođavanje doze pramipeksola.

Epizode naglog padanja u san i somnolencija

Primena pramipeksola je povezana sa somnolencijom i epizodama iznenadnog nastupa sna, posebno kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Povremeno su prijavljivani i iznenadni nastupi sna tokom dnevnih aktivnosti, u nekim slučajevima bez svesnosti o tome ili prethodnih upozoravajućih znakova. Pacijenti moraju biti obavešteni o ovome i upozoreni da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama tokom terapije lekom Mirapexin. Pacijenti koji su osetili pospanost i/ili epizode naglog padanja u san, ne smeju da voze, niti da rukuju mašinama. Pored toga, može se razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije. Zbog mogućeg aditivnog efekta, treba biti oprezan kada pacijenti uzimaju druge sedative ili alkohol u kombinaciji sa pramipeksolom (videti odeljke 4.7. i 4.8.).

Poremećaj kontrole impulsa

Pacijente treba redovno pratiti kako bi se primetio eventualni razvoj poremećaja kontrole impulsa. Pacijente i njihove staratelje treba upoznati sa činjenicom da se bihejvioralni simptomi poremećaja kontrole impulsa, uključujući patološko kockanje, povišen libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje novca ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno prejedanje, mogu javiti kod pacijenata koji su lečeni dopaminskim agonistima,

uključujući i lek Mirapexin. Ako se razviju ovakvi simptomi, treba razmotriti potrebu za smanjenjem doze ili postepeno obustavljanje leka.

Manija i delirijum

Pacijente treba redovno pratiti zbog mogućeg razvoja manije i delirijuma. Pacijente i njihove staratelje treba upoznati sa činjenicom da postoji mogućnost pojave manije i delirijuma kod pacijenata koji su na terapiji pramipeksolom. Ako se razviju ovakvi simtomi, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili postepeno obustavljanje leka.

Pacijenti sa psihičkim poremećajima

Pacijente sa psihičkim poremećajima treba lečiti dopaminskim agonistima samo ako potencijalna korist prevazilazi rizike. Istovremeno davanje antipsihotičnih lekova sa pramipeksolom treba izbegavati (videti odeljak 4.5.).

Oftalmološko praćenje

Preporučuje se oftalmološko praćenje u redovnim intervalima ili ako dođe do poremećaja vida.

Teška kardiovaskularna bolest

U slučaju teške kardiovaskularne bolesti, treba biti oprezan. Preporučuje se praćenje krvnog pritiska, posebno na početku terapije, zbog opšteg rizika od posturalne hipotenzije povezane sa dopaminergičkom terapijom.

Maligni neuroleptični sindrom

Simptomi koji ukazuju na maligni neuroleptični sindrom prijavljivani su nakon naglog prekida dopaminergičke terapije (videti odeljak 4.2.).

Sindrom obustave agonista dopamina

Sindrom obustave agonista dopamina (engl. dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) bio je prijavljen tokom primene agonista dopamina, uključujući pramipeksol (videti odeljak 4.2.). Ograničeni podaci sugerišu da pacijenti sa poremećajima kontrole impulsa i pacijenti koji primaju visoku dnevnu dozu i/ili visoke kumulativne doze agonista dopamina mogu imati veći rizik od razvoja sindroma obustave agonista dopamina. Simptomi obustave mogu da uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, zamor, znojenje, bol i izostanak terapijskog odgovora na levodopu. Pre smanjenja doze i obustavljanja terapije pramipeksolom, pacijente je neophodno obavestiti o potencijalnim simptomima obustave terapije. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti tokom postepenog smanjivanja doze i obustave terapije. U slučaju teških i/ili upornih simptoma obustave, može da se razmotri ponovna privremena primena pramipeksola u najnižoj efikasnoj dozi.

Ostaci leka u stolici

Kod nekih pacijenata je prijavljena pojava ostataka leka u stolici koji mogu ličiti na intaktnu tabletu leka Mirapexin sa produženim oslobađanjem. Ukoliko pacijenti prijave takvu pojavu, lekar mora ponovno da proceni odgovor pacijenta na terapiju.

Vezivanje za proteine plazme

Pramipeksol se u veoma maloj meri vezuje za proteine plazme (<20%) i kod ljudi je prisutna mala biotransformacija. Prema tome, nije verovatno da dođe do interakcija sa drugim lekovima koji utiču na vezivanje za proteine plazme ili se eliminišu biotransformacijom. Budući da se antiholinergici uglavnom eliminišu biotransformacijom, malo je verovatno da može da dođe do interakcija između ovih lekova i pramipeksola. Međutim, interakcija sa antiholinergicima nije ispitivana. Selegilin i levodopa ne utiču na farmakokinetiku pramipeksola.

Inhibitori/kompetitori aktivnog puta eliminacije putem bubrega

Cimetidin smanjuje bubrežni klirens pramipeksola za oko 34%, verovatno putem inhibicije sistema odgovornog za sekretorni transport katjona u bubrežnim tubulima. Lekovi koji inhibiraju aktivnu bubrežnu tubularnu sekreciju ili se i sami eliminišu ovim putem, kao što su cimetidin, amantadin, meksiletin, zidovudin, cisplatin, hinin i prokainamid, mogu da stupe u interakciju sa pramipeksolom, što dovodi do smanjenog klirensa pramipeksola. U slučaju istovremene terapije ovim lekovima, treba razmotriti smanjivanje doze leka Mirapexin.

Kombinacija sa levodopom

Kada se Mirapexin daje u kombinaciji sa levodopom, preporučuje se da se pacijentima smanji doza levodope, a da se doze ostalih antiparkinsonika zadrže na konstantnom nivou, pri čemu se doza leka Mirapexin povećava.

Zbog mogućeg aditivnog efekta, treba biti posebno oprezan kada pacijenti uzimaju druge sedativne lekove ili alkohol u kombinaciji sa pramipeksolom (videti odeljke 4.7. i 4.8).

Antipsihotici

Istovremenu primenu antipsihotika sa pramipeksolom treba izbegavati (videti odeljak 4.4.) ako se, na primer, očekuje antagonistički efekat.

Trudnoća

Dejstvo na trudnoću i dojenje nije ispitivano kod ljudi. Pramipeksol nije pokazao teratogeno dejstvo kod pacova i kunića, ali je bio embriotoksičan kod pacova pri dozama koje su bile toksične po majku (videti odeljak 5.3.).

Lek Mirapexin se ne sme koristiti u trudnoći, osim ukoliko je jasno da je njegova primena neophodna, tj. ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

Dojenje

Kako terapija lekom pramipeksol inhibira sekreciju prolaktina kod žena, očekuje se i inhibicija laktacije. Izlučivanje pramipeksola u majčino mleko nije ispitivano kod žena. Kod pacova koncentracija radioaktivnosti koja je u vezi sa aktivnom supstancom, bila je veća u mleku majke nego u plazmi. U odsustvu podataka iz humane populacije, lek Mirapexin ne sme da se koristi tokom dojenja. Međutim, ako je njegova upotreba neizbežna, dojenje treba prekinuti.

Plodnost

Studije dejstva leka na plodnost kod ljudi nisu sprovedene. U studijama na životinjama, pramipeksol je uticao na estrusni ciklus i smanjivao plodnost ženki, što je i očekivano za dopaminski agonist. Međutim, ove studije nisu ukazale ni na direktno ni na indirektno štetno dejstvo u pogledu plodnosti kod mužjaka.

Lek Mirapexin može da ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanje mašinama. Moguća je pojava halucinacija i somnolencije.

Pacijenti koji se leče lekom Mirapexin, kod kojih je primećena pospanost i/ili epizode iznenadnog padanja u san, moraju biti upozoreni da ne smeju da voze niti da učestvuju u aktivnostima tokom kojih, zbog smanjene mogućnosti reagovanja, mogu sebe ili druge izložiti riziku od teške povrede ili smrti (npr. rukovanje mašinama), dok se te rekurentne epizode sna i somnolencija ne povuku (videti odeljke 4.5. i 4.8.).

Na osnovu analize objedinjenih placebom kontrolisanih studija, koja su obuhvatila ukupno 1778 pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, koji su primali pramipeksol, i 1297 pacijenata koji su primali placebo, neželjene

reakcije na lek zabeležene su često u obe grupe: 67% pacijenata koji su primali pramipeksol i 54% pacijenata koji su primali placebo prijavili su po najmanje jednu neželjenu reakciju.

Većina neželjenih reakcija se obično ispolji na početku terapije i najveći broj se povuče, čak i ukoliko se terapija nastavi.

Neželjena dejstva, u okviru klase sistema organa, koja mogu da se jave tokom terapije lekom pramipeksol su razvrstana po učestalosti u sledeće grupe: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Najčešće (≥5%) zabeležene neželjene reakcije na lek kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i koje su se javljale češće sa pramipeksolom nego sa placebom, bile su mučnina, diskinezija, hipotenzija, vrtoglavice, somnolencija, nesanica, konstipacija, halucinacija, glavobolja i zamor. Učestalost somnolencije povećavala se sa dozama većim od 1,5 mg pramipeksol soli na dan (videti odeljak 4.2.). Češća neželjena reakcija u kombinaciji sa levodopom bila je pojava diskinezije. Hipotenzija može da se pojavi na početku terapije, posebno ako se pramipeksol titrira prebrzo.

1Ovo neželjeno dejstvo je zabeleženo nakon puštanja leka u promet (postmarketinško iskustvo). Sa

sigurnošću od 95% kategorija učestalosti ne prelazi povremenu, ali može da bude niža. Precizna procena učestalosti nije moguća, jer se ovo neželjeno dejstvo nije pojavilo u bazi podataka kliničkih studija na 2762 pacijenta sa Parkinsonovom bolešću koji su lečeni pramipeksolom.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Pospanost

Pramipeksol se često dovodi u vezu sa somnolencijom i povremeno sa prekomernom pospanošću tokom dana, kao i epizodama naglog padanja u san (videti odeljak 4.4.).

Poremećaji libida

Pramipeksol može povremeno da se dovede u vezu sa poremećajima libida (pojačan ili oslabljen libido).

Poremećaji kontrole impulsa

Patološko kockanje, povišen libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje novca ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno prejedanje, mogu se javiti kod pacijenata koji su lečeni dopaminskim agonistima, uključujući i lek Mirapexin (videti odeljak 4.4).

U jednoj unakrsnoj, retrospektivnoj skrining, kontrolnoj studiji, kojom je obuhvaćeno 3090 pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, 13,6% svih pacijenata koji su primali dopaminergičku ili ne-dopaminergičku terapiju ispoljilo je simptome poremećaja kontrole impulsa u prethodnih šest meseci. Manifestacije koje su primećene obuhvatale su patološko kockanje, kompulzivnu kupovinu, prejedanje i kompulzivno seksualno ponašanje (hiperseksualnost). Mogući nezavisni faktori rizika poremećaja kontrole impulsa obuhvataju dopaminergičku terapiju i veće doze u dopaminergičkoj terapiji, mlađi uzrast (≤65 godina), slobodan bračni status i kockanje u porodičnoj anamnezi na koje su sami pacijenti ukazali.

Sindrom obustave agonista dopamina

Kad se doza leka smanjuje ili se obustavlja primena agonista dopamina, uključujući pramipeksol, može doći do nemotoričkih neželjenih dejstava. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, zamor, znojenje i bol (videti odeljak 4.4.).

Srčana insuficijencija

U kliničkim studijama i na osnovu postmarketinškog iskustva, srčana insuficijencija se javljala kod pacijenata koji su primali pramipeksol. U jednoj farmakoepidemiološkoj studiji, upotreba pramipeksola je bila povezana sa povećanim rizikom od srčane insuficijencije u poređenju sa neuzimanjem pramipeksola (zabeleženi koeficijent rizika 1,86; 95% CI, 1,21-2,85).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema kliničkog iskustva sa masivnim predoziranjem. Očekivane neželjene reakcije treba da budu one koje su povezane sa farmakodinamskim profilom dopaminskog agoniste uključujući mučninu, povraćanje, hiperkineziju, halucinacije, agitaciju i hipotenziju. Nema utvrđenog antidota za predoziranje dopaminskim agonistima. Ako su prisutni znaci stimulacije centralnog nervnog sistema, mogu biti indikovani neuroleptici. Postupanje u slučaju predoziranja može da iziskuje opšte potporne mere uz ispiranje želuca, intravensko davanje tečnosti, primenu aktivnog uglja i praćenje elektrokardiograma.