Lek Difumarez je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 13 godina sa relapsno- remitentnom multiplom sklerozom (engl. relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS).

Terapiju treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Početna doza je 120 mg dva puta dnevno. Nakon 7 dana, dozu treba povećati na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.4).

Pacijent ne treba da uzima duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu. Pacijent može uzeti propuštenu dozu samo ako je do sledeće doze ostalo 4 sata. U suprotnom, treba sačekati sledeće doziranje.

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta dnevno može smanjiti pojavu naleta crvenila praćenih osećajem vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija. Unutar mesec dana treba se vratiti na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta dnevno.

Lek Difumarez treba uzimati sa hranom (videti odeljak 4.8).

Posebne populacije Stariji pacijenti

U kliničkim studijama sa dimetilfumaratom, izloženost je bila ograničena na pacijente starosti 55 godina i više i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata starijih od 65 godina kako bi se utvrdilo da li pacijenti ovog

uzrasta reaguju drugačije od mlađih pacijenata (videti odeljak 5.2). Na osnovu mehanizma dejstva aktivne supstance, nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih pacijenta.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Potreban je oprez pri lečenju pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (videte odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je isto za odrasle i pedijatrijske pacijente starije od 13 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Podaci o primeni kod dece uzrasta 10 do 12 godina su ograničeni. Još nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost primene dimetilfumarata kod dece mlađe od 10 godina.

Način primene

Lek Difumarez je namenjen za oralnu primenu.

Kapsulu progutati celu, sa dovoljnom količinom vode. Kapsulu ili njen sadržaj ne treba deliti, drobiti, rastvrati, sisati, niti žvakati, jer acidorezistentni omotač mini tableta (prisutan unutar omotača kapsule) sprečava iritirajuće dejstvo na digestivni sistem.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Analize krvi/laboratorijski testovi

U kliničkim studijama kod osoba na terapiji dimetilfumaratom zabeležene su promene u parametrima funkcije bubrega (videti odeljak 4.8). Klinički značaj ovih promena nije jasan. Procena funkcije bubrega (npr. koncentracije kreatinina, azotne uree u krvi, analiza urina) se preporučuje pre započinjanja terapije, nakon 3 i 6 meseci terapije, a nakon toga svakih 6 do 12 meseci i kako je klinički indikovano.

Terapija dimetilfumaratom može dovesti do oštećenja funkcije jetre usled primene leka, uključujući povećanje koncentracije enzima jetre (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povećanje koncentracije ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Ove promene se mogu javiti odmah, nakon nekoliko nedelja ili dužeg vremenskog perioda. Nakon obustave terapije, primećeno je povlačenje neželjenih reakcija. Pre započinjanja terapije i tokom terapije, preporučuje se određivanje aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i ukupnog bilirubina, kako je klinički indikovano.

Pacijenti na terapiji dimetilfumaratom mogu razviti limfopeniju (videti odeljak 4.8). Pre započinjanja terapije dimetilfumaratom mora se odraditi kompletna krvna slika, uključujući limfocite.

Ako se utvrdi da je broj limfocita manji od referentnih vrednosti, treba uraditi detaljnu analizu potencijalnih uzroka pre započinjanja terapije dimetilfumaratom. Dimetilfumarat nije ispitan kod pacijenata sa već postojećim malim brojem limfocita, pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata. Terapiju dimetilfumaratom ne treba započinjati kod pacijenata sa teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 × 10⁹/L).

Nakon započinjanja terapije, svaka 3 meseca se mora raditi krvna slika, uključujući broj limfocita.

Kod pacijenata sa limfopenijom, usled povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), preporučuje se dodatan oprez, u vidu sledećeg:

• Dimetilfumarat treba obustaviti kod pacijenata sa produženom teškom limfopenijom (broj limfocita

  < 0,5 x 10⁹/L) koja traje duže od 6 meseci.

• Kod pacijenata sa kontinuiranim umerenim smanjenjem apsolutnog broja limfocita (≥ 0,5 x 10⁹/L i < 0,8 x 10⁹/L) dužim od 6 meseci, treba ponovo proceniti odnos koristi i rizika primene dimetilfumarata.

• Kod pacijenata sa brojem limfocita manjim od donje granice normalnih referentnih vrednosti definisanih rasponom lokalne laboratorije, preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne faktore koji mogu povećati individualni rizik od PML (videti deo o PML u nastavku teksta).

  Broj limfocita treba pratiti do oporavka (videti odeljak 5.1). Nakon oporavka i u odsustvu drugih terapijskih opcija, odluku o ponovnom uvođenju dimetilfumarata nakon obustave, treba doneti na osnovu kliničke procene.

  Magnetna rezonanca (MR)

  Pre započinjanja terapije dimetilfumaratom, početni MR nalaz (ne stariji od 3 meseca) treba da bude dostupan kao referenca. Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. MR snimanje se može smatrati delom dodatnog praćenja kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregled u dijagnostičke svrhe.

  Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

  PML je zabeležena kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham virusom (JCV), koja može imati smrtni ishod ili dovesti do teškog invaliditeta.

  PML se javila u sličajevima kada su dimetilfumarat i drugi lekovi koji sadrže fumarate primenjivani u stanju limfopenije (broj limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti). Smatra se da produžena umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a usled primene dimetilfumarata, ali se rizik ne može isključiti ni kod pacijenata sa blagom limfopenijom.

  Dodatni faktori koji mogu doprineti povećanom riziku od PML-a u stanju limfopenije su:

• trajanje terapije dimetilfumaratom. Slučajevi PML-a su se javili nakon približno 1 do 5 godina terapije, mada tačna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata.

• značajno smanjenja broja CD4+ i naročito CD8+ T-limfocita, koji su značajni za imunsku odbranu (videte odeljak 4.8);

• prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija (videti nastavak teksta).

Lekari treba da procene stanje svojih pacijenata, kako bi utvrdili da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju i, ukoliko je to slučaj, da li su ti simptomi tipični za MS ili možda ukazuju na PML.

Kod pojave prvog znaka ili simptoma koji ukazuje na PML, treba prekinuti obustaviti primenu dimetilfumarata i sprovesti odgovarajuće dijagnostičke procene, uključujući utvrđivanje DNK JCV u cerebrospinalnoj tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML mogu ličiti na relaps MS. Tipični simptomi povezani sa PML su raznovrsni, razvijaju se danima do nedeljama, a uključuju progresivnu slabost jedne strane tela ili nespretnost udova, poremećaje vida i promene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji, što dovodi do konfuzije i promene ličnosti. Lekari treba da obrate posebnu pažnju na simptome koji ukazuju na PML, a koje pacijent možda neće primetiti. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelje o svojoj terapiji, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.

PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Treba imati u vidu da uticaj limfopenije na preciznost određivanja anti-JCV antitela u serumu nije ispitan kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom. Takođe treba istaći da negativan test na anti-JCV antitela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije PML, primena dimetilfumarata se mora trajno obustaviti. Prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija

Nisu sprovedene studije procene efikasnosti i bezbednosti dimetilfumarata kod pacijenata koji prelaze sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti, na dimetilfumarat. Prethodna imunosupresivna terapija može doprineti razvoju PML kod pacijenata koji su na terapiji dimetilfumaratom.

Slučajevi PML su zabeleženi kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji natalizumabom, za koju je PML utvrđeni rizik. Lekari moraju imati na umu da slučajevi PML do kojih je došlo nakon nedavnog prekida terapije natalizumabom ne moraju da uključuju limfopeniju.

Dodatno, većina potvrđenih slučajeva PML usled primene dimetilfumarata, je zabeležena kod pacijenata koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kada pacijent prelazi sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na dimetilfumarat, treba razmotriti poluvreme eliminacije i mehanizam dejstva druge terapije, kako bi se izbegao aditivan efekat na imunski sistem, a istovremeno smanjio rizik od reaktivacije MS-a. Pre započinjanja terapije dimetilfumaratom, kao i redovno tokom terapije, se preporučuje se analiza kompletne krvne slike (videti odeljak „Analize krvi/laboratorijski testovi” u napred navedenom tekstu ).

Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Teška aktivna bolest gastrointestinalnog trakta

Dimetilfumarat nije ispitan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću gastrointestinalnog trakta, pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata.

Naleti crvenila

U kliničkim studijama, kod 34% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom javili su se naleti crvenila. Kod većine pacijenata, bili su blagog ili umerenog intenziteta. Podaci iz studija sprovedenih na zdravim ispitanicima ukazuju da je pojava naleta crvenila povezana sa primenom dimetilfumarata najverovatnnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajna primena 75 mg acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentnog omotača može biti od koristi kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila (videti odeljak 4.5). U dve studije sprovedene na zdravim ispitanicima, učestalost i ozbiljnost naleta crvenila u periodu doziranja bili su smanjeni.

U kliničkim studijama, 3 od ukupno 2560 pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, imalo je ozbiljne simptome naleta crvenila, koji su verovatno bili reakcije preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije. Ovi događaji nisu bili opasni po život, ali su doveli do hospitalizacije. Lekari koji propisuju terapiju i pacijenti treba da obrate pažnju na ovo u slučaju pojave teških reakcija crvenila (videti odeljke 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primene dimetilfumarata. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Nije poznat mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksu. Ove reakcije uglavnom nastaju nakon primene prve doze, ali se takođe mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije i mogu biti ozbiljne i životno ugrožavajuće.

Pacijente treba savetovati da prekinu sa primenom dimetilfumarata i potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko primete znake ili simptome anafilakse. Terapija se ne sme ponovo uvoditi (videti odeljak 4.8).

Infekcije

U placebo kontrolisanim studijama faze 3, učestalost infekcija (60% naspram 58%) i teških infekcija (2% naspram 2%) bila je slična kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom i placebom. Međutim, usled imunomodulatornih svojstava dimetilfumarata (videte odeljak 5.1), ukoliko pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti obustavu primene leka i opet proceniti odnos koristi i rizika pre ponovnog započinjanja terapije. Pacijente koji primaju dimetilfumarat treba obavestiti da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijentima sa teškim infekcijama ne treba uvoditi terapiju dimetilfumaratom sve dok se infekcija(e) ne sanira.

Nije zabeležena povećana učestalost teških infekcija kod pacijenata sa brojem limfocita < 0,8 x 10⁹/L ili < 0,5 x 10⁹/L (videti odeljak 4.4, pododeljak PML).

Herpes zoster infekcije

Tokom primene dimetilfumarata zabeleženi su slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zoster infekcije, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, neurološku herpes zoster infekciju, meningoencefalitis i meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi događaji se mogu javiti u bilo kom trenutku terapije. Kod pacijenata koji koriste dimetilfumarat treba pratiti pojavu znakova i simptoma herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave infekcije herpes zosterom, treba primeniti odgovarajuću terapiju. Razmotriti obustavu dimetilfumarata kod pacijenata sa ozbiljnim herpes zoster infekcijama, dok se infekcija ne izleči (videti odeljak 4.8).

Započinjanje terapije

Terapiju dimetilfumaratom treba započeti postepeno, kako bi se smanjila pojava naleta crvenila i gastrointestinalnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2).

Fanconi-jev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fanconi-jevog sindroma povezani sa primenom leka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconi-jevog sindroma i obustava terapije dimetilfumaratom su važni za prevenciju nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer je

ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najznačajniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne koncentracije šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (uz moguću istovremenu hipofosfatemiju). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U retkim slučajevima, može se javiti hipofosfatemijska osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima, povećanim koncentracijama alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Važno je imati na umu da se Fanconi-jev sindrom može javiti i bez povećane vrednosti kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, treba uzeti u obzir Fanconi-jev sindrom i sprovesti odgovarajuća ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je kvalitativno sličan kao kod odraslih, stoga se navedena upozorenja i mere opreza takođe odnose i na pedijatrijske pacijente. Za kvantitativne razlike u bezbednosnom profilu, videti odeljak 4.8.

Bezbednost dugotrajne primene dimetilfumarata u pedijatrijskoj populaciji još nije ustanovljena.

Dimetilfumarat nije ispitan u kombinaciji sa antineoplastičnom ili imunosupresivnom terapijom, stoga je potreban oprez tokom istovremene primene. U kliničkim studijama multiple skleroze, istovremeno lečenje relapsa sa kratkotrajnom intravenskom primenom kortikosteroida nije bilo povezano sa klinički značajnim porastom infekcije.

Tokom terapije dimetilfumaratom, može se razmotriti istovremena vakcinacija mrtvim vakcinama, prema nacionalnom programu vakcinisanja.

U kliničkoj studiji koja je obuhvatila 71 pacijenta sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput dnevno tokom najmanje 6 meseci (n=38) ili nepegilovani interferon tokom najmanje 3 meseca (n=33) razvili su sličan imunski odgovor (definisan kao povećanje titra nakon vakcinisanja za ≥ 2 puta u odnosu na vrednost pre vakcinisanja) na toksoid tetanusa (recall antigen) i polisaharidnu konjugovanu vakcinu protiv meningokoka tipa C (novi antigen), dok je imunski odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23-valentne polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavistan od T ćelija) varirao u obe terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor, definisan kao povećanje titra antitela za ≥ 4 puta na ove tri vakcine, postignut je kod manjeg broja pacijenata u obe terapijske grupe. Zabeležen je nešto veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovani interferon.

Nisu dostupni klinički podaci o efikasnosti i bezbednosti živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji koriste dimetilfumarat. Žive vakcine mogu povećati rizik od kliničke infekcije i ne treba ih davati

pacijentima na terapiji dimetilfumaratom, osim u izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca, ako se ne vakciniše.

Tokom terapije dimetilfumaratom treba izbegavati istovremenu primenu (topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarne kiseline.

Kod ljudi, esteraze intenzivno metabolišu dimetilfumarat pre nego što dođe u sistemsku cirkulaciju, a dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP). Nisu identifikovane potencijalne opasnosti od interakcije lekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) za proteine.

Uobičajeno primenjivani lekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije sa dimetilfumaratom i pokazano je da ne menjaju farmakokinetički profil dimetilfumarata.

Podaci iz studija na zdravim ispitanicima ukazuju da je pojava naleta crvenila povezana sa dimetilfumaratom najverovatnnije posredovana prostaglandinima. U dve studije na zdravim ispitanicima, primena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilatne kiseline bez acidorezistentnog omotača, 30 minuta pre primene dimetilfumarata, tokom 4 dana, odnosno tokom 4 nedelje doziranja, nije promenila farmakokinetički profil dimetilfumarata. Kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, pre istovremene primene sa dimetilfumaratom, treba razmotriti potencijalne rizike povezane sa upotrebom acetilsalicilne kiseline. Dugotrajna (> 4 nedelje) kontinuirana primena acetilsalicilatne kiseline nije ispitana (videti odeljke 4.8).

Istovremena terapija nefrotoksičnim lekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni lekovi ili litijum) može povećati mogućnost neželjenih reakcija na bubrege (npr. proteinuriju, videti odeljak 4.4 Analize krvi/laboratorijski testovi).

Konzumiranje umerenih količina alkohola nije promenilo izloženost dimetilfumaratu i nije bilo povezano sa povećanjem neželjenih reakcija. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30 vol. % alkohola) treba izbegavati sat vremena nakon uzimanja leka Difumarez, pošto alkohol može povećati učestalosti gastrointestinalnih neželjenih reakcija.

In vitro studije indukcije CYP enzima nisu pokazale interakciju između dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednoj in vivo studiji, istovremena primena dimetilfumarata sa kombinovanim oralnim kontraceptivom (norgestimat i etinilestradiol) nije dovela do značajne promene izloženosti oralnim kontraceptivima. Iako nisu sprovedene studije interakcije sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ne očekuje se uticaj dimetilfumarata na njihovu izloženost.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih.

Trudnoća

Podataka o primeni dimetilfumarata kod trudnica nema, ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena leka Difumarez se ne preporučuje tokom trudnoće, niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije (videti odeljak 4.5). Dimetilfumarat se može primenjivati tokom trudnoće samo ako je neophodno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Treba doneti odluku o prekidu dojenja ili primene dimetilfumarata. Potrebno je uzeti u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o efektima dimetilfumarata na plodnost kod ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju da dimetilfumarat povećava rizik od smanjene plodnosti (videti odeljak 5.3).

Lek Difumarez nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali se tokom kliničkih studija nisu javili efekti koji bi uticali na ove sposobnosti.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥ 10%) kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom su bile naleti crvenila i gastrointestinalne tegobe (npr. dijareja, mučnina, bol u stomaku, bol u gornjem delu stomaka). Naleti crvenila i gastrointestinalne tegobe se uglavnom javljaju rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog meseca), a kod pacijenata kod kojih se jave naleti crvenila i gastrointestinalne tegobe, ova neželjena dejstva mogu da se ponavljaju tokom terapije dimetilfumaratom. Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do obustave terapije (učestalost > 1%) kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom su naleti crvenila (3%), i gastrointestinalne tegobe (4%).

U placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim studijama, ukupno 2513 pacijenata je primilo dimetilfumarat tokom perioda do 12 godina, sa ukupnom izloženošću koja je ekvivalentna 11318 pacijenata– godina. Ukupno 1169 pacijenata je primalo terapiju dimetilfumaratom najmanje 5 godina, a 426 pacijenata tokom najmanje 10 godina. Iskustvo iz nekontrolisanih kliničkih studija je u skladu sa iskustvom dobijenim u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, koje su se javile u kliničkim studijama, postmarketinškim studijama bezbednosti ili su dobijene spontanim prijavama, prikazane su u tabeli u nastavku teksta.

Neželjene reakcije su prikazane po preporučenoj MedDRA terminologiji prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost neželjenih reakcija je izražena prema sledećim kategorijama:

• veoma često (≥ 1/10)

• često (≥ 1/100 do < 1/10)

• povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

• retko (≥ 1/10000 do < 1/1000)

• veoma retko (< 1/10000)

• nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 1 Neželjene reakcije, koje su se javile u kliničkim studijama, postmarketinškim studijama bezbednosti ili su dobijene spontanim prijavama

Opis odabranih neželjenih reakcija

Naleti crvenila

U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost naleta crvenila (34% naspram 4%) i naleta vrućine (7% naspram 2%) bila je povećana kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u poređenju sa placebom. Naleti crvenila se obično opisuju kao crvenilo uz osećaj vrućine ili nalet vrućine, ali mogu obuhvatiti i druge promene (npr. toplinu, crvenilo, svrab i osećaj žarenja). Naleti crvenila uglavnom se javljaju rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog meseca) i kod pacijenata kod kojih se jave, ova neželjena dejstva mogu da se ponavljaju tokom terapije dimetilfumaratom. Kod većine ovih pacijenata, naleti crvenila su bili blagog ili umerenog intenziteta. Ukupno 3% pacijenata lečenih dimetilfumaratom je obustavilo terapiju zbog naleta crvenila. Učestalost ozbiljnog naleta crvenila, koji karakterišu generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, bila je manja od 1% kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom (videti odeljke 4.5).

Gastrointestinalne tegobe

Učestalost gastrointestinalnih tegoba (npr. dijareja [14% naspram 10%], mučnina [12% naspram 9%], bol u gornjem delu stomaka [10% naspram 6%], bol u stomaku [9% naspram 4%], povraćanje [8% naspram 5%] i dispepsija [5% naspram 3%]) bila je povećana kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom u odnosu na placebo. Gastrointestinalne tegobe uglavnom se javljaju rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog meseca) i kod pacijenata kod kojih se jave, ova neželjena dejstva mogu da se ponavljaju tokom terapije dimetilfumaratom. Kod većine pacijenata kod kojih su se javile gastrointestinalne tegobe, one su bile blagog ili umerenog intenziteta. Četiri procenta (4%) pacijenata lečenih dimetilfumaratom obustavilo je terapiju zbog gastrointestinalnih tegoba. Učestalost ozbiljnih gastrointestinalnih tegoba, uključujući gastroenteritis i gastritis, bila je 1% kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom (videti odeljak 4.2).

Poremećaji funkcije jetre

Na osnovu podataka iz placebo kontrolisanih studija, kod većine pacijenata sa povećanim transaminazama jetre, vrednosti transaminaza jetre su bile manje od 3 puta iznad gornje granice normale (GGN). Povećana učestalost povećanja transaminaza jetre kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, u odnosu na placebo,

primećena je uglavnom tokom prvih 6 meseci terapije. Povećanje alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta od GGN, primećeno je kod 5%, odnosno 2%, pacijenata koji su primali placebo i kod 6% i 2% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom. Obustava terapije zbog povećanja transaminaza jetre iznosila je < 1% i bila je slična kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom ili placebom. U placebo kontrolisanim studijama nisu zabeležena povećanja transaminaza ≥ 3 puta GGN sa istovremenim povećanjem ukupnog bilirubina > 2 puta GGN.

Povećanje enzima jetre i slučajevi oštećenja jetre izazvanog primenom leka (povećanja transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istovremeno povećanje ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su tokom postmarketinškog praćenja dimetilfumarata; došlo je do normalizacije nakon obustave terapije.

Limfopenija

U placebo kontrolisanim studijama većina pacijenata (> 98%) imala je normalne vrednosti limfocita pre započinjanja terapije. Nakon terapije dimetilfumaratom, srednja vrednost broja limfocita se smanjila tokom prve godine, nakon čega je usledio plato. Prosečno, broj limfocita se smanjio za približno 30% od početne vrednosti. Srednja vrednost i medijana broja limfocita ostali su u granicama normale. Broj limfocita < 0,5 x 10⁹/L zabeležen je kod < 1% pacijenata lečenih placebom i 6% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom. Broj limfocita < 0,2 x 10⁹/L zabeležen je kod jednog pacijenta na terapiji dimetilfumaratom, dok kod pacijenata lečenih placebom nije zabeležen.

U kliničkim studijama (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom imalo je limfopeniju (koja je u ovim studijama definisana kao vrednosti < 0,91 × 10⁹/L). Blaga limfopenija (broj ≥ 0,8 × 10⁹/L i < 0,91 × 10⁹/L) zabeležena je kod 28% pacijenata, umerena limfopenija (broj ≥ 0,5 x 10⁹/L i < 0,8 x 10⁹/L) u trajanju od najmanje šest meseci kod 11% pacijenata, dok je teška limfopenija (broj < 0,5 x 10⁹/L) u trajanju od najmanje šest meseci zabeležena kod 2% pacijenata. U grupi sa teškom limfopenijom, kod većine pacijenata broj limfocita je ostao < 0,5 x 10⁹/L tokom nastavka terapije.

Dodatno, u nekontrolisanoj, prospektivnoj studiji sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet, u 48. nedelji terapije dimetilfumaratom (n=185), došlo je do umerenog (broj od ≥ 0,2 x 10⁹/L do < 0,4 x 10⁹/L) ili ozbiljnog (< 0,2 × 10⁹/L) smanjenja broja CD4+ T-limfocita kod najviše 37%, odnosno 6% pacijenata, dok je smanjenje broja CD8+ T-limfocita bilo češće, kod najviše 59% pacijenata sa brojem ćelija < 0,2 x 10⁹/L i 25% pacijenata sa brojem ćelija < 0,1 x 10⁹/L. U kontrolisanim i nekontrolisanim studijama, pacijenti koji su obustavili terapiju dimetilfuamratom sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN) su praćeni do normalizacije broja limfocita preko DGN (videti odeljak 5.1).

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

Za dimetilfumarat su prijavljeni slučajevi infekcije John-Cunningham virusom (JCV) koja je prouzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (videti odeljak 4.4). PML može biti sa smrtnim ishodom ili prouzrokovati težak invaliditet. U jednom od kliničkih studija, jedan pacijent na terapiji dimetilfumaratom razvio je PML sa smrtnim ishodom, u stanju produžene teške limfopenije (broj limfocita uglavnom < 0,5 x 10⁹/L tokom 3,5 godina). Tokom postmarketinškog praćenja, PML se takođe javila u prisustvu umerene i blage limfopenije (> 0,5 x 10⁹/L do < DGN, definisano referentnim rasponom lokalne laboratorije).

U nekoliko slučajeva PML, gde su podgrupe T limfocita određene u vreme dijagnoze PML, zabeleženo je smanjenje CD8+ T-limfocita na < 0,1 × 10⁹/L, dok je smanjenje CD4+ T-limfocita variralo (od < 0,05 do 0,5 x 10⁹/L) i bilo u korelaciji sa ukupnom težinom limfopenije (< 0,5 × 10⁹/L do < DGN). Posledično je odnos CD4+/CD8+ T-limfocita kod ovih pacijenata je povišen.

Smatra se da produžena umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML tokom primene dimetilfumarata, međutim, PML se javila i kod pacijenata sa blagom limfopenijom. Dodatno, većina slučajeva PML zabeleženih tokom postmarketinškog praćenja, javila se kod pacijenata starijih od 50 godina.

Tokom primene dimetilfumarata prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. Tokom dugotrajne kliničke studije nastavka, koje je i dalje u toku, od 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom na terapiji dimetilfumaratom, kod približno 5% je jednom ili više puta došlo do pojave herpes zoster infekcije, koja je u većini slučajeva bila blage do umerene težine. Većina ispitanika, uključujući i one kod kojih se javila ozbiljna herpes zoster infekcija, imala je broj limfocita iznad donje granice normale. Kod većine pacijenata sa istovremenim brojem limfocita ispod DNG, limfopenija je ocenjena kao umerena ili teška. Tokom

postmarketinškog praćenja, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna i zbrinuta je terapijom. Podaci o apsolutnom broju limfocita kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom, prijavljenom tokom postmarketinškog praćenja, su ograničeni. Međutim, kada su vrednosti bile prijavljene, kod većine pacijenata je bila prisutna umerena (≥ 0,5 x 10⁹/L do < 0,8 x 10⁹/L) ili teška (< 0,5 x 10⁹/L do 0,2 × 10⁹/L) limfopenija (videti odeljak 4.4).

Izmenjene vrednosti laboratorijskih parametara

U placebo kontrolisanim studijama, merenje koncentracije ketona u urinu (1+ ili više) bilo je veće kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom (45%) u poređenju sa placebom (10%). U kliničkim studijama nisu zabeležene neželjene kliničke posledice.

Vrednosti 1,25-dihidroksivitamina D su bile smanjene kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine, medijana procenta smanjenja u odnosu na početne vrednosti od 25%, odnosno 15%), a vrednosti paratireoidnog hormona (PTH) povećale su se kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine, medijana procenta povećanja u odnosu na početne vrednosti od 29%, odnosno 15%). Srednje vrednosti oba parametra ostale su u normalnom rasponu.

Prolazno povećanje srednje vrednosti broja eozinofila zabeleženo je tokom prva 2 meseca terapije. Pedijatrijska populacija

U 96-nedeljnoj otvorenoj, randomizovanoj studiji sa aktivnom kontrolom kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) uzrasta 10 do manje od 18 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog trajanja terapije; populacija studije, n=78) bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom koji je zabeležen kod odraslih pacijenata.

Pedijatrijske kliničke studije su imale drugačiji dizajn u odnosu na placebo kontrolisane kliničke studije kod odraslih. Stoga se ne može isključiti uticaj dizajna kliničke studije na numeričke razlike u neželjenim reakcijama između pedijatrijske i populacije odraslih.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene sa većom učestalošću (≥ 10%) u pedijatrijskoj populaciji u odnosu na odrasle:

• Glavobolja je prijavljena kod 28% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, u odnosu na 36% kod pacijenata lečenih interferonom beta-1a.

• Gastrointestinalni poremećaji su zabeleženi kod 74% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, u poređenju sa 31% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Od ovih reakcija, bol u abdomenu i povraćanje su najčešće prijavljene neželjene reakcije na dimetilfumarat.

• Respiratorni, torakalni i medijastinalni pormećaji su prijavljeni kod 32% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, u odnosu na 11% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Orofaringealni bol I kašalj su bili najčešće prijavljene neželjene reakcije na dimetilfumarat.

• Dismenoreja je zabeležena kod 17% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, u poređenju sa 7% pacijenata lečenih interferonom beta-1a.

U maloj 24-nedeljnoj nekontrolisanoj studiji otvorenog dizajna kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS uzrasta 13 do 17 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog trajanja terapije; populacija za procenu bezbednosti, n=22), nakon kojeg je usledio nastavak studije u trajanju od 96 nedelja (240 mg dva puta dnevno; populacija za procenu bezbednosti, n=20), bezbednosni profil je bio sličan onom koji je zabeležen kod odraslih pacijenata.

Podaci o primeni kod dece uzrasta 10 do 12 godina su ograničeni. Bezbednost i efikasnost primene dimetilfumarata kod dece mlađe od 10 godina još nisu ustanovljeni.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su slučajevi predoziranja dimetilfumaratom. Simptomi opisani u ovim slučajevima bili su u skladu sa poznatim profilom neželjenih dejstava dimetilfumarata.

Nema poznatih terapijskih intervencija kojima bi se povećala eliminacija dimetilfumarata, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se uvođenje simptomatske suportivne terapije, prema kliničkoj potrebi.