KLAVOBEL® BID 875mg+125mg film tableta

Osnovne informacije

A+A1 - U zavisnosti od pakovanja. Za detalje, proverite informacije o pakovanju.
Р -
1. Infekcije gornjeg i donjeg respiratornog trakta (J00- J06.8; J20; J32; J40; J41; J42), 2. Infekcije urogenitalnog trakta (N30, N34; N36; N37; N39), 3. Infekcije srednjeg uha (H65; H66).
Samo za decu.
Nema podataka.
film tableta
BELUPO, LIJEKOVI I KOZMETIKA D.D.
PREDSTAVNIŠTVO BELUPO, LIJEKOVI I KOZMETIKA D.D., BEOGRAD (VOŽDOVAC)

Pakovanja

film tableta; 875mg+125mg; blister, 2x7kom
A1
424,05 DIN
212,03 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
1g
1021562
DDD
JKL
* Prikazana cena je izračunata tako što je ceni na veliko sa RFZO dodato 12% marže i 10% poreza. Cena je samo procena i može da varira.
film tableta; 875mg+125mg; blister, 2x7kom
A
424,05 DIN
50,00 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
1g
1021562
DDD
JKL
* Prikazana cena je izračunata tako što je ceni na veliko sa RFZO dodato 12% marže i 10% poreza. Cena je samo procena i može da varira.

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Lek KLAVOBEL BID je indikovan u terapiji sledećih infekcija kod odraslih osoba i dece (videti odeljke 4.2, 4.4. i 5.1):

  • akutni bakterijski sinuzitis (dijagnostički potvrđen);

  • akutni otitis media;

  • akutna egzacerbacija hroničnog bronhitisa (dijagnostički potvrđen);

  • vanbolnička pneumonija;

  • cistitis;

  • pijelonefritis;

  • infekcije kože i mekih tkiva, posebno celulitis, ujedi životinja, teški dentalni apscesi sa celulitisom koji se širi;

  • infekcije kostiju i zglobova, posebno osteomijelitis.

    Neophodno je pridržavati se zvaničnih vodiča o adekvatnoj primeni antibakterijskih lekova.

Doziranje i način primene

Doze su izražene prema sadržaju amoksicilina/klavulanske kiseline, izuzev u slučaju kada su izražene doze pojedinačnih komponenti.

Prilikom izbora doze leka KLAVOBEL BID u terapiji infekcije potrebno je uzeti u obzir sledeće:

  • očekivane patogene i njihovu osetljivost na antibakterijske lekove (videti odeljak 4.4);
  • težinu i lokalizaciju infekcije;
  • uzrast, telesnu masu i renalnu funkciju pacijenta, u skladu sa dole navedenim podacima.

Ukoliko je neophodno, potrebno je uzeti u obzir primenu drugih oblika i jačina kombinacije amoksicilina/klavulanske kiseline (npr. koji obezbeđuju dostupnost većih ili manjih doza amoksicilina i/ili različite odnose koncentracija amoksicilina i klavulanske kiseline) onda kada je to neophodno (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Kod odraslih osoba i dece telesne mase ≥ 40 kg ova formulacija leka KLAVOBEL BID primenjena prema dole navedenim preporukama obezbeđuje ukupnu dnevnu dozu od 1750 mg amoksicilina/250 mg klavulanske kiseline pri režimu doziranja dva puta dnevno, odnosno 2625 mg amoksicilina/375 mg klavulanske kiseline pri režimu doziranja tri puta dnevno. Kod dece telesne mase < 40 kg, navedena formulacija leka primenjena prema dole navedenim preporukama, obezbeđuje maksimalnu dnevnu dozu od 1000-2800 mg amoksicilina/143-400 mg klavulanske kiseline. Ukoliko se smatra da je potrebna primena više dnevne doze amoksicilina, preporučuje se izbor alternativne formulacije kombinacije amoksicilina/klavulanske kiseline , kako bi se izbegla nepotrebna primena visokih dnevnih doza klavulanske kiseline (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Trajanje terapije bi trebalo da bude određeno kliničkim odgovorom pacijenta. Pojedine infekcije (npr. osteomijelitis) zahtevaju primenu terapije tokom dužeg vremenskog perioda. Lečenje ne bi trebalo da traje duže od 14 dana bez ponovljene kliničke procene (videti odeljak 4.4 za informacije u vezi sa produženom terapijom).

Odrasli i deca telesne mase ≥40 kg

Preporučene doze:

  • uobičajena doza (za sve indikacije): jedna film tableta 875 mg/125 mg, dva puta dnevno.
  • veće doze (naročito za infekcije kao što su: otitis media, sinuzitis, infekcije donjih delova respiratornog i urinarnog trakta): 875 mg/125 mg tri puta dnevno.

Deca telesne mase <40 kg

Deca mogu biti lečena lekom KLAVOBEL BID u obliku film tablete ili kombinacijom amoksicilina/klavulanske kiseline u obliku praška za oralnu suspenziju.

Preporučene doze:

  • 25 mg/3,6 mg po kilogramu telesne mase na dan do 45 mg/6,4 mg po kilogramu telesne mase na dan, u dve podeljene doze;
  • doza do 70 mg/10 mg po kilogramu telesne mase na dan, u dve podeljene doze, može se uzeti u obzir kod nekih infekcija (kao što su otitis media, sinuzitis i infekcije donjih delova respiratornog trakta).

S obzirom da tablete nisu predviđene za deljenje na pola, kod dece telesne mase manje od 25 kg ne smeju se primenjivati KLAVOBEL BID tablete.

Kod dece mlađe od 6 godina ili telesne mase manje od 25kg bi trebalo dati prednost primeni oralne suspenzije.

U dole navedenoj tabeli prikazane su ostvarene doze (mg/kg telesne mase) kod dece telesne mase 25 do 40kg nakon primene jedne film tablete od 875mg/125mg.

Telesna masa (kg) 40 35 30 25 Preporučena pojedinačna doza (mg/kg telesne mase)
(videti iznad)
Amoksicilin (mg/kg telesne mase) po jednoj dozi (1 film tableta) 21,9 25,0 29,2 35,0 12,5 – 22,5 (do 35)
Klavulanska kiselina (mg/kg telesne mase) po jednoj dozi (1 film tableta) 3,1 3,6 4,2 5,0 1,8 – 3,2 (do 5)

Nisu dostupni klinički podaci o primeni kombinacije amoksicilina/klavulanske kiseline u formulacijama 7:1, u dozama većim od 45 mg/6,4 mg po kg telesne mase, dnevno, kod dece mlađe od 2 godine života.

Nema kliničkih podataka o primeni kombinacije amoksicilina/klavulanske kiseline u formulacijama 7:1 kod pacijenata mlađih od 2 meseca. Stoga nije moguće dati preporuke o doziranju za navedenu populaciju.

Stariji pacijenti:

Nije neophodno podešavanje doze leka.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) višim od 30 mL/min nije potrebno podešavanje doze.

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min se ne preporučuje primena kombinacije amoksicilina/klavulanske kiseline, sa odnosom amoksicilina i klavulanske kiseline od 7:1, s obzirom na to da nisu dostupne preporuke o podešavanju doze.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Dozirati uz oprez i pratiti funkciju jetre u pravilnim vremenskim razmacima (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Način primene:

Lek KLAVOBEL BID, film tableta je namenjen za oralnu primenu.

Lek uzeti na početku obroka, kako bi se moguća gastrointestinalna intolerancija svela na najmanju moguću meru, i poboljšala resorpcija amoksicilina/klavulanske kiseline.

Lečenje je moguće započeti parenteralno primenom leka odgovarajućeg farmaceutskog oblika dostupnog na tržištu Republike Srbije, a u skladu sa preporukama navedenim u Sažetku karakteristika leka za intravensku primenu, a potom nastaviti oblikom za oralnu primenu.

Kontraindikacije

  • preosetljivost na aktivne supstance, na neki od penicilina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

  • postojanje teške reakcije preosetljivosti sa trenutnim nastankom (npr. anafilakse) na drugi beta- laktamski antibiotik (npr. cefalosporin, karbapenem ili monobaktam);

  • anamneza pojave žutice/hepatičke insuficijencije usled primene amoksicilina/klavulanske kiseline (videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja

Pre početka terapije amoksicilin klavulanatom neophodno je uzeti pažljivu anamnezu i proveriti da li postoji preosetljivost na primenu penicilina, cefalosporina ili drugih beta laktamskih antibiotika (vidi odeljke 4.3 i 4.8).

Kod pacijenata na terapiji penicilinom, prijavljene su ozbiljne i povremeno fatalne hipersenzitivne reakcije (uključujući anafilaktoidne reakcije i teška neželjena dejstva na koži). Veća je verovatnoća da se ove reakcije jave kod pojedinaca sa anamnezom preosetljivosti na penicilin, kao i kod atopičara. Ako se

javi alergijska reakcija, terapija ovim lekom se mora prekinuti i započeti odgovarajuća alternativna terapija.

U slučaju da se dokaže da je infekcija izazvana mikroorganizmima osetljivim na penicilin, razmotriti prelazak sa terapije amoksicilin/klavulanska kiselina na amoksicilin, u skladu sa zvaničnim smernicama.

Moguće je da primena navedene formulacije leka KLAVOBEL BID ne bude odgovarajuća u slučaju kada postoji visoki rizik da pretpostavljeni patogeni imaju smanjenu osetljivost ili da su rezistentni na beta- laktamske antibiotike, mehanizmom koji nije posredovan beta-laktamazama osetljivim na inhibiciju klavulanskom kiselinom.

Navedenu formulaciju ne bi trebalo primenjivati u terapiji S. pneumoniae rezistentne na penicillin.

Moguća je pojava konvulzija kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom ili kod pacijenata kod kojih se primenjuju visoke doze leka (videti odeljak 4.8).

U slučaju sumnje na infektivnu mononukleozu ne savetuje se primena amoksicilina/klavulanske kiseline, s obzirom da je nakon primene amoksicilina pojava morbiliformnog osipa bila udružena sa navedenim stanjem.

Istovremena upotreba alopurinola tokom terapije amoksicilinom može povećati verovatnoću pojave alergijskih kožnih reakcija.

Produžena upotreba može povremeno dovesti do rasta rezistentnih mikroorganizama.

Pojava generalizovanog eritema praćenog groznicom udruženog sa pustulama na početku primene terapije može predstavljati simptom akutne generalizovane egzantemozne pustuloze (AGEP) (videti odeljak 4.8). Pojava navedene reakcije zahteva prekid primene leka KLAVOBEL BID i u tom slučaju je kontraindikovana svaka kasnija primena amoksicilina.

Amoksicilin/klavulansku kiselinu treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa dokazanim oštećenjem jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.8).

Hepatički događaji prijavljeni su uglavnom kod muškaraca i starijih pacijenata i mogu biti udruženi sa dugotrajnom terapijom. Ovi događaji su prijavljeni veoma retko kod dece. U svim populacijama, znaci i simptomi se obično javljaju tokom ili neposredno nakon terapije, ali u nekim slučajevima mogu postati vidljivi tek nekoliko nedelja posle prekida terapije. Ovo stanje je obično reverzibilno. Hepatički događaji mogu biti teški i u ekstremno retkim slučajevima, prijavljeni su smrtni slučajevi. Ovo se skoro uvek javlja kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim oboljenjem ili ako se istovremeno uzimaju lekovi za koje se zna da imaju potencijal za izazivanje hepatičkih efekata (videti odeljak 4.8).

Kolitis izazvan antibioticima prijavljen kod primene skoro svih antibiotika i težina oboljenja može biti od blagih oblika do životno-ugrožavajućih (videti odeljak 4.8). Zbog toga je važno razmotriti ovu dijagnozu kod pacijenata sa dijarejom tokom ili nakon primene bilo kog antibiotika. Ako se javi kolitis izazvan antibiotikom, terapiju amoksicilin/klavulanskom kiselinom treba odmah prekinuti, konsultovati lekara i započeti odgovarajuću terapiju. U ovim situacijama, kontraindikovana je primena antiperistaltika.

Kod dugotrajne terapije savetuje se periodična procena funkcije sistema organa, uključujući funkciju jetre, bubrega i hematopoeze.

Kod pacijenata koji su dobijali amoksicilin/klavulansku kiselinu retko je prijavljeno produženo protrombinsko vreme. Kada se istovremeno propisuju antikoagulansi potrebno je odgovarajuće praćenje. Može biti potrebno prilagođavanje doze antikoagulanasa kako bi se održale željene vrednosti antikoagulansa (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dozu treba prilagoditi u skladu sa stepenom oštećenja (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa smanjenom produkcijom mokraće, veoma retko, uočena je pojava kristalurije, uglavnom pri parenteralnoj primeni amoksicilina sa klavulanskom kiselinom. U toku sprovođenja terapije visokim dozama amoksicilina savetuje se adekvatan unos tečnosti, kako bi se smanjila mogućnost nastanka amoksicilinske kristalurije. Takođe, pri primeni visokih doza, amoksicilin može da precipitira na zidove urinarnih katetera, pa stoga treba redovno proveravati njihovu prohodnost (videti odeljak 4.9).

Tokom terapije amoksicilinom, uvek je potrebno primeniti enzimske metode glukoza-oksidaze u cilju ispitivanja prisustva glukoze u urinu zbog moguće pojave lažno pozitivnih rezultata prilikom primene neenzimskih metoda.

Prisustvo klavulanske kiseline u sastavu leka KLAVOBEL BID može uzrokovati nespecifično vezivanje IgG imunoglobulina i albumina za membrane eritrocita, dovodeći do lažno pozitivnog Coombs-ovog testa.

Bilo je izveštaja o dobijanju pozitivnih rezultata primenom Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus

EIA testa kod pacijenata na terapiji amoksicilinom/klavulanskom kiselinom za koje je naknadno utvrđeno da nisu inficirani Aspergillus infekcijom. Prijavljene su ukrštene reakcije između polisaharida neaspergilnog porekla i polifuranoza posredstvom Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testa.

Stoga je potrebno da se pozitivni rezultati testa kod pacijenata kojima se primenjuje amoksicilin/klavulanska kiselina pažljivo tumače i budu potvrđeni drugim dijagnostičkim metodama.

Važne informacije o pomoćnim supstancama

Film tablete sadrže kalijum, koji može biti štetan za pacijente na dijeti siromašnoj kalijumom, zbog mogućnosti razvoja hiperkalemije ukoliko koncentracija kalijuma u plazmi pređe 6,0 mmol/L. Oralna primena može biti praćena gastrointestinalnim poremećajima.

Interakcije

Oralna antikoagulantna terapija

Oralni antikoagulansi i penicilinski antibiotici imaju široku primenu u praksi bez postojanja izveštaja o interakcijama. Međutim, u literaturi postoje slučajevi povećanja INR (internacionalnog normalizovanog odnosa) kod pacijenata na terapiji održavanja acenokumarolom ili varfarinom i propisanom terapijom amoksicilinom. Ukoliko je istovremena primena lekova neophodna, potrebno je pažljivo pratiti protrombinsko vreme ili INR, uz dodavanje ili povlačenje amoksicilina iz terapije. Dodatno, može biti neophodno podešavanje doza oralne antikoagulantne terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Metotreksat

Penicilini mogu smanjiti ekskreciju metotreksata dovodeći do potencijalnog povećanja toksičnosti.

Mofetilmikofenolat

Nakon početka oralnog uzimanja amoksicilina i klavulanske kiseline kod pacijenata koji primaju mofetilmikofenolat prijavljeno je 50%-tno smanjenje koncentracije aktivnog metabolita mikofenolne kiseline izmerene neposredno pre primene sledeće doze leka. Promena vrednosti izmerenih neposredno pre primene sledeće doze leka ne mora biti tačan pokazatelj promene u ukupnoj izloženosti mikofenolnoj kiselini. Stoga prilagođavanje doze mikofenolne kiseline nije nužno ukoliko je odsutna klinički vidljiva disfunkcija transplantata. Međutim, potrebno je pažljivo kliničko praćenje tokom primene kombinacije i ubrzo nakon lečenja antibioticima.

Probenecid

Ne preporučuje se istovremena primena probenecida. Probenecid smanjuje renalnu tubularnu sekreciju amoksicilina. Istovremena primena probenecida može dovesti do povećanja i produženog održavanja vrednosti amoksicilina u krvi, ali ne i klavulanske kiseline.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća‌

Klinička ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnih ili indirektnih štetnih dejstava na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Ograničeni podaci o primeni amoksicilina/klavulanske kiseline tokom trdudnoće kod ljudi ne ukazuju na postojanje povećanog rizika za nastanak kongenitalnih malformacija. U pojedinačnom kliničkom ispitivanju žena sa preterminskom, prevremenom rupturom plodovih ovojnica, utvrđeno je da profilaktička terapija amoksicilinom/klavulanskom kiselinom može biti udružena sa povećanim rizikom za nastanak nekrotizirajućeg enterokolitisa kod novorođenčadi. Primenu leka treba izbegavati tokom trudnoće, izuzev ukoliko lekar ne smatra da je to neophodno.

Dojenje

Obe aktivne supstance leka se izlučuju u majčino mleko (nisu poznata dejstva klavulanske kiseline na organizam odojčeta). Posledično, moguća je pojava dijareje i gljivične infekcije mukoznih membrana kod odojčeta, tako da je moguće da će biti potrebno prekinuti sa dojenjem. Amoksicilin/klavulansku kiselinu treba primeniti tokom dojenja isključivo nakon procene koristi/rizika od primene terapije od strane odgovornog lekara.

Upravljanje vozilom

Nisu sprovedena klinička ispitivanja dejstava na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, moguća je pojava neželjenih dejstava (npr. alergijska reakcija, vrtoglavice, konvulzija), koje mogu imati uticaja na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

Neželjena dejstva

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek su dijareja, mučnina i povraćanje.

U daljem tekstu su navedena neželjena dejstva leka KLAVOBEL BID dobijena na osnovu kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja, klasifikovana prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema.

U cilju klasifikovanja učestalosti pojave neželjenih dejstava korišćena je dalje navedena terminologija: Veoma česta (≥1/10)

Česta (≥1/100 do <1/10) Povremena (≥1/1,000 do < 1/100) Retka (≥1/10,000 do <1/1,000) Veoma retka (<1/10,000)

Nepoznata (nije moguće proceniti učestalost na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije
Mukokutana kandidijaza Česta
Izražen rast rezistentnih mikroorganizama Nepoznata
Poremećaji krvi i limfnog sistema
reverzibilna leukopenija (uključujući neutropeniju) Retka
trombocitopenija Retka
reverzibilna agranulocitoza Nepoznata
hemolitička anemija Nepoznata
produženo vreme krvarenja i protrombinsko vreme1 Nepoznata
Poremećaji imunskog sistema10
angioneurotski edem Nepoznata
anafilaksa Nepoznata
sindrom sličan serumskoj bolesti Nepoznata
hipersenzitivni vaskulitis Nepoznata
Poremećaji nervnog sistema
vrtoglavica Povremena
glavobolja Povremena
reverzibilna hiperaktivnost Nepoznata
konvulzije2 Nepoznata
Aseptični meningitis Nepoznata
Gastrointestinalni poremećaji
dijareja Veoma česta
mučnina3 Česta
povraćanje Česta
indigestija Povremena
kolitis udružen sa primenom antibiotika4 Nepoznata
crn dlakav jezik Nepoznata
Hepatobilijarni poremećaji
povećane vrednosti AST i/ili ALT5 Povremena
hepatitis6 Nepoznata
holestatska žutica6 Nepoznata
Poremećaji kože i potkožnog tkiva7
kožni osip Povremena
pruritus Povremena
urtikarija Povremena
erythema multiforme Retka
Stevens-Jonhson-ov sindrom Nepoznata
toksična epidermalna nekroliza Nepoznata
bulozni eksfolijativni dermatitis Nepoznata
akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)9 Nepoznata
reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) Nepoznata
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
intersticijalni nefritis Nepoznata
kristalurija8 Nepoznata
1 videti odeljak 4.4 2 videti odeljak 4.4 3 Pojava mučnina je češće udružena sa primenom visokih oralnih doza leka. Ukoliko se gastrointestinalne reakcije ispolje, njihov intenzitet se može smanjiti primenom amoksicilin/klavulonske kiseline u toku obroka. 4uključujući pseudomembranozni kolitis i hemoragijski kolitis (videti odeljak 4.4) 5 zabeleženo je blago povećanje vrednosti AST i/ili ALT kod pacijenata na terapiji beta-laktamskim antibioticima, ali nije poznat značaj navedenih podataka 6 pojava navedenih događaja zabeležena je prilikom primene drugih penicilina i cefalosporina (videti odeljak 4.4) 7 neophodno je prekinuti primenu trerapije ukoliko dođe do pojave reakcije hipersenzitivnog dermatitisa (videti odeljak 4.4) 8 videti odeljak 4.9 9 videti odeljak 4.4 10 videti odeljke 4.3 i 4.4
Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Simptomi i znakovi predoziranja

U slučaju predoziranja mogu se javiti gastrointestinalni simptomi, poremećaja balansa vode i elektrolita.. Uočena je pojava amoksicilinske kristalurije, koja je u pojedinim slučajevima vodila u oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom ili kod pacijenata koji dobijaju visoke doze leka moguća je pojava konvulzija.

Bilo je podataka da se amoksicilin taloži u urinarnim katetrima, uglavnom nakon intravenske primene visokih doza leka. Potrebna je redovna provera prohodnosti katetera (videti odeljak 4.4).

Terapija intoksikacije

Gastrointestinalne simptome je potrebno lečiti simptomatski, uz oprez u pogledu održavanja balansa vode i elektrolita.

Amoksicilin/klavulanska kiselina može se ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: kombinacije penicilina, uključujući i kombinacije sa inhibitorima beta- laktamaze ATC šifra: J01CR02 Mehanizam dejstva

Amoksicilin je polusintetski penicilin (beta-laktamski antibiotik) koji inhibira jedan ili više enzima (koji se nazivaju penicilin-vezujući proteini, PBP) u biosintetskom putu bakterijskog peptidoglikana, koji je integralna strukturna komponenta bakterijskog ćelijskog zida. Inhibicija sinteze peptidoglikana dovodi do slabljenja ćelijskog zida, što je obično praćeno lizom i smrću ćelije.

Amokisiclin je podložan degradaciji beta-laktamazama, koje stvaraju rezistentne bakterije i stoga spektar aktivnosti amoksicilina kao monoterapije ne uključuje mikroorganizme koji stvaraju navedene enzime.

Klavulanska kiselina je beta laktam strukturno srodan penicilinima. Ona inaktivira pojedine beta laktamske enzime, na taj način sprečavajući inaktivaciju amoksicilina. Kalvulanska kiselina u monoterapiji ne pokazuje antibakterijsko dejstvo od kliničkog značaja.

Odnos FK/FD

Smatra se da je vreme izloženosti koncentracijama većim od minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIK) odlučujući činilac efikasnosti amoksicilina.

Mehanizam nastanka rezistencije

Dva osnovna mehanizma za nastanak rezistencije na amoksicilin/klavulansku kiselinu su:

  • inaktivacija onim bakterijskim beta-laktamazama koje nisu inhibirane klavulanskom kiselinom, uključujući klasu B, C i D;

  • oštećenje PBP (penicillin-binding proteins), koje smanjuje afinitet antibakterijskog leka prema ciljnoj strukturi.

    Nepropustljivost bakterija ili mehanizama efluks pumpe može prouzrokovati ili doprineti nastanku bakterijske rezistencije, posebno u slučaju Gram negativnih bakterija.

    Granice osetljivosti

    MIK granice osetljivosti za amoksicilin/klavulansku kiselinu su vrednosti određene od strane Evropske komisije za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (European Committee on Antimicrobial Suseptibility Testing, EUCAST).

    Mikroorganizam Granice osetljivosti (mikrogram/mL)
    Osetljiv Intermedijeran Rezistentan
    Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1
    Moraxella catarrhalis1 ≤1 - >1
    Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2
    Koagulaza negativne stafilokoke2 ≤0,25 >0,25
    Enteroccocus1 ≤4 8 >8
    Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25
    Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2
    Enterobacteriaceae1,4 - - >8
    Gram negativni anaerobi1 ≤4 8 >8
    Gram pozitivni anaerobi1 ≤4 8 >8
    Granice osetljivosti nezavisne od vrste1 ≤2 4-8 >8
    1Prijavljene vrednosti odnose se na koncentracije amoksicilina. U cilju ispitivanja osetljivosti, koncentracija klavulanske kiseline je fiksna i iznosi 2 mg/L. 2 Prijavljene vrednosti odnose se na koncentracije oksacilina. 3 Granične vrednosti osetljivosti navedene u tabeli zasnovane su na granicama osetljivosti na ampicilin. 4 Granica rezistentnosti R>8 mg/L obezbeđuje da su svi izolati sa postojećim mehanizmima rezistencije prijavljeni kao rezistentni. 5 Granične vrednosti osetljivosti navedene u tabeli zasnovane su na granicama osetljivosti na benzilpenicilin.

    Za navedene vrste mikroorganizama prevalenca rezistencije može varirati u zavisnosti od geografskog podneblja i vremenskog razdoblja, pa je poželjno postojanje lokalnih informacija o rezistenciji, posebno prilikom primene leka u terapiji teških infekcija. Ukoliko je neophodno, potrebno je potražiti savet eksperta kada je prevalenca rezistencije na lokalnom nivou takva da se dovodi u pitanje korist primene leka u terapiji bar nekih tipova infekcija.

    Često osetljive vrste Aerobni Gram pozitivni mikroorganizmi

    Enteroccocus faecalis Gardnerella vaginalis

    Staphylococcus aureus (osetljiv na metacilin) £ Koagulaza-negativni staphylococci (osetljiv na metacilin) Streptococcus agalactiae

    Streptococus pneumoniae¹

    Streptococcus pyogenes i ostale beta-hemolitičke streptokoke

    Streptococcus viridans grupa

    Aerobni Gram negativni mikroorganizmi

    Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae² Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerobni mikroorganizmi Bacteroides fragilis

    Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.
    Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem
    Aerobni Gram pozitivni mikroorganizmi Enterococcus faecium $ Aerobni Gram negativni mikroorganizmi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris
    Prirodni rezistentni mikroorganizmi
    Aerobni Gram negativni mikroorganizmi Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Ostali mikroorganizmi Chlamydia trachomatis Clamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumonia
    $ Prirodno intermedijerno osetljivi u odsustvu stečenog mehanizma rezistencije £ Sve meticilin-rezistentne stafilokoke su rezistentne na amoksicilin/klavulansku kiselinu. § Svi sojevi rezistentni na amoksicilin, mehizmom koji nije posredovan beta laktamazama, su rezistentni na amoksicilin/klavulansku kiselinu. ¹ Streptococcus pneumoniae koja je rezistentna na penicilin ne treba lečiti ovom formulacijom amoksiciln/klavulanske kiseline (videti odeljke 4.2 i 4.4). ² U pojedinim zemljama EU prijavljena je pojava sojeva sa smanjenom osetljivošću, sa učestalošću većom od 10%

Farmakokinetika

Resorpcija

Amoksicilin i klavulanska kiselina su u potpunosti disocirani u vodenom rastvoru pri fiziološkoj vrednosti pH. Prilikom oralne primene obe komponente se brzo i dobro resorbuju. Optimalna resorpcija se postiže

kada se lek uzima na početku obroka. Nakon oralne primene, bioraspoloživost amoksicilina i klavulanske kiseline iznosi približno 70%. Farmakokinetičke karakteristike obe komponente u plazmi su slične a vreme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi (Tmax) za svaku pojedinačnu komponentu iznosi približno 1 sat.

U daljem tekstu su navedeni farmakokinetički rezultati kliničkih ispitivanja u kojima je amoksicilin/klavulanska kiselina (tablete jačine 875mg/125mg, primenjene dva puta dnevno) primenjivan natašte u grupama zdravih ispitanika.

Srednji (± SD) farmakokinetički parametri
Primenjene aktivne supstance Doza Cmax Tmax * PIC(0-24h) T 1/2
(mg) (mikrogram/mL1) (h) (mikrograma*h/mL) (h)
Amoksicilin
Amoskicilin/ 875 11,64 ± 2,78 1,50 53,52 ± 12,31 1,19 ±
klavulanska kiselina (1,0-2,5) 0,21
875mg/125mg
Klavulanska kiselina
Amoskicilin/ 125 2,18 ± 0,99 1,25 10,16 ± 3,04 0,96 ±
klavulanska kiselina (1,0-2,0) 0,12
875mg/125mg
* Medijana srednji (opseg)

Koncetracije amoksicilina i klavulanske kiseline koje se postižu sa amoksicilin/klavulanskom kiselinom slične su onima koje se postižu oralnom primenom ekvivalentnih doza amoksicilina ili klavulanske kiseline ponaosob.

Distribucija

Od ukupne količine prisutne u plazmi, za proteine plazme je vezano približno 25% klavulanske kiseline i 18% amoksicilina. Prividni volumen distribucije iznosi oko 0,3-0,4 L/kg za amoksicilin i oko 0,2 L/kg za klavulansku kiselinu.

Nakon intravenske primene i amoksicilin i klavulanska kiselina nađeni su u žučnoj kesi, abdominalnom tkivu, koži, masnom i mišićnom tkivu, sinovijanim i peritonealnim tečnostima, žuči i gnoju. Amoksicilin se ne distribuira u dovoljnoj meri u cerebrospinalnu tečnost.

Na osnovu studija na životinjama, nema dokaza o značajnom zadržavanju bilo koje aktivne supstance u tkivnom materijalu. Moguća je detekcija amoksicilina u majčinom mleku, kao i većine penicilinskih lekova. Takođe je moguća detekcija klavulanske kiseline u tragovima u majčinom mleku (videti odeljak 4.6).

Pokazano je da i amoksicilin i klavulanska kiselina prolaze placentnu barijeru (videti odeljak 4.6). Biotransformacija

Amoksicilin se delom izlučuje u urin u obliku inaktivne peniciloinske kiseline u količinama koje su ekvivalentne 10 do 25% inicijalne doze. Klavulanska kiselina podleže intezivnom metabolizmu u ljudskom organizmu i eliminiše se putem urina i fecesa i u obliku ugljen-dioksida u izdahnutom vazduhu.

Eliminacija

Glavni put eliminacije amoksicilina je putem bubrega, dok se za klavulansku kiselinu glavni put eliminacije odvija renalnim i nerenalnim mehanizmima.

Srednje poluvreme eliminacije amoksicilin/klavulanske kiseline iznosi približno jedan sat i srednji ukupni klirens iznosi približno 25 L/h kod zdravih osoba. Približno 60 do 70% amoksicilina i približno 40 do 65% klavulanske kiseline se ekskretuje u nepromenjenom obliku u urin tokom perioda od prvih 6 sati nakon primene pojedinačne doze od 250/125 mg ili pojedinačne doze od 500/125 mg tableta. Različita klinička ispitivanja su

pokazala vrednost urinarne ekskecije 50-85% za amoksicilin i između 27-60% za klavulansku kiselinu tokom perioda od 24 sata. Najveća količina klavulanske kiseline se ekskretuje tokom prva 2 sata nakon primene leka.

Istovremena primena probenecida odlaže ekskreciju amoksicilina, ali ne odlaže renalnu ekskreciju klavulanske kiseline (videti odeljak 4.5).

Starost

Poluvreme eliminacije amoksicilina je slično kod dece uzrasta približno 3 meseca do 2.godine života i kod starije dece i odraslih osoba. U slučaju veoma mlade dece (uključujući preterminsku novorođenčad) učestalost primene leka tokom prve nedelje života ne bi trebalo da prelazi primenu dva puta dnevno, usled nezrelosti renalnih metaboličkih puteva eliminacije. Savetuje se oprez prlikom odabira doze leka kod starijih pacijenata, kod kojih postoji veća verovatnoća za postojanje smanjene renalne funkcije i u navedenenom slučaju može biti korisno praćenje renalne funkcije.

Pol

Nakon oralne primene amoksicilin/klavulanske kiseline kod zdravih muškaraca i žena, pol nije imao značajnog uticaja na farmakokinetiku bilo amoksicilina bilo klavulanske kiseline.

Oštećenje funkcije bubrega

Ukupni serumski klirens amoksicilina/klavulanske kiseline se smanjuje proporcionalno sa smanjenjem renalne funkcije. Smanjenje klirensa leka je izrazitije za amoksicilin nego za klavulansku kiselinu, s obzirom da se veći procenat amoksicilina izlučuje renalnim putem.

Stoga je kod renalnog oštećenja neophodno podesiti doze leka, kako bi se sprečila neželjena akumulacija amoksicilina i istovremeno obezbedilo održanje potrebnih nivoa klavulanske kiseline (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Savetuje se oprez prilikom određivanja doze kod pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom i redovno praćenje hepatičke funkcije u pravilnim vremenskim intervalima.


Paralele