Darunavir Krka 400mg film tableta

Osnovne informacije

Nema podataka.
Р -
Nema podataka.
film tableta
KRKA D.D., NOVO MESTO
KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD

Pakovanja

film tableta; 400mg; boca plastična, 2x30kom
-
-
-
Lista RFZO
Cena
Doplata
-
1328644
DDD
JKL

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Lek Darunavir Krka, primenjen zajedno sa malom dozom ritonavira indikovan je u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje pacijenata sa infekcijom izazvanom virusom humane imunodeficijencije (HIV-1).

Darunavir Krka 400 mg i 800 mg tablete mogu se koristiti da bi se obezbedili odgovarajući režimi doziranja u terapiji HIV-1 infekcije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 godine i najmanje 40 kg telesne mase i to:

  • pacijenti koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju (ART naïve) (videti tačku 4.2).

  • pacijenti koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pacijenti) kod kojih ne postoje mutacije povezane sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs) i koji u plazmi imaju HIV-1 RNA < 100000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 106/l. Prilikom odlučivanja o započinjanju terapije kod pacijenata koji su prethodno bili na ART terapiji, testiranje na genotip mora prethoditi primeni leka darunavir (videti tačke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Doziranje i način primene

Lečenje mora da započne lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Kada se započne terapija darunavirom, pacijente treba savetovati da ne menjaju dozu, oblik doze i da ne prekidaju terapiju bez

konsultovanja sa lekarom.

Profil interakcija darunavira zavisi od toga da li se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač. Zbog toga lek Darunavir Krka može da ima različite kontraindikacije i preporuke za lekove koji se primenjuju istovremeno, u zavisnosti od toga da li je dejstvo ovog leka pojačano ritonavirom (videti tačke 4.3, 4.4 i 4.5).

Doziranje

Lek Darunavir Krka se uvek mora davati oralno sa niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Mora se, po potrebi, proučiti sažetak karakteristika leka za ritonavir pre uvođenja terapije darunavirom.

Ovaj lek je dostupan samo u obliku film tableta i stoga nije pogodan za pacijente koji ne mogu da progutaju cele tablete, npr. za mlađu decu. Za upotrebu kod ovih pacijenata, treba proveriti dostupnost odgovarajućih formulacija koje sadrže darunavir.

Odrasli pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART naïve pacijenti) Preporučeni režim doziranja je 800 mg jednom dnevno uz ritonavir 100 mg, jednom dnevno, uz obrok. Mogu se koristiti tablete Darunavir Krka od 400 mg i od 800 mg za postizanje preporučenog režima doziranja od 800 mg jednom dnevno.

Odrasli pacijenti koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pacijenti)

Preporučeni režimi doziranja su sledeći:

  • Kod ART pacijenata bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs)* i koji u plazmi imaju HIV-1 RNA < 100000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 106/l (videti tačku 4.1) može se koristiti režim sa 800 mg jednom dnevno sa ritonavirom od 100 mg jednom dnevno, uz obrok. Mogu se koristiti tablete Darunavir Krka od 400 mg i od 800 mg za postizanje preporučenog režima doziranja od 800 mg jednom dnevno.

  • Kod svih drugih ART pacijenta ili ako nije dostupno testiranje na HIV-1 genotip, preporučeni režim doziranja je 600 mg dva puta dnevno, zajedno sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno, uz obrok.

    Pogledajte Sažetak karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete.

    * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

    Pedijatrijski pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART naïve pedijatrijski pacijenti) (od 3 do 17 godina, telesne mase najmanje 40 kg)

    Preporučeni režim doziranja je 800 mg jednom dnevno uz 100 mg ritonavira, jednom dnevno, uz obrok.

    Pedijatrijski pacijenti koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pedijatrijski pacijenti) (od 3 do 17 godina, telesne mase najmanje 40 kg)

    Preporučeni režimi doziranja su sledeći:

  • Kod ART pacijenata bez DRV-RAMs* i koji u plazmi imaju HIV-1 RNA < 100000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 106/l (videti tačku 4.1) može se koristiti režim sa 800 mg jednom dnevno sa ritonavirom od 100 mg jednom dnevno, uz obrok. Mogu se koristiti tablete Darunavir Krka od 400 mg i od 800 mg za postizanje preporučenog režima doziranja od 800 mg jednom dnevno. Doza drugog farmakokinetičkog pojačivača koji bi mogao da se koristi sa darunavirom kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena.

  • Kod svih drugih ART pacijenta ili ako nije dostupno testiranje na HIV-1 genotip, preporučeni režim doziranja je opisan u Sažetku karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete.

    * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

    Savet u slučaju propuštanja doze

    U slučaju da pacijent ne uzme dozu darunavira i/ili ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača u režimu jednom dnevno, a prošlo je manje od 12 sati od trenutka kada je obično uzima, pacijenta treba uputiti da propisanu dozu darunavira i ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača uzme što je pre moguće, uz hranu. Ako je prošlo više od 12 sati od trenutka kada se obično uzima lek, propuštenu dozu ne treba uzimati i pacijent treba da nastavi po uobičajenom rasporedu doziranja.

    Ove smernice su zasnovane na poluživotu darunavira u prisustvu ritonavira i preporučenom intervalu doziranja od približno 24 sata.

    Posebne populacije

    Starije osobe

    Za ovu populaciju su dostupni ograničeni podaci, zbog toga bi trebalo darunavir oprezno koristiti u ovoj starosnoj grupi (videti tačke 4.4 i 5.2).

    Poremećaj funkcije jetre

    Darunavir se metaboliše u hepatičkom sistemu. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) ili umerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem funkcije jetre, međutim, potreban je oprez prilikom primene leka darunavir kod ovih pacijenata. Nisu dostupni farmakokinetički podaci kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem jetre. Ozbiljno oštećenje jetre može da dovede do povećanja izloženosti darunaviru i pogoršanja njegovog bezbednosnog profila. Zato se darunavir ne sme koristiti kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti tačke 4.3, 4.4 i 5.2).

    Poremećaj funkcije bubrega

    Nije potrebno prilagođavanje doze darunavira/ritonavira kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (videti tačke 4.4 i 5.2).

    Pedijatrijska populacija

    Darunavir se ne sme primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine i onih koji imaju manje od 15 kg telesne mase (videti tačke 4.4 i 5.3).

    ART-naïve pedijatrijski pacijenti (mlađi od 3 godine ili oni koji imaju manje od 15 kg)

    Ne mogu se dati preporuke o doziranju u ovoj populaciji.

    Pedijatrijski pacijenti koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pedijatrijski pacijenti) (od 3 do 17 godina, telesne mase najmanje 40 kg)

    Utvrđena je izloženost darunaviru u terapiji adolescenata, koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima između 12 i 17 godina, teških najmanje 40 kg, koji su dobijali darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno i zaključeno je da je u terapijskom opsegu, kao što je ustanovljeno i kod odraslih pacijenata koji su dobijali darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno. Kao posledica ovoga, pošto je terapija darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno odobrena za primenu kod odraslih pacijenata koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima kod kojih ne postoje mutacije koje su povezane sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs)* i koji u plazmi imaju HIV-1 RNA < 100000 kopija/ml i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 106/L, ista indikacija za 800 mg darunavira jednom dnevno važi i za pedijatrijske pacijente uzrasta između 3 i 17 godina i telesne mase najmanje 40 kg koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima. Doza darunavira sa drugim farmakokinetičkim pojačivačem nije utvrđena u ovoj populaciji pacijenata.

    * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

    Preporuke za doziranje kod dece pogledajte u Sažetku karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete.

    Darunavir se ne sme koristiti kod dece koja imaju manje od 15 kg telesne mase zato što doza za ovu populaciju pacijenata nije ustanovljena kod dovoljnog broja pacijenata. Darunavir ne treba koristiti kod dece mlađe od 3 godine iz bezbednosnih razloga.

    Trudnoća i postporođajni period

    Nije neophodno prilagođavanje doze darunavira/ritonavira tokom trudnoće i nakon porođaja. Darunavir se tokom trudnoće sme koristiti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik (videti tačke 4.4, 4.6 i 5.2).

    Način primene

    Pacijente treba uputiti da uzimaju darunavir sa malom dozom ritonavira u roku od 30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utiče na izloženost darunaviru (videti odeljak 4.4, 4.5 i 5.2).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu (videti odeljak 6.1). Primena kod pacijenata sa ozbiljno umanjenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

Kontraindikovana je istovremena primena sa bilo kojim od sledećih lekova, uzimajući u obzir očekivani pad koncentracije u plazmi i mogući gubitak terapijskog dejstva darunavira, ritonavira i kobicistatat (videti tačke 4.4 i 4.5).

Odnosi se na darunavir pojačan ili ritonavirom ili kobicistatom:

  • kombinovani lek lopinavir/ritonavir (videti tačku 4.5).

  • jaki induktori enzima CYP3A, rifampicin i biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum). Očekuje se da njihova istovremena primena smanji koncentracije darunavira, ritonavira i kobicistata u plazmi, što može dovesti do gubitka terapijskog efekta i mogućeg razvoja rezistencije (videti tačke 4.4 i 4.5).

    Odnosi se na darunavir pojačan sa kobicistatom, kada nije pojačan ritonavirom:

  • darunavir pojačan sa kobicistatom osetljiviji je na indukciju CYP3A nego darunavir pojačan ritonavirom. Istovremena primena sa jakim induktorima enzima CYP3A je kontraindikovana, zato što oni mogu da smanje izloženost kobicistatu i darunaviru što dovodi do gubitka terapijskog dejstva. U jake induktore CYP3A spadaju npr. karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (videti tačke 4.4 i 4.5).

    Darunavir pojačan ili ritonavirom ili kobicistatom inhibira eliminaciju aktivnih supstanci koja u velikom meri zavisi od CYP3A, što dovodi do povećane izloženosti istovremeno primenjenom leku. Zbog toga je kontraindikovana istovremena primena sa lekovima čije je povećanje koncentracije u plazmi povezano sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim događajima (odnosi se na darunavir pojačan bilo ritonavirom bilo kobicistatom). Ove aktivne supstance su, na primer:

  • alfuzosin (antagonist alfa 1 adrenergičkih receptora)

  • amjodaron, bepridil, dronedaron, hinidin, ranolazin, sistemski primenjen lidokain (antiaritmici/lekovi za anginu pektoris))

  • astemizol, terfenadin (antihistaminici)

  • kolhicin kada se primenjuje kod pacijenata sa umanjenom funkcijom bubrega i/ili jetre (za lečenje gihta) (videti tačku 4.5)

  • ergot derivati (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

  • elbasvir/grazoprevir (direktno antivirusno delovanje na virus hepatitisa C)

  • cisaprid (lekovi za gastrointestinalnu pokretljivost)

  • lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsihotici/neuroleptici) (videti tačku 4.5)

  • triazolam, midazolam za oralnu upotrebu (sedativi/hipnotici) (za mere opreza pri parenteralnoj upotrebi midazolama pogledajte tačku 4.5)

  • sildenafil kada se koristi za lečenje pulmonalne arterijske hipertenzije, avanafil (PDE-5 inhibitori)

  • simvastatin i lovastatin (inhibitori HMG-CoA reduktaze) (videti tačku 4.5)

  • ticagrelor (antiagregacioni lekovi) (videti tačku 4.5).

Posebna upozorenja

Iako je dokazano da efikasna supresija virusa antiretrovirusnom terapijom u značajnoj meri smanjuje rizik od seksualnog prenošenja virusa, ipak se rezidualni rizik ne može isključiti. Zato treba preduzeti mere predostrožnosti za prevenciju prenošenja virusa HIV-a, u skladu sa nacionalnim preporukama.

Savetuje se redovna procena virusološkog odgovora na primenjenu terapiju. U slučaju nedostatka ili gubitka virusološkog odgovora, potrebno je sprovesti ispitivanje na rezistenciju.

Darunavir se uvek daje oralno sa kobicistatom ili niskim dozama ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima (videti tačku 5.2). Mora se, po potrebi, proučiti sažetak karakteristika leka za kobicistat ili ritonavir pre uvođenja terapije darunavirom.

Povećanje doze ritonavira u odnosu na dozu preporučenu u odeljku 4.2 ne utiče značajnije na koncentraciju darunavira. Ne preporučuje se promena doze ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača.

Darunavir se predominantno vezuje za α1 kiseli glikoprotein. Ovo vezivanje za proteine plazme zavisi od koncentracije, što ukazuje na mogućnost zasićenja vezivanja. Zbog toga se i međusobno istiskivanje (kompeticija) lekova koji se visokim afinitetom vezuju za α1 kiseli glikoprotein, ne može isključiti (videti tačku 4.5)

Pacijenti koji su prethodno bili na ART terapiji – doziranje jednom dnevno

Darunavir korišćen sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira jednom dnevno ne treba primenjivati kod pacijenata koji su prethodno primali ART terapiju, sa jednom ili više mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs) ili sa HIV-1 RNA ≥ 100000 kopija/ml ili brojem ćelija CD4+ < 100 ćelija x 106/l (videti tačku 4.2). Kombinacije sa optimizovanim osnovnim režimom (OOR) osim ≥ 2 NRTIs nisu proučavane u ovoj populaciji. Dostupni su samo ograničeni podaci kod pacijenata sa drugim podvrstama (kladama) virusa HIV-1 osim B (videti tačku 5.1).

Pedijatrijska populacija

Primena darunavira se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine i onih koji imaju manje od 15 kg telesne mase (videti tačke 4.2 i 5.3).

Trudnoća

Darunavir se tokom trudnoće sme koristiti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Treba obratiti posebnu pažnju kod trudnica koje istovremeno dobijaju lekove koji mogu još više da smanje izloženost darunaviru (videti tačke 4.5 i 5.2).

Starije osobe

Budući da su podaci o primeni darunavira kod pacijenata starosti 65 godina i starijih ograničeni, neophodan je oprez pri upotrebi darunavira kod starijih pacijenata, uzimajući u obzir povećanu učestalost oslabljene funkcije jetre, pratećih oboljenja ili uzimanja druge terapije u ovoj starosnoj grupi (videti tačke 4.2 i 5.2).

Ozbiljne reakcije na koži

Tokom programa kliničkog razvoja kombinacije darunavir/ritonavir (N=3.063) kod 0,4% pacijenata prijavljene su ozbiljne reakcije na koži koje mogu biti praćene povišenom telesnom temperaturom i/ili porastom vrednosti transaminaza. Sindrom DRESS (osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stivens-Džonsonov sindrom bili su retko zabeleženi (< 0,1%), a tokom postmarketinškog perioda zabeležena je toksična epidermalna nekroliza i akutni generalizovani pustulozni egzantem. Primenu darunavira treba odmah prekinuti ukoliko se razviju znaci ili simptomi ozbiljnih kožnih reakcija. Oni mogu da uključe (ali nisu ograničeni samo na navedene znake i simptome) ozbiljan kožni osip ili osip praćen povišenom telesnom temperaturom, opštom slabošću, umorom, bolovima u mišićima ili zglobovima, plikovima na koži, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javljao znatno češće kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni režimom koji je uključivao kombinaciju darunavir/ritonavir + raltegravir u poređenju sa pacijentima koji su dobijali darunavir/ritonavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira (videti tačku 4.8).

Darunavir sadrži sulfonamidsku grupu. Darunavir treba koristiti oprezno kod pacijenata sa poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Prilikom primene darunavira zabeležen je hepatitis izazvan lekom (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis). Tokom kliničkog ispitivanja kombinacije darunavir/ritonavir (N=3.063), hepatitis je bio prijavljen kod 0,5% pacijenata koji su primali kombinovanu antiretrovirusnu terapiju darunavir/ritonavir. Kod pacijenata sa već

postojećom disfunkcijom jetre, uključujući aktivni hronični hepatitis B ili C, postoji povećan rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške ili potencijalno fatalne hepatičke neželjene reakcije U slučaju istovremene primene antivirusnih lekova za hepatitis B ili C, pogledajte relevantne podatke o ovim lekovima.

Odgovarajuća laboratorijska ispitivanja treba sprovesti pre započinjanja terapije darunavirom u kombinaciji sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira, a pacijente treba pratiti tokom lečenja.

Učestalije praćenje AST/ALT treba uzeti u obzir, posebno tokom prvih nekoliko meseci primene darunavira u kombinaciji sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira, kod pacijenata sa već postojećim hroničnim hepatitisom, cirozom jetre, ili povišenim vrednostima transaminaza pre početka lečenja.

Ukoliko postoje dokazi o pojavi nove ili pogoršanju postojeće disfunkcije jetre (uključujući i klinički značajno povećanje nivoa enzima jetre i/ili pojavu simptoma kao što su umor, anoreksija, mučnina, simptoma žutice: žuta prebojenost kože i beonjača oka, taman urin, kao i osetljivost jetre i hepatomegalija) kod pacijenata koji primenjuju darunavir u kombinaciji sa malom dozom ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača, treba odmah razmotriti prekid ili prestanak terapije.

Pacijenti sa pratećim oboljenjima

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost primene darunavira kod pacijenata koji imaju teško oštećenje jetre nije utvrđena i zato je primena darunavira kod ovih pacijenata kontraindikovana. Zbog povećanja koncentracije slobodnog (nevezanog) darunavira u plazmi, darunavir treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem jetre (videti tačke 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze, niti posebne mere opreza pri primeni kombinacije darunavir/ritonavir kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Budući da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezivanja za proteine plazme, mala je verovatnoća da će u značajnoj meri biti eliminisani hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Zbog toga nije potreban poseban oprez ni prilagođavanje doze kod ovih pacijenata (videti tačke 4.2 i 5.2). Kobicistat nije ispitivan kod pacijenata na dijalizi i zbog toga se ne mogu dati preporuke za primenu kombinacije darunavir/kobicistat kod ovih pacijenata (videti tačku 4.2).

Kobicistat smanjuje procenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Ovo treba uzeti u obzir ukoliko se kombinacija darunavira sa kobicistatom primenjuje kod pacijenata kod kojih se procenjeni klirens kreatinina koristi za podešavanje doze istovremeno primenjenih lekova (vidi tačku 4.2 i Sažetak karakteristika leka kobicistata).

Trenutno ne postoje odgovarajući podaci koji pokazuju da li je istovremena primena tenofovir-disoproksil fumarata i kobicistata povezana sa povišenim rizikom od pojave neželjenih reakcija na nivou bubrega, u poređenju sa režimom koji uključuje tenofovir-disoproksil fumarat bez kobicistata.

Pacijenti sa hemofilijom

Prijavljeni su slučajevi pojačanog krvarenja, uključujući i spontane hematome kože i hemartrozu kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B lečenih inhibitorima proteaze (PI). Kod pojedinih pacijenata je bio primenjen dodatni faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva, lečenje lekovima PI grupe je nastavljeno ili ponovo započeto, ako je prethodno bilo prekinuto. Dostupni podaci ukazuju na uzročno posledičnu vezu između primene inhibitora proteaze i pojave ovih neželjenih reakcija, iako njihov mehanizam dejstva još uvek nije razjašnjen. Zbog toga je potrebno upozoriti pacijente sa hemofilijom na mogućnost pojačanog krvarenja.

Telesna masa i metabolički parametri

Može se javiti povećanje telesne mase i koncentracije lipida i glukoze u krvi tokom antiretrovirusne terapije. Ove promene mogu delimično biti povezane sa kontrolom bolesti i načinom života. Kada su u pitanju lipidi, u nekim slučajevima postoje dokazi o dejstvu terapije, dok za povećanje telesne težine nema čvrstih dokaza koje ga povezuju sa bilo kojom specifičnom terapijom. Za praćenje lipida i glukoze u krvi postoje reference

koje su korišćene za smernice u terapiji HIV infekcije. Poremećaje lipida treba tretirati kako je klinički indikovano.

Osteonekroza

Mada se smatra da je više faktora odgovorno za nastanak ovog poremećaja (npr. upotreba kortikosteroida, upotreba alkohola, ozbiljna imunosupresija, visok indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze posebno su primećeni kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnim lečenjem kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (CART). Pacijentima treba savetovati da zatraže medicinsku pomoć u slučaju pojave nelagodnosti i bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanog kretanja.

Sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom, u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije, koja može dovesti do teških kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije Obično se takve reakcije javljaju tokom prvih nedelja ili meseci od započinjanja CART terapije.

Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija izazvana Pneumocistis jirovecii (ranije poznata kao Pneumocistis carini). Svi simptomi zapaljenja se moraju pažljivo proceniti i započeti lečenje kada je to potrebno. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima kombinovane upotrebe darunavira sa malom dozom ritonavira, primećena je i reaktivacija infekcije izazvane virusima herpes simpleks i herpes zoster.

U sklopu sindroma imunološke reaktivacije, prijavljeni su takođe i autoimuni poremećaji (kao što je Graves- ova bolest). Međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji se mogu javiti čak i mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti tačku 4.8).

Interakcije sa drugim lekovima

Farmakokinetički pojačivač i istovremeno primenjeni lekovi

Darunavir ima različite profile interakcija u zavisnosti od toga da li je pojačan ritonavirom i kobicistatom:

  • Darunavir pojačan sa kobicistatom je osetljiviji na indukciju CYP3A: istovremena primena darunavira sa kobicistatom i jakim induktorima CYP3A je zbog toga kontraindikovana (videti tačku 4.3), a istovremena primena sa slabim do umerenim induktorima CYP3A se ne preporučuje (videti tačku 4.5). Istovremena primena kombinacije darunavir/ritonavir ili darunavir/kobicistat sa kombinacijom lopinavir/ritonavir, rifampicinom i biljnim preparatima koji sadrže kantarion, Hypericum perforatum, je kontraindikovana (videti tačku 4.5).

  • Za razliku od ritonavira, kobicistat nema indukujući efekat na enzime ili transportne proteine (videti tačku 4.5). Ukoliko se prelazi sa ritonavira na drugi farmakokinetički pojačivač, potreban je oprez tokom prve dve nedelje terapije darunavirom u kombinaciji sa kobicistatom, posebno ukoliko su doze nekog istovremeno primenjenog leka titrirane ili podešavane za vreme primene ritonavira kao pojačivača. U ovim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze istovremeno primenjenog leka.

    Efavirenz u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom u dozi od 800/100 mg jednom dnevno, može dovesti do suboptimalne koncentracije (Cmin) darunavira u plazmi. Ako se efavirenz mora koristiti u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom, treba koristiti režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno. Pogledajte Sažetak karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete (videti tačku 4.5).

    Životno ugrožavajuće i fatalne interakcije lekova prijavljivane su kod pacijenata lečenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A enzima i P-glikoproteina (-P-gp) (videti tačke 4.3 i 4.5).

Interakcije

Profil interakcija darunavira može se razlikovati u zavisnosti od toga da li se ritonavit ili kobicistat koristi kao farmakokinetički pojačivač. Preporuke date za istovremenu primenu darunavira i drugih lekova mogu se, stoga, razlikovati u zavisnosti od toga da li je darunavir pojačan ritonavirom ili kobicistatom (videti tačke 4.3 i 4.4), a ukoliko se prelazi sa farmakokinetičkog pojačivača ritonavira na drugi farmakokinetički pojačivač, takođe je neophodan oprez tokom prve primene kobicistata (videti tačku 4.4).

Lekovi koji utiču na izloženost darunaviru (ritonavir kao pojačivač)

Darunavir i ritonavir metabolišu se pomoću enzima CYP3A. Očekuje se da lekovi koji indukuju aktivnost enzima CYP3A, povećavaju eliminaciju (metabolizam) darunavira i ritonavira, i tako smanje njihovu koncentraciju u plazmi, dovodeći do gubitka terapijskog efekta darunavira i mogućeg razvoja rezistencije (videti tačke 4.3 i 4.4). Kontraindikovani induktori ezima CYP3A enzima obuhvataju rifampicin, kantarion i lopinavir.

Istovremena primena darunavira i ritonavira sa drugim lekovima koji inhibiraju CYP3A može smanjiti eliminaciju darunavira i ritonavira, što može da dovede do povećanih koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi. Ne preporučuje se istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP3A enzima i, ukoliko se istovremeno primenjuju, zahteva se poseban oprez Ove interakcije su opisane u tabeli interakcija ispod (npr. indinavir, azoli za sistemsku primenu, poput ketokonazola i klotrimazola).

Lekovi koji utiču na izloženost darunaviru (kobicistat kao farmakokinetički pojačivač)

Darunavir i kobicistat metabolišu se pomoću enzima CYP3A i istovremena primena sa induktorima enzima CYP3A enzima može dovesti do subterapijske izloženosti darunaviru u plazmi. Darunavir pojačan sa kobicistatom osetljiviji je na CYP3A indukciju nego darunavir pojačan ritonavirom. Kontraindikovana je istovremena primena kombinacije darunavir/kobicistat sa drugim lekovima koji su snažni induktori enzima CYP3A (npr. kantarion, rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton i fenitoin (videti tačku 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primena darunavira pojačanog farmakokinetičkim pojačivačem kao što je kobicistat (ne važi za ritonavir) sa slabim do umerenim induktorima CYP3A kao što su efavirenz, etravirin, nevirapin, boceprevir, telaprevir, flutikazon i bosentan (videti tabelu interakcija ispod).

Za istovremenu primenu sa snažnim CYP3A inhibitorima važe iste preporuke bez obzira na to da li je darunavir pojačan ritonavirom ili kobicistatom (videti prethodni odeljak).

Lekovi na koje može uticati darunavir pojačan ritonavirom

Darunavir i ritonavir su inhibitori izoenzima CYP3A i CYP2D6 kao i P-glikoproteina. Istovremena upotreba kombinacije darunavir/ritonavir sa lekovima koji se primarno metabolišu preko CYP3A i/ili CYP2D6 sistema u jetri ili transportuju preko P-gp, može dovesti do povećanja njihove koncentracije u plazmi, što može dovesti do pojačanja ili do produženja njihovih terapijskih i neželjenih dejstava.

Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira ne sme se primenjivati u kombinaciji sa lekovima čiji metabolizam i eliminacija veoma zavise od sistema CYP3A i čija je povećana sistemska izloženost (koncentracija u plazmi) povezana sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim neželjenim događajima, kao npr. lekovi koji imaju malu terapijsku širinu (videti odeljak 4.3).

Ukupni efekat farmakokinetičkog pojačanja ritonavirom omogućava 14 puta veću sistemsku izloženost darunaviru, kada se oralno primeni pojedinačna doza od 600 mg darunavira zajedno sa 100 mg ritonavira, dva puta dnevno. Kobicistat 150 mg primenjen zajedno sa 800 mg darunavira jednom dnevno, pojačava farmakokinetičke parametre darunavira na način koji je komparabilan sa ritonavirom (videti tačku 5.2).

Stoga se darunavir mora koristiti samo u kombinaciji sa farmakokinetičkim pojačivačem (videti tačku 4.4 i 5.2).

U kliničkom ispitivanju u kome je korišćen koktel lekova koji se metabolišu preko sistema citohroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, pokazano je povećanje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibicija aktivnosti CYP2D6 u prisustvu lekova darunavir/ritonavir, koja se može pripisati prisustvu male doze ritonavira. Istovremena primena darunavira i ritonavira sa lekovima koji se primarno metabolišu preko citohroma CYP2D6 (kao što su flekainid, propafenon, metoprolol) može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi, što može pojačati ili produžiti njihova terapijska dejstva, kao i nastanak neželjenih dejstava. Istovremena primena darunavira i ritonavira i lekova koji se primarno metabolišu putem CYP2C9 (kao što je varfarin) i CYP2C19 (kao što je metadon), može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihova terapijska dejstva.

Mada je uticaj na CYP2C8 ispitivan samo in vitro, istovremena primena darunavira i ritonavira i lekova koji se primarno metabolišu preko CYP2C8 (kao što je paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid) može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihovo terapijsko dejstvo.

Ritonavir inhibira transportere poput P-glikoproteina, OATP1B1 i OATP1B3, pa istovremena primena sa supstratima ovih transportera može dovesti do povećanih koncentracija ovih supstanci u plazmi, kao što su dabigatran eteksilat, digoksin, statini i bosentan (videti tabelu interakcija ispod).

Lekovi na koje može uticati darunavir pojačan sa kobicistatom

Preporuke koje važe za darunavir pojačan ritonavirom odgovaraju i za darunavir pojačan sa kobicistatom, a odnose se na supstrate enzima CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 i OATP1B3 (videti kontraindikacije i preporuke opisane u prethodnom tekstu). Kobicistat 150 mg primenjen zajedno sa 800 mg darunavira jednom dnevno, pojačava farmakokinetičke parametre darunavira na način koji je komparabilan sa ritonavirom (videti tačku 5.2).

Za razliku od ritonavira, kobicistat ne indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. Dodatne informacije o kobicistatu možete pronaći u Sažetku karakteristika leka kobicistat.

Tabela interakcija

Ispitivanja interakcija su sprovedene samo na odraslim pacijentima.

Nekoliko ispitivanja interakcija (obeležene oznakom # u tabeli ispod) sprovedene su sa dozama darunavira koje su niže od preporučenih ili sa različitim režimom doziranja (videti tačku 4.2 Doziranje). Zbog toga je moguće da efekti istovremeno primenjenih lekova budu potcenjena i zbog toga je indikovano kliničko praćenje bezbednosti.

Profil interakcija darunavira zavisi od toga da li se ritonavir ili kobicistat koristi kao farmakokinetički pojačivač. Stoga darunavir može da ima različite preporuke za istovremeno primenjene lekove , u zavisnosti od toga da li je dejstvo ovog jedinjenja pojačano ritonavirom ili kobicistatom. Nijedna od studija interakcija koje su izložene u tabeli nije rađena sa darunavirom pojačanim kobicistatom . Važe iste preporuke, osim ako nisu posebno naznačene. Dodatne informacije o farmakokinetičkom pojačivaču možete pogledati u Sažetku karakteristika leka kobicistata.

Interakcije između darunavira/ritonavira i lekova iz grupe antiretrovirusnih i onih koji nisu antiretrovirusni lekovi navedene su u sledećoj tabeli (kada interakcija nije utvrđena stoji oznaka „NU“). Smer strelice za farmakokinetički parametar zasnovan je na intervalu pouzdanosti od 90% za odnos geometrijske sredine koji je unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) opsega 80-125%.

U sledećoj tabeli specifični farmakokinetički pojačivač naveden je kada se preporuke razlikuju.

Kada su preporuke iste za darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira ili kobicistata kao farmakokinetičkog pojačivača, korišćen je termin „pojačan darunavir“.

INTERAKCIJE I PREPORUKE DOZIRANJA PRI ISTOVREMENOJ PRIMENI SA DRUGIM LEKOVIMA
Lekovi prema terapijskoj grupi Interakcija Promene geometrijske srednje vrednosti (%) Preporuke vezane za istovremenu primenu
ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI
Inhibitori „strand transfer“ integraze
Dolutegravir dolutegravir PIK ↓ 22% dolutegravir C24h 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Primenom poređenja unakrsnih studija sa ranijim farmakokinetičkim podacima Pojačan darunavir i dolutegravir se mogu koristiti bez prilagođavanja doze.
Elvitegravir elvitegravir PIK ↔ elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ Kada se darunavir sa niskom dozom ritonavira (600/100 mg dva puta dnevno) primenjuje u
darunavir PIK ↔ darunavir Cmin 17% darunavir Cmax ↔ kombinaciji sa elvitegravirom, doza elvitegravira treba da bude 150 mg jednom dnevno. Istovremena primena darunavira i kobicistata ne treba da se primenjuje u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima koji zahtevaju pojačavanje jer nisu ustanovljene preporuke za doziranje. Farmakokinetika i preporuke doziranje za darunavir primenjen u drugim dozama ili u kombinaciji elvitegravir/kobicistat nisu ustanovljeni. Ne preporučuje se istovremena primena darunavira sa niskom dozom ritonavira, u dozama različitim od 600/100 mg dva puta dnevno, sa elvitegravirom. Istovremena primena darunavira sa niskom dozom ritonavira i elvitegravirom u prisustvu kobicistata se ne preporučuje.
Raltegravir Neka klinička ispitivanja ukazuju da raltegravir može prouzrokovati umereno smanjenje koncentracije darunavira u plazmi. Prema dostupnim saznanjima čini se da uticaj raltegravira na koncentraciju darunavira u plazmi nije klinički značajan. Pojačan darunavir i raltegravir se mogu koristiti bez prilagođavanja doze.
Nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)
Didanozin 400 mg jednom dnevno didanozin PIK ↓ 9% didanozin Cmin NU didanozin Cmax ↓ 16% darunavir PIK ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Pojačan darunavir i didanozin se mogu koristiti bez prilagođavanja doze. Didanozin se primenjuje na prazan stomak, tako da ovaj lek treba uzimati 1 sat pre ili 2 sata nakon uzimanja pojačanog darunavira uzetog sa hranom.
Tenofovir-disoproksil fumarat 300 mg jednom dnevno tenofovir PIK ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir PIK ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir zbog dejstva na MDR-1 transport u bubrežnim tubulama) Praćenje bubrežne funkcije može biti indikovano u slučaju kada se darunavir primenjuje u kombinaciji sa tenofovirom, posebno kod pacijenata sa dijagnostikovanom sistemskom ili bubrežnom bolešću, ili kod pacijenata koji uzimaju nefrotoksične lekove. Darunavir primenjen sa kobicistatom snižava klirens kreatinina. Pogledajte tačku 4.4 ako se za prilagođavanje doze tenofovira koristi klirens kreatinina.
Abakavir Nije ispitivano. Na osnovu Pojačan darunavir se može
Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin različitog puta eliminacije drugih lekova iz grupe NRTI, npr. zidovudin, emtricitabin, stavudin, lamivudin, koji se primarno eliminišu putem bubrega, kao i abakavira čiji metabolizam nije posredovan enzimima CYP450, ne očekuju se interakcije ovih lekova i pojačanog darunavira. koristiti sa ovim lekovima NRTI grupe bez prilagođavanja doze. Darunavir primenjen istovremeno sa kobicistatom snižava klirens kreatinina. Pogledajte tačku 4.4 ako se za prilagođavanje doze emtricitabina ili lamivudina koristi klirens kreatinina.
Nenukleozidni i nenukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI)
Efavirenz 600 mg jednom dnevno efavirenz PIK ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir PIK ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz zbog inhibicije CYP3A) (↓ darunavir zbog inhibicije CYP3A) Kod pacijenata kod kojih se darunavir sa niskom dozom ritonavira primenjuje u kombinaciji sa efavirenzom, može biti indikovano kliničko praćenje toksičnosti na centralni nervni sistem povezano sa porastom izloženosti efavirenzu. Efavirenz u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom u dozi od 800/100 mg jednom dnevno, može dovesti do suboptimalne koncentracije (Cmin) darunavira u plazmi. Ako se efavirenz mora koristiti u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom, treba koristiti režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno (videti tačku 4.4). Ne preporučuje se istovremena primena sa darunavirom davanim uz kobicistat (videti tačku 4.4).
Etravirin 100 mg dva puta dnevno etravirin PIK ↓ 37% etravirin Cmin ↓ 49% etravirin Cmax ↓ 32% darunavir PIK ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira i etravirinom u dozi od 200 mg dva puta dnevno može da se koristi bez prilagođavanja doze. Ne preporučuje se istovremena primena sa darunavirom davanim uz kobicistat (videti tačku 4.4).
Nevirapin 200 mg dva puta dnevno nevirapin PIK ↑ 27% nevirapin Cmin ↑ 47% nevirapin Cmax ↑ 18% #darunavir: koncentracije su bile u skladu sa ranijim podacima (↑ nevirapin zbog inhibicije CYP3A) Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira i nevirapinom može da se koristi bez prilagođavanja doze. Ne preporučuje se istovremena primena nevirapina sa lekom darunavirom davanim uz kobicistat (videti tačku 4.4).
Rilpivirin 150 mg jednom dnevno rilpivirin PIK ↑ 130% rilpivirin Cmin ↑ 178% rilpivirin Cmax ↑ 79% darunavir PIK ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Pojačan darunavir i rilpivirin se mogu koristiti bez prilagođavanja doze.
Inhibitori HIV proteaze (PI) – bez dodatka male doze ritonavira†
Atazanavir atazanavir PIK ↔ Darunavir primenjen istovremeno sa niskom dozom ritonavira i atazanavirom može da se koristi bez prilagođavanja doze. Ne sme se koristiti darunavir primenjen sa kobicistatom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima koji zahtevaju farmakokinetičko pojačanje u smislu istovremene primene sa inhibitorom CYP3A4 (videti tačku 4.5).
300 mg jednom dnevno atazanavir Cmin ↑ 52%
atazanavir Cmax ↓ 11%
#darunavir PIK ↔
#darunavir Cmin ↔
#darunavir Cmax ↔
Atazanavir: poređenje
primene atazanavira/ritonavira
300/100 mg jednom dnevno i
atazanavira od 300 mg jednom
dnevno u kombinaciji sa
darunavirom/ritonavirom
400/100 mg dva puta dnevno.
Darunavir: poređenje
primene darunavira/ritonavira
400/100 mg dva puta dnevno i
darunavira/ritonavira 400/100 mg
dva puta dnevno u kombinaciji sa
atazanavirom 300 mg jednom
dnevno.
Indinavir indinavir PIK ↑ 23% Pri primeni indinavira u kombinaciji sa darunavirom datog zajedno sa niskom dozom ritonavira, može biti neophodno smanjenje doze indinavira sa 800 mg dva puta dnevno na 600 mg dva puta dnevno u slučaju slabe podnošljivosti. Ne sme se koristiti darunavir primenjen sa kobicistatom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima koji zahtevaju farmakokinetičko pojačanje u smislu istovremene primene sa inhibitorom CYP3A4 (videti tačku 4.5).
800 mg dva puta dnevno indinavir Cmin ↑ 125%
indinavir Cmax ↔
#darunavir PIK ↑ 24%
#darunavir Cmin ↑ 44%
#darunavir Cmax ↑ 11%
Indinavir: poređenje
primene indinavira/ritonavira
800/100 mg dva puta dnevno i
kombinacije
indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg dva puta dnevno.
Darunavir: poređenje
primene darunavira/ritonavira
400/100 mg dva puta dnevno i
darunavira/ritonavira 400/100 mg
u kombinaciji sa indinavirom 800
mg dvaputa dnevno.
Sakvinavir 1.000 mg dva puta dnevno #darunavir PIK ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% Ne savetuje se primena darunavira ( datog zajedno sa niskom dozom ritonavira) istovremeno sa sakvinavirom Darunavir primenjen zajedno sa kobicistatom ne treba koristiti u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima koji zahtevaju farmakokinetičko pojačanje u smislu istovremene primene sa inhibitorom CYP3A4 (videti tačku 4.5).
#darunavir Cmax ↓ 17%
sakvinavir PIK ↓ 6%
sakvinavir Cmin ↓ 18%
sakvinavir Cmax ↓ 6%
Sakvinavir: poređenje
primene sakvinavira/ritonavira
1000/100 mg dva puta dnevno i
kombinacije
sakvinavir/darunavir/ritonavir
1000/400/100 mg dva puta
dnevno.
Darunavir: poređenje primene
darunavira/ritonavira 400/100 mg
dva puta dnevno i
darunavira/ritonavira 400/100 mg u kombinaciji sa sakvinavirom 1.000 mg dvaputa dnevno.
Inhibitori HIV proteaze (PI) – sa dodatkom male doze ritonavira†
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dva puta dnevno lopinavir PIK ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir PIK ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir PIK ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir PIK ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ na osnovu ne dozne normalizacije vrednosti Usled smanjene izloženosti darunaviru (vrednosti PIK) za 40%, nisu ustanovljene odgovarajuće doze ove kombinacije. Stoga je kontraindikovana istovremena primena pojačanog darunavira sa kombinacijom lopinavir/ritonavir (videti tačku 4.3).
ANTAGONISTI HEMOKINSKIH RECEPTORA CCR5
Maravirok 150 mg dva puta dnevno maravirok PIK ↑ 305% maravirok Cmin NU maravirok Cmax ↑ 129% koncentracije darunavira, ritonavira bile u skladu sa ranijim podacima Doza maraviroka treba da bude 150 mg dva puta dnevno, kada se primenjuje istovremeno sa pojačanim darunavirom.
ANTAGONISTI α1-RECEPTORA
Alfuzosin Bazirano na teorijskim razmatranjima očekuje se da darunavir poveća koncentraciju alfuzosina u plazmi (CYP3A inhibicija) Istovremena upotreba pojačanog darunavira i alfuzosina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil Nije ispitivano. Metabolizam alfentanila odvija se preko CYP3A, te stoga može biti inhibiran pojačanim darunavirom Istovremena primena sa pojačanim darunavirom može zahtevati niže doze alfentanila i potrebno je praćenje rizika od produžene ili odložene respiratorne depresije.
LEKOVI ZA LEČENJE ANGINE PEKTORIS/ANTIARITMICI
Disopiramid Flekainid Meksiletin Propafenon Amiodaron Bepridil Dronedaron Lidokain (sistemski) Hinidin Ranolazin Nije ispitivano. Očekuje se da pojačani darunavir povećava koncentraciju ovih antiaritmika u plazmi. (inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6) Zahteva se oprez i preporučuje praćenje terapijskih koncentracija za ove antiaritmike (ukoliko je moguće), kada se primenjuju istovremeno sa pojačanim darunavirom. Kontraindikovana je istovremena primena pojačanog darunavira sa amiodaronom, bebridilom, dronedaronom, sistemskim lidokainom, hinidinom ili ranolazinom (videti tačku 4.3).
Digoksin 0,4 mg jedna doza digoksin PIK ↑ 61% digoksin Cmin NU S obzirom da digoksin ima malu terapijsku širinu, preporučuje se
digoksin Cmax ↑ 29% (↑ digoksin usled verovatne inhibicije P-gp) primena najmanje moguće inicijalne doze digoksina kod pacijenata koji su na terapiji pojačanim darunavirom. Dozu digoksina treba pažljivo titrirati do postizanja željenog kliničkog efekta, uz procenu ukupnog kliničkog stanja pacijenta.
ANTIBIOTICI
Klaritromicin 500 mg dva puta dnevno klaritromicin PIK ↑ 57% klaritromicin Cmin ↑ 174% klaritromicin Cmax ↑ 26% #darunavir PIK ↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% Koncentracije 14-OH- klaritromicina nisu bile merljive pri istovremenoj primeni sa kombinacijom darunavir/ritonavir. (↑ klaritromicin usled CYP3A inhibicije i moguće P-gp inhibicije) Potreban je oprez pri primeni klaritromicina u kombinaciji sa pojačanim darunavirom. Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, za preporučenu dozu treba pogledati Sažetak karakteristika leka za klaritromicin.
ANTIKOAGULANSI
Apiksaban Dabigatran eteksilat Rivaroksaban Nije ispitivano. Istovremena primena pojačanog darunavira sa ovim antikoagulansima, može povećati koncentraciju antikoagulanasa (inhibicija CYP3A i/ili P-gp) Ne preporučuje se istovremena upotreba pojačanog darunavira i ovih antikoagulanasa.
Varfarin Nije ispitivano. Istovremena primena sa pojačanim darunavirom može uticati na koncentracije varfarina. Preporučuje se praćenje međunarodnog normalizovanog odnosa (INR), kada se varfarin kombinuje sa pojačanim darunavirom.
ANTIKONVULZIVI
Fenobarbital Fenitoin Nije ispitivano. Očekuje se da fenobarbital i fenitoin snižavaju koncentracije darunavira i njegovog farmakokinetičkog pojačivača u plazmi (indukcija enzima CYP450). Ne treba primenjivati darunavir pojačan niskom dozom ritonavira u kombinaciji sa ovim lekovima. Kontraindikovana je istovremena primena ovih lekova sa kombinacijom darunavir/kobicistat (videti tačku 4.3).
Karbamazepin 200 mg dva puta dnevno karbamazepin PIK ↑ 45% karbamazepin Cmin ↑ 54% karbamazepin Cmax ↑ 43% darunavir PIK ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Ne preporučuje se prilagođavanje doze kombinacije darunavir/ritonavir. Ako postoji potreba da se kombinuje karbamazepin i darunavir/ritonavir, pacijente treba pratiti zbog moguće pojave neželjenih dejstava povezanih sa karbamazepinom. Koncentracije karbamazepina treba pratiti, a njegovu dozu titrirati do
adekvatnog terapijskog odgovora. Na osnovu dosadašnjih saznanja, kada se karbamazepin istovremeno primenjuje sa kombinacijom darunavir/ritonavir, može biti potrebno smanjenje doze karbamazepina za 25-50%. Kontraindikovana je istovremena primena karbamazepina sa darunavirom primenjenim sa kobicistatom (videti tačku 4.3).
ANTIDEPRESIVI
Paroksetin 20 mg jednom dnevno Sertralin 50 mg jednom dnevno Amitriptilin Desipramin Imipramin Nortriptilin Trazodon paroksetin PIK ↓ 39% paroksetin Cmin ↓ 37% paroksetin Cmax ↓ 36% #darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralin PIK ↓ 49% sertralin Cmin ↓ 49% sertralin Cmax ↓ 44% #darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ Nasuprot ovim podacima sa darunavirom/ritonavirom, darunavirom/kobicistatom može povećati koncentracije ovih antidepresiva u plazmi (inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A). Istovremena primena pojačanog darunavira sa ovim antidepresivima može povećati koncentraciju antidepresiva (inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A). Ukoliko se ovi antidepresivi primenjuju istovremeno sa pojačanim darunavirom preporučuje se titracija doze antidepresiva zasnovana na kliničkoj proceni terapijskog odgovora. Osim toga, kod pacijenata na stabilnoj dozi ovih antidepresiva koji počinju terapiju pojačanim darunavirom treba pratiti terapijski odgovor na antidepresive. Preporučuje se kliničko praćenje kada se pojačani darunavir primenjuje istovremeno sa ovim antidepresivima, a može biti potrebno i prilagođavanje doze ovih antidepresiva.
ANTIDIJABETICI
Metformin Nije ispitivano. Na osnovu teorijskih razmatranja može se očekivati da darunavir primenjen zajedno sa kobicistatom poveća koncentraciju metformina u plazmi (inhibicija MATE1). Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata i podešavanje doze metformina kod pacijenata koji dobijaju darunavir zajedno sa kobicistatom (ne odnosi se na primenu darunavira zajedno sa ritonavirom).
ANTIMIKOTICI
Vorikonazol Nije ispitivano. Ritonavir može da smanji koncentraciju vorikonazola u plazmi. (indukcija enzima CYP450). Koncentracija vorikonazola može se povećati ili smanjiti ukoliko se istovremeno primenjuje sa Vorikonazol ne treba kombinovati sa pojačanim darunavirom, osim ukoliko procena odnosa koristi od primene ovog leka i potencijalnih rizika ne opravdava njegovu primenu.
darunavirom u kombinaciji sa kobicistatom (inhibicija enzima CYP450).
Ketokonazol 200 mg dva puta dnevno ketokonazol PIK ↑ 212% ketokonazol Cmin ↑ 868% ketokonazol Cmax ↑ 111% #darunavir PIK ↑ 42% #darunavir Cmin ↑ 73% #darunavir Cmax ↑ 21% (inhibicija CYP3A) Preporučuje se oprez i kliničko praćenje pacijenta kada se ketokonazol kombinuje sa pojačanim darunavirom. Kada se ovi lekovi zajedno primenjuju, dnevna doza ketokonazola ne treba da pređe 200 mg.
Flukonazol Posakonazol Nije ispitivano. Pojačani darunavir može povećati koncentracije antimikotika u plazmi (inhibicija P-gp), a posakonazol ili flukonazol mogu povećati koncentraciju darunavira (inhibicija CYP3A) Zahteva se oprez i preporučuje kliničko praćenje pacijenata.
Itrakonazol Nije ispitivano. Istovremena sistemska primena itrakonazola i pojačanog darunavira može da poveća koncentracije darunavira i itrakonazola u plazmi. (inhibicija CYP3A) Preporučuje se oprez i kliničko praćenje pacijenta kada se kombinuje sa pojačanim darunavirom. Kada se ovi lekovi zajedno primenjuju, dnevna doza itrakonazola ne sme da pređe 200 mg.
Klotrimazol Nije ispitivano. Istovremena upotreba sistemski primenjenog klotrimazola i pojačanog darunavira može povećati koncentraciju darunavira i/ili klotrimazola u plazmi. Darunavir PIK24h ↑ 33% (na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela) Preporučuje se oprez i kliničko praćenje pacijenta kada je neophodna istovremena primena klotrimazola.
LEKOVI ZA LEČENJE GIHTA
Kolhicin Nije ispitivano. Istovremena upotreba kolhicina i pojačanog darunavira može da poveća izlaganje kolhicinu. (inhibicija CYP3A i/ili P- glikoproteina) Preporučuje se smanjenje doze ili prekid primene kolhicina, kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i bubrega, ukoliko je terapija pojačanim darunavirom neophodna. Kontraindikovana je primena kolhicina sa pojačanim darunavirom kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre (videti tačku 4.3).
ANTIMALARICI
Artemeter/lumefantrin 80/480 mg, 6 doza u 0, 8, 24, 36, 48. i 60. satu artemeter PIK ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinin PIK ↓ 18% dihidroartemisinin Cmin ↔ dihidroartemisinin Cmax ↓ 18% lumefantrin PIK ↑ 175% lumefantrin Cmin ↑ 126% Istovremena primena pojačanog darunavira i kombinacije artemeter/lumefantrin može se koristiti bez prilagođavanja doze. Međutim, zbog povećane izloženosti lumefantrinu, ovakvu kombinacija treba primenjivati sa oprezom.
lumefantrin Cmax ↑ 65% darunavir PIK ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔
ANTITUBERKULOTICI
Rifampicin Rifapentin Nije ispitivano. Rifapentin i rifampicin su snažni induktori enzima CYP3A i pokazano je da izazivaju velike padove koncentracija drugih inhibitora proteaze koje mogu dovesti do ponovne replikacije virusa i razvoja rezistencije (indukcija enzima CYP450). Tokom pokušaja da se smanjenje ovo koncentracije prevaziđe povećanom dozom drugih inhibitora proteaze (datih zajedno sa niskom dozom ritonavira), primećena je visoka incidenca hepatičkih neželjenih reakcija na rifampicin. Kombinacija rifapentina i pojačanog darunavira se ne preporučuje. Kombinacija rifampicina i pojačanog darunavira je kontraindikovana (videti tačku 4.3).
Rifabutin 150 mg svakog drugog dana rifabutin PIK** ↑ 55% rifabutin Cmin ** ↑ NU rifabutin Cmax ** ↔ darunavir PIK ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** zbir aktivnih udela rifabutina (rifabutin + 25-O-desacetil-metabolit) Ispitivanje interakcija pokazalo je da je dnevna sistemska izloženost rifabutinu bila uporediva između grupe koja je dobijala rifabutin, kao monoterapiju, u dozi od 300 mg jednom dnevno i grupe koja je dobijala rifabutin u dozi od 150 mg svakog drugog dana u kombinaciji sa darunavirom/ritonavirom (600/100 mg dva puta dnevno), sa povećanjem dnevne koncentracije aktivnog metabolita 25-O- desacetilrifabutina oko 10 puta. Osim toga, PIK zbira aktivnog leka rifabutin (rifabutin + 25-O- desacetil metabolit) bila je povećana 1,6 puta dok je Cmax ostala komparabilna. Nedostaju podaci o poređenju sa referentnom dozom od 150 mg jednom dnevno. (Rifabutin je induktor i supstrat enzima CYP3A). Povećanje Potrebno je dozu rifabutina smanjiti za 75% od uobičajene doze koja iznosi 300 mg/dan (što je 150 mg svakog drugog dana) i pojačati praćenje neželjenih dejstava rifabutina kod pacijenata koji dobijaju darunavir u kombinaciji sa ritonavirom. U slučaju neželjenih reakcija potrebno je razmotriti dalje povećanje intervala doziranja za rifabutin i/ili pratiti koncentracije rifabutina u plazmi. Treba uzeti u obzir zvanične smernice vezane za odgovarajuće lečenje tuberkuloze kod pacijenata inficiranih virusom HIV. Na osnovu bezbednosnog profila kombinacije darunavir/ ritonavir, povećana izloženost darunaviru u prisustvu rifabutina ne zahteva prilagođavanje doze kombinacije darunavir/ ritonavir. Na osnovu farmakokinetičkog modelovanja, ovo smanjenje doze od 75% primenjuje se i na pacijente koji primaju rifabutin u drugim dozama, a ne dozu od 300 mg/dan. Ne preporučuje se primena darunavira primenjenog istovremeno sa kobicistatom i
sistemske izloženosti darunaviru primećeno je kada je darunavir dat sa 100 mg ritonavira primenjen zajedno sa rifabutinom (150 mg jednom u dva dana). rifabutinom.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vinkristin Everolimus Nije ispitivano. Očekuje se da pojačan darunavir poveća koncentracije ovih antineoplastika u plazmi. (inhibicija CYP3A). Koncentracije ovih lekova mogu biti povećane kada se primenjuju istovremeno sa pojačanim darunavirom dovodeći do povećanja mogućnosti pojave neželjenih reakcija povezanih sa ovim antineoplasticima. Neophodan je oprez kada se kombinuje jedan od navedenih antineoplastika sa pojačanim darunavirom. Istovremena primena everolimusa i pojačanog darunavira se ne preporučuje.
ANTIAGREGACIONI LEKOVI
Tikagrelor Nije ispitivano. Istovremena primena sa pojačanim darunavirom može dovesti do značajnog porasta izloženosti tikagreloru. Istovremena primena pojačanog darunavira sa tikagrelorom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Preporučuje se primena drugih antiagregacionih lekova (npr. prasugrela) na koje ne utiče inhibicija ili indukcija CYP3A.
ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI
Kvetiapin Nije ispitivano. Očekuje se da pojačan darunavir poveća koncentracije ovih antipsihotika u plazmi (inhibicija CYP3A). Istovremena primena pojačanog darunavira i kvetiapina je kontraindikovana zato što može da poveća toksičnost povezanu sa kvetiapinom. Povećana koncentracija kvetiapina može da dovede do kome (videti odeljak 4.3).
Perfenazin Risperidon Tioridazin Lurasidon Pimozid Sertindol Nije ispitivano. Očekuje se da pojačan darunavir poveća koncentracije ovih antipsihotika u plazmi (inhibicija CYP3A, CYP2D6 i/ili P-gp) Može biti potrebno smanjenje doze za navedene lekove kada se primenjuju istovremeno sa pojačanim darunavirom. Istovremena primena darunavira i lurasidona, pimozida ili sertindola je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
β BLOKATORI
Karvedilol Metoprolol Timolol Nije ispitivano. Očekuje se da pojačan darunavir poveća koncentracije ovih β blokatora u plazmi (inhibicija CYP2D6) Preporučuje se kliničko praćenje pacijenata kada se pojačan darunavir primenjuje istovremeno sa β blokatorima. Treba razmotriti primenu niže doze β blokatora.
BLOKATORI KALCIJUMSKIH KANALA
Amlodipin Diltiazem Nije ispitivano. Može se očekivati da će pojačani darunavir povećati Preporučuje se kliničko praćenje terapijskih i neželjenih dejstava
Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil koncentraciju blokatora kalcijumskih kanala u plazmi. (inhibicija CYP3A i/ili CYP2D6) kada se ovi lekovi upotrebljavaju istovremeno sa pojačanim darunavirom.
KORTIKOSTEROIDI
Kortikosteroidi koji se primarno metabolišu CYP3A enzimima (uključujući betametazon, budesonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon) U kliničkom ispitivanju u kom su ritonavir kapsule od 100 mg primenjivane dva puta dnevno zajedno sa 50 mikrograma flutikazon propionata datog intranazalno (4 puta dnevno) tokom 7 dana, kod zdravih ispitanika, koncentracije flutikazon propionata u plazmi značajno su porasle, dok se intrinsic nivo kortizola smanjio za oko 86% (90% CI 82-89%). Veći efekat se može očekivati kada se flutikazon inhalira. Sistemska dejstva kortikosteroida, uključujući i Kušingov sindrom i adrenalnu supresiju, prijavljeni su kod pacijenata koji su dobijali ritonavir oralno i flutikazon inhalacijom ili intranazalnim putem. Uticaj visoke sistemske koncentracije flutikazona na nivo ritonavira u plazmi nije poznat. Ne preporučuje se istovremena upotreba pojačanog darunavira i navedenih kortikosteroida koji se metabolišu CYP3A enzimima (npr. flutikazon propionat ili drugi kortikosteroidi za nazalnu ili inhalacionu upotrebu) jer može povećati rizik od razvoja sistemskih efekata kortikosteroida, uključujući Kušingov sindrom i nadbubrežnu supresiju. Istovremena upotreba sa kortikosteroidima metabolizovanim CYP3A enzimima nije preporučljiva, osim ukoliko potencijalna korist nije veća od mogućih rizika. U tom slučaju pacijent treba biti praćen zbog sistemskih efekata kortikosteroida. Treba razmotriti upotrebu alternativnih kortikosteroida koji su manje zavisni od CYP3A metabolizma, npr. beklometazon za intranazalnu ili inhalacionu upotrebu, pogotovo pri dugotrajnoj upotrebi.
Deksametazon (sistemski) Nije ispitivano. Deksametazon može smanjiti koncentraciju darunavira u plazmi (indukcija CYP3A). Deksametazon za sistemsku primenu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa pojačanim darunavirom.
ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORA
Bosentan Nije ispitivano. Istovremena primena bosentana i pojačanog darunavira može da poveća koncentracije bosentana u plazmi. Očekuje se da bosentan snižava koncentracije darunavira i/ili njegovog farmakokinetičkog pojačivača u plazmi (indukcija CYP3A). Kada se primenjuje istovremeno sa darunavirom i niskom dozom ritonavira, treba pratiti podnošljivost bosentana kod pacijenata. Ne preporučuje se istovremena primena darunavira, kobicistata i bosentana.
HCV– DIREKTNO DELUJUĆI ANTIVIRUSNI LEKOVI
Inhibitori NS3-4A proteaze
Elbasvir/grazoprevir Pojačan darunavir može povećati izloženost grazopreviru (CYP3A i OATP1B inhibicija) Kontraindikovana je istovremena upotreba darunavira sa elbasvirom/grazoprevirom (videti odeljak 4.3).
Telaprevir 750 mg na 8 sati telaprevir PIK ↓ 35% telaprevir Cmin ↓ 32% Ne preporučuje se istovremena primena pojačanog darunavira i
telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir PIK12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40% telaprevira
Boceprevir 800 mg tri puta dnevno. boceprevir PIK ↓ 32% boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir PIK ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36% Ne preporučuje se istovremena primena pojačanog darunavira i boceprevira.
Simeprevir simeprevir PIK ↑ 159% simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir PIK ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔ U ovom ispitivanju interakcija, doza simeprevira bila je 50 mg kada se primenjivao istovremeno sa kombinacijom darunavir/ritonavir, u poređenju sa dozom od 150 mg simeprevira kada se primenjivao u vidu monoterapije. Ne preporučuje se istovremena primena pojačanog darunavira i simeprevira.
BILJNI PROIZVODI
Kantarion (Hypericum perforatum) Nije ispitivano. Očekuje se da će kantarion smanjiti koncentracije darunavira i njegovih farmakokinetičkih pojačivača u plazmi (indukcija CYP450) Pojačan darunavir ne sme da se koristi istovremeno sa proizvodima koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) (videti tačku 4.3). Ako pacijent već uzima kantarion, treba da prekine sa njegovom primenom i ako je moguće treba proveriti nivo virusa (viremiju). Izloženost darunaviru (kao i izloženost ritonaviru) mogu porasti nakon prestanka uzimanja preparata sa kantarionom. Efekat indukcije može potrajati barem 2 nedelje posle prestanka uzimanja preparata sa kantarionom.
INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE
Lovastatin Simvastatin Nije ispitivano. Očekuje se da će koncentracije u plazmi lovastatina i simvastatina biti značajno veće kada se primenjuju istovremeno sa pojačanim darunavirom (inhibicija CYP3A). Povećane koncentracije lovastatina ili simvastatina u plazmi mogu prouzrokovati miopatiju, uključujući i rabdomiolizu. Istovremena primena pojačanog darunavira sa lovastatinom ili simvastatinom je zato kontraindikovana (videti tačku 4.3).
Atorvastatin 10 mg jednom dnevno atorvastatin PIK ↑ 3-4 puta atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 puta Kada je potrebno primeniti atorvastatin i pojačani darunavir,
atorvastatin Cmax ↑ ≈2 puta #darunavir preporučuje se početna doza atorvastatina od 10 mg jednom dnevno. Postepeno se ova doza može povećavati prema kliničkom odgovoru.
Pravastatin 40 mg jedna doza pravastatin PIK ↑ 81%¶ pravastatin Cmin NU pravastatin Cmax ↑ 63% povećanje i do pet puta je bilo primećeno u ograničenoj podgrupi ispitanika Kada je potrebno primeniti pravastatin i pojačani darunavir istovremeno, preporučuje se da se počne sa najmanjom mogućom dozom pravastatina i da se ova doza titrira do željenog kliničkog efekta uz istovremeno praćenje bezbednosti.
Rosuvastatin 10 mg jednom dnevno rosuvastatin PIK ↑ 48%║ rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ ║ na osnovu objavljenih podataka Kada je potrebno primeniti rosuvastatin i pojačani darunavir istovremeno, preporučuje se da se počne sa najmanjom mogućom dozom rosuvastatina i da se ova doza titrira do željenog kliničkog efekta uz istovremeno praćenje bezbednosti.
ANTAGONISTI H2 RECEPTORA
Ranitidin 150 mg dva puta dnevno #darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Pojačan darunavir može da se primenjuje istovremeno sa antagonistima H2 receptora grupe bez prilagođavanja doze.
IMUNOSUPRESIVNI LEKOVI
Ciklosporin Sirolimus Takrolimus Everolimus Nije ispitivano. Izloženost navedenim imunosupresivima biće povećana kada se primenjuju zajedno sa pojačanim darunavirom (inhibicija CYP3A). Potrebno je terapijsko praćenje imunosupresiva kada se primenjuju istovremeno sa ovim lekovima. Istovremena primena everolimusa i pojačanog darunavira se ne preporučuje.
BETA AGONISTI ZA INHALACIONU PRIMENU
Salmeterol Nije ispitivano. Istovremena primena salmeterola i pojačanog darunavira može da poveća koncentracije salmeterola u plazmi. Istovremena primena salmeterola i pojačanog darunavira se ne preporučuje. Ovakva kombinacija može da poveća rizik od kardiovaskularnih neželjenih reakcija na salmeterol, uključujući produženje QT intervala, palpitacije i sinusnu tahikardiju.
NARKOTIČKI ANALGETICI / LEČENJE ZAVISNOSTI OD OPIOIDA
Metadon pojedinačna doza u rasponu od 55 mg do 150 mg jednom dnevno R(-) metadon PIK ↓ 16% R(-) metadon Cmin ↓ 15% R(-) metadon Cmax ↓ 24% Nasuprot tome darunavir/kobicistat može da poveća koncentracije metadona u plazmi (videti Sažetak karakteristika leka za kobicistat). Nije potrebno prilagođavanje doze metadona kada se započinje istovremena primena sa pojačanim darunavirom. Međutim, prilagođavanje doze metadona može biti neophodno kada se istovremena primena sprovodi duži vremenski period. Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje, jer kod nekih pacijenata
može biti potrebno da se prilagodi terapija održavanja.
Buprenorfin/nalokson 8/2 mg–16/4 mg jednom dnevno buprenorfin PIK ↓ 11% buprenorfin Cmin ↔ buprenorfin Cmax ↓ 8% norbuprenorfin PIK ↑ 46% norbuprenorfin Cmin ↑ 71% norbuprenorfin Cmax ↑ 36% nalokson PIK ↔ nalokson Cmin NU nalokson Cmax ↔ Nije utvrđen klinički značaj povećanja farmakokinetičkih parametara norbuprenorfina. Prilagođavanje doze buprenorfina, kada se daje zajedno sa pojačanim darunavirom, ne mora biti neophodno, ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje pacijenata na znakove toksičnosti opijata.
KONTRACEPTIVI KOJI SADRŽE ESTROGEN
Etinilestradiol Noretindron 35 µg/1 mg jednom dnevno etinilestradiol PIK ↓ 44% etinilestradiol Cmin ↓ 62% etinilestradiol Cmax ↓ 32% noretindron PIK ↓ 14% noretindron Cmin ↓ 30% noretindron Cmax ↔ Preporučuju se alternativne ili dodatne kontraceptivne mere kada se kontraceptivi koji sadrže estrogen daju zajedno sa pojačanim darunavirom. Kod pacijentkinja koje koriste estrogene kao hormonsku supstitucionu terapiju treba klinički pratiti znakove nedostatka estrogena.
INHIBITORI FOSFODIESTERAZE, TIP 5 (PDE-5)
Za lečenje erektilne disfunkcije Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil U ispitivanju interakcije #, utvrđeno je da je sistemska koncentracija sildenafila bila komparabilna kada je primenjen u jednoj dozi od 100 mg i kada je primenjen u jednoj dozi od 25 mg zajedno sa kombinacijom darunavir/ritonavir. Kombinacija avanafila i pojačanog darunavira je kontraindikovana (videti tačku 4.3). Moraju se oprezno primenjivati i drugi PDE-5 inhibitori za lečenje erektilne disfunkcije sa pojačanim darunavirom. Ako je indikovana istovremena primena pojačanog darunavira i sildenafila, vardenafila ili tadalafila, preporučuje se upotreba sildenafila u jednoj dozi koja ne prelazi 25 mg u 48 sati, vardenafila u jednoj dozi koja ne prelazi 2,5 mg u 72 sata ili tadalafila u jednoj dozi koja ne prelazi 10 mg u 72 sata.
Za lečenje plućne arterijske hipertenzije Sildenafil Tadalafil Nije ispitivano. Istovremena upotreba sildenafila ili tadalafila i pojačanog darunavira može da poveća koncentracije sildenafila ili tadalafila u plazmi (inhibicija CYP3A). Nije ustanovljena bezbedna i efikasna doza sildenafila u terapiji plućne arterijske hipertenzije pri istovremenoj upotrebi sa pojačanim darunavirom. Povećana je mogućnost nastanka neželjenih događaja povezanih sa sildenafilom (uključujući vizuelne smetnje, hipotenziju, produženu erekciju i sinkopu). Stoga je istovremena primena pojačanog darunavira i sildenafila kada se koristi u terapiji plućne
arterijske hipertenzije kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Istovremena primena tadalafila u terapiji plućne arterijske hipertenzije sa pojačanim darunavirom se ne preporučuje.
INHIBITORI PROTONSKE PUMPE
Omeprazol 20 mg jednom dnevno #darunavir PIK ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Pojačan darunavir može da se primenjuje istovremeno sa inhibitorima protonske pumpe bez prilagođavanja doze.
SEDATIVI/HIPNOTICI
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteralno) Zoldipem Midazolam (oralno) Triazolam Nije ispitivano. Sedativi/hipnotici se ekstenzivno metabolišu putem CYP3A. Istovremena primena sa pojačanim darunavirom može da prouzrokuje veliko povećanje koncentracije ovih lekova. Ako se istovremeno primene pojačani darunavir i parenteralni midazolam, može doći do velikog povećanja koncentracije ovog benzodiazepina u plazmi. Podaci o istovremenoj primeni parenteralnog midazolama sa drugim inhibitorima proteaze ukazuju na moguće povećanje koncentracije midazolama u plazmi 3-4 puta. Preporučuje se kliničko praćenje kada se pojačani darunavir primenjuje istovremeno sa ovim sedativima/hipnoticima i treba razmotriti nižu dozu sedativa/hipnotika. Ukoliko se parenteralni oblik midazolama primenjuje istovremeno sa pojačanim darunavirom to treba činiti u jedinici za intenzivnu negu ili slično opremljenoj jedinici, tako da se pacijentu može obezbediti pažljivo kliničko praćenje i adekvatna medicinska nega u slučaju respiratorne depresije i/ili produžene sedacije. Treba razmotriti prilagođavanje doze midazolama, naročito kada se primenjuje više od jedne doze midazolama. Primena pojačanog darunavira sa triazolamom ili oralnim midazolam je kontraindikovana (videti tačku 4.3)

† Kod pacijenata obolelih od HIV-a nije utvrđena efikasnost i bezbednost primene darunavira sa 100 mg ritonavira i drugih lekova iz grupe inhibitora proteaze (HOV PI), npr. (fos)amprenavir, nelfinavir i tipranavir. Prema trenutnim terapijskim smernicama, ne preporučuje se dvojna terapija sa inhibitorima proteaze.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Prilikom donošenja odluke o primeni antiretrovirusnih lekova za lečenje HIV infekcija kod trudnica, a posledično i smanjenje rizika od vertikalne transmisije HIV-a na novorođenče, po pravilu se uzimaju u obzir podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama i kliničko iskustvo o primeni terapije kod trudnica.

Ne postoje odgovarajuće, dobro kontrolisana ispitivanja o ishodu trudnoće prilikom upotrebe darunavira kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva vezana za trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti tačku 5.3).

Darunavir u kombinaciji sa kobicistatom ili niskom dozom ritonavira se sme primenjivati tokom trudnoće

samo ako korist od lečenja prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato da li se darunavir izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja na pacovima ukazuju na to da se darunavir izlučuje u mleku i da u visokim koncentracijama (1000 mg/kg/dan) može da bude toksičan. Zbog potencijalnog prenošenja HIV virusa sa majke na novorođenče kao i potencijalnih neželjenih dejstava koji se mogu javiti kod novorođenčadi, majke treba savetovati da ni pod kojim uslovima ne doje bebe tokom primene darunavira.

Plodnost

Ne postoje podaci o uticaju darunavira na plodnost kod ljudi. Nije primećen nikakav uticaj darunavira na parenje ili plodnost kod pacova (videti tačku 5.3).

Upravljanje vozilom

Darunavir u kombinaciji sa kobicistatom ili ritonavirom ne utiče ili zanemarljivo utiče na psihofizičke sposobnosti za upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama. Međutim, kod nekih pacijenata koji su lečeni režimom koji je sadržao darunavir sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira, prijavljena je pojava vrtoglavice, što treba uzeti u obzir kada se procenjuje psihofizička sposobnost pacijenata za upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama (videti tačku 4.8).

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Tokom programa kliničkog razvoja (N=2613 prethodno lečenih ispitanika koji su započeli terapiju sa kombinacijom darunavir/ritonavir u dozi od 600/100 mg dva puta dnevno), kod 51,3% pacijenata došlo je do najmanje jedne neželjene reakcije. Ukupno srednje trajanje lečenja iznosilo je 95,3 nedelja. Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama i u spontanom prijavljivanju bile su dijareja, mučnina, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su akutna renalna insuficijencija, infarkt miokarda, sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, dijareja, hepatitis i pireksija.

Tokom analize u trajanju od 96 nedelja, bezbednosni profil kombinacije darunavir/ritonavir primenjene u dozi od 800/100 mg jednom dnevno kod prethodno nelečenih pacijenata bio je sličan bezbednosnom profilu kombinacije darunavir/ritonavir primenjene u dozi od 600/100 mg dva puta dnevno kod prethodno lečenih pacijenata, sa izuzetkom mučnine koja se češće javljala kod prethodno nelečenih pacijenata. Mučnina koja se javljala bila je blagog intenziteta. U analizi nakon 192 nedelje terapije nije bilo novih bezbednosnih nalaza kod ispitanika koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnom terapijom, a kod kojih je srednje trajanje terapije kombinacijom darunavir/ritonavir od 800/100 mg jednom dnevno iznosilo 162,5 nedelje.

Tokom III faze kliničkog ispitivanja GS-US-216-130 sa kombinacijom darunavir/kobicistat (N=313 prethodno lečenih i nelečenih pacijenata), 66,5% pacijenata imalo je barem jednu neželjenu reakciju. Prosečno trajanje terapije bilo je 58,4 nedelje. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su dijareja (28%), mučnina (23%) i osip (16%). Ozbiljne neželjene reakcije bile su dijabetes melitus, preosetljivost (na lek), sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije, osip i povraćanje.

Informacije o kobicistatu možete pronaći u Sažetku karakteristika leka kobicistata. Tabelarni spisak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su prema sistemima organa i kategorijama učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Kategorije učestalost se definišu kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije primećene za darunavir/ritonavir u kliničkim studijama i u post-marketinškom periodu

MedDRA klasifikacija po sistemima organa Neželjena dejstva
Kategorija frekvencije
Infekcije i infestacije
povremeno herpes simplex
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
povremeno trombocitopenija, neutropenija, anemija, leukopenija
retko povećan broj eozinofila
Poremećaj imunskog sistema
povremeno sindrom imunološke rekonstitucije, preosetljivost (na lek)
Endokrini poremećaji
povremeno hipotireoidizam, povećanje TSH u krvi
Poremećaji metabolizma i ishrane
često dijabetes melitus, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, hiperlipidemija
povremeno giht, anoreksija, smanjen apetit, smanjenje telesne mase, povećanje telesne mase, hiperglikemija, insulinska rezistencija, snižene vrednosti HDL, povećanje apetita, polidipsija, porast vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi
Psihijatrijski poremećaji
često nesanica
povremeno depresija, dezorijentacija, anksioznost, poremećaj spavanja, neuobičajeni snovi, noćne more, smanjen libido
retko stanje konfuzije, poremećaj raspoloženja, uznemirenost
Poremećaji nervnog sistema
često glavobolja, periferna neuropatija, vrtoglavica
povremeno letargija, parestezija, hipoestezija, poremećaj ukusa, poremećaj pažnje, poremećaj pamćenja, somnolencija
retko sinkopa, konvulzije, gubitak čula ukusa, poremećaj ritma faza spavanja
Poremećaji oka
povremeno hiperemija konjunktive, suvo oko
retko poremećaj vida
Poremećaji uha i labirinta
povremeno vertigo
Kardiološki poremećaji
povremeno infarkt miokarda, angina pektoris, produženje QT intervala na EKG-u, tahikardija
retko akutni infarkt miokarda, sinusna bradikardija, palpitacije
Vaskularni poremećaji
povremeno hipertenzija, naglo crvenilo uz osećaj vrućine
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
povremeno dispneja, kašalj, krvarenje iz nosa, iritacija grla
retko rinoreja
Gastrointestinalni poremećaji
veoma često dijareja
često povraćanje, mučnina, abdominalni bol, povećanje vrednosti amilaze u krvi, dispepsija, abdominalna distenzija, flatulencija
povremeno pankreatitis, gastritis, gastroezofagealni refluks,
aftozni stomatitis, gađenje, suva usta, nelagodnost u abdomenu, opstipacija, povećanje lipaze, podrigivanje, oralna disestezija
retko stomatitis, hematemeza, ispucale usne, suva usta, obložen jezik
Hepatobilijarni poremećaji
često povećane alanin aminotransferaze
povremeno hepatitis, citolitički hepatitis, hepatična steatoza, hepatomegalija, povećane vrednosti transaminaza, povećane vrednosti asparat aminotransferaze, povećane vrednosti bilirubina u krvi, povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povećane vrednosti gama-glutamiltransferaze
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
često Osip (uključujući makularni, makulopapularni, papularni, eritematozni i pruritusni osip), pruritus
povremeno angioedem, generalizovani osip, alergijski dermatitis, urtikarija, ekcem, eritem, hiperhidroza, noćno znojenje, alopecija, akne, suvoća kože, pigmentacija noktiju
retko DRESS sindrom, Stivens-Džonsonov sindrom, eritem multiforme, dermatitis, seboreični dermatitis, kožne lezije, kseroderma
nepoznato toksična epidermalna nekroza, akutni generalizovani pustulozni egzantem
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva
povremeno mijalgija, osteonekroza, mišićni spazam, mišićna slabost, artralgija, bol u ekstremitetima, osteoporoza, povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi
retko mišićnoskeletna ukočenost, artritis, ukočenost zglobova
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
povremeno akutna bubrežna insuficijencija, bubrežna insuficijencija, nefrolitijaza, povećane vrednosti kreatinina u krvi, proteinurija, bilirubinurija, disurija, nokturija, polakiurija
retko smanjenje bubrežnog klirensa kreatinina
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
povremeno erektilna disfunkcija, ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
često astenija, malaksalost
povremeno pireksija, bol u grudima, periferni edem, malaksalost, osećaj vrućine, iritabilnost, bol
retko jeza, utisak da se ne osećate dobro, kseroza

Neželjene reakcije primećene za kombinaciju darunavir/kobicistat kod odraslih pacijenata

MedDRA klasifikacija po sistemima organa Kategorija frekvencije Neželjena dejstva
Poremećaj imunskog sistema
često preosetljivost (na lek)
povremeno sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije
Poremećaji metabolizma i ishrane
često anoreksija, dijabetes melitus, hiperholesterolemija,
hipertrigliceridemija, hiperlipidemija
Psihijatrijski poremećaji
često neuobičajeni snovi
Poremećaji nervnog sistema
veoma često glavobolja
Gastrointestinalni poremećaji
veoma često dijareja, mučnina
često povraćanje, abdominalni bol, distenzija abdomena, dispepsija, flatulencija, porast pankreasnih enzima
povremeno akutni pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
često povećanje hepatičkih enzima
povremeno hepatitis*, citolitički hepatitis*
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
veoma često osip (uključujući makularni, makulopapularni, papularni, eritematozni, osip praćen pruritusom i generalizovani osip, kao i alergijski dermatitis)
često angioedem, pruritus, urtikarija
retko Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima*, Stivens-Džonsonov sindrom*
nepoznato toksična epidermalna nekroza*, akutni generalizovani pustulozni egzantem*
Poremećaj mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
često mijalgija, osteonekroza*
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
povremeno ginekomastija*
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
često zamor
povremeno astenija
Ispitivanja
često povećan kreatinin u krvi

*ove neželjene reakcije nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima kombinacije darunavir/kobicistat već su primećene tokom tretmana kombinacijom darunavir/ritonavir i mogu se očekivati i pri primeni u kombinaciji sa kobicistatom.

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Osip

U kliničkim ispitivanjima, osip je najčešće bio blagog do umerenog intenziteta, obično se javljao u toku prve četiri nedelje lečenja i prolazio je sa nastavkom lečenja. U slučaju ozbiljnih kožnih reakcija, treba pogledati upozorenje u tački 4.4. U kliničkom ispitivanju jedna grupa pacijenata je dobijala darunavir 800 mg jednom dnevno u kombinaciji sa kobicistatom 150 mg jednom dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima, kod 2,2

% pacijenata obustavljen je tretman zbog pojave osipa.

Tokom programa kliničkog razvoja raltegravira kod prethodno lečenih pacijenata, osip se češće javljao kod režima koji sadrži kombinaciju darunavir/ritonavir i raltegravir, nego kod režima koji sadrži kombinaciju darunavir/ritonavir bez raltegravira ili samo raltegravir bez kombinacije darunavir/ritonavir (nezavisno od uzroka). Osip, koji je prema mišljenju istraživača bio povezan sa primenom leka, ispoljavao se sa sličnom učestalošću. Učestalost osipa prilagođena prema izloženosti (svi uzroci) iznosila je 10,9; 4,2 i 3,8 na 100 pacijent godina i za osip povezan sa lekom 2,4; 1,1 i 2,3 na 100 pacijent godina istim redosledom. Osip zabeležen u kliničkim ispitivanjima bio je blage do umerene težine i nije dovodio do prekida terapije (videti tačku 4.4).

Metabolički parametri

Telesna masa i koncentracija lipida i glukoze u krvi mogu da se povećaju tokom antiretrovirusne terapije

(videti tačku 4.4).

Mišićnokoštani poremećaji

Povećana vrednost CPK, mijalgija, miozitis i u retkim slučajevima rabdomioliza primećeni su prilikom primene lekova iz grupe inhibitora proteaze (PI), posebno u kombinaciji sa lekovima NRTI grupe.

Prijavljeni su i slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika, odmaklom fazom HIV oboljenja ili kod onih koji su dugoročno izloženi kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART).

Učestalost ove pojave nije poznata (videti tačku 4.4).

Sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom, u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe su prijavljeni i autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ova bolest), ali sa varijabilnim periodom od početka terapije do pojave poremećaja, te se ovi događaji mogu javiti čak i mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti tačku 4.4).

Krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom

Prijavljeni su slučajevi pojačanog spontanog krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom koji su primili antiretrovirusne lekove iz grupe inhibitora proteaze (videti tačku 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procena bezbednosti primene leka kod pedijatrijskih pacijenata zasniva se na analizi bezbednosnih podataka iz tri klinička ispitivanja faze II, u trajanju od 48 nedelja. Sledeće populacije pacijenata su procenjivane (videti tačku 5.1):

  • 80 pedijatrijskih pacijenata sa HIV-1 infekcijom prethodno lečenih ART-om, uzrasta 6-17 godina i telesne mase najmanje 20 kg, koji su dobijali tablete darunavira u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira dva puta dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima.

  • 21 pacijent sa HIV-1 infekcijom, prethodno lečen ART-om, uzrasta od 3 do <6 godina i telesne mase od 10 do < 20 kg (16 ispitanika od 15 do < 20 kg) koji su primali oralnu suspenziju u darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira dva puta dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima.

  • 12 pacijenata sa HIV-1 infekcijom prethodno nelečenih ART-om, uzrasta 12-17 godina i telesne mase najmanje 40 kg, koji su dobijali tablete darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira jednom dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima (videti tačku 5.1).

Uopšteno, bezbednosni profil leka kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom kod odrasle populacije. Druge posebne populacije

Pacijenti sa koinfekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1968 pacijenata koji su primali darunavir u kombinaciji sa ritonavirom (600/100 mg dva puta dnevno), njih 236 imalo je koinfekciju virusom hepatitisa B ili C. Kod pacijenata sa ovom koinfekcijom, postojala je veća verovatnoća za bazalni i tretmanski porast transaminaza (pre početka i u toku tretmana), u odnosu na pacijente koji nemaju hronični virusni hepatitis (videti tačku 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Simptomi

Ograničena su iskustva sa akutnim predoziranjem nastalim primenom darunavira u kombinaciji sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira kod ljudi. Pojedinačne doze do 3200 mg darunavira primenjene kao oralni rastvor i do 1600 mg primenjene u obliku tableta u kombinaciji sa ritonavirom, date su zdravim dobrovoljcima bez značajnih negativnih simptoma.

Terapija

Za predoziranje darunavirom ne postoji specifičan antidot. Lečenje predoziranja nastalog primenom darunavira se sastoji od opštih suportivnih mera koje uključuju praćenje vitalnih pokazatelja i posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Ako je indikovano, eliminacija neapsorbovane aktivne supstance se može postići povraćanjem ili ispiranjem želuca.

Primena aktivnog uglja takođe se može koristiti kao pomoć u otklanjanju neapsorbovane aktivne supstance. Budući da se darunavir u visokom procentu vezuje za proteine, dijaliza najverovatnije neće biti od velike koristi pri otklanjanju aktivne supstance.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku upotrebu (inhibitori proteaze) ATC šifra: J05AE10 Mehanizam dejstva

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4,5 x 10-12M). On selektivno inhibira cepanje HIV kodiranog Gag-Pol poliproteina u ćelijama koje su inficirane virusom i na taj način sprečava formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Antivirusno dejstvo in vitro

Darunavir pokazuje dejstvo protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 i laboratorijskih sojeva HIV-2 kod akutno inficiranih linija T-ćelija, humanih mononuklearnih ćelija periferne krvi i monocita/makrofaga sa srednjim EC50 vrednostima u opsegu od 1,2 do 8,5 nanometara (0,7 do 5,0 nanograma/mL). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog spektra HIV-1 grupe M (A, B, C, D, E, F, G) i grupe O izolata, primarno EC50 vrednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nanometara.

Ove EC50 vrednosti su znatno ispod 50% raspona koncentracije ćelijske toksičnosti od 87 μm do > 100 μm. Rezistencija

In vitro selekcija virusa koji su rezistentni na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 je trajala vrlo dugo (> 3 godine). Odabrani virusi nisu mogli da se razmnožavaju u prisustvu darunavira u koncentraciji preko 400 nanometara.

Virusi odabrani pod ovim uslovima koji pokazuju smanjenu osetljivost na darunavir (opseg: 23-50 puta) sadrže 2 do 4 supstituenta aminokiselina u genu proteaze. Smanjena osetljivost virusa koja nastaje na darunavir, u eksperimentu selekcije se ne može objasniti nastankom ovih mutacija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja sa pacijentima koji su ranije već primali ART (ispitivanje TITAN i objedinjena analiza ispitivanja POWER 1, 2 i 3 i DUET 1 i 2) pokazali su da virusološki odgovor na darunavir koji se daje sa malom dozom ritonavira opada kada je prisutno 3 ili više mutacija povezanih sa rezistencijom (RAM) na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P,L76V, I84V i L89V) na početku, ili

kada su se ove mutacije razvile tokom terapije.

Povećanje vrednosti EC50 (FC, fold change) darunavira u odnosu na početnu vrednost je bila udružena sa smanjenjem virusološkog odgovora. Kao kliničke granice identifikovano je povećanje od 10 puta i 40 puta. Virusni izolati sa FC ≤ 10 puta na početku ispitivanja su osetljivi; virusni izolati sa FC > 10 do 40 puta imaju smanjenu osetljivost; virusni izolati sa FC > 40 puta su rezistentni (videti Kliničke rezultate).

Virusi izolovani kod pacijenata koji su dobijali kombinaciju darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno kod kojih se beležio virusološki neuspeh zbog ponovne replikacije virusa i koji su bili osetljivi na tipranavir na početku terapije, u ogromnoj većini slučajeva ostajali su osetljivi na tipranavir i posle terapije.

Najniže učestalosti razvoja rezistentnih HIV virusa beležene su kod pacijenata koji prethodno nisu bili podvrgnuti ART terapiji i koji su prvi put lečeni darunavirom u kombinaciji sa drugim ART.

U sledećoj tabeli prikazan je razvoj mutacija HIV-1 proteaze i gubitak osetljivosti na PI kod virusoloških neuspeha u krajnjim tačkama studija ARTEMIS, ODIN i TITAN.

ARTEMIS 192. nedelja ODIN 48. nedelja TITAN 48. nedelja
darunavir/ ritonavir 800/100 mg jednom dnevno N=343 darunavir/ ritonavir 800/100 mg jednom dnevno N=294 darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno N=296 darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno N=298
Ukupan broj virusoloških neuspehaa, n (%) 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)
Pacijenti koji su prvo reagovali, a posle nisu (rebounders) 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)
Pacijenti kod kojih supresija nikada nije uspela 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)
Broj ispitanika sa virusološkim neuspehom i uparenim genotipovima na početku/kraju ispitivanja koji su razvili mutacijeb, n/N
Primarne (major) mutacije PI 0/43 1/60 0/42 6/28
PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28
Broj ispitanika sa virusološkim neuspehom i uparenim fenotipovima koji pokazuju gubitak osetljivosti na PI u odnosu na početak, n/N
PI darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26
amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22
atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22
indinavir 0/39 2/56 0/40 1/24
lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23
sakvinavir 0/39 0/56 0/40 0/22
tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25

a TLOVR ne-VF cenzorisani algoritam baziran na HIV-1 RNA < 50 kopija/mL, osim za TITAN (HIV-1 RNA

< 400 kopija/mL)

b Liste IAS-USA

Unakrsna rezistencija

Darunavir FC (fold change) je bio manji od 10 za 90% od 3309 kliničkih izolata koji su rezistentni na amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i/ili tipranavir, što pokazuje da virusi koji su rezistentni na većinu inhibitora proteaze ostaju osetljivi na darunavir.

U kliničkom ispitivanju ARTEMIS, kod pacijenata kod kojih je virus ponovo započeo replikaciju nije primećena unakrsna rezistencija sa drugim inhibitorima proteaze.

U kliničkom ispitivanju GS-US-216-130, kod pacijenata kod kojih je virus ponovo započeo replikaciju nije primećena unakrsna rezistencija sa drugim HIV inhibitorima proteaze.

Klinički rezultati

Dejstvo farmakokinetičkog pojačavanja farmakokinetičkog pojačivača koji nije ritonavir na darunavir je procenjivan u Fazi I ispitivanja sa zdravim ispitanicima koji su primali darunavir 800 mg ili sa ritonavirom 100 mg jednom dnevno ili drugim farmakokinetičkim pojačivačem jednom dnevno. Farmakokinetički parametri darunavira u ravnotežnom stanju su bili komparabilni kada je darunavir pojačan ritonavirom.

Odrasli pacijenti Efikasnost darunavira 800 mg jednom dnevno primenjenog-sa 100 mg ritonavira jednom dnevno kod pacijenata koji ranije nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima

Dokazi o efikasnosti kombinacije darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno zasnovani su na analizi podataka nakon 192 nedelje randomiziranog, kontrolisanog, otvorenog ispitivanja ARTEMIS, faza III, sa pacijentima inficiranim virusom HIV-1 koji nisu ranije dobijali antiretrovirusnu terapiju u kom je poređena primena darunavira/ritonavira 800/100 mg jednom dnevno sa lopinavirom/ritonavirom 800/200 mg dnevno (davanim u režimu dva puta dnevno i jednom dnevno). U obe grupe primenjen je osnovni režim koji se sastoji od tenofovir-dizoproksil fumarata 300 mg jednom dnevno i emtricitabina 200 mg jednom dnevno.

U tabeli su prikazani podaci o efikasnosti dobijeni nakon 48 nedelja i 96 nedelja kliničkog ispitivanja

ARTEMIS:

ARTEMIS
48. nedeljaa 96. nedeljab
Rezultati darunavir/ ritonavir 800/100 mg jednom dnevno N=343 lopinavir/ ritonavir 800/200 mg Dnevno N=346 Terapijska razlika (95% CI razlike) darunavir/ ritonavir 800/100 mg jednom dnevno N=343 lopinavir/ ritonavir 800/200 mg dnevno N=346 Terapijska razlika (95% CI razlike)
HIV-1 RNA < 50 kopija/mlc Svi pacijenti 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% (-0,5; 11,2)d 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7; 14,7)d
Na početku ispitivanja HIV-RNA < 100.000 85,8% (194/226) 84,5% (191/226) 1,3% (-5,2; 7,9)d 80,5% (182/226) 75,2% (170/226) 5,3% (-2,3; 13,0)d
Na početku ispitivanja HIV-RNA ≥ 100.000 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1)d 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3)d
Na početku ispitivanja broj CD4+ ćelija < 200 79,4% (112/141) 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8; 19,2)d 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3,5; 24,2)d
Na početku ispitivanja broj CD4+ ćelija < 200 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (-4,3; 12,2)d
srednja promena CD4+ ćelija u 137 141 171 188
odnosu na početak ispitivanja (x 106/l)e

a Podaci na osnovu analize u 48. nedelji

a Podaci na osnovu analize u 96. nedelji

c Izračunate vrednosti prema TLOVR algoritmu

d Na osnovu normalne aproksimacije razlike u procentu odgovora

e Nedovršeno ispitivanje: pacijenti koji su prerano prekinuli ispitivanje su označeni sa promenom jednakom

Analizom nakon 48 nedelja, pokazano je da virusološki odgovor na terapiju darunavir/ritonavir, definisan kao procenat pacijenata sa plazmatskom vrednošću HIV-1 RNA < 50 kopija/mL, postojao (prethodno definisana granica neinferiornosti je bila 12%) i kod ITT (intent-to-treat) i OP (On Protocol) ispitanika. Ovi rezultati su potvrđeni i analizama podataka u 96. nedelji kliničkog ispitivanja ARTEMIS. Oni su se zadržali i do 192. nedelje terapije u ispitivanju ARTEMIS.

Efikasnost darunavira 800 mg jednom dnevno primenjenog-sa 100 mg ritonavira jednom dnevno kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima ODIN je randomizovano, otvoreno kliničko ispitivanje faze III u kojem je poređen darunavir/ritonavir 800/100 mg primenjen jednom dnevno u odnosu na darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta na dan kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno lečeni antiretrovirusnom terapijom, a kod kojih skrining testiranje genotipske rezistencije nije pokazalo mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, 154L, T74P, L76V, I84V i L89V) i skrining HIV-1 RNA > 1000

kopija/mL. Analiza efikasnosti bazirana je na primeni terapije u trajanju od 48 nedelja (videti tabelu ispod). Obe grupe su koristile optimizovani osnovni režim (OBR) ≥ 2 NRTIs.

ODIN
Rezultati darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno + OBR N=294 darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno + OBR N=296 Razlika u terapiji (95% CI razlike)
HIV-1 RNA < 50 kopija/mLa 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
Na početku ispitivanja
HIV-1
RNA (kopija/mL) 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
< 100.000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
≥ 100.000
Na početku ispitivanja
broj CD4+
ćelija (x 106/l) 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
≥ 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
< 100
Sa HIV-1 Tip B Tip AE Tip C Drugoc 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3)
srednja vrednost promene broja CD4+ ćelija u odnosu na početak ispitivanja (x 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16)

a Imputacija prema TLOVR algoritmu

b Na osnovu normalne aproksimacije razlike u procentu odgovora

c Podtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX

d Razlika u srednjoj vrednosti

e Last Observation Carried Forward imputation

Virusološki odgovor u 48. nedelji, definisan kao procenat pacijenata sa koncentracijom virusa HIV-1 RNA u plazmi < 50 kopija/mL, pokazao je da terapija kombinacijom darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno nije inferiorna u poređenju sa terapijom darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dva puta dnevno za obe populacije: ITT i OP (na prethodno definisanoj 12% margini neinferiornosti).

Darunavir/ritonavir 800/100 jednom dnevno ne treba koristiti kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima, a imaju jednu ili više mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV- RAMs) ili HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopija/ml ili broj ćelija CD4+ < 100 ćelija x 106/l (videti tačke 4.2 i 4.4). Dostupni su samo ograničeni podaci kod pacijenata sa drugim podvrstama (kladama) virusa HIV-1 osim B.

Pedijatrijski pacijenti

Pedijatrijski pacijenti koji prethodno nisu lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART naïve pedijatrijski pacijenti) uzrasta od 12 do < 18 godina i telesne mase najmanje 40 kg

DIONE je otvoreno kliničko ispitivanje faze II koje je procenjivalo farmakokinetičku, bezbednost, podnošljivost i efikasnost darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira kod 12 pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om koji prethodno nisu bili lečeni, uzrasta od 12 do manje od 18 godina i telesne mase najmanje 40 kg. Ovi pacijenti su primali darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Virusološki odgovor je definisan kao smanjenje koncentracije HIV-1 RNA virusa plazmi, najmanje 1,0 log10 u odnosu na početne vrednosti.

DIONE
Rezultati u 48. nedelji darunavir/ritonavir N=12
HIV-1 RNA < 50 kopija/mLa 83,3% (10)
procenat promene CD4+ u odnosu na početne vrednosti 14
srednja vrednost pomene broja CD4+ ćelija u odnosu na početne vrednostib 221
smanjenje koncentracije virusa ≥ 1,0 log10 u odnosu na početne vrednosti 100%

a Izračunate vrednosti prema TLOVR algoritmu

e Nedovršeno ispitivanje: pacijenti koji su prerano prekinuli ispitivanje su označeni sa promenom jednakom 0

Dodatne rezultate iz kliničkih ispitivanja kod odraslih koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima i pedijatrijskih pacijenata pogledajte u Sažetku karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete.

Trudnoća i postporođajni period

Terapija darunavir/ritonavir (600/100 mg dva puta dnevno ili 800/100 mg jednom dnevno) u kombinaciji sa osnovnim režim procenjivana je u kliničkom ispitivanju sa 34 trudnica (po 17 u svakoj grupi) tokom drugog i trećeg tromesečja trudnoće i u postporođajnom periodu. Virusološki odgovor je bio očuvan tokom čitavog trajanja ispitivanja u obe grupe. Nije došlo do prenosa virusa sa majke na dete kod 29 ispitanica koje su ostale na antiretrovirusnoj terapiji tokom porođaja. Nije bilo novih klinički značajnih bezbednosnih nalaza u poređenju sa poznatim bezbednosnim profilom za darunavir/ritonavir kod odraslih pacijenta inficiranih virusom HIV 1 (videti tačke 4.2, 4.4 i 5.2).

Farmakokinetika

Farmakokinetičke osobine darunavira, primenjenog istovremeno sa kobicistatom ili ritonavirom procenjivane su primenom kod zdravih odraslih dobrovoljaca i pacijenata sa HIV-1 infekcijom.

Koncentracije darunavira su bile veće kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom nego kod zdravih ispitanika. Ova pojava povećane koncentracije darunavira kod HIV-1 pacijenata u poređenju sa zdravim ispitanicima se može objasniti time da je veća koncentracija α1-glikoproteinske kiseline (AAG) kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom, što ima za posledicu vezivanje darunavira za AAG u višem procentu i, prema tome, višim koncentracijama leka u plazmi.

Darunavir se primarno metaboliše preko enzima CYP3A. Kobicistat i ritonavir inhibiraju CYP3A, i na taj način značajno povećavaju koncentracije darunavira u plazmi.

Informacije o farmakokinetičkim svojstvima kobicistata možete pronaći u Sažetku karakteristika leka kobicistata.

Resorpcija

Posle oralne primene darunavir se brzo resorbuje. Maksimalne koncentracije darunavira u plazmi u prisustvu male doze ritonavira se obično postižu u roku od 2,5 do 4,0 sata.

Apsolutna oralna bioraspoloživost jedne doze od 600 mg samog darunavira je oko 37%, a povećava se na oko 82% u prisustvu 100 mg ritonavira dva puta na dan. Ukupni efekat farmakokinetičkog pojačanja ritonavirom omogućava 14 puta veću sistemsku izloženost darunaviru, kada se oralno primeni pojedinačna doza od 600 mg darunavira zajedno sa 100 mg ritonavira, dva puta dnevno (videti tačku 4.4).

Kada se primeni bez hrane, relativna bioraspoloživost darunavira u prisustvu kobicistata ili male doze ritonavira manja je u poređenju sa primenom doze uz obrok. Zato tablete darunavira treba uzimati sa kobicistatom ili ritonavirom uz obrok. Vrsta hrane ne utiče na izloženost darunaviru.

Distribucija

Približno 95% darunavira se vezuje za proteine plazme. Darunavir se primarno vezuje za α1 - kiseli glikoprotein u plazmi.

Nakon intravenske primene, volumen distribucije samog darunavira iznosi 88,1 ± 59,0 l (srednja vrednost ± SD) i povećava se do 131 ± 49,9 l (srednja vrednost ± SD) u prisustvu 100 mg ritonavira dva puta dnevno.

Biotransformacija

In vitro eksperimenti na mikrozomima jetre kod ljudi (human liver microsomes – HLM) pokazuju da darunavir primarno podleže oksidativnom metabolizmu. Darunavir se ekstenzivno metaboliše putem CYP sistema jetre i to gotovo isključivo uz pomoć izoenzima CYP3A4. Ispitivanje 14C-darunavira kod zdravih ispitanika pokazalo je da se većina izmerene radioaktivnosti u plazmi posle jedne doze darunavira sa ritonavirom od 400/100 mg može pripisati matičnoj aktivnoj supstanci. Najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira su identifikovana kod ljudi; svi su pokazali da im je dejstvo na HIV virus (wild type) najmanje 10 puta manje od dejstva darunavira.

Eliminacija

Posle doze 400/100 mg 14C-darunavira uz dozu ritonavira, približno 79,5% primenjene doze 14C-darunavira moglo se naći u fecesu, a 13,9% u urinu. Neizmenjen darunavir je predstavljao oko 41,2%, odnosno date doze u fecesu i 7,7% u urinu. Krajnje poluvreme eliminacije darunavira iznosi oko 15 sati kada se daje u kombinaciji sa ritonavirom.

Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) iznosi 32,8 l/h, a u prisustvu male doze ritonavira je 5,9 l/h. Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji sa ritonavirom, primenjena dva puta dnevno ispitivana je u grupi od 74 pedijatrijska pacijenta koja su već bila lečena drugim antiretrovirusnim lekovima, uzrasta od 6 do 17 godina i telesne mase najmanje 20 kg, pri čemu je pokazano da su pri primenjenim dozama darunavira/ritonavira prilagođenim prema telesnoj masi, koncentracije darunavira u plazmi komparabilne sa koncentracijama kod odraslih pacijenata koji su dobijali darunavir/ritonavir u dozi od 600/100 mg dva puta

dnevno (videti tačku 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji sa ritonavirom, u režimu dva puta dnevno, kod 14 pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno primali terapiju, uzrasta 3 do < 6 godina i telesne mase najmanje 15 kg do < 20 kg, pokazala je da doze zasnovane na telesnoj masi dovode do izloženosti darunaviru koja je uporediva sa onom koja se postiže kod odraslih pacijenata koji primaju kombinaciju darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno (videti tačku 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji sa ritonavirom, u režimu jednom dnevno, kod 12 pedijatrijskih pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju, uzrasta 12 do < 18 godina i telesne mase najmanje 40 kg, pokazala je da kombinacija darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno dovodi do izloženosti darunaviru koja je uporediva sa onom koja se postiže kod odraslih pacijenata koji dobijaju darunavir/ritonavir u dozi od 800/100 mg jednom dnevno. Zbog toga se isto doziranje, jednom dnevno, može primenjivati kod adolescenata koji su prethodno primali terapiju, uzrasta 12 do < 18 godina i težine najmanje 40 kg bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs)* i koji imaju HIV-1 RNA < 100000 kopija/ml i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 106/L (videti tačku 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji sa ritonavirom, u režimu jednom dnevno, kod 10 pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno primali terapiju, uzrasta 3 do < 6 godina i telesne mase najmanje 14 kg do < 20 kg, pokazala je da doze zasnovane na telesnoj masi dovode do izloženosti darunaviru koja je uporediva sa onom koja se postiže kod odraslih pacijenata koji primaju kombinaciju darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno (videti tačku 4.2). Osim toga, farmakokinetičko modeliranje i simulacija izloženosti darunaviru kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta između 3 i < 18 godina potvrđuju izloženost darunaviru koja je zabeležena u kliničkim ispitivanjima i omogućavaju identifikaciju režima doziranja darunavir/ritonavir jednom dnevno zasnovanog na telesnoj masi za pedijatrijske pacijente težine najmanje 15 kg, i kod onih koji nisu prethodno primali terapiju i kod onih koji su je primali, bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs)* i koji imaju HIV-1 RNA < 100000 kopija/ml i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 106/L (videti tačku 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Starije osobe

Populaciona analiza farmakokinetičkih podataka pokazala je da se farmakokinetika darunavira ne razlikuje značajno u posmatranom starosnom opsegu (18 do 75 godina) pacijenata sa HIV infekcijom (n=12, starost

≥65) (videti tačku 4.4.). Međutim, podaci za pacijente starije od 65 godina su ograničeni.

Pol

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da su koncentracije darunavira malo veće (16,8%) kod pacijenata ženskog pola sa HIV infekcijom u poređenju sa muškim pacijentima. Razlika nije klinički značajna.

Oštećenje funkcije bubrega

Rezultati merenja masenog bilansa sa 14C-darunavirom uz ritonavir pokazuju da se oko 7,7% date doze darunavira izlučuje urinom u nepromenjenom obliku.

Iako darunavir nije istraživan u grupi pacijenata sa oboljenjem bubrega, farmakokinetički podaci pokazuju da farmakokinetika darunavira nije značajno izmenjena kod pacijenata sa HIV infekcijom koji imaju umereno oštećenje bubrega (CrCl između 30 i 60 m/min, n=20) (videti tačke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Darunavir se primarno metaboliše i eliminiše u jetri. U ispitivanju sa ponovljenim dozama darunavira u kombinaciji sa ritonavirom (600/100 mg) dva puta na dan, pokazano je da je ukupna koncentracija darunavira u plazmi kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A, n=8) i umerenim (Child-Pugh klasa B, n=8) oštećenjem jetre bila slična kao i kod zdravih dobrovoljaca.

Ipak, koncentracija nevezanog darunavira (onaj koji nije vezan za proteine plazme) bila je oko 55% veća kod Child-Pugh klase A i 100% veća kod Child-Pugh klase B. Klinički značaj ovog porasta je nepoznat, zato

darunavir treba koristiti sa oprezom. Uticaj ozbiljnog oštećenja jetre na farmakokinetiku darunavira još uvek nije proučen (videti tačke 4.2, 4.3 i 4.4).

Trudnoća i postporođajni period

Izloženost ukupnom darunaviru i ritonaviru nakon unosa kombinacije darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno i darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno kao dela antiretrovirusnog režima bila je uopšteno manja tokom trudnoće u poređenju sa postporođajnim periodom. Međutim, farmakokinetički parametri za nevezani (tj. aktivni) darunavir bili su manje smanjeni tokom trudnoće u poređenju sa postporođajnim periodom, zbog povećanja udela nevezanog darunavira tokom trudnoće u poređenju sa postporođajnim periodom.

Farmakokinetički rezultati za ukupni darunavir nakon primene kombinacije darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno kao dela antiretrovirusnog režima tokom drugog tromesečja trudnoće, trećeg tromesečja trudnoće i nakon porođaja
Farmakokinetika ukupnog darunavira (srednja vrednost ± SD) Drugo tromesečje trudnoće (n=11)a Treće tromesečje trudnoće (n=11) Nakon porođaja (6-12 nedelja) (n=11)
Cmax, ng/mL 4,601 ± 1,125 5,111 ± 1,517 6,499 ± 2,411
PIK12h, ng.h/mL 38,950 ± 10,010 43,700 ± 16,400 55,300 ± 27,020
Cmin, ng/mLb 1,980 ± 839,9 2,498 ± 1,193 2,711 ± 2,268

a n=10 za PIK12h

b izuzev vrednosti Cmin ispod LLOQ, n=10 kao referenca

Farmakokinetički rezultati za ukupni darunavir nakon primene kombinacije darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno kao dela antiretrovirusnog režima tokom drugog tromesečja trudnoće, trećeg tromesečja trudnoće i nakon porođaja
Farmakokinetika ukupnog darunavira (srednja vrednost ± SD) Drugo tromesečje trudnoće (n=16) Treće tromesečje trudnoće (n=14) Nakon porođaja (6-12 nedelja) (n=15)
Cmax, ng/mL 4,988 ± 1.551 5,138 ± 1,243 7,445 ± 1,674
PIK12h, ng.h/mL 61,303 ± 16,232 60,439 ± 14,052 94,529 ± 28,572
Cmin, ng/mLb 1,193 ± 509 1,098 ± 609 1,572 ± 1,108

a n=12 za nakon porođaja, n=15 za drugo tromesečje i n=14 za treće tromesečje

Kod žena koje su dobijale kombinaciju darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno tokom drugog tromesečja trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupni darunavir Cmax, PIK12h i Cmin bile su 28%, 24% i 17% niže, tim redosledom, u poređenju sa postporođajnim periodom; tokom trećeg tromesečja trudnoće vrednosti za ukupni darunavir Cmax, PIK12h i Cmin bile su 19%, 17% niže i 2% više, tim redosledom, u poređenju sa postporođajnim periodom.

Kod žena koje su dobijale kombinaciju darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno tokom drugog tromesečja trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupni darunavir Cmax, PIK12h i Cmin bile su 34%, 34% i 32% niže, tim redosledom, u poređenju sa postporođajnim periodom; tokom trećeg tromesečja trudnoće vrednosti za ukupni darunavir Cmax, PIK12h i Cmin bile su 31%, 35% i 50% niže, tim redosledom, u poređenju sa postporođajnim periodom.


Paralele