Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonsko antitelo ATC šifra: L01X C03 KANJINTI je biološki sličan lek.

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitelo usmereno na receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). Prekomerna ekspresija HER2 zabeležena je kod 20%-30% primarnih karcinoma dojke. Testovi određivanja stepena HER2 pozitivnosti u karcinomu želuca (GC) primenom imunohistohemijskih metoda (IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) pokazale su da postoji široka varijabilnost HER2 pozitivnosti u opsegu od 6,8% do 34,0% za IHC i 7,1% do 42,6% za FISH. Studije pokazuju da pacijenti sa karcinomom dojke čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 imaju kraće vreme preživljavanja bez progresije bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori ne pokazuju prekomernu ekspresiju HER2. Ekstraćelijski domen ovog receptora (ECD, p105) može preći u krv i meriti se u uzorcima seruma.

Mehanizam dejstva

Trastuzumab se vezuje sa visokim afinitetom i specifičnošću za subdomen IV, jukstamembranski region vanćelijskog domena HER2.Vezivanje trastuzumaba za HER2 inhibira ligand-nezavisnu HER2 signalizaciju i sprečava proteolitičko cepanje svog ekstracelularnog domena, što je mehanizam aktivacije HER2 receptora. Pokazano je da trastuzumab i u in vitro testovima i na životinjama inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija koje prekomerno eksprimiraju HER2. Uz to, trastuzumab je snažan posrednik ćelijske citotoksičnosti

zavisne od antitela (ADCC). In vitro, pokazano je da trastuzumabom posredovana ADCC pre svega deluje na tumorske ćelije koje prekomerno eksprimiraju HER2 u poređenju sa tumorskim ćelijama koje ne

eksprimiraju HER2 prekomerno.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u karcinomu dojke

KANJINTI treba koristiti samo kod pacijenata čiji tumori prekomerno eksprimiraju HER2 ili se odlikuju genskom amplifikacijom HER2, što je potvrđeno validiranim i preciznim testovima. Prekomerna ekspresija HER2 se detektuje korišćenjem imunohistohemijske metode (IHC) određivanja fiksiranih tumorskih blokova (videti odeljak 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se otkriva korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih tumorskih blokova. Pacijenti ispunjavaju uslove za primenu terapije lekom KANJINTI ako pokazuju snažnu prekomernu ekspresiju HER2 što se opisuje kao skor 3+ po IHC ili pozitivni FISH ili CISH rezultat.

Da bi se obezbedili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi validaciju procedure testiranja.

Predlaže se sledeći sistem bodovanja za procenu prebojavanja IHC prikazan u tabeli 2:

Tabela 2 Preporučeni sistem klasifikacije za procenu IHC intenziteta bojenja kod karcinoma dojke

Kategorija	Intenzitet bojenja	Procena prekomerne ekspresije HER2
0	Nikakvo prebojavanje nije primećeno ili se prebojavanje membrane uočava kod < 10% tumorskih ćelija.	Negativno
1+	Bledo/jedva primetno prebojavanje membrane uočava se kod > 10% tumorskih ćelija. Obojeni su samo delovi ćelijske membrane.	Negativno
2+	Slabo do umereno prebojavanje cele membrane uočava se kod > 10% tumorskih ćelija.	Nepouzdano
3+	Jako, prebojavanje cele membrane uočava se kod > 10% tumorskih ćelija.	Pozitivno

Uopšteno govoreći, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji u odnosu na broj kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2, ili ako ima više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj ćeliji ako se ne koristi kontrola hromozoma 17.

Uopšteno govoreći, CISH se smatra pozitivnim ako ima više od 5 kopija HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Za detaljna uputstva o tome kako se rade ovi testovi i kako se tumače, molimo da pročitate uputstva za korišćenje validiranih FISH i CISH testova. Primenljive su i zvanične preporuke za HER2 testiranje.

Za svaku drugu metodu koja se može koristiti za procenu ekspresije HER2 proteina ili gena, analize treba raditi samo u laboratorijama koje obezbeđuju najsavremenije, proverene metode. Takve metode moraju biti nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da se pokaže prekomerna ekspresija HER2 i mora biti u stanju da napravi razliku između umerene (što odgovara 2+) i jake (što odgovara 3+) prekomerne ekspresije HER2.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u karcinomu želuca

Za detekciju prekomerne ekspresije HER2 i HER2 genske amplifikacije treba koristiti samo precizne i validirane testove. IHC se preporučuje kao prvi modalitet testiranja, a u slučajevima gde je takođe potreban status HER2 genske amplifikacije, primenjuje se ili srebrom pojačana in situ hibridizacija (SISH) ili FISH tehnika. SISH tehnologija se preporučuje jer omogućava paralelnu procenu histologije i morfologije tumora. Da bi se obezbedila validacija test procedura i dobijanje tačnih i ponovljivih rezultata, HER2 ispitivanje se mora sprovoditi u laboratoriji sa obučenim osobljem. Kompletno uputstvo o izvođenju testa i interpretaciji rezultata treba uzeti iz uputstva o proizvodu koje se dobija uz HER2 testove.

U studiji ToGA (BO18255), pacijenti čiji tumori su bili ili IHC3+ ili FISH pozitivni definisani su kao HER2 pozitivni i stoga su uključivani u studiju. Rezultati kliničke studije su pokazali da su pozitivni efekti lečenja ograničeni samo na pacijente sa najvišim nivoom prekomerne ekspresije HER2 proteina, definisano kao 3+ skor za IHC, ili 2+ skor za IHC i pozitivan FISH rezultat.

U studiji koja je poredila metode (studija D008548) uočen je visok stepen saglasnosti (> 95%) za SISH i FISH tehniku detekcije HER2 genske ampilifikacije kod pacijenata sa karcinomom želuca.

Prekomernu ekspresiju HER2 treba detektovati korišćenjem imunohistohemijskog testa (IHC)-na osnovu procene fiksiranih tumorskih blokova; HER2 gensku amplifikaciju treba detektovati korišćenjem in situ hibridizacije, koristeći ili SISH ili FISH na fiksiranim tumorskim blokovima.

Preporučeni sistem bodovanja za procenu bojenja uzoraka IHC metodom rezimirani su u tabeli 3:

Tabela 3 Preporučeni sistem klasifikacije za procenu IHC intenziteta bojenja kod karcinoma želuca

Katego rija	Hirurški uzorak – intenzitet obojenosti	Uzorak biopsije – intenzitet obojenosti	Procena prekomerne ekspresije HER2
0	Nema reakcije ili ima membranske reakcije u < 10% tumorskih ćelija	Nema reakcije ili nema membranske reakcije ni u jednoj tumorskoj ćeliji	Negativna
1+	Bleda / jedva primetna membranska reakcija u ≥ 10% tumorskih ćelija; ćelije su reaktivne samo u delu njihove membrane	Grupe tumorskih ćelija sa bledom /jedva primetnom membranskom reakcijom, nezavisno od procenta tumorskih ćelija koje su obojene	Negativna
2+	Slaba do umerena kompletna, bazolateralna ili lateralna membranska reakcija u ≥ 10% tumorskih ćelija	Grupe tumorskih ćelija sa slabom do umerenom kompletnom, bazolateralnom ili lateralnom membranskom reakcijom, nezavisno od procenta tumorskih ćelija koje su obojene	nepouzdana
3+	Jaka kompletna, bazolateralna ili lateralna membranska reakcija u ≥ 10% tumorskih ćelija	Grupe tumorskih ćelija sa jakom kompletnom, bazolateralnom ili lateralnom membranskom reakcijom, nezavisno od procenta tumorskih ćelija koje su obojene	Pozitivna

Generalno, SISH ili FISH se smatraju pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2.

Klinička efikasnost i bezbednost Metastatski karcinom dojke

Trastuzumab je korišćen u kliničkim ispitivanjima kao monoterapija za pacijente sa MBC koji imaju tumore koji prekomerno eksprimiraju HER2 i koji nisu reagovali na jedan ili više hemioterapijskih režima korišćenih za njihovu metastatsku bolest (samo trastuzumab).

Trastuzumab je korišćen i u kombinaciji sa paklitakselom i docetakselom za lečenje pacijenata koji nisu primali terapiju za njihovu metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali adjuvantnu hemioterapiju na bazi antraciklina lečeni su paklitakselom (175 mg/m2 u infuziji preko 3 sata) sa trastuzumabom ili bez njega. U pivotalnim istraživanjima docetaksela (100 mg/m2 u infuziji tokom 1 sat) sa trastuzumabom ili bez njega, 60% pacijenata je prethodno primalo adjuvantnu terapiju na bazi antraciklina. Pacijenti su primali trastuzumab do progresije bolesti.

Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nisu primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima nije ispitivana. Međutim, trastuzumab plus docetaksel je bio efikasan kod pacijenata bilo da su dobijali prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima ili ne.

Metoda testiranja za prekomernu ekspresiju HER2 koja se u pivotalnim kliničkim ispitivanjima koristila za odabir pacijenata koji se mogu podvrgnuti monoterapiji trastuzumaba ili kombinaciji trastuzumaba i paklitaksela, zasnivala se na imunohistohemijskoj metodi određivanja HER2 u materijalu uzetom iz tumora dojke, pomoću monoklonskih antitela CB11 i 4D5 glodara. Ova tkiva su fiksirana u formalinu ili Buinovom fiksativu. Ovi testovi u okviru kliničkih istraživanja obavljani su u centralnoj laboratoriji korišćenjem skale od 0 do 3+. Pacijenti čije prebojavanje je klasifikovano kao 2+ ili 3+ su uključeni u ispitivanje, a oni čije prebojavanje je klasifikovano kao 0 ili 1+ nisu. Više od 70% uključenih bolesnika imalo je prekomernu ekspresiju od 3+. Ovi podaci govore da su povoljna dejstva bila veća kod onih pacijenata koji su imali više nivoe prekomerne ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja koja je korišćena za utvrđivanje HER2 pozitivnosti u pivotalnim ispitivanjima docetaksela, sa trastuzumabom ili bez njega, bila je imunohistohemija. Manji broj pacijenata testiran je korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U ovom ispitivanju, 87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo IHC3+ i 95% pacijenata je imalo oboljenje koje je bilo IHC3+ i/ili FISH pozitivno.

Nedeljno doziranje kod metastatskog karcinoma dojke

Rezultati efikasnosti ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije rezimirani su u tabeli 4:

Tabela 4 Rezultati efikasnost iz studija monoterapije i kombinovane terapije

Parametar	Monoterapija	Kombinovana terapija
	Trastuzumab1 N = 172	Trastuzumab plus paklitaksel2 N = 68	Paklitaksel2 N = 77	Trastuzumab plus docetaksel3 N = 92	Docetaksel3 N = 94
Stopa odgovora	18%	49%	17%	61%	34%
(95%CI)	(13-25)	(36-61)	(9-27)	(50-71)	(25-45)
Medijana odgovora	9,1	8,3	4,6	11,7	5,7
(u mesecima)	(5,6-10,3)	(7,3-8,8)	(3,7-7,4)	(9,3–15,0)	(4,6-7,6)
(95%CI)	(5,6-10,3)	(7,3-8,8)	(3,7-7,4)	(9,3–15,0)	(4,6-7,6)
Medijana vremena	3,2	7,1	3,0	11,7	6,1
do progresije bolesti	(2,6-3,5)	(6,2-12,0)	(2,0-4,4)	(9,2-13,5)	(5,4-7,2)
(u mesecima)
(95%CI)
Medijana vremena	16,4	24,8	17,9	31,2	22,74
preživljavanja (u	(12,3-ne)	(18,6-33,7)	(11,2-23,8)	(27,3-40,8)	(19,1-30,8)
mesecima) (95%CI)	(12,3-ne)	(18,6-33,7)	(11,2-23,8)	(27,3-40,8)	(19,1-30,8)

"ne" označava da se ili nije moglo proceniti, ili da nije još dostignuto; CI – interval pouzdanosti.

Studija H0649g: podgrupa pacijenata IHC3+
Studija H0648g: podgrupa pacijenata IHC3+
Studija M77001: kompletna grupa (pacijenti predviđeni za lečenje – intent to treat), 24-oromesečni rezultati

Kombinovana terapija trastuzumabom i anastrozolom

Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom za prvu liniju terapije MBC kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (tj. estrogenske receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije dvostruko je produženo kod pacijentkinja koje su primale trastuzumab plus anastrozol, u poređenju sa onima koje su primale samo anastrozol (4,8 meseci u poređenju sa 2,4 meseca). Od ostalih parametara, poboljšanja pri primeni kombinovane terapije uočena su u ukupnoj stopi odgovora na lečenje (16,5% prema 6,7%), stepen kliničke koristi (42,7% prema 27,9%), vreme do progresije bolesti (4,8 prema 2,4 meseca). Što se tiče vremena do odgovora i trajanja odgovora, nije zabeležena nikakva razlika između ovih grupa. Srednje ukupno preživljavanje produženo je za 4,6 meseci kod pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Ova razlika nije bila statistički značajna. Međutim, više od polovine pacijenata u grupi koja je primala samo anastrozol prebačena je na režim koji je sadržao trastuzumab, nakon progresije bolesti.

Tronedeljni režim doziranja kod metastatskog karcinoma dojke

U tabeli 5 prikazani su rezultati efikasnosti u nekomparativnoj studiji sa monoterapijom i sa kombinovanom terapijom:

Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz nekomparativnih ispitivanja u monoterapiji i kombinovanoj terapiji

Parametar	Monoterapija		Kombinovana terapija
	Trastuzumab1 N = 105	Trastuzumab2 N = 72	Trastuzumab plus paklitaksel3 N = 32	Trastuzumab plus docetaksel4 N = 110
Stopa odgovora (95%CI)	24%	27%	59%	73%
Stopa odgovora (95%CI)	(15-35)	(14-43)	(41-76)	(63-81)
Medijana odgovora (u	10,1	7,9	10,5	13,4
mesecima) (opseg)	(2,8-35,6)	(2,1-18,8)	(1,8-21)	(2,1-55,1)
Medijana vremena do	3,4	7,7	12,2	13,6
progresije bolesti (u	(2,8-4,1)	(4,2-8,3)	(6,2-ne)	(11-16)
mesecima) (95%CI)	(2,8-4,1)	(4,2-8,3)	(6,2-ne)	(11-16)
Medijana vremena preživljavanja (u mesecima) (95%CI)	ne	ne	ne	47,3 (32-ne)

"ne" ukazuje da nije moglo biti utvrđeno ili nije još uvek postignuto; CI – interval pouzdanosti.

StudijaWO16229: udarna doza 8 mg/kg, potom 6 mg/kg u tronedeljnom režimu
Studija MO16982: udarna doza 6 mg/kg nedeljno × 3 nedelje; potom 6 mg/kg u tronedeljnom režimu
Studija BO15935
Studija MO16419

Mesta progresije

Učestalost progresije u jetri bila je značajno smanjena kod pacijenata lečenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, u poređenju sa monoterapijom paklitakselom (21,8% prema 45,7%; p = 0,004). Više pacijenata lečenih trastuzumabom i paklitakselom imalo je progresiju u centralnom nervnom sistemu od onih koji su primali samo paklitaksel (12,6% prema 6,5%; p = 0,377).

Karcinom dojke u ranom stadijumu (adjuvantna terapija)

EBC se definiše kao nemetastatski primarni invazivni karcinom dojke.

U uslovima adjuvantne terapije, trastuzumab je ispitivan u 4 velika multicentrična randomizovana ispitivanja.

Studija BO16348 je dizajnirana da se uporedi godinu dana u odnosu na dve godine terapije trastuzumabom u intervalima od tri nedelje sa pacijentima koji su imalali HER2 pozitivni EBC posle operacije, uvođenja hemioterapije i radioterapije (ako je primenljivo). Osim toga, napravljeno je poređenje dvogodišnjeg naspram jednogodišnjeg lečenja trastuzumabom. Odabranim pacijentima davao se trastuzumab u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake tri nedelje ili tokom godinu dana ili tokom dve godine.
Studije NSABP B-31 i NCCTG N9831 i koje uključuju zajedničku analizu, su dizajnirane da istraže kliničku korist od primene kombinacije trastuzumaba i paklitaksela nakon AC hemioterapije, a pored toga studija NCCTG N9831 je ispitivala dodatak trastuzumaba nakon AC→P hemioterapije kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC, nakon operacije.
Studija BCIRG 006 je dizajnirana da ispita primenu kombinacije trastuzumaba i docetaksela nakon AC hemioterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC, nakon operacije.

EBC u studiji HERA bio je ograničen isključivo na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, sa pozitivnim ili negativnim aksilranim nodusima ako je prečnika tumor bio najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi studija NSABP B-31 i NCCTG N9831, EBC je bio ograničen isključivo na žene sa operabilnim karcinomom dojke u visokom riziku, definisanim kao HER2 pozitivan sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovimaili HER2 pozitivan sa negativnim limfnim čvorovimasa odlikama visokog rizika (veličina tumora > 1 cm i ER negativni, ili veličina tumora > 2 cm, bez obzira na hormonski status).

U kliničkom ispitivanju BCIRG 006 gde je HER2 bio pozitivan, EBC bio je ograničen na pacijente sa pozitivnim limfnim čvorovima ili na pacijente sa negativnim limfnim čvorovima visokog rizika, bez zahvaćenih limfnih nodusa (pN0), i sa najmanje jednim od sledećih faktora: veličina tumora veća od 2 cm, estrogen receptor i progesteron receptor negativni, histološkog i/ili nuklearnog gradusa 2-3, ili uzrasta < 35 godina.

Rezultati efikasnosti studije BO16348 nakon medijane praćenja od 12 meseci* i 8 godina**, sažeto su prikazani u tabeli 6:

Tabela 6 Rezultati efikasnosti iz studije BO16348

	Medijana praćenja 12 meseci*		Medijana praćenja 8 godina**
Parametar	Opservacija N = 1693	Trastuzumab 1 godina N = 1693	Opservacija N = 1697***	Trastuzumab 1 godina N = 1702***
Preživljavanje bez bolesti	219 (12,9%) 127 (7,5%)		570 (33,6%) 471 (27,7%)
-Br. pacijentkinja sa događajem
-Br. pacijentkinja bez događaja	1474 (87,1%) 1566 (92,5%)		1127 (66,4%) 1231 (72,3%)
p-vrednost u poređenju sa opservacijom Koeficijent rizika u poređenju sa	< 0,0001 0,54		< 0,0001 0,76
opservacijom
Preživljavanje bez recidiva	208 (12,3%) 113 (6,7%)		506 (29,8%) 399 (23,4%)
-Br. pacijentkinja sa događajem
-Br. pacijentkinja bez događaja	1485 (87,7%) 1580 (93,3%)		1191 (70,2%) 1303 (76,6%)
p-vrednost u poređenju sa	< 0,0001		< 0,0001
opservacijom	0,51		0,73
Koeficijent rizika u poređenju sa
opservacijom
Preživljavanje bez udaljene	184 (10,9%) 99 (5,8%)		488 (28,8%) 399 (23,4%)
bolesti
-Br. pacijentkinja sa događajem
-Br. pacijentkinja bez događaja	1508 (89,1%) 1594 (94,6%)		1209 (71,2%) 1303 (76,6%)
p-vrednost u poređenju sa	< 0,0001		< 0,0001
opservacijom	0,50		0,76
Koeficijent rizika u poređenju sa
opservacijom
Ukupno preživljavanje (smrt)	40 (2,4%) 31 (1,8%)		350 (20,6%) 278 (16,3%)
-Br. pacijentkinja sa događajem
-Br. pacijentkinja bez događaja	1653 (97,6%) 1662 (98,2%)		1347 (79,4%) 1424 (83,7%)
p-vrednost u poređenju sa	0,24		0,0005
opservacijom	0,75		0,76
Koeficijent rizika u poređenju sa
opservacijom

*Jedan od dva primarna cilja, preživljavanje bez bolesti (DFS) tokom 1 godine u poređenju sa opservacijom, dostigao je prethodno definisanu statističku graničnu vrednost.

**Završna analiza (uključujući prelaz 52% pacijenata iz opservacione grupe na trastuzumab).

***Postoji neslaganje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu medijane praćenja od 12 meseci.

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su prethodno definisanu statističku graničnu vrednost za poređenje grupe lečene trastuzumabom tokom 1 godine naspram opservacije. Nakon medijane praćenja od 12 meseci, odnos hazarda (HR) za preživljavanje bez bolesti (DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što ukazuje na apsolutnu korist, a u smislu stope dvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti 7,6 procentnih poena u korist grupe koja je primala trastuzumab (85,8% prema 78,2%).

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u grupi lečenoj trastuzumabom tokom 1 godine u poređenju sa samo opservacijom (HR = 0,76, 95% CI 0,67;

0,86). To ukazuje na apsolutnu korist u smislu 8-godišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 6,4 procentnih poena u korist grupe lečene 1 godinu trastuzumabom.

U pomenutoj završnoj analizi, produžavanje lečenja trastuzumabom na dve godine nije pokazalo dodatnu korist u odnosu na jednogodišnje lečenje [koeficijent rizika za preživljavanje bez bolesti (DFS HR) u populaciji kojoj je namenjeno lečenje (ITT) tokom 2 godine naspram 1 godine = 0,99 (95% CI 0,87; 1,13), p-vrednost = 0,90 i koeficijent rizika za ukupno preživljavanje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15);

p-vrednost = 0,78]. Stopa asimptomatske srčane disfunkcije bila je povećana u grupi lečenoj tokom 2 godine (8,1% naspram 4,6% u grupi lečenoj tokom 1 godine). Barem jedno neželjeno dejstvo stepena 3 ili 4 pojavilo se kod više pacijenata u grupi lečenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa grupom lečenom tokom

1 godine (16,3%).

U studijama NSABP B-31 i NCCTG N9831 i primena trastuzumaba je započeta u kombinaciji sa paklitakselom, nakon AC hemioterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primenjivani istovremeno na sledeći način:

doksorubicina u vidu intravenskog bolusa u dozi od 60 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa.
ciklofosfamid intravenski, u dozi od 600 mg/m2 u trajanju preko 30 minuta, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa.

Paklitaksel u kombinaciji sa trastuzumabom je primenjivan na sledeći način:
paklitaksel intravenski – 80 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake nedelje tokom 12 nedelja.

ili
paklitaksel intravenski – 175 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (prvi dan svakog ciklusa).

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti* su date u tabeli 7. Medijana praćenja je iznosila 1,8 godina za pacijente u AC→P grupi i 2,0 godine za pacijente u AC→PH grupi.

Tabela 7 Sažet prikaz rezultata efikasnosti iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti*

Parametar	AC→P (n = 1679)	AC→PH (n = 1672)	Koeficijent rizika u odnosu na AC→P (95% CI) p-vrednost
Preživljavanje bez bolesti	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39, 0,59)
Br. pacijenata sa događajem (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39, 0,59)
			p < 0,0001
Udaljeni recidiv
Br. pacijenata sa događajem	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37, 0,60)
			p < 0,0001
Smrt (OS događaji)
Br. pacijenata sa događajem	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48, 0,92)
Br. pacijenata sa događajem	92 (5,5)	62 (3,7)	p = 0,014**

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje

* Pri medijani praćenja od 1,8 godina za pacijente u AC→P grupi i 2,0 godine za pacijente u AC→PH grupi

** p-vrednost za događaj za ukupno preživljavanje nije dostigla prethodno određenu statističku graničnu vrednost za poređenje AC→ PH i AC→P

Kod primarnog cilja, preživljavanja bez bolesti, dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Koeficijent rizika ukazuje na apsolutnu

korist, izraženu kroz stopu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 11,8% (87,2% naspram 75,4%) u korist grupe koja je primala AC→PH (trastuzumab).

Prilikom ažuriranja informacija o bezbednosti nakon medijane praćenja od 3,5–3,8 godina, analiza preživljavanja bez bolesti je ponovo potvrdila ovu korist koja je pokazana i pri definitivnoj analizi preživljavanja bez bolesti. I pored prelaska na trastuzumab, u kontrolnoj grupi, dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom ima za rezultat smanjenje rizika od pojave recidiva bolesti za 52%.

Dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom takođe ima za rezultat smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 37%.

Unapred planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi koja je primala AC→PH hemioterapiju). Lečenje AC→PH hemioterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom (koeficijent

rizika = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; log-rang p-vrednost < 0,0001). Procenjena stopa preživljavanja nakon

8 godina iznosila je 86,9% u grupi lečenoj AC→PH hemioterapijom i 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemioterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u tabeli 8 u nastavku:

Tabela 8 Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831

Parametar	AC→P (N = 2032)	AC→PH (N = 203 1)	p-vrednost u odnosu na AC→P	Koeficijent rizika u odnosu na AC→P (95% CI)
Smrt (OS događaji): broj pacijenata sa događajem (%)	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64 (0,55, 0,74)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje

Analiza preživljavanja bez bolesti je takođe sprovedena prilikom konačne analize ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize preživljavanja bez bolesti (koeficijent rizika HR = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelazu 24,8% pacijenata iz grupe lečene AC→P hemioterapijom u grupu koja je primala trastuzumab. Nakon 8 godina, procenjena stopa preživljavanja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI 75,4; 79,1) u grupi lečenoj AC→PH hemioterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom.

U studiji BCIRG 006 trastuzumab je primenjivan u kombinaciji sa docetakselom, nakon AC hemioterapije (AC→DH) ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primenjivan na sledeći način:

docetaksel intravenski – 100 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju preko 1 sat, na svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (drugi dan prvog docetaksel ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

ili
docetaksel intravenski – 75 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju preko 1 sat, svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

nakon čega sledi:
karboplatin – pri ciljnoj PIK od 6 mg/mL/min kao intravenska infuzija u trajanju preko 30-60 minuta, na svake 3 nedelje tokom ukupno 6 ciklusa.

Trastuzumab je primenjivan jednom nedeljno sa hemioterapijom, a zatim jednom u 3 nedelje tokom ukupno 52 nedelje.

Rezultati efikasnosti iz studije BCIRG 006 su dati u tabelama 9 i 10. Medijana praćenja je iznosila 2,9 godina u AC→D grupi i 3,0 godine u AC→DH i DCarbH grupama.

Tabela 9 Pregled analize efikasnosti BCIRG 006 AC→D u poređenju sa AC→DH

Parametar	AC→D (n = 1073)	AC→DH (n = 1074)	Koeficijent rizika u odnosu na AC→D (95% CI) p-vrednost
Preživljavanje bez bolesti: Br. pacijenata sa događajem	195	134	0,61 (0,49, 0,77) p < 0,0001
Udaljeni recidiv: Br. pacijenata sa događajem	144	95	0,59 (0,46, 0,77) p < 0,0001
Smrt (OS događaji): Br. pacijenata sa događajem	80	49	0,58 (0,40, 0,83) p = 0,0024

AC→D = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel; AC→DH = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel plus trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

Tabela 10 Pregled analize efikasnosti BCIRG 006 AC→D u poređenju sa DcarbH

Parametar	AC→D (n = 1073)	DCarbH (n = 1074)	Koeficijent rizika u odnosu na AC→D (95% CI) p-vrednost
Preživljavanje bez bolesti: Br. pacijenata sa događajem	195	145	0,67 (0,54, 0,83) p = 0,0003
Udaljeni recidiv: Br. pacijenata sa događajem	144	103	0,65 (0,50, 0,84) p = 0,0008
Smrt (OS događaji): Br. pacijenata sa događajem	80	56	0,66 (0,47, 0,93) p = 0,0182

AC→D = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel; DCarbH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

U studiji BCIRG 006 kod primarnog cilja, preživljavanja bez bolesti, koeficijent rizika ukazuje na apsolutnu korist, izraženu kroz stopu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 5,8 procentnih poena (86,7% u poređenju sa 80,9%) u korist grupe koja je primala AC→DH (trastuzumab) i od 4,6 procentnih poena (85,5% u poređenju sa 80,9%) u korist grupe koja je primala DCarbH (trastuzumab) u poređenju sa AC→D grupom.

U studiji BCIRG 006, kod 213 od 1075 pacijenata u grupi koja je primala DCarbH (TCH), 221 od 1074 pacijenta u grupi koja je primala AC→DH (AC→TH) i 217 od 1073 pacijenta u grupi koja je primala AC→D (AC→T) opšte telesno stanje bolesnika bilo je procenjeno prema skali Karnofsky (KPS – Karnofsky Performance Status) na ≤ 90 (bilo 80 ili 90). U ovoj podgrupi pacijenata nije primećena korist u smislu preživljavanja bez bolesti (koeficijent rizika = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] za DCarbH (TCH) grupu u poređenju sa AC→D (AC→T) grupom; koeficijent rizika = 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] za AC→DH (AC→TH) grupu u poređenju sa AC→D).

Dodatno, izvedena je naknadna (post-hoc) eksploratorna analiza podataka iz objedinjene analize NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG 006 kliničkih studija, koja je kombinovala preživljavanje bez bolesti i simptomatske kardiološke događaje. Ovi rezultati su dati u tabeli 11:

Tabela 11 Rezultati post-hoc eksploratorne analize podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG 006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane događaje

	AC→PH (u poređenju sa AC→P) (NSABP B-31 i NCCTG N9831)*	AC→DH (u poređenju sa AC→D) (BCIRG 006)	DCarbH (u poređenju sa AC→D) (BCIRG 006)
Primarna analiza efikasnosti	0,48	0,61	0,67
Koeficijent rizika preživljavanja bez
bolesti	(0,39, 0,59)	(0,49, 0,77)	(0,54, 0,83)
(95% CI)	p < 0,0001	p < 0,0001	p = 0,0003
p-vrednost
Analiza efikasnosti tokom dugoročnog	0,61	0,72	0,77
praćenja**
Koeficijent rizika preživljavanja bez
bolesti	(0,54, 0,69)	(0,61, 0,85)	(0,65, 0,90)
(95% CI)	p < 0,0001	p < 0,0001	p = 0,0011
p-vrednost
Post-hoc eksploratorna analiza sa	0,67	0,77	0,77
preživljavanjem bez bolesti i
simptomatskim kardiološkim događajima
Dugotrajno praćenje**
Koeficijent rizika
(95% CI)	(0,60, 0,75)	(0,66, 0,90)	(0,66, 0,90)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab CI: interval pouzdanosti

* U trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti. Medijana praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi AC→P i 2,0 godina u grupi AC→PH.

** Medijana produženog praćenja za Joint Analysis klinička ispitivanja je bila 8,3 godine (raspon: 0,1 do 12,1) u AC→PH grupi i 7,9 godina (raspon: 0,0 do 12,2) u AC→P grupi; Medijana produženog praćenja za BCIRG 006 ispitivanje je bila 10,3 godine u obe AC→D grupe (raspon: 0,0 do 12,6) grupe i DCarbH grupi (raspon: 0,0 do 13,1) i bilo je 10,4 godine (raspon: 0,0 do 12,7) u AC→DH grupi.

Rani karcinom dojke (neoadjuvantno-adjuvantna terapija)

Za sada nema dostupnih rezultata koji porede efikasnost trastuzumaba primenjenog sa hemioterapijom u adjuvantnom lečenju sa efikasnošću leka primenjenog u neoadjuvantno/adjuvantnom lečenju.

U neoadjuvantno-adjuvantnom lečenju, multicentrična, randomizovana studija MO16432, dizajnirana je da ispita kliničku efikasnost istovremene primene trastuzumaba sa neoadjuvantnom hemioterapijom, koja je uključivala i antracikline i taksane, nakon čega je primenjen adjuvantni trastuzumab, do ukupnog trajanja terapije od 1 godine. Studija je uključivala pacijente sa novodijagnostikovanim lokalno uznapredovalim (stadijum III) ili inflamatornim EBC. Pacijenti sa HER2+ tumorima bili su randomizovani tako da primaju bilo neoadjuvantnu hemioterapiju istovremeno sa neoadjuvantno-adjuvantnim trastuzumabom ili samo neoadjuvantnu hemioterapiju.

U studiji MO16432 trastuzumab (8 mg/kg početna doza, nakon čega je primenjivana doza održanja od 6 mg/kg svake 3 nedelje) je primenjivan istovremeno sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemioterapije, i to:

doksorubicin 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 3 ciklusa nakon čega sledi:
paklitaksel 175 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa

nakon čega sledi:
CMF (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil) prvog i osmog dana, svake 4 nedelje tokom 3 ciklusa

nakon čega sledi, nakon operacije:
dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (da se kompletira 1 godina lečenja)

Rezultati efikasnosti iz studije MO16432 su dati u tabeli 12. Medijana trajanja praćenja u grupi koja je primala trastuzumab, je iznosila 3,8 godina.

Tabela 12 Rezultati efikasnosti MO16432

Parametar	Hemioterapija + trastuzumab (n = 115)	Samo hemioterapija (n = 116)
Preživljavanje bez događaja Br. pacijenata sa događajem	46	59	Koeficijent rizika (95% CI) 0,65 (0,44, 0,96) p = 0,0275
Ukupni patološki kompletan odgovor* (95% CI)	40% (31,0, 49,6)	20,7% (13,7, 29,2)	p = 0,0014
Ukupno preživljavanje Br. pacijenata sa događajem	22	33	Koeficijent rizika (95% CI) 0,59 (0,35, 1,02) p = 0,0555

*definisan kao odsustvo invazivnog kancera i u dojci i u aksilarnim čvorovima

Apsolutna korist od 13% u korist grupe koja je primala trastuzumab procenjena je u smislu trogodišnje stope preživljavanja bez događaja (65% prema 52%).

Metastatski karcinom želuca

Trastuzumab je ispitivan u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III, ToGA studija (BO18255) u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na samu hemioterapiju.

Hemioterapija je primenjivana na sledeći način:

kapecitabin – 1000 mg/m2 oralno dvaput dnevno tokom 14 dana svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana, svakog ciklusa)

ili
5-fluorouracil intravenski – 800 mg/m2/dan kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 5 dana, data svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)

Svaka od navedenih terapija primenjivana je sa:
cisplatinom – 80 mg/m2 svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa, prvog dana svakog ciklusa. Rezultati efikasnosti u studiji BO18225 sumirani su u tabeli 13:

Tabela 13 Rezultati efikasnosti iz BO18225

Parametar	FP N = 290	FP + H N = 294	HR (95% CI)	p-vrednost
Ukupno preživljavanje, srednji broj meseci	11,1	13,8	0,74 (0,60-0,91)	0,0046
Preživljavanje bez progresije bolesti, srednji broj meseci	5,5	6,7	0,71 (0,59-0,85)	0,0002
Vreme do progresije bolesti, srednji broj meseci	5,6	7,1	0,70 (0,58-0,85)	0,0003
Ukupna stopa odgovora, %	34,5%	47,3%	1,70a (1,22, 2,38)	0,0017

Parametar	FP N = 290	FP + H N = 294	HR (95% CI)	p-vrednost
Trajanje odgovora, srednji broj meseci	4,8	6,9	0,54 (0,40-0,73)	< 0,0001

FP + H: Fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab FP: Fluoropirimidin/cisplatin

a Koeficijent verovatnoće

U studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni za HER2-pozitivan, inoperabilni, lokalno uznapredovali ili rekurentni i/ili metastatski adenokarcinom želuca ili gastroezofagealnog spoja, koji nije pogodan za kurativnu terapiju. Primarni parametar efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje koje je definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma smrti iz bilo kog razloga. U vreme analize ukupno 349 randomizovanih pacijenata je umrlo: 182 pacijenta (62,8 %) u kontrolnoj grupi i 167 pacijenata (56,8 %) u terapijskoj grupi. Najveći broj smrtnih slučajeva je bio uzrokovan događajima povezanim sa postojećim karcinomom.

Post-hoc analiza podgrupa pokazala je da su pozitivni efekti terapije ograničeni na ciljane tumore sa višim nivoima HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ili IHC 3+). Srednje vreme ukupnog preživljavanja za grupu sa visokom ekspresijom HER2 bila je 11,8 meseci prema 16 meseci, HR 0,65 (95% CI 0,51-0,83) a srednje vreme preživljavanja bez progresije bolesti bilo je 5,5 meseci prema 7,6 meseci, HR 0,64 (95% CI

0,51-0,79), redom za FP grupu u odnosu na FP + H grupu. Za ukupno preživljavanje, HR je bio 0,75 (95% CI 0,51-1,11) u IHC 2+/FISH+ grupi i HR je bio 0,58 (95% CI 0,41-0,81) u IHC 3+/FISH+ grupi.

U eksploratornoj analizi podgrupa u studiji ToGA (BO18255), dodavanjem trastuzumaba na hemioterapiju nije pokazana korist za ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su pri randomizaciji imali ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% CI 0,51-1,79)], nemerljivu [HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] i lokalno uznapredovalu bolest

[HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)].

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata studija sa trastuzumabom u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa karcinomom dojke i želuca (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).