Fulvestrant Sandoz® 250mg/5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
RFZO napomena
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Fulvestrant 250mg/5mL
Lek Fulvestrant Sandoz je indikovan:
-
kao monoterapija za terapiju estrogen receptor pozitivnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi:
-
koje nisu prethodno lečene endokrinom terapijom, ili
-
sa relapsom bolesti u toku ili nakon adjuvantne anti-estrogene terapije ili sa progresijom bolesti u toku terapije anti-estrogenima.
-
-
u kombinaciji s palbociklibom za terapiju hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta receptor 2, HER2)-negativnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena koje su prethodno primile endokrinu terapiju (videti odeljak 5.1).
Kod žena u pre- ili postmenopauzi kombinovanu terapiju sa palbociklibom treba kombinovati sa agonistom oslobađajućeg hormona luteinizirajućeg hormona (LHRH).
Doziranje
Odrasle žene (uključujući starije pacijentkinje)
Preporučena doza je 500 mg jednom mesečno, sa dodatnom dozom od 500 mg koja se daje dve nedelje posle prve (inicijalne) doze.
Kada se lek Fulvestrant Sandoz koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.
Pre početka lečenja kombinacijom leka Fulvestrant Sandoz i palbocikliba, kao i tokom trajanja terapije, žene u pre/postmenopauzi treba lečiti LHRH agonistima - u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.
Posebne populacije
Oštećena funkcija bubrega
Kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min) nije neophodno vršiti prilagođavanje (korekciju) doze fulvestranta. Njegova efikasnost i bezbednost, međutim, nije ispitivana u osoba sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 mL/min), pa je stoga potreban oprez kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).
Oštećena funkcija jetre
Kod pacijentkinja sa blagim do umereno teškim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Ipak, kako izloženost fulvestrantu može biti povećana, lek Fulvestrant Sandoz se mora primenjivati sa oprezom kod ovih pacijentkinja. Nema podataka o primeni fulvestranta kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene fulvestranta kod dece uzrasta do 18 godina nisu utvrđene. Trenutno raspoloživi podaci su prikazani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka za doziranje.
Način primene
Lek Fulvestrant Sandoz se primenjuje u vidu dve uzastopne injekcije od 5 mL, kao spora intramuskularna injekcija (1-2 minuta po injekciji), po jedna injekcija se ubrizgava lagano u svaki glutealni mišić.
Potreban je oprez kada se lek Fulvestrant Sandoz injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva.
Za detaljno uputstvo o načinu primene, videti odeljak 6.6.
Lek Fulvestrant Sandoz se mora obazrivo primenjivati kod pacijenata sa lakom do umereno teškom insuficijencijom jetre (videti odeljke 5.2).
Lek Fulvestrant Sandoz se mora obazrivo primenjivati kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 mL/min).
Zbog intramuskularne aplikacije, lek Fulvestrant Sandoz se mora pažljivo davati pacijentima sa hemoragičnom dijatezom, trombocitopenijom ili onima koje su na antikoagulantnoj terapiji.
Tromboembolijski događaji su često primećeni kod žena sa uznapredovalim karcinomom dojke i bili su zableženi u kliničkim ispitivanjima sa fulvestrantom (videti odeljak 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kad se Fulvestrant Sandoz propisuje pacijentkinjama sa tom vrstom rizika.
Zabeleženi su događaji povezani sa mestom primene Fulvestrant Sandoz injekcije, uključujući išijas, neuralgiju, neuropatski bol, i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez pri primeni leka Fulvestrant Sandoz u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva (videti odeljke 4.8)
Nema podataka o dugoročnom dejstvu fulvestranta na kosti. S obzirom na mehanizam delovanja fulvestranta, postoji mogući rizik od osteoporoze.
Efikasnost i bezbednost leka Fulvestrant Sandoz (bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s palbociklibom) nisu ispitivane kod pacijenata sa kritičnom visceralnom bolešću.
Kada se Fulvestrant Sandoz kombinuje sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.
Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela
Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može interferirati sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela i može rezultirati lažno povećanim nivoima estradiola.
Etanol
Fulvestrant Sandoz sadrži 12 vol% etanola (alkohola) kao pomoćnu supstancu, tj. do 1000 mg po dozi, što je ekvivalent 20 mL piva ili 8 mL vina. To može da bude štetno za osobe koje boluju od alkoholizma, i treba da se uzme u obzir kod primene kod visokorizičnih pacijenata, kao što su pacijenti sa oboljenjem jetre i epilepsijom.
Benzilalkohol
Fulvestrant Sandoz sadrži benzil alkohol kao pomoćnu supstancu koja može izazvati alergijske reakcije.
Benzilbenzoat
Fulvestrant Sandoz sadrži 150 mg benzilbenzoata po mL.
Pedijatrijska populacija
Fulvestrant Sandoz se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata jer nisu ustanovljeni efikasnost i bezbednost u toj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1).
Kliničko ispitivanje interakcije sa midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nisu ukazala na klinički značajne promene u klirensu fulvestranta. Stoga nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.
Žene u reproduktivnom periodu
Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju za vreme terapije lekom Fulvestrant Sandoz i 2 godine nakon poslednje doze.
Trudnoća
Fulvestrant Sandoz je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Pokazalo se da fulvestrant kod pacova i kunića prolazi placentalnu barijeru nakon jednokratne intramuskularne doze. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući povećanu incidencu malformacija i smrti fetusa (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće u toku primene leka Fulvestrant Sandoz, pacijentkinja mora biti upoznata sa potencijalnim rizikom za fetus, kao i mogućem riziku za gubitak ploda.
Dojenje
Tokom terapije lekom Fulvestrant Sandoz treba prekinuti dojenje. Fulvestrant se izlučuje u mleko pacova u laktaciji. Nije poznato da li se fulvestranst izlučuje i u majčino mleko. Zbog potencijalnog rizika pojave ozbiljnih neželjenih reakcija zbog fulvestranta kod odojčadi , kontraindikovano je korišćenje leka Fulvestrant Sandoz tokom dojenja (videti odeljak 4.3).
Plodnost
Nije ispitivan uticaj leka Fulvestrant Sandoz na plodnost kod ljudi.
Fulvestrant Sandoz nema, ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, s obzirom da je uz primenu leka Fulvestrant Sandoz veoma često prijavljivana astenija, pacijentkinje koje dobiju ovo neželjeno dejstvo moraju biti oprezne prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Monoterapija
Ovo poglavlje pruža informacije koje se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, postmarketinških studija i spontanih prijavljivanja. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja fulvestranta u monoterapiji, najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su reakcije na mestu primene injekcije, astenija, mučnina i porast vrednosti enzima jetre (ALT, AST, ALP).
Kategorije učestalosti neželjenih reakcija (NR) navedenih u Tabeli 1 izračunate su na osnovu grupe koja je primala 500 mg fulvestranta, u zbirnoj analizi bezbednosti u studijama [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST (studija D6997C00003)],
koje su upoređivale fulvestrant 500 mg i fulvestrant 250 mg, ili samo na osnovu studije FALCON (studija D699BC00001), u kojem se upoređivao fulvestrant 500 mg s anastrozolom 1 mg.
Ako se učestalost utvrđena u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje od one utvrđene u studiji FALCON, navedena je najveća učestalost. Učestalost u Tabeli 1 zasnovana je na svim prijavljenim neželjenim reakcijama na lek, bez obzira na to kako je ispitivač ocenio povezanost sa primenom leka. Medijana trajanja lečenja fulvestrantnom 500 mg u objedinjenom skupu podataka (koji uključuju podatke iz prethodno navedenih studija i studije FALCON), iznosio je 6,5 meseci.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Dole navedene neželjene reakcije klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema organa.
Učestalost je grupisana i definisana prema sledećoj konvenciji:Veoma često (≥1/10); Često (≥1/100 do
<1/10); Povremeno (≥1/1000 do < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućem redosledu ozbiljnosti simptoma.
Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih fulvestrantom u monoterapiji
| Neželjene reakcije prema sistemu klase organa i učestalosti | ||
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcije urinarnog trakta |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Često | Smanjen broj trombocitae |
| Poremećaji imunskog sistema | Veoma često | Reakcije preosetljivostie |
| Povremeno | Anafilaktičke reakcije | |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Često | Anoreksijaa |
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Glavobolja |
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | Valunzie |
| Često | Venska tromboembolijaa | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Mučnina |
| Često | Povraćanje, proliv | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma često | Povišene vrednosti enzima jetre (ALT, AST, ALP)a |
| Često | Povišena vrednost bilirubina | |
| Povremeno | Insuficijencija jetrec.f, hepatitisf, povišenevrednosti gama-GTf | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Osipe |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Veoma često | Bol u zglobovima, mišićno-koštani bold |
| Često | Bol u leđimaa | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Često | Vaginalno krvarenjee |
| Povremeno | Vaginalna monilijazaf, leukorejaf | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Astenijaa, reakcije na mestu primeneinjekcijeb |
| Često | Periferna neuropatijae, išijase | |
| Povremeno | Krvarenje na mestu primene injekcijef,hematom na mestu primene injekcijef, neuralgijac.f |
a Uključujući neželjene reakcije kod kojih se ne može proceniti tačan doprinos leka Fulvestrant Sandoz, zbog osnovne bolesti.
b Termin reakcije na mestu primene injekcije ne uključuje krvarenje na mestu primene injekcije i hematom
na mestu primene injekcije, išijas, neuralgiju i perfifernu neuropatiju.
c Ovaj događaj nije primećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,
NEWEST). Učestalost je izračunata primenom gornje granice 95% -tnog intervala pouzdanosti za punktualnu procenu. Tako izračunata vrednost iznosi 3/560 (gde je 560 broj pacijenata u glavnim kliničkim studijama), što odgovara kategoriji učestalosti „povremeno”.
d Uključuje: artralgiju, a manje često i mišićno-koštani bol, mialgiju, kao i bol u ekstremitetima.
e Kategorija učestalosti u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje se od one u ispitivanju FALCON.
f NR nije uočena u studiji FALCON.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Opisi u nastavku zasnivaju se na analizi podataka o bezbednosti prikupljenih kod 228 pacijenata koji su primili najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 pacijenta koji su primili najmanje jednu (1) dozu anastrozola u studiji faze 3 FALCON.
Bol u zglobovima, mišićno-koštani bol
U studiji FALCON broj pacijenata koji je kao neželjenu reakciju prijavio bol u zglobovima ili mišićno- koštani bol, bio je 65 (31,2%) pacijenata i 48 (24,1%) za grane u kojima je ispitivan fulvestrant, odnosno anastrozol. Od 65 pacijenata u grani lečenoj fulvestrantom, 40% (26/65) pacijenata je prijavilo bol u
zglobovima i mišićno-koštani bol unutar prvih mesec dana lečenja, a njih 66,2% (43/65) unutar prva 3 meseca lečenja. Nijedan pacijent nije prijavio događaje koji su bili CTCAE stepena ≥ 3. niti događaj koji je zahtevao smanjenje doze, privremeni prekid primene ili obustavu lečenja zbog tih neželjenih reakcija.
Lečenje u kombinaciji s palbociklibom
Sveukupan bezbednosni profil fulvestranta kada se primjenjuje u kombinaciji s palbociklibom zasniva se na podacima prikupljenimo od 517 pacijenata s HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke iz randomizovane studije PALOMA3 (videti odeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije (≥ 20%) bilo kojeg stepena prijavljene kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom bila su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, mučnina, anemija, stomatitis, dijareja,trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥ 2%) neželjene reakcije ≥ 3. stepena bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povišene vrednosti AST-a, trombocitopenija i umor.
U Tabeli 2 navode se neželjene reakcije iz studije PALOMA3.
Medijana trajanja izloženosti fulvestrantu bila je 11,2 meseca u fulvestrant + palbociklib grani i 4,8 meseci u fulvestrant + placebo grani. Medijana trajanja izloženosti palbociklibu u fulvestrant + palbociklib grani bila je 10,8 meseci.
Tabela 2 Neželjene reakcije na osnovu PALOMA3 studije (N=517)
| Klasa sistema organa Učestalost Preporučeni termina | Fulvestrant + Palbociklib (N=345) | Fulvestrant + placebo (N=172) | ||
| Svi stepeni n (%) | ≥ 3. stepen n (%) | Svi stepenin (%) | ≥ 3. stepen n (%) | |
| Infekcije i infestacije | ||||
| Veoma često | ||||
| Infekcijeb | 163 (47,2) | 11 (3,2) | 54 (31,4) | 5 (2,9) |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||||
| Veoma često | ||||
| Neutropenijac | 287 (83,2) | 228 (66,1) | 7 (4,1) | 1 (0,6) |
| Leukopenijad | 183 (53,0) | 105 (30,4) | 9 (5,2) | 2 (1,2) |
| Anaemijae | 102 (29,6) | 12 (3,5) | 22 (12,8) | 3 (1,7) |
| Trombocitopenijaf | 78 (22,6) | 8 (2,3) | 0 (0,0) | 0 |
| Povremeno | ||||
| Febrilna neutropenija | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 1 (0,6) | 1 (0,6) |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | ||||
| Veoma često | ||||
| Smanjen apetit | 55 (15,9) | 3 (0,9) | 14 (8,1) | 1 (0,6) |
| Poremećaji nervnog sistema | ||||
| Često | ||||
| Disgeuzija | 23 (6,7) | 0 | 5 (2,9) | 0 |
| Poremećaji oka | ||||
| Često | ||||
| Pojačano suzenje | 22 (6,4) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
| Zamagljen vid | 20 (5,8) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Suvoća oka | 13 (3,8) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | ||||
| Često | ||||
| Epistaksa | 23 (6,7) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Gastrointestinalni poremećaji | ||||
| Veoma često | ||||
| Mučnina | 117 (33,9) | 0 | 48 (27,9)) | 1 (0,6) |
| Stomatitisg | 97 (28,1) | 2 (0,6) | 22 (12,8) | 0 |
| Dijareja | 81 (23,5) | 0 | 33 (19,2) | 2 (1,2) |
| Povraćanje | 65 (18,8) | 2 (0.6) | 26 (15,1) | 1 (0,6) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||
| Veoma često | ||||
| Alopecija | 62 (18,0) | 0 | 11 (6,4) | 0 |
| Osiph | 58 (16,8) | 2 (0,6) | 11 (6,4) | 0 |
| Često | ||||
| Suva koža | 21 (6,1) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | ||||
| Veoma često | ||||
| Umor | 142 (41,2) | 8 (2,3) | 50 (29,1) | 2 (1,2) |
| Pireksija | 44 (12,8) | 1 (0,3) | 9 (5,2) | 0 |
| Često | ||||
| Astenija | 26 (7,5) | 0 | 9 (5,2) | 1 (0,6) |
| Ispitivanja | ||||
| Često | ||||
| Povišene vrednosti AST-a | 26 (7,5) | 10 (2,9) | 9 (5,2) | 3 (1,7) |
| Povišene vrednosti ALT-a | 20 (5,8) | 6 (1,7) | 6 (3,5) | 0 |
ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj pacijenata; NP=nije primenjivo
a Preporučeni termini (PT) navode se prema verziji 17.1 rečnika MedDRA.
b Termin infekcije obuhvata sve preporučene termine koji pripadaju klasifikaciji organskog sistema Infekcije i infestacije.
c Neutropenija obuhvata sledeće preporučene termine: neutropeniju, snižen broj neutrofila.
d Leukopenija obuhvata sljedeće preporučene termine: leukopeniju, snižen broj belih krvnih ćelija.
e Anemija obuhvata sledeće preporučene termine: anemiju, sniženu vrednost hemoglobina, sniženu vrednost hematokrita.
f Trombocitopenija obuhvata sledeće preporučene termine: trombocitopeniju, snižen broj trombocita.
g Stomatitis obuhvata sledeće preporučene termine: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodiniju, ulceracije u ustima, upalu sluznice, bol u ustima, orofaringealnu nelagodu, orofaringealni bol, stomatitis.
h Osip obuhvata sledeće preporučene termine: osip, makulopapularni osip, pruritički osip, eritemski osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, toksična erupcija na koži.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neutropenija
Među pacijentima koji su primali fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom u PALOMA3 studiji, neutropenija bilo kojeg stepena prijavljena je kod 290 (84,1%) pacijenata, pri čemu je neutropenija 3. stepena prijavljena kod 200 (58,0%) pacijenata, a neutropenija 4. stepena kod 40 (11,6%) pacijenata. U fulvestrant + placebo grani (n=172) neutropenija bilo kog stepena prijavljena je kod 6 (3,5%) pacijenata. Neutropenija 3. i 4. stepena nije prijavljena ni kod jednog pacijenta u fulvestrant + placebo grani.
Među pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom, medijana vremena do prve epizode neutropenije bilo kojeg stepena iznosila je 15 dana (raspon: 13 – 512 dana), dok je medijana trajanja
neutropenije ≥ 3. stepena iznosila 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 3 (0,9%) pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja fulvestrantom kod ljudi. U slučaju predoziranja preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Studije na životinjama ukazuju da kod primene visokih doza fulvestranta nisu zapaženi drugi efekti osim onih direktno ili indirektno povezanih sa antiestrogenim delovanjem (videti odeljak 5.3).
Farmakološki podaci - Fulvestrant 250mg/5mL
Farmakoterapijska grupa: antiestrogeni ATC šifra: L02BA03
Mehanizam delovanja i farmakodinamski efekti
Fulvestrant je antagonista estrogenskih receptora (ER) čiji je afinitet uporediv sa estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko delovanje estrogena, a da nema nikakvog delimično agonističkog (estrogenu sličnog) delovanja. Mehanizam delovanja povezan je sa snižavanjem vrednosti proteina estrogenskog receptora.
Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa primarnim karcinomom dojke pokazala su da fulvestrant, u poređenju sa placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabeleženo je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu sa izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se takođe da u neoadjuvantnom lečenju tumora dojke kod postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj meri u odnosu na fulvestrant u dozi od 250 mg.
Klinička efikasnost i bezbednost kod uznapredovalog oblika karcinoma dojke
Monoterapija
Jedna klinička studija faze III sprovedena je kod ukupno 736 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih je došlo do relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. U studiju su bile uključene 423 pacijentkinje kod kojih je došlo do relapsa bolesti ili pregresije bolesti u toku antiestrogene terapije (AE podgrupa) i 313 pacijentkinja kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku terapije inhibitorima aromataze (AI podgrupa). U navedenoj studiji upoređena je terapijska efikasnost i bezbednost fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) sa fulvestrantom u dozi od 250 mg (n=374). Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), a ključni sekundarni ciljevi vezani za efikasnost su bili stopa
objektivnog odgovora (ORR), stopa kliničke koristi (CBR) i ukupno preživljavanje (OS). Rezultati efikasnosti iz CONFIRM studije su sumirani u Tabeli 3.
Tabela 3 Pregled rezultata efikasnosti prema primarnom cilju (preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnim sekundarnim ciljevima u CONFIRM studiji
Promenljiva Tip
procene;
Fulvestrant
500 mg
Fulvestrant
250 mg
Poređenje među grupama
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
| Poređenjeterapija | (N=362) | (N=374) | Odnosrizika | 95% CI | p-vrednost | |
| PFS | K-Mmedijana u mesecima; Odnos rizika |
| Svi pacijenti | 6,5 | 5,5 | 0,80 | 0,68; 0,94 | 0,006 |
| -AE podgrupa (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0.76 | 0,62; 0,94 | 0,013 |
| -AI podgrupa (n=313)a | 5,4 | 4,1 | 0,85 | 0,67; 1,08 | 0,195 |
OSb K-M
medijana
u mesecima; odnosrizika
| Svi pacijenti | 26,4 | 22,3 | 0,81 | 0,69; 0,96 | 0,016c |
| -AE podgrupa (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 | 0,63; 0,99 | 0,038c |
| -AI podgrupa (n=313)a | 24,1 | 20,8 | 0,86 | 0,67; 1,11 | 0,241c |
Promenljiva Tip procene;
poređenje
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
Poređenje među grupama
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
terapija
ORRd % pacijenata sa OR; apsolutna razlika u %
(N=362)
(N=374)
Apsolutna razlika u %
95% CI
| Svi pacijenti | 13,8 | 14,6 | -0,8 | -5,8; 6,3 |
| -AE podgrupa (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 | -8,2; 9,3 |
| -AI podgrupa (n=205)a | 7,3 | 8,3 | -1,0 | -5,5; 9,8 |
CBRe % pacijenata
sa CB; apsolutna razlika u %
| Svi pacijenti | 45,6 | 39,6 | 6,0 | -1,1; 13,3 |
| -AE podgrupa (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | -2,2; 16,6 |
| -AI podgrupa (n=313)a | 36,2 | 32,3 | 3,9 | -6,1; 15,2 |
a Fulvestrant je indikovan kod pacijenata kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti na terapiji antiestrogenima. Rezultati u AI podgrupi nisu jasni.
b OS je dat za finalnu analizu preživljavanja pri 75% razvijenosti.
c Nominalna p-vrednost bez usklađivanja multipliciteta između inicijalne analize ukupnog preživljavanja pri 50% razvijenosti i korigovane analize preživljavanja pri 75% razvijenosti.
d ORR je procenjivan kod pacijenata kod kojih je bila moguća evaluacija odgovora na početku (tj.
pacijenata sa merljivom bolešću na početku: 240 pacijenata koji su primali fulvestrant u dozi od 500 mg i 261 pacijenta koji su primali fulvestrant u dozi od 250 mg).
e Pacijenti sa najboljim objektivnim odgovorom (kompletan odgovor, parcijalni odgovor ili stabilna bolest)
≥ 24 nedelje.
PFS:Preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: Nivo objektivnog odgovora; OR: Objektivni odgovor; CBR:Nivo kliničke koristi, CB: Klinička korist; OS:Ukupno preživljavanje; K-M:Kaplan-Meier; CI:Interval pouzdanosti; AI: Inhibitor aromataze; AE: antiestrogen.
Randomizovana, dvostruko slepa, double dummy, multicentrična studija faze 3 u kojoj je poređen fulvestrant 500 mg u odnosu na anastrozol 1 mg sprovedena je kod žena u postmenopauzi sa ER-pozitivnim i/ili PgR- pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim tumorom dojke, koje prethodno nisu lečene hormonskom terapijom. Ukupno 462 pacijentkinje je sekvencijalno randomizovano u odnosu 1:1 kako bi primile ili fulvestrant 500 mg ili anastrozol 1 mg.
Randomizacija je stratifikovana prema obliku bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj primeni hemioterapije za uznapredovalu bolest i merljivu bolest.
Primarni cilj studije u ispitivanju efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu ocene ispitivača koja se zasnivala na kriterijumima RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,). Ključni sekundarni ciljevi su uključivali ukupno preživljavanje (OS) i nivo objektivnog odgovora (ORR).
Medijana starosti pacijenata uključenih u ovu studiju bila je 63 godine (u rasponu 36 - 90). Većina pacijenata (87,0%) je imala metastatsku bolest na početku studije. Pedeset i pet procenata (55,0%) pacijenata je imalo visceralne metastaze na početku studije. Ukupno 17,1% pacijenata je prethodno primilo režim hemioterapije za uznapredovalu bolest; 84,2% pacijenata je imalo merljivu bolest.
Kroz većinu unapred određenih podgrupa pacijenata uočeni su dosledni rezultati. Za podgrupe pacijenata sa bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n=208) HR je iznosio 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) za granu ispitivanja u kojoj su pacijenti primali fulvestrant u odnosu na granu u kojoj su pacijenti primali anastrozol. Za podgrupu pacijenata sa visceralnim metastazama (n=254) HR je bio 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) za granu ispitivanja u kojoj su pacijenti primali fulvestrant u poređenju sa granom u kojoj su pacijenti primali anastrozol. Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji FALCON predstavljeni su u tabeli 4 i na grafiku 1.
Tabela 4 Sažeti prikaz rezultata primarnog ispitivanja efikasnosti i ključnih sekundarnih ciljeva (na osnovu ocene ispitivača, lečena - intent to treat populacija) ─ studija FALCON
| Fulvestrant 500 mg(N=230) | Anastrozol 1 mg(N=232) | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti | ||
| Broj PFS događaja (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) |
| PFS odnos rizika (95% CI i CI) i p-vrednost | HR 0,797 (0,637 – 0,999)p = 0,0486 | |
| Medijana PFS [u mesecima 95% CI] | 16,6 (13,8, 21,0) | 13,8 (12,0, 16,6) |
| Broj OS događaja* | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) |
| OS odnos rizika (95% CI) i p-vrednost | HR 0,875 (0,629 – 1,217)p = 0,4277 | |
| ORR** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) |
| ORR Odds Ratio (95% CI) i šansi | OR 1,074 (0,716 – 1,614) | |
| p-vrednost | p = 0,7290 | |
| Medijana DoR(meseci) | 20,0 | 13,2 |
| CBR | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) |
| CBR Odds Ratio (95%) CI) i p-vrednost | OR 1,253 (0,815 – 1,932)p = 0,3045 | |
*( 31% razvijenosti) –analiza OS nije završena
**za pacijente s merljivom bolešću
Grafik 1 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (ocena istraživača, lečena –
intent to treat populacija) ─ studija FALCON
Završene su dve kliničke studije faze 3, kod ukupno 851 ženi u postmenopauzi sa uznapredovalim oblikom bolestikod kojih je došlo do relapsa bolesti u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. U 77% slučajeva radilo se o estrogen- zavisnom tumoru. U navedenim studijama upoređene su terapijska efikasnost i bezbednost fulvestranta, 250 mg jednom mesečno, sa inhibitorom aromataze anastrozolom, u dozi od 1 mg svakog dana. U celini, fulvestrant je pri primeni doze od 250mg mesečno, uzimajući u obzir preživljavanje bez progresije bolesti, objektivni terapijski odgovor i vreme nastupanja smrtnog ishoda, bio bar podjednako efikasan kao anastrozol. Nije bilo statistički značajne razlike ni u jednom od ciljeva studije između ove dve grupe pacijenata. Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Kombinovana analiza obe studije pokazala je da je kod 83% pacijenata koji su primali fulvestrant došlo do progresije, u poređenju sa 85% pacijenata koji su primali anastrozol. Rizik za pojavu progresije, iskazan kroz odnos fulvestrant 250mg/anastrozol, imao je vrednost 0,95 (95% interval poverenja: 0,82-1,10). Postotak stepena objektivnog odgovora iznosio je 19,2% za fulvestrant, a 16,5% za anastrozol. Srednje vreme do smrti je iznosilo 27,4 meseca kod pacijenata na terapiji fulvestrantom, a 27,6 meseci kod pacijenata na terapiji anastrozolom. Odnos rizika nastupanja smrtnog ishoda, izražen kroz odnos fulvestrant 250mg /anastrozol, bio je 1,01 (95%
-interval poverenja: 0,86-1,19).
Kombinovana terapija sa palbociklibom
Studija faze 3, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnom grupom, multicentrična, za fulvestrant 500 mg plus palbociklib 125 mg, u odnosu na fulvestrant 500 mg plus placebo, sprovedena je kod
žena koje suHR-pozitivne, HER2-negativne, sa lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koje nisu odgovorile na resekciju i terapiju radijacijom namenjenu za lečenje metastatskog karcinoma dojke, bez obzira na menopauzalni status, čija je bolest uznapredovala nakon primarne endokrine terapije u (neo)adjuvantnom ili metastatskom režimu.
Ukupno 521 pre/peri- i postmenopauzalna žena koje su progredirale na isteku ili tokom 12 meseci od završetka endokrine adjuvantne terapije na isteku ili tokom 1 meseca od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bile su randomizovane u odnosu 2:1 za fulvestrant plus palbociklib ili fulvestrant plus placebo i stratifikovane na osnovu dokumentovane osetljivosti na prethodnu hormonalnu terapiju, menopauzalni status pri uključenju u studiju (pre/peri- u odnosu na postmenopauzu) i prisutvo visceralnih metastaza. Pre/perimenopauzalne žene primale su LHRH agonist goserelin, Pacijentkinje sa uznapredovalim/metastatski, simptomatskim, visceralnim širenjem, koje su bile u riziku od komplikacija opasnih po život u kratkom roku (uključujući pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim efuzijama [pleuralne, perikardijalne, peritonealne], pulmonalnim limfangitisom, i preko 50% udela jetre) nisu mogle biti uključene u studiju.
Pacijentkinje su nastavile sa propisanom terapijom do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja , neprihvatljive toksičnosti, smrti, ili povlačenja saglasnosti, šta god da se desilo prvo. Krososver između terapijskih grana nije bio dozvoljen.
Pacijentkinje su bile dobro usklađene po pitanju početnih demografskih i prognostičkih karakteristika između fulvestrant plus palbociklib grane i i fulvestrant plus placebo grane. Medijana vrednosti godina pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 57 godina (opseg 29, 88). U svakoj terapijskoj grani, većina pacijentkinja bila je bele rase, imala dokumentovanu osetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila je u postmenopauzi. Približno 20% pacijentkinja bilo je u prei/perimenopauzi. Sve pacijentkinje prethodno su primile režim hemioterapije za svoju primarnu dijagnozu. Više od polovine (62%) imalo je ECOG PS od 0,60% je imalo visceralne metastaze, a 60% je primilo više od 1 hormonskog režima za svoju primarnu dijagnozu.
Primarni cilj studije bilo je PFS, evaluirano po proceni istraživača prema RECIST 1.1.
Suportivne analize PFS bile su bazirane na nezavisnoj centralnoj radiološkoj proceni. Sekundarni ciljevi uključivali su OR, CBR, OS, bezbednostt i vreme do pogoršanja bola (TTD) u parametru praćenja bola.
Studija je ostvarila svoj primarni cilj produženja PFS prema proceni istraživača pri međuanalizi sprovedenoj na 82% od planiranih PFS slučajeva; rezultati su ukršteni sa prethodno specificiranom Haybittle-Peto granicom efikasnosti (α=0,00135) pokazavši zadovoljavajuće značajno produženje PF i klinički značajan terapijski efekat. Detaljniji podaci o efekasnosti su u Tabeli 5.
Tabela 5 Rezultati efikasnosti – PALOMA3 studija (Procena istraživača, populacija predviđena za lečenje)
| Ažurirana analiza (23. oktobar 2015presek) | ||
| Fulvestrant plus palbociklib (N=347) | Fulvestrant plus placebo (N=174) | |
| Preživljavanje bez progresije bolesti | ||
| Medijana [meseci (95% CI)] | 11,2 (9,5, 12.9) | 4,6 (3,5, 5,6) |
| Odnos rizika (95% CI) i p- vrednost | 0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001 | |
| Sekundarni ciljevi* | ||
| OR [% (95% CI)] | 26,2 (21,7, 31,2) | 13,8 (9,0, 19,8) |
| OR (merljiva bolest) [% (95% CI)] | 33,7 (28,1, 39,7) | 17,4 (11,5, 24,8) |
| DOR (merljiva bolest)[meseci (95% CI)] | 9,2 (7,2, 10,4) | 7,4 (3,9, NE) |
| CBR [% (95% CI)] | 68,0 (62,8, 72,9) | 39,7 (32,3, 47,3) |
*Cilj na osnovu potvrđenih i nepotvrđenih odgovora.
N = broj pacijenata; CI = interval pouzdanosti; NE = nije moguće proceniti; OR=objektivni odgovor; CBR = klinička korist odgovor; DOR – trajanje odgovora
Slika 2. Kaplan-Meier grafik preživljavanje bez progresije (Procena istraživača, populacija predviđena za lečenje) –PALOMA3 studija
FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u fulvestrant plus palbociklib grani primećeno je u svim individualnim podgrupama pacijentkinja definisanim faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama. Ovo je evidentirano kod žena u pre/perimenopauzi (HR od 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žena u postmenopauzi (HR od 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), i pacijentkinja sa visceralnim metastazama (HR od 0,50
[95% CI: 0,38; 0,65]) i nevisceralnim metastazama (HR od 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Pored toga, korist je uočena bez obzira na linije prethodne terapije za metastazu, bilo da je 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) ili ≥ 3 linije (HR od 0,59 [95% CI:
0,28; 1,22]). Dodatne mere efikasnosti (OR i TTR) procenjene u podgrupi pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti prikazane su u Tabeli 6.
Tabela 6 Rezultati za efikasnost kod visceralne i nevisceralne bolesti iz PALOMA3 studije (populacija predviđena za lečenje)
| Visceralna bolest | Nevisceralna bolest | |||
| Fulvestrant plus palbociklib (N=206) | Fulvestrant plus placebo (N=105) | Fulvestrant plus palbociklib (N=141) | Fulvestrant plus placebo (N=69) | |
| OR [% (95% CI)] | 35.0 | 13.3 | 13.5 | 14.5 |
| (28.5, 41.9) | (7.5, 21.4) | (8.3, 20.2) | (7.2, 25.0) | |
| TTR*, Medijana | 3.8 | 5.4 | 3.7 | 3.6 |
| [meseci (opseg)] | (3.5, 16.7) | (3.5, 16.7) | (1.9, 13.7) | (3.4, 3.7) |
*Cilj na osnovu potvrđenih i nepotvrđenih odgovora.
N=broj pacijenata; CI=interval pouzdanosti; OR=objektivni odgovor; TTR=vreme do prvog odgovora tumora
Simptomi koje su prijavile pacijentkinje procenjeni su uz pomoć European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) upitnika za kvalitet života (QLQ)-C30) i njegovog Breast Cancer Module (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijentkinja u fulvestrant plus palbociklib grani i 166 pacijentkinja u fulvestrant plus placebo grani popunilo je upitnike u prvoj i najmanje u još 1 naknadnoj poseti.
Vreme do deterioracije bilo je prethodno predviđeno kao vreme između već postojećih simptoma i prve pojave ≥ 10 poena povećanja rezultata simptoma bola. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu dovelo je do koristi u vezi simptoma tako što je značajno odložilo vreme do deterioracije simptoma bola u odnosu na fulvestrant plus placebo (medijana: 8,0 meseci u odnosu na 2,8 meseci; HR od 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Efekti na endometrijum u postmenopauzi:
Rezultati pretkliničkih ispitivanja nisu sugerisali da fulvestrant deluje na endometrijum u postmenopauzi (videti odeljak 5.3). Tokom jedne kliničke studije u kojoj su zdrave žene u postmenopauzi dobrovoljno, tokom 2 nedelje primale etinil-estradiol u dozi od 20 mikrograma/dan, preterapije fulvestrantom u jednokratnoj dozi od 250 mg doveo je do značajno smanjene stimulacije postmenopauzalnog endometrijuma u poređenju sa preterapijskim placebom (praćeno ultrazvučnim pregledom debljine endometrijuma).
Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa tumorom dojke, koje su bile na terapiji fulvestrantom 500 mg, ili fulvestrantom 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena debljine endometrijuma, što ukazuje da fulvestrant nema efekte agoniste. Za sada nema podataka o eventualnim efektima dugotrajne primene fulvestranta na endometrijum, niti o njegovom uticaju na morfologiju endometrijuma
U 2 kratkotrajna klinička ispitivanja (1 i 12 nedelja), sprovedenakod žena u reproduktivnom periodu koje su bolovole od benignih ginekoloških bolesti, nisu primećene razlike u efektima fulvestranta i placeba na debljinu endometrijuma, praćenu ultrazvučnim pregledom.
Efekti na kosti:
Nema podataka o dugoročnim efektima fulvestranta na kosti. Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa tumorom dojke lečenih bilo fulvestrantom u dozi od 500 mg, ili fulvestrantom u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena markera koštanog metabolizma.
Pedijatrijska populacija:
Primena fulvestranta nije indikovan kod dece. Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja fulvestranta u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Otvorena studija faze 2 je ispitivala bezbednost, efikasnost i farmakokinetiku fulvestranta kod 30 devojčica uzrasta od 1 do 8 godina sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (MAS). Pedijatrijske pacijentkinje su primale fulvestrant intramuskularno u dozi 4 mg/kg mesečno. Ova studija koja je trajala 12 meseci je ispitivala niz ciljeva u vezi MAS i pokazala je smanjenu frekvencu vaginalnog krvarenja i smanjenje nivoa ubrzanja starosti kostiju. Koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod dece u ovoj studiji su bile konzistentne sa onima kod odraslih (videti odeljak 5.2). Nije bilo promena u bezbednosnom profilu u ovoj maloj studiji, ali petogodišnji podaci još uvek nisu dostupni.
Resorpcija
Nakon aplikacije sporodelujuće intramuskularne injekcije fulvestranta, fulvestrant se polako resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) dostiže posle 5 dana. Primenom fulvestranta u doznom režimu od 500 mg dostižu se nivoi izloženosti, u stanju ravnoteže (ili blizu istog), u okviru prvog meseca doziranja
(prosek [CV]: PIK 475 [33,4%] ngxdan/mL, Cmax 25,1 [35,3%] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9%] ng/mL, tim redom). U stanju ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi variraju u relativno uskom rasponu, pa razlika između maksimalnih i minimalnih vrednosti nije viša od približno 3 puta. Nakon intramuskularnog davanja, ukupna količina leka koji dospe u cirkulaciju je dozno proporcionalna u okviru raspona 50-500 mg.
Distribucija
Raspodela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vdss) je velik i ima vrednost 3-5 L/kg, što govori u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor. Oko 99% fulvestranta je vezano za proteine plazme. Lipoproteini vrlo male gustine (VLDL), lipoproteini male gustine (LDL) i lipoproteini visoke gustine (HDL) su glavna mesta vezivanja. Stoga nisu rađena ispitivanja kompeticije sa drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme, niti je ispitivana uloga globulina na koji se vezuju seksualni hormoni (SHBG) u ovom pogledu.Biotransformacija
Metabolički putevi fulvestranta nisu u potpunosti sagledani i definisani, ali se može očekivati da uključuju kombinaciju nekolicine biotransformacionih mehanizama karakterističnih za endogene steroide. Identifikovani metaboliti (uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i 17-glukuroidne metabolite), u laboratorijskim ispitivanjima (antiestrogeni modeli). Pokazali su se manje ili slično farmakološki aktivnim kao i fulvestrant. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičnih ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim enzimima, pokazano je da je CYP 3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, mada izgleda da su metabolički putevi van sistema P 450 predominantni u in vivo uslovima. In vitro ispitivanja su nadalje pokazala da fulvestrant ne inhibira CYP450 izoenzime.
Eliminacija
Osnovni putevi eliminacije su metabolički, a razgradni produkti se gotovo u celini izlučuju fecesom. Manje od 1% date doze eliminiše se urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11 ± 1,7 mL/min/kg, što sugeriše prevashodnu aktivnost jetre u procesima njegove biotransformacije Terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) nakon intramuskularne aplikacije je diktirano tempom brzine resorpcije i procenjeno je da iznosi 50 dana.
Posebne populacije
Tokom kliničkih studija 3. faze, na bazi analize dobijenih farmakokinetičkih parametara, nisu ustanovljene značajne razlike u farmakokinetičkom profilu koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života (33-89 godina), telesnom masom (40-127 kg) ili rasnom pripadnošću.
Oštećenje funkcije bubrega
Blaga do umereno teška insuficijencija bubrega ne utiče, u kliničkom pogledu, značajnije na farmakokinetičko ponašanje fulvestranta.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetički profil fulvestranta, nakon jednokratne aplikacije leka u kliničkoj studiji, ispitan je kod žena sa blagom do umerenom cirozom jetre (stepeni A i B po Child-Pugh kategorizaciji). Primenjena je visoka doza leka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. Kod žena sa oštećenjem jetre došlo je do povećanja PIK od približno 2,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će pacijentkinje koje su primile fulvestrant dobro podneti ovaj nivo izloženosti. Nisu ocenjene žene sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji kod 30 devojčica sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (videti odeljak 5.1). Pacijentkinje su bile uzrasta od 1 do 8 godina i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Geometrijska sredina (standardna devijacija) minimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju (Cmin/ss) iznosila je 4,2 (0,9) nanograma/mL, a vrednosti PIKss 3680 (1020) ngxhr/mL. Iako su podaci ograničeni, izgleda da su koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod dece konzistentne sa onima kod odraslih.
