Endoxan® 1g prašak za rastvor za injekciju

Osnovne informacije

B - Lekovi koji se primenjuju u toku ambulantnog odnosno bolničkog lečenja uzdravstvenim ustanovama
СЗ -
Nema podataka.
prašak za rastvor za injekciju
BAXTER ONCOLOGY GMBH
DIACELL D.O.O. BEOGRAD

Pakovanja

prašak za rastvor za injekciju; 1g; bočica staklena, 1x1g
B
798,00 DIN
0,00 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
-
0031501
DDD
JKL
* Cena direktno preuzeta sa RFZO.

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Endoxan je hemioterapeutik indikovan za upotrebu u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima u terapiji sledećih tipova karcinoma:

Endoxan, prašak za rastvor za injekciju:

  • Indukcija remisije i terapija održavanja akutne limfoblastne leukemije

  • Indukcija remisije Hodgkin-ove bolesti

  • Non-Hodgkin-ovi limfomi (kao monoterapija u zavisnosti od histopatološkog tipa i stadijuma bolesti)

  • Hronična limfocitna leukemija (engl. chronic lymphocytic leukemia, CLL) nakon neuspeha standardne terapije (hlorambucil/prednizon)

  • Indukcija remisije plazmocitoma (ili u kombinaciji sa prednizonom)

  • Adjuvantna terapija karcinoma dojke nakon resekcije tumora ili mastektomije

  • Palijativna terapija uznapredovalog karcinoma dojke

  • Uznapredovali karcinom ovarijuma

  • Mikrocelularni karcinom pluća

  • Ewing-ov sarkom

  • Neuroblastom

  • Rabdomiosarkom kod dece

  • Osteosarkom

    Upotreba u stanjima koja prethode alogenoj transplantaciji koštane srži:

  • Izrazita aplastična anemija kao monoterapija ili u kombinaciji sa antitrombocitnim globulinom

  • Akutna mijeloidna i akutna limfoblastna leukemija u kombinaciji sa zračenjem ili busulfanom

  • Hronična mijeloidna leukemija u kombinaciji sa zračenjem ili busulfanom Napomene za stanja koja prethode alogenoj transplantaciji koštane srži:

Indikacija za transplantaciju koštane srži uz prethodnu terapiju ciklofosfamidom zavisi od niza faktora i mora se sprovoditi na individualnoj osnovi. Značajni faktori su faza bolesti, prognoza (rizične grupe), priroda i uspeh prethodne terapije osnovne bolesti, uzrast pacijenta, opšte stanje kao i dostupnost odgovarajućeg donora koštane srži.

Terapija „autoimunske bolesti“: teškog, progresivnog oblika lupusnog nefritisa i Wegener-ove granulomatoze.

Za terapiju lupusnog nefritisa i Wegener-ove granulomatoze, Endoxan treba da primenjuju lekari specijalisti koji imaju iskustvo u primeni ovog leka.

Upozorenje:

Ako se tokom terapije lekom Endoxan pojavi cistitis sa mikro- ili makrohematurijom, lečenje lekom Endoxan treba prekinuti sve dok se stanje ne normalizuje.

Doziranje i način primene

Doziranje

Doziranje mora da se prilagodi svakom pacijentu pojedinačno. Osim ako se drugačije ne propiše, preporučuje se sledeće doziranje za odrasle i decu:

Indukcija remisije i terapija održavanja akutne limfoblastne leukemije (ALL):

Ciklofosfamid primenjen kod dece i odraslih je u zavisnosti od različitih rizičnih grupa u kontekstu različitih složenih poli-hemioterapija.

Uobičajeno doziranje za indukciju remisije i konsolidacijske terapije kod odraslih je 650 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski kombinovan sa citarabinom i merkaptopurinom (Protokol multicentričnog kliničkog ispitivanja za terapiju ALL kod odraslih pacijenata sprovedenog u Nemačkoj u periodu od 1978-1983 u intervalima). Za preporuke za specifična doziranja i buduće detalje konsultujte stručnu literaturu.

Hronična limfocitna leukemija:

600 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjeno intravenski jednom dnevno 6 dana u kombinaciji sa vinkristinom i prednizonom ili 400 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski jednom dnevno od 1. do 5. dana, a u kombinaciji sa vinkristinom i prednizonom, terapija se ponavlja svake 3 nedelje.

Hodgkin-ova bolest:

650 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski jednom dnevno 1. i 8. dana u kombinaciji sa vinkristinom, prokarbazinom i prednizonom („COPP protokol”).

Non-Hodgkin-ovi limfomi:

Za terapiju non-Hodgkin-ovih limfoma (NHL) ciklofosfamid može da se primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa ostalim antineoplastičnim agensima, u zavisnosti od histopatološkog tipa i stadijuma bolesti.

Dolenavedeno se odnosi na jednu standardnu terapiju, svaka za NHL niskog odnosno intermedijarnog/visokog maligniteta.

NHL početnog stadijuma maligniteta: 600-900 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. kao monoterapija ili u kombinaciji sa kortikosteroidima, ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje.

NHL za intermedijarni ili visoki stepen maligniteta: 750 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. u kombinaciji sa doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom („CHOP protokol”), ponovljeno svake 3 do 4 nedelje.

Plazmocitom:

1000 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. u kombinaciji sa prednizonom, ponovljeno svake 3 nedelje.

Kao primer polihemioterapije koja se pokazala efektivnom u terapiji plazmocitoma, sledeće se odnosi na ono što je poznato kao „VBMCP protokol”:

400 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. u kombinaciji sa melfalanom, karmustinom, vinkristinom i prednizonom, ponovljeno svakih 5 nedelja.

Karcinom dojke:

Ciklofosfamid primenjen kao adjuvantna i palijativna terapija kod karcinoma dojke kombinovana sa drugim citostaticima. Prikazana su dva protokola koja su pokazala efektivnost terapije:

„CMF protokol“: 600 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. i 8. dana u kombinaciji sa metotreksatom i 5-fluorouracilom, ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje.

„CAF protokol“: 500 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. u kombinaciji sa doksorubicinom i 5-fluorouracilom, ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje.

Uznapredovali karcinom ovarijuma:

750 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. u kombinaciji sa cisplatinom, ponovljeno svakih 3 nedelje.

500-600 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski jednom dnevno na dan 1. u kombinaciji sa karboplatinom, ponovljeno svake 4 nedelje.

Mikrocelularni karcinom pluća:

Ciklofosfamid se koristi u kombinaciji sa ostalim antineoplasticima. Kao primer efektivne hemioterapije je prikazan tzv. „CAV protokol”:

1000 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski jednom dnevno na dan 1. u kombinaciji sa doksorubicinom i vinkristinom, ponovljeno svake 3 nedelje.

Ewing-ov sarkom:

Kao primer efektivne hemioterapije u lečenju Ewing-ovog sarkoma je prikazan „VACA protokol” koju je napravila Intergrupa:

500 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski jednom nedeljno u kombinaciji sa vinkristinom, doksorubicinom i aktinomicinom D. Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.

Osteosarkom:

Ciklofosfamid se koristi kao deo hemioterapije za neoadjuvantnu (preoperativno) i adjuvantnu (postoperativno) terapiju u kontekstu kompleksne polihemioterapije. Kao primer navodi se protokol Multicentrične osteosarkom studije (MIOS) za adjuvantnu terapiju 600 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski jednom dnevno 2 dana svake 2., 13., 26., 39. i 42. nedelje u kombinaciji sa bleomicinom, aktinomicinom D, doksorubicinom, cisplatinom i metotreksatom. Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.

Neuroblastom:

U zavisnosti od stepena oboljenja kao i uzrasta pacijenta postoje varijante hemioterapijskih protokola. Kao primer kombinovane terapije u lečenju uznapredovalog neuroblastoma navodi se „OPEC protokol”: 600 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski jednom dnevno u kombinaciji sa vinkristinom, cisplatinom i tenipozidom, ponovljeno svake 3 nedelje. Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.

Rabdomiosarkom kod dece:

U zavisnosti od stadijuma i histopatološkog tipa oboljenja, ciklofosfamid se upotrebljava kao varijanta polihemioterapijskih protokola. Uobičajeno doziranje kod pacijenata sa stadijumom III (postoperativni makroskopski rezidualni tumor) i IV (udaljene metastaze) je 10 mg/kg telesne mase ciklofosfamida primenjenog intravenski 3 dana uzastopno, ponovljeno u intervalima i u kombinaciji sa vinkristinom i aktinomicinom D („VAC protokol” u okviru Intergrupe Rabdomiosarkom studija-II). Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.

Stanja koja prethode alogenoj transplantaciji koštane srži kod akutne mijeloidne i akutne limfoblastne leukemije: 60 mg/kg telesne mase intravenski datog ciklofosfamida 2 dana uzastopno u kombinaciji sa zračenjem celog tela ili busulfanom.

Izbor odgovarajućeg leka koji će se kombinovati sa ciklofosfamidom zahteva posebnu stručnost jer dobijeni rezultati terapija sa različitim kombinacijama datih lekova mogu značajno da variraju u zavisnosti od vrste glavnog oboljenja i stadijuma bolesti.

Stanja koja prethode alogenoj transplantaciji koštane srži kod hroniče mijeloidne leukemije:

60 mg/kg telesne mase intravenski datog ciklofosfamida 2 dana uzastopno u kombinaciji sa zračenjem celog tela ili busulfanom.

U slučaju hronične mijeloidne leukemije i moguće kombinacije lečenja uz ciklofosfamid dovode do sličnih terapijskih rezultata.

Stanja koja prethode alogenoj transplantaciji koštane srži kod teške aplastične anemije:

Navedene instrukcije za doziranje primenjuju se na pripremu bez zračenja celog tela, koje se obično ne sprovodi kod teške aplastične anemije:

50 mg/kg telesne mase intravenski datog ciklofosfamida 4 dana uzastopno kao monoterapija ili u kombinaciji sa antitimocitnim globulinom.

U prisustvu anemije Fanconi, dnevna doza treba da bude smanjena sa 50 na 35 mg/kg telesne mase intravenski datog ciklofosfamida tokom 4 uzastopna dana.

Teški progresivni oblik lupusnog nefritisa i Wegener-ova granulomatoza

Doziranje u slučaju i.v. primene: u početku 500 - 1000 mg/m² telesne površine i.v.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Teško oštećenje funkcije jetre može biti povezano sa smanjenom aktivacijom ciklofosfamida. Ovo može izmeniti efektivnost terapije lekom Endoxan i treba da se razmotri prilikom odabira doze i interpretacije odgovora u zavisnosti od odabrane doze. U slučaju oštećenja funkcije jetre, uobičajena preporuka je smanjenje doze od 25% u slučaju da je vrednost bilirubina u serumu između 3,1 i 5 mg/100 mL.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, naročito kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, smanjeno izlučivanje putem bubrega može dovesti do povećanja koncentracija ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećanja toksičnosti i treba da se uzme u obzir prilikom određivanja doze kod takvih pacijenata. U slučaju prisustva oštećenja funkcije bubrega, preporučuje se smanjenje doze od 50% za glomerularnu filtraciju ispod 10 mL/min.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti mogu da se uklone dijalizom, iako može biti razlike u klirensu u zavisnosti od sistema dijalize koji se koriste. Kod pacijenata koji zahtevaju dijalizu, vreme između primene leka Endoxan i dijalize treba da se uskladi (videti odeljak 4.4).

Preporuke za smanjenje doze kod pacijenata sa mijelosupresijom
Broj leukocita (mikrolitar) Broj trombocita (mikrolitar) Doza
>4000 >100000 100% predložene doze
4000 - 2500 100000 - 50000 50% predložene doze
<2500 <50000 Odlaganje do normalizacije ili individualne odluke
Starije osobe

Kod starijih pacijenata, Endoxan treba primenjivati sa posebnom pažnjom zbog učestalijeg slabljenja funkcije jetre, bubrega, srca ili drugih organa, pratećih bolesti ili terapije drugim lekovima. Zbog toga je potrebno dodatno praćenje toksičnosti i prilagođavanje doze ukoliko je neophodno.

Način primene

Primena leka Endoxan treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u onkologiji/reumatologiji.

Doziranje i trajanje terapije i intervali između terapija su zasnovani na indikaciji i korišćenom režimu kombinovane terapije i zavise od pacijentovog opšteg zdravstvenog stanja i funkcionalnosti organa, kao i od laboratorijskih parametara (naročito krvne slike).

Kada se upotrebljava u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima sa sličnom toksičnošću, može biti neophodno da se smanji doza ili produže intervali između terapijskih ciklusa.

Primena supstanci koje stimulišu hematopoezu (faktori stimulacije kolonija i supstance koje stimulišu eritropoezu) može se razmotriti kako bi se smanjio rizik od mijelosupresivnih komplikacija i/ili olakšala primena potrebnih doza.

Pre započinjanja terapije mora se isključiti i/ili uspešno sanirati bilo kakva opstrukcija mokraćnih puteva, zapaljenje bešike, infekcija ili elektrolitni disbalans (videti odeljak 4.4).

Tokom ili neposredno posle primene leka Endoxan, pacijenti treba da primaju infuziju adekvatnih količina tečnosti da bi se indukovanom diurezom smanjio rizik od toksičnosti urinarnog trakta. Stoga, lek treba primenjivati ujutru (videti odeljak 4.4).

Pacijenti ne treba da jedu grejpfrut ili piju sok od grejpfruta tokom terapije, jer to može smanjiti efikasnost ciklofosfamida.

Redovno treba proveravati i pratiti krvnu sliku i sedimente u urinu i pratiti tokom terapije sa lekom Endoxan (videti odeljak 4.4).

Veoma je važno je da se obezbedi da se antiemetici (lekovi protiv povraćanja) daju u prikladno vreme i da se uredno održava oralna higijena.

Endoxan se primenjuje intravenski kao bolus injekcija ili kratkotrajna infuzija. Infuzija je poželjniji oblik intravenske primene.

Da bi se smanjio rizik od neželjenih reakcija koje su zavisne od brzine primene (npr. oticanje lica, glavobolja, nazalna kongestija, osećaj paljenja temena glave), Endoxan treba veoma sporo davati injekcijom ili infuzijom.

Trajanje infuzije takođe treba da bude prilagođeno volumenu i vrsti tečnosti namenjene za infuziju. Trajanje infuzije može biti između 30 minuta i 2 sata.

Za parenteralnu primenu putem bolus injekcije, Endoxan treba rekonstituisati sa fiziološkim rastvorom (0.9% natrijum-hlorid). Endoxan rekonstituisan u vodi je hipotoničan i ne sme se direktno ubrizgati.

Za primenu putem infuzije, Endoxan se rekonstituiše sterilnom vodom ili fiziološkim rastvorom i doda u preporučeni rastvor za infuziju.

Pre primene, proveriti da li ima vidljivih čestica ili promene u boji leka, uvek kada rastvor i pakovanje to omogućavaju. Pre intravenske primene, prašak mora da bude u potpunosti rastvoren.

Uputstvo za pripremu i upotrebu rastvora

Za pripremu 2% izotoničnog rastvora suvoj supstanci se dodaje odgovarajuća količina fiziološkog rastvora:

Endoxan bočica 100 mg 200 mg 500 mg 1 g
Rastvarač 5 mL 10 mL 25 mL 50 mL

Prašak se dobro rastvara ako se bočica snažno promućka posle dodavanja rastvarača. Ukoliko se ne rastvori u potpunosti, treba sačekati nekoliko minuta.

Za kratkotrajnu intravensku infuziju, lek Endoxan treba razblažiti sa Ringerovim rastvorom, fiziološkim ili rastvorom glukoze do zapremine od 500 mL.

Kontraindikacije

Endoxan je kontraindikovan kod pacijenata sa:

  • poznatom preosetljivošću na ciklofosfamid, njegove metabolite ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

  • teškim ostećenjem funkcije koštane srži (mijelosupresija, posebno pacijenti koji su prethodno lečeni hemioterapijom i/ili radioterapijom);

  • zapaljenje mokraćne bešike (cistitis);

  • opstrukcijom protoka urina;

  • aktivnom infekcijom.

    Za primenu tokom trudnoće i laktacije, videti odeljak 4.6.

    Opšte kontraindikacije za izvođenje alogene transplantacije koštane srži, kao što je gornja uzrasna granica od 50 do 60 godina, kontaminacija koštane srži sa metastazom malignih (epitelnih) tumora, kao i nedostatak identiteta HLA sistema namenjenog donora u slučajevima hronične mijeloidne leukemije moraju biti pažljivo procenjene pre početka terapije sa lekom Endoxan.

Posebna upozorenja

Faktori rizika za toksičnost ciklofosfamida i njegove kasne sekvele koje su opisane ovde i u drugim odeljcima mogu predstavljati kontraindikacije, ako se lek Endoxan ne koristi u terapiji životno ugrožavajućih stanja. U takvim situacijama treba individualno proceniti rizik u odnosu na očekivanu korist.

Kao i sve citostatike, kao opšte pravilo, Endoxan treba koristiti sa oprezom kod slabih i starijih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili terapiju zračenja. Pacijenti sa oslabljenim imunitetom, šećernom bolešću, hroničnim oboljenjem jetre ili bubrega i već postojećim srčanim oboljenjem takođe se moraju pažljivo pratiti. Kod pacijenata sa dijabetesom, metabolizam glukoze treba pažljivo pratiti tokom terapije ciklofosfamidom.

Oprez je potreban prilikom lečenja pacijenata sa akutnom porfirijom zbog porfirogenog dejstva ciklofosfamida.

UPOZORENJA

Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije

  • Lečenje ciklofosfamidom može izazvati mijelosupresiju i značajnu supresiju imunološkog odgovora.

  • Mijelosupresija indukovana ciklofosfamidom može dovesti do pojave leukopenije, neutropenije, trombocitopenije (povezane sa povećanim rizikom od krvarenja) i anemije.

  • Teška imunosupresija dovodi do ozbiljnih, ponekad fatalnih infekcija. Takođe su prijavljeni sepsa i septički šok. Infekcije prijavljene kod primene ciklofosfamida uključuju pneumoniju, kao i druge bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitarne infekcije.

  • Latentne infekcije se mogu ponovo aktivirati. Prijavljeni su slučajevi reaktivacije raznih bakterijskih, gljivičnih, virusnih, protozoalnih i parazitskih infekcija.

  • Infekcije se moraju adekvatno lečiti.

    • Antimikrobna profilaksa može biti indikovana u određenim slučajevima neutropenije od strane nadležnog lekara.

    • U slučaju neutropenijske groznice moraju se primeniti antibiotici i/ili antimikotici.

    • U principu, sa povećanjem doze ciklofosfamida, broj krvnih ćelija u perifernoj krvi i broj trombocita mogu se smanjiti mnogo brže, a vreme oporavka se može produžiti.

    • Najmanji broj leukocita i trombocita (nadir) obično nastaje u prvoj i drugoj nedelji terapije. Koštana srž se oporavlja relativno brzo, a koncentracija krvnih ćelija u perifernoj krvi se normalizuje, po pravilu nakon približno 20 dana.

    • Tešku mijelosupresiju treba očekivati naročito kod pacijenata koji su prethodno i/ili istovremeno dobijali hemioterapiju i/ili terapiju zračenjem.

    • Detaljno praćenje hematoloških parametara je potrebno za sve pacijente tokom terapije.

      • Broj leukocita mora se redovno proveriti pre svake doze i redovno tokom terapije (u intervalima od 5 do 7 dana na početku lečenja i svaka 2 dana ukoliko njihov broj padne ispod 3000 ćelija/mikrolitru (ćelije/mm³). Za dugotrajno lečenje, praćenje je dovoljno u intervalima od oko 14 dana.

      • Broj trombocita i vrednost hemoglobina treba održavati pre svake doze i u adekvatnim intervalima nakon doziranja.

        Urinarni trakt i bubrežna toksičnost

    • Prilikom terapije ciklofosfamidom, prijavljeni su slučajevi hemoragijskog cistitisa, pijelitisa, ureteritisa i hematurije. Ulceracije mokraćne bešike/nekroze, fibroze/kontrakture i sekundarni maligniteti se mogu razviti.

    • Urotoksičnost može biti razlog za prekid terapije.

    • Cistektomija može biti neophodna zbog pojave fibroze, krvarenja i sekundarnih tumora.

    • Prijavljeni su slučajevi urotoksičnosti sa smrtnim ishodom.

    • Urotoksičnost se može javiti pri kratkotrajnoj i dugotrajnoj primeni ciklofosfamida. Hemoragijski cistitis je prijavljen nakon primene pojedinačne doze.

    • Prethodna ili istovremena primena zračne terapije ili primena busulfana može da poveća rizik za nastanak hemoragijskog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom.

    • U početku cistitis je nebakterijski. Kasnije, može uslediti sekundarna bakterijska kolonizacija.

    • Pre početka primene treba isključiti ili korigovati bilo koju opstrukciju urinarnog trakta (videti odeljak 4.3).

    • U sedimentu urina treba redovno kontrolisati prisustvo eritrocita i ostalih znakova uro/nefrotoksičnosti.

    • Adekvatna terapija mesnom i/ili jakom hidratacijom za forsiranu diurezu može značajno smanjiti učestalost ili težinu toksičnog uticaja na mokraćnu bešiku. Važno je da se pacijentu obezbedi pražnjenje bešike u redovnim intervalima.

    • Hematurija se sanira nekoliko dana nakon prestanka primene terapije ciklofosfamidom, ali može i da se zadrži i nakon toga. Ukoliko se tokom terapije razvije cistitis sa mikro ili makrohematurijom, terapiju treba prekinuti dok se stanje ne normalizuje.

    • Ciklofosfamid je takođe povezan sa nefrotoksičnošću, uključujući i bubrežnu tubularnu nekrozu.

    • Hiponatremija udružena sa povećanjem ukupne količine telesne tečnosti, akutnom intoksikacijom vodom i sindromom sličnim sindromu neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate ADH secretion, SIADH) prijavljeni su pri primeni ciklofosfamida. Prijavljeni su i smrtni ishodi.

      Kardiotoksičnost: primena kod pacijenata sa srčanom bolešću

    • Miokarditis i mioperikarditis, koji mogu biti praćeni perikardijalnim izlivom i kardijalnom tamponadom prijavljeni su pri primeni ciklofosfamida i mogu dovesti do teške, ponekad fatalne kongestivne srčane insuficijencije.

    • Histopatološki nalaz je pokazao primarno hemoragijski miokarditis. Sekundarno se uz hemoragijski miokarditis i nekrozu miokarda pojavio hemoperikard.

    • Akutna kardiotoksičnost je prijavljena pri primeni pojedinačne doze ciklofosfamida manje od 20 mg/kg.

    • Pri primeni ciklofosfamida mogu se javiti supraventrikularne aritmije (uključujući atrijalnu fibrilaciju i flater), kao i ventrikularne aritmije (uključujući izrazito produženje QT intervala povezano sa ventrikularnom tahiaritmijom) i prijavljene su kod pacijenata koji ili jesu ili nisu imali druge znakove kardiotoksičnosti.

    • Rizik od pojave kardiotoksičnosti može biti povećan pri primeni velikih doza ciklofosfamida, kod pacijenata starije životne dobi i kod pacijenata koji su prethodno zračeni u području srca i/ili istovremeno ili prethodno lečeni drugim kardiotoksičnim lekovima (videti odeljak 4.5).

    • Poseban oprez pri primeni ciklofosfamida je potreban kod pacijenata sa faktorima rizika za kardiotoksičnost i kod pacijenata sa već postojećim srčanim oboljenjem.

      Pulmonalna toksičnost

    • Pneumonitis i pulmonalna fibroza su se javljale tokom i nakon terapije ciklofosfamidom. Takođe su prijavljene pulmonalna venookluzivna bolest i drugi oblici pulmonalne toksičnosti. Pulmonalna toksičnost koja je vodila do respiratorne insuficijencije je takođe bila prijavljena.

    • Učestalost plućne toksičnosti povezane sa primenom ciklofosfamida je niska, ali je prognoza kod tih pacijenata loša.

    • Kasni početak pneumonitisa (više od 6 meseci nakon početka terapije ciklofosfamidom) može da bude povezan sa izrazito visokim mortalitetom. Pneumonitis se može razviti i nekoliko godina nakon terapije ciklofosfamidom.

    • Akutna pulmonalna toksičnost je prijavljena nakon pojedinačne doze ciklofosfamida.

      Sekundarni malignitet

    • Kao i kod svih citotoksičnih terapija, primena ciklofosfamida podrazumeva rizik pojave sekundarnih tumora i njihovih prekursora, kao krajnje posledice.

    • Postoji povećani rizik od karcinoma urinarnog trakta i mijelodisplastičnih promena, koje u nekim slučajevima vode do akutne leukemije. Drugi maligni tumori koji su prijavljeni nakon primene ciklofosfamida ili protokola koji uključuje ciklofosfamid uključuju limfom, karcinom štitaste žlezde i sarkome.

    • U nekim slučajevima sekundarni malignitet može da se razvije nakon više godina od prestanka terapije ciklofosfamidom. Malignitet je takođe prijavljen i nakon izloženosti uterusa.

    • Rizik od pojave karcinoma mokraćne bešike može se znatno smanjiti prevencijom hemoragijskog cistitisa.

      Venookluzivna bolest jetre

    • Venookluzivna bolest jetre (engl. veno-occlusive liver disease, VOD) je prijavljena kod pacijenata koji su primali ciklofosfamid.

    • Citoreduktivna terapija u pripremi za transplantaciju koštane srži se sastoji od ciklofosfamida u kombinaciji sa zračenjem celog tela, busulfanom ili drugim lekovima (videti odeljak 4.5) pokazala se kao glavni faktor rizika od razvoja VOD.

    • Nakon citoreduktivne terapije, klinički sindrom se obično razvija 1 do 2 nedelje nakon transplantacije i odlikuje se naglim porastom telesne mase, bolnom hepatomegalijom, ascitesom i hiperbilirubinemijom/žuticom.

    • Međutim, VOD je takođe prijavljen kod pacijenata koji su duži vremenski period lečeni malim dozama imunosupresiva i ciklofosfamida.

    • Kao komplikacija VOD-a mogu se razviti hepatorenalni sindrom i insuficijencija više organa. Postoje izveštaji o VOD-u povezanom sa lečenjem ciklofosfamidom sa smrtnim ishodom.

    • Faktori rizika za razvoj VOD-a kod pacijenata lečenih sa velikim dozama citoreduktivne terapije su:

      • postojeći poremećaji funkcije jetre,

      • prethodna terapija zračenjem abdomena i

      • nizak broj bodova procene sposobnosti.

        Genotoksičnost

    • Ciklofosfamid je genotoksičan i mutagen, kako na somatske tako i na muške i ženske germinativne ćelije.

    • Zbog toga, žene ne treba da zatrudne, a muškarci ne treba da ostvaruju potomstvo tokom terapije sa ciklofosfamidom.

    • Dodatno muškarci ne treba da ostvaruju potomstvo 6 meseci nakon završetka terapije.

    • Podaci ispitivanja na životinjama pokazuju da izlaganje jajnih ćelija tokom folikularnog razvoja može da dovede do smanjenja stope implantacije i održavanja trudnoće, a povećan je rizik za malformacije ploda. Ovaj efekat treba razmotriti posle prekida terapije ciklofosfamidom i ako se nakon završetka terapije ciklofosfamidom planira veštačka oplodnja ili trudnoća.

    • Tačna dužina folikularnog razvoja kod ljudi nije poznata, ali može biti duža od 12 meseci.

    • Seksualno aktivne žene i muškarci treba da koriste efektivne metode kontracepcije tokom terapije (videti odeljak 4.6).

      Dejstva na plodnost

    • Ciklofosfamid remeti oogenezu i spermatogenezu. To može izazvati sterilitet kod oba pola.

    • Razvoj steriliteta izgleda da zavisi od doze ciklofosfamida, trajanja terapije, kao i funkcije gonada za vreme terapije.

    • Sterilnost indukovana ciklofosfamidom može biti ireverzibilna kod nekih pacijenata.

      Žene

    • U značajnom procentu kod žena koje su lečene ciklofosfamidom razvija se amenoreja, prolazna ili trajna i povezana je sa smanjenom sekrecijom estrogena i povećanom sekrecijom gonadotropina.

    • Posebno kod žena starije životne dobi, amenoreja može biti trajna.

    • Može se javiti čak i oligomenoreja povezana sa terapijom ciklofosfamidom.

    • Ženska deca lečena ciklofosfamidom tokom prepuberteta mogu da razviju sekundarne polne karakteristike normalno i imaju redovni menstrualni ciklus.

    • Devojke koje su primile terapiju ciklofosfamidom tokom prepubertetske dobi, kasnije su mogle da zatrudne.

    • Povećan rizik za razvoj prevremene menopauze (prestanak menstruacija pre uzrasta od 40 godina) uočen je kod žena lečenih ciklofosfamidom kod kojih postoji funkcija jajnika nakon završetka lečenja.

      Muškarci

    • Muškarci koji su lečeni ciklofosfamidom, savetovani su da mogu da se konsultuju o zamrzavanju sperme pre početka terapije.

    • Muškarci lečeni ciklofosfamidom mogu da razviju oligospermiju ili azoospermiju koja se obično povezuje sa povećanim vrednostima gonadotropina uz normalno lučenje testosterona.

    • Seksualne funkcije i libido su generalno nepromenjeni kod ovih pacijenata.

    • Kod dečaka koji su primili terapiju ciklofosfamidom, sekundarne seksualne karakteristike mogu se razviti normalno tokom prepuberteta, ali može biti prisutna oligospermija ili azoospermija.

    • Može se javiti određeni stepen atrofije testisa.

    • Azoospermija indukovana ciklofosfamidom može biti reverzibilna kod nekih pacijenata iako se reverzibilnost ne mora javiti i nekoliko godina nakon prestanka terapije.

    • Muškarci sa privremenim, ciklofosfamid uzrokovanim, sterilitetom kasnije mogu začeti dete.

      Anafilaktičke reakcije, unakrsna-osetljivost sa drugim alkilirajućim agensima

      Prijavljene su anafilaktičke reakcije uključujući i one sa smrtnim ishodom, a povezane sa primenom ciklofosfamida. Javljala se i unakrsna osetljivost sa drugim alkilirajućim agensima.

      Poremećaj zarastanja rana

      Primena ciklofosfamida može uticati na normalno zarastanje rana. MERE OPREZA

      Alopecija
    • Prijavljena je alopecija i može se povećati sa povećanjem doze.

    • Alopecija može napredovati do ćelavosti.‌

    • Kosa može ponovo da poraste nakon prestanka terapije ili čak tokom kontinuirane terapije, ali se može razlikovati u strukturi ili boji.

      Mučnina i povraćanje‌
    • Primena ciklofosfamida može izazvati mučninu i povraćanje.

    • Treba razmotriti važeće smernice o upotrebi antiemetika za prevenciju i ublažavanje mučnine i povraćanja.

    • Konzumiranje alkohola može da poveća povraćanje i mučninu uzrokovanu ciklofosfamidom.

      Stomatitis
    • Primena ciklofosfamida može prouzrokovati stomatitis (oralni mukozitis).

    • Treba razmotriti važeće smernice o merama za sprečavanje i ublažavanje stomatitisa.

      Paravenska primena
    • Citostatsko dejstvo ciklofosfamida se javlja nakon njegovog aktiviranja, koje se odvija uglavnom u jetri. Zbog toga je rizik od povrede tkiva pri slučajnoj paravenskoj primeni nizak.

    • U slučaju slučajne paravenske primene ciklofosfamida, infuziju treba odmah prekinuti, a ekstravaskularni rastvor ciklofosfamida treba aspirirati putem kanile sa mesta primene i mogu se preduzeti i druge potrebne mere.

    Primena kod pacijenata nakon adrenalektomije

    Kod pacijenata sa adrenalnom insuficijencijom, može biti potrebno povećanje supstitucione doze kortikosteroida, kada su izloženi stresu zbog toksičnosti uzrokovanom ciklofosfamidom ili drugim citostaticima.

    Doza ciklofosfamida mora biti smanjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (videti odeljak 4.2).

    Primena ciklofosfamida pre transplantacije koštane srži mora se sprovoditi samo u hematološko-onkološkim ustanovama koje imaju odgovarajuće stručnjake i opremu za obavljanje alogene transplantacije koštane srži.

Interakcije

Planirana istovremena ili sekvencijalna primena drugih lekova ili terapija, koji mogu povećati verovatnoću ili težinu toksičnih dejstava (s obzirom na farmakodinamske ili farmakokinetičke interakcije) zahteva pažljivu individualnu procenu odnosa očekivane koristi i rizika. Pacijenti koji primaju takve kombinacije moraju se pažljivo pratiti na pojavu znakova toksičnosti radi pravovremene intervencije. Pacijente koji se leče ciklofosfamidom i lekovima koji smanjuju njegovu aktivnost treba pratiti zbog potencijalnog smanjenja terapijske efikasnosti i potrebe za prilagođavanjem doze. Uopšteno, kod pacijenata treba pratiti povećanje/smanjenje terapijske efikasnosti i/ili povećanje učestalosti i težine neželjenih reakcija lekova koji stupaju u interakciju.Može biti potrebno prilagođavanje doze.

Interakcije sa negativnim dejstvom na farmakokinetička svojstva ciklofosfamida i njegovih metabolita

Smanjena aktivacija ciklofosfamida može smanjiti efikasnost terapije ciklofosfamidom. Supstance koje smanjuju aktivaciju ciklofosfamida i stoga smanjuju efikasnost terapije ciklofosfamidom uključuju:

  • aprepitant;

  • bupropion;

  • busulfan: dodatno, pored toga što smanjuje aktivaciju ciklofosfamida, prijavljeno je i smanjenje klirensa ciklofosfamida i produžetak poluvremena eliminacije kod pacijenata koji primaju velike doze ciklofosfamida manje od 24 sata nakon primene velikih doza busulfana;

  • hloramfenikol;

  • ciprofloksacin: pored smanjene aktivacije ciklofosfamida (kada se koristi tokom pripreme za transplantaciju koštane srži), dodatno je prijavljen relaps osnovne bolesti kada se ciprofloksacin koristi pre terapije ciklofosfamidom;

  • flukonazol;

  • itrakonazol;

  • prasugrel;

  • sulfonamidi;

  • tiotepa: značajna inhibicija bioaktivacije ciklofosfamida tiotepom kod hemioterapije velikim dozama prijavljena je kada je tiotepa primenjivana jedan sat pre ciklofosfamida.

    Povišena koncentracija citotoksičnih metabolita što posledično dovodi do povećanja učestalosti i težine neželjenih reakcija može nastati prilikom primene sledećih lekova:

  • alopurinol;

  • hloralhidrat;

  • cimetidin;

  • disulfiram;

  • gliceraldehid;

  • Induktori humanih hepatičnih i ekstrahepatičnih mikrozomalnih enzima (npr. citohrom P450 enzimi) mogu povećati koncentraciju citotoksičnih metabolita: potencijal indukcije hepatičnih i ekstrahepatičnih mikrozomalnih enzima se mora uzeti u obzir u slučajevima prethodne ili istovremene primene lekova za koje se zna da indukuju povećanu aktivnost tih enzima kao što su rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, kantarion i kortikosteroidi;

  • inhibitori proteaze: istovremena primena inhibitora proteaze može povećati koncentraciju citotoksičnih metabolita. Utvrđeno je da su režimi koji uključuju korišćenje inhibitora proteaze povezani sa većom incidencom infekcija i pojavom neutropenije kod pacijenata koji su primali ciklofosfamid, doksorubicin i etopozid (CDE) nego kod onih koji su primali terapiju baziranu na nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NNRTI).

Ondansetron

Prijavljene su farmakokinetičke interakcije između ondansetrona i velikih doza ciklofosfamida, a kao rezultat nastaje smanjenje PIK-a ciklofosfamida.

Farmakodinamske interakcije i interakcije nepoznatog mehanizma koje utiču na primenu ciklofosfamida

Kombinovana ili sekvencijalna pimena ciklofosfamida i drugih lekova sa sličnom toksičnošću može izazvati kombinovanje (pojačanje) toksičnih dejstava.

  • Povećana hematotoksičnost i/ili imunosupresija mogu nastati kada se ciklofosfamid kombinuje sa, na primer:

    • ACE inhibitorima: ACE inhibitori mogu da izazovu leukopeniju;

    • natalizumabom;

    • paklitakselom: povećana hematotoksičnost je prijavljena kada se ciklofosfamid primeni nakon infuzije paklitaksela;

    • tiazidnim diureticima;

    • zidovudinom.

  • Povećana kardiotoksičnost može biti posledica istovremene primene ciklofosfamida sa, npr. sledećim lekovima:

    • antraciklinima;

    • citarabinom;

    • pentostatinom;

    • radioterapijom srčane regije;

    • trastuzumabom.

  • Povećana pulmonalna toksičnost može biti posledica kombinovane primene ciklofosfamida sa, na primer:

    • amjodaronom;

    • G-CSF, GM-CSF (engl. granulocyte colony-stimulating factor/faktor stimulacije kolonije granulocita, engl. granulocyte macrophage colony-stimulating factor/faktor stimulacije granulocitne makrofagne kolonije): izveštaji sugerišu na veći rizik od pulmonalne toksičnosti kod pacijenata lečenih citotoksičnom hemioterapijom koja uključuje ciklofosfamid i G-CSF ili GM-CSF.

  • Povećana nefrotoksičnost može nastati kao posledica kombinovanja ciklofosfamida i na primer:

    • amfotericina B;

    • indometacina: akutna intoksikacija vodom je prijavljena kod istovremene primene indometacina.

  • Povećanje ostalih toksičnosti:

    • azatioprin: povećan rizik od hepatotoksičnosti (nekroza jetre);

    • busulfan: prijavljena je povećana incidenca venookluzivne bolesti jetre i mukozitisa;

    • inhibitori proteaze: povećana incidenca mukozitisa;

    • alopurinol i hidrohlortiazid: pojačano mijelosupresivno dejstvo.

      Ostale interakcije
  • Alkohol

    Smanjena antitumorska aktivnost je primećena kod životinja sa tumorom koje su istovremeno dobijale etanol (alkohol) i male doze ciklofosfamida oralno. Kod nekih pacijenata, alkohol može pojačati ciklofosfamidom indukovanu mučninu i povraćanje.

  • Etanercept

    Kod pacijenata sa Wegener-ovom granulomatozom, dodavanje etanercepta standardnoj terapiji sa ciklofosfamidom bilo je povezano sa većom incidencom nekutanih solidnih maligniteta.

  • Metronidazol

    Akutna encefalopatija je prijavljena kod pacijenata na terapiji ciklofosfamidom i metronidazolom. Uzročna povezanost je nejasna. Sprovedena ispitivanja na životinjama pokazala su da je kombinacija ciklofosfamida sa metronidazolom povećavala toksičnost ciklofosfamida.

  • Tamoksifen

    Istovremena primena tamoksifena i hemioterapije može da poveća rizik za tromboembolijske komplikacije. Interakcije koje utiču na farmakokinetiku i/ili dejstva drugih lekova

  • Bupropion

    Metabolizam ciklofosfamida može preko CYP2B6 da inhibira metabolizam bupropiona. Aktivacija bupropiona može biti smanjena, imajući za posledicu smanjenje efikasnosti.

  • Kumarini

    Prijavljeno je i povećanje (povećanje rizika od krvarenja) i smanjenje (smanjeno antikoagulantno dejstvo) dejstva varfarina kod pacijenata koji su primali istovremeno varfarin i ciklofosfamid.

  • Ciklosporin

    Niže koncentracije ciklosporina u serumu su zabeležene kod pacijenata koji primaju kombinaciju ciklofosfamida i ciklosporina nego kod pacijenata koji primaju samo ciklosporin. Ova interakcija može imati za posledicu povećanje incidence reakcije organizma na graft (engl. graft versus host disease, GVHD).

  • Depolarizujući mišićni relaksansi

    Primena ciklofosfamida izaziva značajnu i trajnu inhibiciju aktivnosti holinesteraze. Ovo može produžiti neuromišićni blok proizveden sukcinilholinom. Produžena apnea može se javiti prilikom istovremene primene sa depolarizujućim mišićnim relaksansima (npr. sukcinilholin). Ako je pacijent bio lečen sa ciklofosfamidom unutar 10 dana pre planirane primene opšte anestezije, treba upozoriti anesteziologa.

  • Digoksin, beta-acetildigoksin

Prijavljeno je da citotoksična terapija narušava intestinalnu resorpciju tableta digoksina i beta- acetildigoksina, imajući za posledicu smanjenje njihove terapijske efikasnosti.

  • Vakcine

    Može se očekivati da imunosupresivna dejstva ciklofosfamida smanje odgovor na vakcinaciju. Primena živih vakcina može dovesti do infekcije povezane sa vakcinom.

  • Sulfonilurea

    Ako je istovremena primena, može se povećati dejstvo sulfoniluree kojim se smanjuje koncentracija glukoze u krvi.

  • Verapamil

Prijavljeno je da citotoksična terapija narušava intestinalnu resorpiju oralno primenjenog verapamila, što može smanjiti terapijsko dejstvo verapamila.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Terapija ciklofosfamidom može imati genotoksično dejstvo na žene. Zbog toga, ciklofosfamid ne treba koristiti tokom trudnoće.

U slučaju vitalne indikacije tokom prvog trimestra trudnoće medicinski savet oko potencijalne štetnosti za fetus i abortusa je apsolutno neophodna.

Nakon prvog trimestra trudnoće, ako se terapija ne može prekinuti a pacijentkinja želi da nastavi trudnoću, hemioterapiju treba nastaviti uz pružanje informacije pacijentkinji o mogućem, ali malom riziku za abnormalnost fetusa.

Žene ne treba da zatrudne tokom i 6 meseci nakon terapije ciklofosfamidom. Ako to ipak žele, neophodna je konsultacija sa genetičarem.

Dojenje

Kako se ciklofosfamid izlučuje u majčino mleko, dojenje nije dozvoljeno tokom terapije ovim lekom.

Plodnost

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu treba da preduzmu odgovarajuće mere kontracepcije u toku terapije i nakon najmanje 6 meseci.

Za informacije o mutagenosti i uticaju na plodnost, videti odeljak 4.4.

Upravljanje vozilom

Zbog mogućíh neželjenih dejstava, kao što su: mučnina i povraćanje, sa posledičnim problemima u insuficijenciji cirkulacije, lekar treba da odluči pojedinačno za svakog pacijenta lečenog lekom Endoxan, da li je u stanju da upravlja vozilima i da rukuje mašinama.

Ovo se posebno odnosi na primenu sa alkoholom.

Neželjena dejstva

Sledeće neželjene reakcije su zasnovane na podacima nakon stavljanja leka u promet. One su navedene u tabeli prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i prema učestalosti.

Učestalost neželjenih dejstava je definisana prema sledećoj konvenciji:

Veoma česta:

(≥ 1/10)

Česta:

(≥ 1/100 do < 1/10)

Povremena: (≥ 1/1000 do < 1/100) Retka: (≥ 1/10000 do < 1/1000)
Veoma retka: (< 1/10000)
Nepoznata: nepoznata (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)
Neželjene reakcije na lek
Klasa sistema organa Neželjena dejstva Učestalost
Infekcije i infestacije Infekcije1 Pneumonije2 Sepsa1 Septični šok Česta Povremena Povremena Veoma retka
Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) Sekundarni tumori4 Akutna leukemija3 Mijelodisplastični sindrom Karcinom mokraćne bešike Karcinom uretera Sindrom lize tumora Limfomi Progresija osnovnih malignih bolesti Sarkomi Karcinom bubrežnih ćelija Karcinom prelaznog epitela bubrežne karlice Karcinom štitaste žlezde Karcinogena dejstva na potomstvo Retka Retka Retka Retka Retka Veoma retka Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata
Poremećaji krvi i limfnog sistema Mijelosupresija Leukocitopenija Neutropenija Trombocitopenija Agranulocitoza Anemija Pancitopenija Smanjene vrednosti hemoglobina Febrilna neutropenija Neutropenijska groznica Diseminovana intravaskularna koagulacija Hemolitički uremijski sindrom Granulocitopenija Limfopenija Veoma česta Veoma česta Veoma česta Veoma česta Veoma česta Veoma česta Veoma česta Veoma česta Česta Česta Veoma retka Veoma retka Nepoznata Nepoznata
Poremećaji imunskog Imunosupresija Veoma česta
sistema Reakcije preosetljivosti Povremena
Anafilaktički šok Veoma retka
Anafilaktička/anafilaktoidna reakcija2 Veoma retka
Endokrini poremećaji Sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH) Intoksikacija vodom Veoma retka Nepoznata
Poremećaji metabolizma i ishrane Anoreksija Dehidratacija Hiponatremija Retencija tečnosti Promene koncentracija šećera u krvi (povećanje ili smanjenje) Česta Retka Veoma retka Veoma retka Nepoznata
Psihijatrijski poremećaji Stanje konfuzije Veoma retka
Poremećaji nervnog sistema Periferna neuropatija Polineuropatija Neuralgija Vrtoglavica Konvulzije Encefalopatija Parestezija Promene čula ukusa Neurotoksičnost Disgeuzija Hipogeuzija Hepatična encefalopatija Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije Mijelopatija Dizestezija Hipoestezija Tremor Parosmija Povremena Povremena Povremena Retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata
Poremećaji oka Zamućen vid Poremećaji vida Konjunktivitis Edem oka Pojačana lakrimacija Retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Nepoznata
Poremećaji uha i labirinta Gluvoća Tinitus Povremena Nepoznata
Kardiološki poremećaji Kardiomiopatija Miokarditis Srčana insuficijencija (uključujući izolovane slučajeve sa smrtnim ishodom) Tahikardija Aritmija Ventrikularna aritmija (uključujući ventrikularnu tahikardiju i ventrikularnu fibrilaciju) Supraventrikularna aritmija Atrijalna fibrilacija Srčani zastoj Infarkt miokarda Perikarditis Kardiogeni šok Perikardijalni izliv/kardijalna tamponada Miokardijalno krvarenje Povremena Povremena Povremena Povremena Retka Retka Retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Nepoznata Nepoznata Nepoznata
Insuficijencija levog srca Bradikardija Kardijalne aritmije Produženi QT interval na elektrokardiogramu Smanjenje ejekcione frakcije Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata
Vaskularni poremećaji Napadi vrućine Snižen krvni pritisak Tromboembolija Hipertenzija Hipotenzija Plućna embolija Venska tromboza Vaskulitis Periferna ishemija Povremena Povremena Veoma retka Veoma retka Veoma retka Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata
Respiratorni, torakalni medijastinalni poremećaji Pneumonitis4 Akutni respiratorni sindrom Hronična intersticijalna plućna fibroza Plućni edem Plućna hipertenzija Bronhospazam Dispnea Hipoksija Kašalj Nedefinisani funkcionalni poremećaji pluća Nazalna kongestija Nelagodnost u nosu Orofaringealni bol Rinoreja Kijanje Plućna venookluzivna bolest Obliterativni bronhiolitis Pneumonija u organizaciji Alergijski alveolitis Pleuralni izliv Retka Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata
Gastrointestinalni poremećaji Stomatitis Dijareja Povraćanje Konstipacija Mučnina Hemoragijski enterokolitis Akutni pankreatitis Ascites Ulceracije sluzokože Gastrointestinalna krvarenja Abdominalni bol Zapaljenje parotidne žlezde Kolitis Enteritis Apendicitis Česta Česta Česta Česta Česta Veoma retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata
Hepatobilijarni poremećaji Poremećaj funkcije jetre Venookluzivna bolest jetre4 Povećanje vrednosti bilirubina u krvi Povećanje vrednosti enzima jetre (AST, ALT, gama GT, alkalna fosfataza) Aktivacija virusnog hepatitisa Hepatomegalija Žutica Hepatitis Holestatski hepatitis Citolitički hepatitis Holestaza Hepatična encefalopatija Hepatotoksičnost sa insuficijencijom jetre Česta Retka Retka Retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata
Poremećaji kože potkožnog tkiva i Alopecija Egzantem Dermatitis Obezbojenje dlanova, noktiju i tabana Stevens Johnson-ov sindrom Toksična epidermalna nekroliza Multiformni eritem Povrede kože zračenjem Opekotine izazvane zračenjem Pruritus (uključujući i zapaljenjski svrab) Crvenilo kože Toksični osip Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije Urtikarija Plikovi Crvenilo kože Oticanje lica Hiperhidroza Veoma česta Retka Retka Retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata
Poremećaji mišićno- Rabdomioliza Nepoznata
koštanog sistema i Sklerodermija Nepoznata
vezivnog tkiva Grčevi mišića Nepoznata
Mialgija Nepoznata
Artralgija Nepoznata
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Cistitis Mikrohematurija Hemoragijski cistitis (uključujući izolovane slučajeve sa smrtnim ishodom) Makrohematurija Suburotelijalno krvarenje Edem zida mokraćne bešike Intersticijalno zapaljenje sa fibrozom i sklerozom mokraćne bešike Bubrežna insuficijencija Povećane vrednosti kreatinina u krvi Tubularna nekroza Poremećaji na nivou bubrežnih tubula Toksična nefropatija Hemoragijski ureteritis Ulcerativni cistitis Veoma česta Veoma česta Česta Česta Veoma retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata
Kontraktura mokraćne bešike Nefrogeni dijabetes insipidus Atipične epitelne ćelije mokraćne bešike Povećane vrednosti uree u krvi Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata
Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja Prevremeni porođaj Nepoznata
Poremećaji Poremećaj spermatogeneze Česta
reproduktivnog sistema i Poremećaj ovulacije Povremena
dojki Amenoreja5 Retka
Azoospermija5 Retka
Oligospermija5 Retka
Neplodnost Nepoznata
Insuficijencija jajnika Nepoznata
Osećaji neprijatnosti tokom ovulacije Nepoznata
Oligomenoreja Nepoznata
Atrofija testisa Nepoznata
Smanjene vrednosti estrogena u krvi Nepoznata
Povećane vrednosti gonadotropina u krvi Nepoznata
Kongenitalni, familijarni Intrauterina smrt fetusa Nepoznata
i genetski poremećaji Fetalna malformacija Nepoznata
Retardacija rasta fetusa Nepoznata
Fetalna toksičnost (uključujući Nepoznata
mijelosupresiju/gastroenteritis)
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Groznica Jeza Astenija Zamor Osećaj slabosti Zapaljenje sluzokože Bol u grudima Glavobolja Bol Insuficijencija više organa Flebitis Reakcije na mestu primene injekcije/infuzije (tromboza, nekroza, zapaljenje, bol, oticanje, eritem) Edem Bolest slična gripu Nestabilnost opšteg fizičkog stanja Produženo zarastanje rana Veoma česta Česta Česta Česta Česta Česta Retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Veoma retka Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata
Ispitivanja Hiperurikemija usled sindroma lize tumora Povećane vrednosti laktat-dehidrogenaze u krvi Povećane vrednosti C-reaktivnog proteina Veoma retka Nepoznata Nepoznata

1 uključujući reaktivaciju drugih latentnih bakterijskih, gljivičnih, virusnih, protozoalnih i parazitskih infekcija; uključujući virusni hepatitis, tuberkulozu, JC virus sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (uključujući smrtni ishod), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, sepsu i septički šok (uključujući smrtni ishod).

2 uključujući smrtni ishod

3 uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju i akutnu promijelocitnu leukemiju

4 tokom terapije velikim dozama: veoma često

5 trajno

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

  • Ozbiljne posledice predoziranja obuhvataju manifestaciju dozno zavisnih toksičnih dejstava kao što su mijelosupresija, urotoksičnost, kardiotoksičnost (uključujući i srčanu insuficijenciju), venookluzivnu bolest jetre i stomatitis (videti odeljak 4.4).

  • Pacijente koji su primili prekomernu dozu treba pažljivo pratiti zbog razvoja toksičnosti,a posebno hematotoksičnosti.

  • Nije poznat specifični antidot za ciklofosfamid.

  • Ciklofosfamid i njegovi metaboliti se mogu ukloniti dijalizom. Prema tome, ubrzana hemodijaliza je indikovana uvek kada dođe do pokušaja samoubistva ili slučajnog predoziranja.

  • U slučaju predoziranja, treba prvo prekinuti primenu leka Endoxan i primeniti suportivnu terapiju, uključujući odgovarajuću terapiju za prateće infekcije, mijelosupresiju ili druge vrste toksičnosti koje se mogu pojaviti, u skladu sa najnovijim smernicama.

  • Profilaksa cistitisa intravenskom primenom mesne može pomoći u sprečavanju i ublažavanju urotoksičnih dejstava prilikom predoziranja ciklofosfamidom (videti odeljak 4.4). Mesnu treba odmah primeniti posle primene prevelike doze leka Endoxan. Da biste sprečili hemoragijski cistitis, mesna se može upotrebiti u roku od 24 do 48 sati (videti Uputstvo za lek).

    Napomena:

    U slučaju primene pravilno rekonstituisanog rastvora ciklofosfamida paravenski, obično ne postoji opasnost za nekrozu tkiva jer se ona može očekivati tek posle bioaktivacije, koja se uglavnom događa u jetri. Međutim, u slučaju da se ipak javi ekstravazacija, infuziju treba odmah prekinuti, ukloniti ekstravaskularni rastvor kanilom sa mesta primene, isprati tkivo fiziološkim rastvorom i imobilisati ekstremitet.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, alkilirajući citostatici, azotni plikavci ATC šifra: L01AA01

Ciklofosfamid je citostatik iz grupe oksazofosforina. Hemijski je sličan azotnom plikavcu. Ciklofosfamid je neaktivan u in vitro i aktivira se in vivo primarno u mikrozomalnom enzimskom sistemu jetre do 4- hidroksiciklofosfamida, koji je uravnotežen sa svojim tautomerom aldoifosfamidom. Ovaj tautomer se delimično spontano, delimično enzimski dezintegriše u neaktivne i aktivne metabolite (posebno fosforamid mustard i akrolein).

Citotoksično delovanje ciklofosfamida zasniva se na interakciji njegovih alkilirajućih metabolita i DNK. Posledica alkilacije su prekidi i povezivanje između lanaca DNK i proteina DNK (engl. crosslinks). U ćelijskom ciklusu usporen je prolaz kroz G2 fazu. Citotoksičnost ciklofosfamida nije specifična za pojedinu fazu ćelijskog ciklusa, ali je specifična za samu ćelijsku deobu.

Akrolein nema antineoplastičnu aktivnost, ali je odgovoran za urotoksična neželjena dejstva. Dodatno, o imunosupresivnim dejstvima ciklofosfamida se može diskutovati.

Unakrsna rezistencija, posebno sa hemijski sličnim citostaticima, kao što je ifosfamid, kao i drugim alkilirajućim lekovima, ne može da se isključi.

Farmakokinetika

Koncentracije ciklofosfamida u krvi posle intravenske i oralne primene su bioekvivalentne.

Resorpcija

Ciklofosfamid se gotovo u potpunosti resorbuje iz digestivnog trakta. Kod ljudi, posle pojedinačne intravemske primene radioaktivno obeleženog ciklofosfamida, dolazi da naglog pada koncentracije leka i njegovih metabolita u plazmi tokom 24 sata, mada se male koncentracije u plazmi mogu naći i nakon 72 sata.

Biotransformacija

Ciklofosfamid je neaktivan u in vitro uslovima, a aktivira se u organizmu.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre biotransformacija ciklofosfamida je odložena.

U slučajevima patološkog smanjenja aktivnosti holinesteraze dolazi do povećanja poluvremena u serumu. Ciklofosfamid prolazi u cerebrospinalnu tečnost i majčino mleko. Ciklofosfamid i njegovi metaboliti prolaze kroz placentu.

Eliminacija

Srednje poluvreme eliminacije ciklofosfamida iz seruma je oko 7 sati kod odraslih, a 4 sata kod dece. Ciklofosfamid ne podleže značajnom vezivanju za proteine. Međutim nivo vezivanja za proteine plazme njegovih metabolita je približno 50%.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju putem bubrega, tako da je prilagođavanje doze neophodno kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.

Preporučuje se smanjenje doze za 50% u prisustvu glomerularne filtracije ispod 10 mL/min.

Smanjenje doze za 25% preporučuje se kada su vrednosti bilirubina u serumu između 3,1 i 5 mg/100 mL.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Nakon intravenske primene velikih doza, u okviru alogene transplantacije koštane srži, koncentracija čistog ciklofosfamida u plazmi prati linearnu kinetiku prvog reda.

Intraindividualna doza eskalacije sa faktorom od 8 ne menja farmakokinetičke parametre čistog ciklofosfamida. Manje od 15% od primenjene doze eliminiše se u nepromenjenom obliku urinom. Međutim, u poređenju sa konvencionalnom terapijom ciklofosfamidom postoji povećanje neaktivnih metabolita, što pokazuje zasićenje aktivirajućih enzimskih sistema, ali ne i faze metabolizma koja dovodi do neaktivnih metabolita.

Tokom nekoliko dana terapije velikim dozama ciklofosfamida, površina ispod krive za početne supstance koncentracija u plazmi-vreme se smanjuje, verovatno zbog autoindukcije mikrozomalne metaboličke aktivnosti.


Paralele