Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva, selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA33

Mehanizam dejstva

Vedolizumab je biološki imunosupresiv selektivan za creva. To je humanizovano monoklonsko anitelo koje se specifično vezuje na integrin alfa⁴beta⁷ koji je pretežno prisutan na T helper limfocitima u crevima. Vezivanjem za alfa⁴beta⁷ na određenim limfocitima vedolizumab inhibira adheziju tih ćelija na mukozno adresinski ćelijski adhezijski molekul-1 (MAdCAM-1), ali ne i na vaskularni ćelijski adhezijski molekul-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 je uglavnom prisutan na endotelnim ćelijama creva i igra ključnu ulogu u naseljavanju T limfocita u tkiva gastrointestinalnog trakta. Vedolizumab se ne vezuje na integrine alfa⁴beta¹ i alfa^Ebeta⁷ niti inhibira njihovu funkciju.

Integrin alfa⁴beta⁷ je izražen na izdvojenoj podgrupi memorijskih T helper limfocita koji pretežno migriraju u gastrointestinalni (GI) trakt i uzrokuju zapaljenje koje je karakteristično za ulcerozni kolitis i Kronovu bolest, oba oboljenja su hronična, zapaljenska, imunološki posredovana stanja gastrointestinalnog trakta. Vedolizumab smanjuje gastrointestinalno zapaljenje kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću. Inhibirajući interakciju alfa⁴beta⁷ s MAdCAM-1 vedolizumab sprečava transmigraciju crevnih memorijskih T helper limfocita kroz vaskularni endotel u parenhimsko tkivo kod nehumanih primata, i podstiče reverzibilno trostruko povećanje broja tih ćelija u perifernoj krvi. Mišiji prekursor vedolizumaba ublažio je zapaljenje u gastrointestinalnom traktu kod kolitičnih majmuna, vrste pinč tamarina, koji služe kao model za ulcerozni kolitis.

Kod zdravih ispitanika, pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili pacijenata sa Kronovom bolešću vedolizumab ne dovodi do povećanja nivoa neutrofila, bazofila, eozinofila, B-helper i citotoksičnih T limfocita, ukupnih memorijskih T helper limfocita, monocita ili prirodnih ćelija ubica (NK ćelije) u perifernoj krvi bez uočene leukocitoze.

Vedolizumab nije uticao na imuni odgovor i pojavu zapaljenskih procesa u centralnom nervnom sistemu kod eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa kod primata, model za multiplu sklerozu. Vedolizumab nije uticao na imunološke odgovore na provokaciju antigenom u dermisu i mišićima (videti odeljak 4.4).

Imunogenost

Tokom lečenja vedolizumabom mogu se razviti antitela na vedolizumab, od kojih je većina neutrališuća. Stvaranje anti-vedolizumab antitela povezano je sa povećanim klirensom vedolizumaba i manjim učestalostima kliničke remisije.

Farmakodinamsko dejstvo

U kliničkim ispitivanjima vedolizumaba u dozama od 2 do 10 mg/kg kod pacijenata je uočeno zasićenje receptora α⁴β⁷ veće od 95% na podgrupi cirkulišućih limfocita uključenih u imuni odgovor u crevima.

Vedolizumab nije uticao na migraciju CD4⁺ i CD8⁺ limfocita u CNS-u što se ogleda u izostanku promene u odnosu CD4⁺ /CD8⁺ u cerebrospinalnoj tečnosti pre i nakon primene vedolizumaba kod zdravih dobrovoljaca. Ovi podaci su u skladu sa ispitivanjima kod primata kod kojih nije zabeležen uticaj na imuni odgovor centralnog nervnog sistema.

Klinička efikasnost i bezbednost

Ulcerozni kolitis – vedolizumab za intravensku primenu

Efikasnost i bezbednost vedolizumaba za intravensku primenu u lečenju odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo ocena 6 do 12, endoskopski podrezultat ≥2) dokazane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u kojem su ocenjeni parametri praćenja efikasnosti leka u 6. i 52. nedelji (GEMINI I). Uključeni pacijenti nisu odgovorili na barem jednu standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagonist TNF-alfa infliksimab

(uključujući i pacijente bez odgovora na primarno lečenje). Bile su dopuštene istovremene stabilne doze oralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora.

Za procenu rezultata u 6. nedelji, 374 pacijenta su dvostruko-slepo randomizovana (3:2) za primanje vedolizumaba 300 mg ili placeba u nultoj i drugoj nedelji. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata sa kliničkim odgovorom (definisan kao smanjenje ukupne Mayo ocene za ≥3 boda i ≥30% od početnih vrednosti sa dodatnim smanjenjem podrezultata rektalnog krvarenja od ≥1 boda ili apsolutnim podrezultatom rektalnog krvarenja od ≤1 boda) u 6. nedelji. Tabela 2. prikazuje rezultate procene primarnih i sekundarnih parametara praćenja.

Tabela 2. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI I u 6. nedelji

*p<0,0001

†p≤0,001

‡p<0,05

§Klinička remisija: Ukupna Mayo ocena ≤2 boda i bez individualnog podrezultata >1 boda

¶Zalečenje sluzokože: Mayo endoskopski podrezultat ≤1 boda

Povoljni uticaj vedolizumaba na klinički odgovor, remisiju i zalečenje sluzokože uočen je i kod pacijenata koji nisu prethodno uzimali antagoniste TNF-alfa kao i kod onih sa neuspešnom prethodnom terapijom TNF- alfa antagonistima.

U ispitivanju GEMINI 1 dve kohorte pacijenata primile su vedolizumab u nultoj i drugoj nedelji: u kohorti 1 pacijenti su dvostruko-slepo randomizovani za primanje vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba, a pacijenti iz kohorte 2 su otvoreno lečeni vedolizumabom u dozi od 300 mg. Za procenu efikasnosti u 52. nedelji, 373 pacijenta iz kohorte 1 i 2 koji su lečeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor u 6. nedelji randomizovani su na dvostruko-slepi način (1:1:1) za jedan od sledećih režima počevši od 6. nedelje: vedolizumab u dozi od 300 mg svake osme nedelje, vedolizumab u dozi od 300 mg svake četvrte nedelje ili placebo svake četvrte nedelje. Počevši od 6. nedelje, od pacijenata koji su uzimali kortikosteroide i postigli klinički odgovor, tražilo se da počnu da smanjuju dozu kortikosteroida.

Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata u kliničkoj remisiji u 52. nedelji. Tabela 3 prikazuje rezultate primarnih i sekundarnih parametara praćenja.

Tabela 3. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI I u 52. nedelji

Vedolizumab i.v.

Vedolizumab

Placebo

svakih 8 nedelja

i.v.

Klinička remisija bez kortikosteroida♠ 14% 31%§ 45%†

*Grupa koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali vedolizumab u 0. i 2. nedelji pa su bili randomizovani da primaju placebo od 6. do 52. nedelje.

†p<0,0001

‡p<0,001

§p<0,05

¶Trajni klinički odgovor: klinički odgovor u nedeljama 6. i 52. #Trajna klinička remisija: klinička remisija u nedeljama 6. i 52.

♠Klinička remisija bez kortikosteroida: Pacijenti koji su na početku ispitivanja koristili oralne kortikosteroide i počevši od 6. nedelje prekinuli njihovo uzimanje i bili su u kliničkoj remisiji u 52. nedelji. Broj pacijenata bio je n=72 za placebo, n= 70 za vedolizumab svake osme nedelje i n=73 za vedolizumab svake četvrte nedelje.

Eksplorativne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim subpopulacijama. Približno jedna trećina pacijenata nije odgovorila na prethodno lečenje antagonistom TNFα. Od tih pacijenata, 37% onih koji su primali vedolizumab svakih 8 nedelja, 35% onih koji su primali vedolizumab svake 4 nedelje i 5% onih koji su primali placebo postiglo je kliničku remisiju u 52. nedelji. Kod pacijenata koji prethodno nisu odgovorili na lečenje antagonistom TNF-alfa uočeno je, u grupi koja je primala vedolizumab svakih 8 nedelja, vedolizumab svakih 4 nedelje odnosno placebo svake 4 nedelje, poboljšanje u trajnom kliničkom odgovoru (47%, 43%, 16%), zalečenju sluzokože (42%, 48%, 8%), trajnoj kliničkoj remisiji (21%, 13%, 3%) i

kliničkoj remisiji bez kortikosteroida (23%, 32%, 4%).

Pacijenti kod kojih nije postignut odgovor na lečenje u 6. nedelji nastavili su ispitivanje, pa su primali vedolizumab svake 4. nedelje. Klinički odgovor na osnovu delimične Mayo ocene postignut je u 10. i 14. nedelji kod većeg procenta pacijenata lečenih vedolizumabom (32% odnosno 39%) u odnosu na pacijente koji su primali placebo (15% odnosno 21%).

Pacijenti kod kojih nije postignut terapijski odgovor na vedolizumab primenjen na svakih 8 nedelja mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4 nedelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 25% pacijenata u 28. nedelji i 52. nedelji.

Pacijenti kod kojih je zabeležen klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba u nultoj i u drugoj nedelji, koji su potom randomizovani u grupu koja je primala placebo (od 6. do 52. nedelje) i nakon čega je došlo do izostanka odgovora na lečenje, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4 nedelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 45% pacijenata u 28. nedelji i kod 36% u 52. nedelji.

U ovom otvorenom nastavku ispitivanja, korist lečenja vedolizumabom procenjena prema delimičnoj Mayo oceni, kliničkoj remisiji i kliničkom odgovoru bila je prisutna do 196. nedelje.

Kvalitet života povezan sa zdravljem (engl., Health-related quality of life, HRQOL) procenjen je Upitnikom o inflamatornoj (zapaljenskoj) bolesti creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), instrumentom specifičnim za bolest, kao i upitnicima SF-36 i EQ-5D koji se smatraju opštom merom. Eksplorativne analize pokazuju da su u 6. i 52. nedelji prema rezultatima upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, svih podskala IBDQ (simptomi na crevima, sistemska funkcija, emocionalna funkcija i društvena funkcija) i svih podskala SF-36 uključujući i Sažetak fizičke komponente (engl. physical component summary, PCS) i Sažetak mentalne komponente (engl. mental component summary, MCS), u grupama koje su primale vedolizumab zabeležena klinički značajna poboljšanja koja su bila značajno veća u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

Ulcerozni kolitis - vedolizumab za supkutanu primenu

Efikasnost i bezbednost vedolizumaba za supkutanu primenu u lečenju odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (prema Mayo ocena od 6 do 12 sa endoskopskim podrezultatom ≥ 2)

pokazale su se u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju za procenu parametara praćenja efikasnost u 52. nedelji (VISIBLE 1). U ispitivanju VISIBLE 1, uključeni pacijenti (n = 383) nisu odgovorili na barem 1 standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagoniste TNF-alfa (uključujući i pacijente bez odgovora na primarno lečenje). Bile su dopuštene istovremene stabilne doze oralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora.

Pacijenti koji su postigli klinički odgovor na otvoreno lečenje vedolizumabom za intravensku primenu u 6. nedelji mogli su se randomizovati. Za procenu mera ishoda u 52. nedelji, 216 (56,4%) pacijenata randomizovano je i lečeno, uz dvostruko slepi dizajn ispitivanja (2:1:1), jednim od sledećih režima: vedolizumabom za supkutanu primenu u dozi od 108 mg svake 2 nedelje, vedolizumabom za intravensku primenu u dozi od 300 mg svakih 8 nedelja ili placebom.

Osnovna demografija bila je slična kod pacijenata koji su primali vedolizumab i na placebu. Mayo rezultat sa početka ispitivanja bio je između 9 i 12 (teški ulcerozni kolitis) u oko 62% i 6 do 8 (umereni ulcerozni kolitis) u oko 38% ukupne populacije iz ispitivanja.

Ispitivan primarni parametar praćenja kliničke remisije, definisan je kao ukupni Mayo rezultat ≤ 2 boda i bez pojedinačnog podrezultata > 1 bod u 52 nedelje kod pacijenata s kliničkim odgovorom u 6. nedelji početnog lečenja intravenski primenjenim vedolizumabom. Klinički odgovor definisan je kao smanjenje ukupnog Mayo rezultata za ≥ 3 boda i ≥ 30% u odnosu na početak ispitivanja, uz prateće smanjenje podrezultata za rektalno krvarenje ≥ 1 boda ili apsolutnog podrezultata za rektalno krvarenje ≤ 2 boda i bez pojedinačnog podrezultata > 1 bod.

Tabela 4 prikazuje procenjene rezultate primarnih i sekundarnih parametara praćenja.

Tabela 4. Rezultati efikasnosti u ispitivanju VISIBLE I u 52. nedelji             

Parametar praćenja

^a Placebo^b n = 56

Vedolizumab

s.c. 108 mg svake 2 nedelje

n = 106

Vedolizumab i.v.

300 mg

svakih 8 nedelja n = 54

Procena^c razlike lečenja (95% CI)

Vedolizumab s.c. u odnosu na placebo

P-vrednost

c

aParametri praćenja predstavljeni su redosledom obavljanja testiranja u fiksnom redosledu za kontrolu greške tipa 1 od 5%

bPlacebo grupa uključuje ispitanike koji su primali intravenski vedolizumab u 0. i 2. nedelji, i bili randomizovani za primanje placeba od 6. do 52. tjedna.

cProcena razlike lečenja i p-vrijednost za sve parametre praćenja zasniva se na metodi Cochrane-Mantel-Haenszel dKlinička remisija: Ukupni Mayo rezultat od ≤ 2 boda bez pojedinačnog podrezultata > 1 bod u nedelji 52. eZalečenje sluzokože: Mayo endoskopski podrezultat od ≤ 1 bod

fTrajni klinički odgovor: Klinički odgovor u 6. i 52. nedelji

gTrajna klinička remisija: Klinička remisija u 6. i 52. nedelji

hKlinička remisija bez kortikosteroida: pacijenti koji su uzimali oralne kortikosteroide na početku ispitivanja, ali su ih prestali uzimati, i bili su u kliničkoj remisiji u 52. nedelji. Broj pacijenata koji su uzimali oralne kortikosteroide na početku ispitivanja je iznosio n = 24 za placebo, n = 45 za supkutano primenjeni vedolizumab i n = 21 za intravenski primenjeni vedolizumab

NZ = nije značajno (2-strana p-vrijednost > 0,05)

Primarni i sekundarni parametri praćenja lečenja analizirani su u podgrupa pacijenata koji su imali neuspjelu prethodnu terapiju antagonistima TNF-alfa (37%; n = 804) i pacijenata koji prethodno nisu lečeni antagonistima TNF-alfa (63%; n = 136). Rezultati za pacijente iz ispitivanja lečene placebom i supkutano primenjenim vedolizumabom u ovim podgrupama prikazani su u tabeli 5.

Tabela 5. Rezultati ispitivanja VISIBLE 1 u 52. nedelji analizirani prema odgovoru na prethodno lečenje antagonistima TNF-alfa

Lečenje jednom svake 2 nedelje

a Broj pacijenata s neuspehom u prethodnom liječenju antagonistima TNF-alfa koji koriste oralne kortikosteroide na početku ispitivanja iznosio je n = 12 za placebo grupu i n = 22 za grupu pacijenata koji su supkutano primali vedolizumab

b Broj pacijenata koji prethodno nisu lečeni antagonistima TNFα i koji koriste oralne kortikosteroide na početku ispitivanja iznosio je n = 12 za placebo grupu i n = 23 za grupu pacijenata koji su supkutano primali vedolizumab

Kvalitet života povezan sa zdravljem (engl. Health related quality of life, HRQOL) procenjen je Upitnikom o zapaljenskoj bolesti creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), instrumentom specifičnim za bolest, te upitnikom EuroQol-5 Dimension (EQ-5D, uključujući EQ 5D VAS), koji je opšti instrument. Radna produktivnost procenjena je pomoću Upitnika za radnu produktivnost i smanjenje aktivnosti (engl. work productivity and activity impairment questionnaire, WPAI-UC). Pacijenti lečeni supkutano primenjenim vedolizumabom zadržali su poboljšanje u bodovima za IBDQ, EQ-5D i WPAI-UC u

52. nedelji u većoj meri nego pacijenti koji su primali placebo.

Pacijenti koji su dovršili ispitivanje VISIBLE 1 mogli su se uključiti u otvoreni nastavak ispitivanja za procenu dugoročne bezbednosti i efikasnosti lečenja vedolizumabom za supkutanu primenu kod pacijenata s ulceroznim kolitisom ili Kronovom bolešću, koje je u toku.

Pacijenti u ispitivanju VISIBLE 1 koji nisu ostvarili klinički odgovor u 6. nedelji primili su treću dozu vedolizumaba od 300 mg intravenskom infuzijom u 6. nedelji. Od pacijenata koji su primili treću dozu vedolizumaba od 300 mg intravenskom infuzijom u 6. nedelji, 79,7% (114/143) postiglo je klinički odgovor u nedelji 14. Pacijenti koji su postigli klinički odgovor u 14. nedelji bili su podobni za uključenje u otvoreni nastavak ispitivanja i supkutano primanje vedolizumaba u dozi od 108 mg svake 2 nedelje. Kliničku remisiju procenjenu prema delomičnom Mayo rezultatu (standardizirana ocena koja uključuje 3 od 4 bodovane podskale ukupnog Mayo rezultata: učestalost stolice, rektalno krvarenje i opšta procena lekara) postiglo je 39,2% (40/102) ovih pacijenata u 40. nedelji nakon prelaska na supkutanu primenu vedolizumaba u otvorenom nastavku ispitivanja.

Pacijenti randomizovani u grupu za lečenje vedolizumabom za intravensku primenu u ispitivanju VISIBLE 1 primali su vedolizumab u dozi od 300 mg intravenski u 0, 2. i 6. nedelji, te svakih 8 nedelja nakon toga, do

52. nedelje. U 52. nedelji ovi pacijenti su uključeni u otvoreni nastavak ispitivanja i supkutano primali 108 mg vedolizumaba svake 2 nedelje. Klinička remisija procenjena delimičnim Mayo rezultatom zadržala se u oko 77% pacijenata 24 nedelje nakon prevođenja na supkutanu primenu vedolizumaba u otvorenom nastavku ispitivanja.

Kronova bolest – vedolizumab za intravensku primenu

Efikasnost i bezbednost vedolizumaba za intravensku primenu u lečenju odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnom Kronovom bolešću (indeks aktivnosti Kronove bolesti [engl. Crohn’s disease index, CDAI] 220 do 450) ispitane su u dva ispitivanja (GEMINI 2 i 3). Uključeni pacijenti nisu odgovorili na barem jednu standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagoniste TNF-alfa (uključujući i pacijente bez odgovora na primarno lečenje). Bile su dopuštene istovremene stabilne doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora i antibiotika.

Ispitivanje GEMINI 2 bilo je randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje u cilju procene parametara praćenja u 6. i 52. nedelji. Pacijenti (n=368) su dvostruko slepo randomizovani (3:2) za primanje dve doze vedolizumaba od 300 mg ili placeba u nultoj i drugoj nedelji. Dva primarna parametra praćenja bila su udeo pacijenata u kliničkoj remisiji (definisan kao rezultat CDAI ≤150 bodova) u 6. nedelji i udeo pacijenata sa pojačanim kliničkim odgovorom (definisan kao smanjenje od ≥100 bodova na rezultatu CDAI u odnosu na vrednosti pre početka ispitivanja) u 6. nedelji (videti tabelu 6).

U ispitivanju GEMINI 2 dve kohorte pacijenata primile su vedolizumab u nultoj i drugoj nedelji: u kohorti 1 pacijenti su dvostruko slepo randomizovani za primanje bilo vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba, a pacijenti iz kohorte 2 su primali vedolizumab u dozi od 300 mg u ispitivanju otvorenog tipa. Za procenu efikasnosti u 52. nedelji, 461 pacijent iz kohorte 1 i 2 koji su lečeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor u 6. nedelji (definisan kao smanjenje od ≥70 bodova u rezultatu CDAI u odnosu na vrednosti pre početka ispitivanja) dvostruko slepo su randomizovani (1:1:1) u jedan od sledećih režima počevši od 6. nedelje: vedolizumab u dozi od 300 mg svakih 8 nedelja, vedolizumab u dozi od 300 mg svake 4 nedelje ili placebo svake 4 nedelje. Od pacijenata koji su uzimali kortikosteroide i u 6. nedelji su pokazivali klinički odgovor tražilo se da počnu da smanjuju dozu kortikosteroida. Primarni parametar praćenja bio je odnos pacijenata u kliničkoj remisiji u 52. nedelji (videti tabelu 7).

Ispitivanje GEMINI 3 bilo je drugo randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje za ocenu efikasnosti u 6. i 10. nedelji u podgrupi pacijenata koji su definisani kao oni koji nisu odgovorili na barem jedno standardno lečenje i na lečenje antagonistima TNF-alfa (uključujući pacijente koji nisu primarno reagovali na lečenje) kao i u ukupnoj populaciji koja je takođe uključivala pacijente koji nisu odgovorili na barem jednu standardnu terapiju i pre nisu primali terapiju antagonistima TNF-alfa. Pacijenti (n=416), među kojima približno 75% njih nije odgovorilo na terapiju antagonistima TNF-alfa, su dvostruko slepo randomizovani (1:1) za primanje ili vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba u nultoj, drugoj i šestoj nedelji. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata u kliničkoj remisiji u 6. nedelji u podgrupi pacijenata koji nisu reagovali na antagonist TNF-alfa. Kao što je navedeno u tabeli 4, iako primarni parametar praćenja nije ostvaren, eksplorativne analize pokazuju da su uočeni klinički značajni rezultati.

Tabela 6. Rezultati efikasnosti u ispitivanjima GEMINI 2 i 3 u 6. i 10. nedelji

TNF-alfa antagonistom (antagonistima)

Promena vrednosti serumskog C- reaktivnog proteina u odnosu na vrednosti pre ispitivanja do 6. nedelje, medijana (mikrograma/mL)

*p<0,05

†nije statistički značajno

‡sekundarni parametar praćenja treba gledati kao eksplorativni putem prethodno navedenog postupka statističkog testiranja

§nije statistički značajno, drugi ishodi stoga nisu statistički testirani

¶n=157 za placebo i n=158 za vedolizumab

#Održana klinička remisija: klinička remisija u 6. i 10. nedelji

^Eksplorativni parametar praćenja

Tabela 7. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI 2 u 52. nedelji

*Grupa koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali vedolizumab u nultoj i drugoj nedelji pa su randomizovani za primanje placeba od 6. do 52. nedelje.

†p<0,001

‡p<0,05

§Klinička remisija bez kortikosteroida: Pacijenti koji su na početku ispitivanja koristili oralne kortikosteroide i koji su počevši od 6. nedelje prekinuli lečenje kortikosteroidima, te su bili u kliničkoj remisiji u 52. nedelji. Brojevi pacijenata bili su n=82 za placebo, n=82 za vedolizumab svake osme nedelje i n=80 za vedolizumab svake četvrte nedelje

¶Trajna klinička remisija: Klinička remisija kod ≥80% studijskih poseta uključujući završnu posetu (nedelja 52)

Eksplorativne analize istražile su delovanje istovremene primene kortikosteroida i imunomodulatora na indukciju remisije sa vedolizumabom. Kombinovana terapija, najviše sa istovremeno primenjenim kortikosteroidima, pokazala se efikasnijom u indukciji remisije u Kronovoj bolesti od vedolizumaba samog ili sa istovremeno primenjenim imunomodulatorima, koji su pokazali manju razliku u stopi remisije u odnosu na placebo. Stopa kliničke remisije u ispitivanju GEMINI 2 u 6. nedelji iznosila je 10% (razlika u odnosu na placebo bila je 2%, 95%-tni interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI): -6, 10) kad se terapija primenjivala bez kortikosteroida u poređenju sa 20% (razlika u odnosu na placebo 14%, 95%-tni interval pouzdanosti: -1, 29) uz istovremenu primenu kortikosteroida. U 6. i 10. nedelji ispitivanja GEMINI 3 odgovarajuće stope kliničke remisije iznosile su 18% (razlika u odnosu na placebo 3%, 95%-tni interval pouzdanosti: -7, 13) i 22% (razlika u odnosu na placebo 8%, 95%-tni interval pouzdanosti: - 3, 19) kad se terapija primenjivala bez kortikosteroida u poređenju sa 20% (razlika u odnosu na placebo 11%, 95%-tni interval pouzdanosti: 2, 20) i 35% (razlika u odnosu na placebo 23%, 95%-tni interval pouzdanosti: 12, 33) uz istovremenu primenu kortikosteroida. Ovi efekti su zabeleženi bez obzira na to da li su se istovremeno primenjivali i imunomodulatori ili nisu.

Eksplorativne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim podgrupama. U ispitivanju GEMINI 2 približno polovina pacijenata prethodno nije odgovorila na terapiju antagonistom TNF-alfa. Od ovih pacijenata, 28% onih koji su primali vedolizumab svakih 8 nedelja, 27% onih koji su primali vedolizumab svake 4 nedelje i 13% onih koji su primali placebo postiglo je kliničku remisiju u 52. nedelji. Pojačani klinički odgovor postignut je u 29%, 38% odnosno 21% pacijenata, a klinička remisija bez kortikosteroida postignuta je kod 24%, 16% odnosno 0% pacijenata.

Pacijenti koji nisu postigli odgovor u 6. nedelji u ispitivanju GEMINI 2 zadržani su u ispitivanju pa su primali vedolizumab svake 4 nedelje. Pojačani klinički odgovor uočen je u 10. i 14 nedelji u većem udelu kod pacijenata lečenih vedolizumabom 16% odnosno 22%, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo 7% odnosno 12%. Nije bilo klinički značajne razlike u kliničkoj remisiji između grupa u ovim vremenskim tačkama. Analize kliničke remisije u 52. nedelji kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u

6. nedelji, već su odgovor postigli u 10. ili 14. nedelji ukazuju da Pacijenti sa Kronovom bolešću koji ne odgovore na lečenje mogu imati koristi od doze vedolizumaba u 10. nedelji.

Pacijenti kod kojih je izostao odgovor na vedolizumab pri primeni svakih 8 nedelja u ispitivanju GEMINI 2, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4 nedelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 23% pacijenata u 28. nedelji i kod 32% pacijenata u 52. nedelji.

Pacijenti koji su postigli klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba u nultoj i drugoj nedelji i potom su randomizovani u grupu koja je primala placebo (od 6. do 52. nedelje) i nakon toga izgubili odgovor na lečenje, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4 nedelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 46% pacijenata do 28. nedelje, kao i kod 41% pacijenata do 52. nedelje.

U ovom otvorenom nastavku ispitivanja klinička remisija i klinički odgovor zabeleženi su kod pacijenata do

196. nedelje.

Eksplorativne analize pokazale su da su u ispitivanju GEMINI 2 uočena klinički značajna poboljšanja uz vedolizumab primenjen svake 4 nedelje i svakih 8 nedelja i ta su poboljšanja bila značajno veća u poređenju sa grupom koja je primala placebo od početka do 52. nedelje prema skalama EQ-5D i EQ-5D VAS, ukupnom IBDQ rezultatu, kao i IBDQ podskalama za crevne simptome i sistemsku funkciju.

Crohnova bolest - vedolizumab za supkutanu primenu

Efikasnost i bezbednost vedolizumaba za supkutanu primenu u lečenju odraslih pacijenata sa umereno do izrazito aktivnom Kronovom bolešću (indeks aktivnosti Crohnove bolesti [CDAI] od 220 do 450) pokazane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontroliranom ispitivanju za procenu prametara praćenja efikasnosti u 52. nedelji (VISIBLE 2). U ispitivanju VISIBLE 2, uključeni pacijenti (n = 644) imali su neadekvatan odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje pri jednom standardnom liječenju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore, i/ili antagoniste TNF-alfa (uključujući i pacijente bez odgovora na primarno lečenje). Bile su dopuštene istovremene stabilne doze peroralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora.

Pogodni za randomizaciju bili su pacijenti koji su u 6. nedelji postigli klinički odgovor na otvoreno lečenje vedolizumabom za intravensku primenu. Za procenu parametara praćenja u 52. nedelji, 409 (64%) pacijenata je randomizovano i lečeno uz dvostruko slepi dizajn ispitivanja (2:1) i supkutano primanje vedolizumaba u dozi od 108 mg (n = 275) ili supkutano primanje placeba (n = 134) svake 2 nedelje.

Osnovna demografija bila je slična kod pacijenata na vedolizumabu i na placebu. CDAI na početku ispitivanja iznosio je > 330 (teška Kronova bolest) u oko 41% i ≤ 330 (umereno teška Kronova bolest) u oko 59% ukupne populacije iz ispitivanja.

Početkom 6. nedelje, od pacijenata koji su postigli klinički odgovor (definisan kao smanjenje ≥ 70 bodova za CDAI u odnosu na početak ispitivanja) i uzimali kortikosteroide tražilo se da počnu postepeno smanjivati dozu kortikosteroida. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata sa kliničkom remisijom (CDAI bodovi ≤ 150) u 52. nedelji. Sekundarni parametri praćenja bili su udeo pacijenata sa poboljšanim kliničkim odgovorom (smanjenje od ≥ 100 bodova za CDAI u odnosu na početak ispitivanja) u 52. nedelji, udeo pacijenata sa remisijom bez kortikosteroida (pacijenti koji su uzimali peroralne kortikosteroide na početku ispitivanja, prekinuli uzimanje kortikosteroida i bili u kliničkoj remisiji) u 52. nedelji, odnosno udeo pacijenata bez prethodnog lečenja antagonistima TNF-alfa koji su postigli kliničku remisiju (CDAI ≤ 150) u

52. nedelji.

Tabela 8 prikazuje procenjene rezultate primarnih i sekundarnih parametara praćenja.

Tabela 8. Rezultati efikasnosti u ispitivanju VISIBLE 2 u 52. nedelji

Parametar praćenja

* Placebo^†

n = 134

Vedolizumab

s.c. 108 mg svake 2 nedelje

n = 275

Procena^‡ razlike lečenja (95% CI)

Vedolizumab s.c. u odnosu na placebo

P-vrednost^‡

Klinička remisija^§ 34,3% 48,0% 13,7 (3,8; 23,7) P = 0,008 Poboljšani klinički odgovor^#

Remisija bez kortikosteroida^**

Klinička remisija kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni antagonistima TNF-alfa^††

*Parametri praćenja predstavljeni su redosledom obavljanja testiranja fiksnog redosleda za kontrolu greške tipa 1 od 5%

†Placebo grupa uključuje ispitanike koji su intravenski primali vedolizumab u 0. i 2. nedelji, i bili randomizovani za primanje placeba od 6. do 52. nedelje

‡ Procena razlike lečenja i p-vrijednost za sve parametre praćenja zasniva se na metodi Cochrane-Mantel-Haenszel

§Klinička remisija: rezultat CDAI ≤ 150 u 52. nedelji

# Poboljšani klinički odgovor: smanjenje od ≥ 100 bodova za rezultat CDAI u odnosu na početak ispitivanja (0. nedelja), u 52. nedelji

**Remisija bez kortikosteroida: Pacijenti koji su uzimali peroralne kortikosteroide na početku, ali su ih prestali uzimati, i bili u kliničkoj remisiji u 52. nedelji. Broj pacijenata koji su uzimali oralne kortikosteroide na početku je iznosio n = 44 za placebo i n = 95 za supkutano primenjeni vedolizumab

†† Klinička remisija: (CDAI rezultat ≤ 150 u 52. nedelji) kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni antagonistima TNF-alfa (n = 63 placebo; n = 107 supkutani vedolizumab)

‡‡ nominalna p-vrijednost

NZ = nije značajno (2-strana p-vrijednost > 0,05)

Primarni i sekundarni parametri praćenja analizirani su u podgrupama pacijenata koji prethodno nisu lečeni antagonistima TNF-alfa (42%; n = 170), pacijenata kod kojih je prethodna terapija antagonistima TNF-alfa bila neuspešna (51%; n = 210), i pacijenata koji su bili izloženi prethodnoj terapiji antagonistima TNF-alfa, ali nisu imali neuspeh terapije (7%; n = 29). Rezultati za ispitivane pacijente lečene placebom i vedolizumabom za supkutanu primenu u ovim podgrupama prikazani su u Tabelama 9 i 10.

Tabela 9. Rezultati efikasnosti u 52. nedelji ispitivanja VISIBLE 2 kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni antagonistima TNF-alfa

** Broj pacijenata koji prethodno nisu lečeni antagonistima TNF-alfa koji koriste peroralne kortikosteroide na početku ispitivanja iznosio je n = 22 za placebo grupu i n = 39 za grupu pacijenata koji su supkutano primali vedolizumab

Tabela 10. Rezultati efikasnosti u 52. nedelji ispitivanja VISIBLE 2 kod pacijenata sa neuspešnom terapijom antagonistima TNF-alfa

** Broj pacijenata s neuspehom u prethodnom lečenju antagonistima TNFα koji koriste peroralne kortikosteroide na početku ispitivanja iznosio je n = 20 za placebo grupu i n = 52 za grupu pacijenata koji su supkutano primali vedolizumab

Kvalitet života povezan sa zdravljem (HRQOL) procenjen je Upitnikom o zapaljenskoj bolesti creva (IBDQ), instrumentom specifičnim za bolest i upitnikom EQ-5D (uključujući EQ-5D VAS), koji je opšte merilo. Radna produktivnost procenjena je pomoću upitnika WPAI-CD. Pacijenti lečeni supkutano primenjenim vedolizumabom zadržali su poboljšanje u bodovima za IBDQ, EQ-5D i WPAI-CD u 52. nedelji u većoj meri nego pacijenti koji su primali placebo.

Pacijenti koji su dovršili ispitivanje VISIBLE 2 mogli su se uključiti u otvoreni nastavak ispitivanja, koji je u tokom, za procenu dugoročne bezbednosti i efikasnosti lečenja supkutano primenjenim vedolizumabom kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili Kronovom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka vedolizumab u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću (videti odeljak 4.2. za informacije o primeni kod dece).

Farmakokinetički parametri pojedinačne i uzastopnih doza vedolizumaba ispitani su kod zdravih ispitanika kao i kod pacijenata sa umereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom ili Kronovom bolešću.

Resorpcija

Kod pacijenata koji su intravenski primili 300 mg vedolizumaba kroz 30-minutnu intravensku infuziju u nultoj i drugoj nedelji, srednja vrednost najniže koncentracije u serumu u 6. nedelji bila je 27,9 mikrograma/mL (SD± 15,51) kod ulceroznog kolitisa i 26,8 mikrograma/mL (SD ± 17,45) kod Kronove bolesti. U ispitivanju intravenske primene vedolizumaba, počevši od 6. nedelje, pacijenti su intravenski primali 300 mg vedolizumaba svakih 8 ili 4 nedelje. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, srednja vrednost najmanje koncentracije u serumu u stanju ravnoteže bila je 11,2 mikrograma/mL (SD ± 7,24) odnosno 38,3 mikrograma/mL (SD ± 24,43). Kod pacijenata sa Kronovom bolešću, srednja vrednost najmanje koncentracije u serumu u stanju ravnoteže bila je 13,0 mikrograma/mL (SD ± 9,08) odnosno 34,8 mikrograma/mL (SD ± 22,55).

U ispitivanjima kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili Kronovom bolešću koji primaju supkutani vedolizumab, sa početkom u 6. nedelji, pacijenti su supkutano primali 108 mg vedolizumaba svake 2 nedelje. Najmanje vrednosti srednjih vrednosti koncentracija u serumu u ravnotežnom stanju iznosile su 35,8 mikrograma/mL (SD ± 15,2) kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i 31,4 mikrograma/mL (SD ± 14,7) kod pacijenata sa Kronovom bolešću. Bioraspoloživost vedolizumaba nakon primene jedne supkutane doze od 108 mg u odnosu na jednu intravensku dozu bila je oko 75%. Medijana vremena za dostizanje maksimalne koncentracije u serumu (t^max) bila je 7 dana (raspon od 3 do 14 dana), a srednja maksimalna koncentracija u serumu (C^max) bila je 15,4 mikrograma/mL (SD ± 3,2).

Distribucija

Analize populacione farmakokinetike ukazuju da je volumen distribucije vedolizumaba približno 5 litara. Vezivanje vedolizumaba za proteine plazme nije ispitano. Vedolizumab je terapijsko monoklonsko antitelo za koje se ne očekuje da će se vezati za proteine plazme.

Vedolizumab ne prolazi hemato-encefalnu barijeru nakon intravenske primene. Vedolizumab u dozi od 450 mg primenjen intravenski nije detektovan u cerebrospinalnoj tečnosti zdravih ispitanika.

Eliminacija

Analize populacione farmakokinetike ukazuju da vedolizumab ima ukupni klirens od približno 0,169 L/dan i poluvreme eliminacije u serumu od 24 dana. Tačan put eliminacije vedolizumaba nije poznat. Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da, iako male vrednosti albumina, povećana telesna masa i prethodno lečenje lekovima protiv TNF mogu povećati klirens vedolizumaba, opseg njihovog uticaja se ne smatra klinički značajnom.

Linearnost

Vedolizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku pri koncentracijama u serumu većim od 1 mikrograma/mL.

Posebne grupe pacijenata

Starosna dob ne utiče na klirens vedolizumaba kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Kronovom bolešću na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Nisu sprovedena formalna ispitivanja procene uticaja oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku vedolizumaba.