Invanz® 1g prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

B - Lekovi koji se primenjuju u toku ambulantnog odnosno bolničkog lečenja uzdravstvenim ustanovama
СЗ -
STAC
Nema podataka.
prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
FAREVA MIRABEL
MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Pakovanja

prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 1g; bočica staklena, 1x1g
B
4.775,10 DIN
0,00 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
1 g
0029780
DDD
JKL
* Cena direktno preuzeta sa RFZO.

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Terapija

Lek Invanz je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata (od 3 meseca do 17 godina) i odraslih za terapiju navedenih infekcija uzrokovanih bakterijama za koje se smatra ili je veoma verovatno da su osetljive na ertapenem, i u slučajevima kada se zahteva parenteralna terapija (videti odeljke 4.4 i 5.1):

  • intraabdominalne infekcije

  • vanbolnički stečena pneumonija

  • akutne infekcije u ginekologiji

  • infekcije kože i mekih tkiva kod dijabetesnog stopala (videti odeljak 4.4)

    Prevencija

    Invanz je indikovan kod odraslih pacijenata u profilaksi infekcije na mestu operativnog zahvata nakon elektivne kolorektalne hirurške intervencije (videti odeljak 4.4).

    Prilikom terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke o pravilnoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Doziranje i način primene

Doziranje

Terapija

Odrasli i adolescenti (od 13 do 17 godina starosti): doza leka Invanz je 1 gram (g) intravenski, jednom dnevno (videti odeljak 6.6).

Odojčad i deca (od 3 meseca do 12 godina starosti): doza leka Invanz je 15 mg/kg dva puta dnevno (ukupna dnevna doza ne sme da bude veća od 1 g), intravenski (videti odeljak 6.6).

Profilaksa

Odrasli: za prevenciju infekcije na mestu operativnog zahvata nakon elektivne kolorektalne hirurške intervencije, preporučena doza je 1 g u obliku jednokratne intravenske doze unutar 1 sata pre hirurške incizije.

Pedijatrijska populacija

Lek Invanz se ne preporučuje za primenu kod dece ispod 3 meseca starosti zato što nema podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Invanz se može primenjivati za terapiju infekcija kod odraslih pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata čiji je klirens kreatinina > 30 mL/min/1,73 m2 nije potrebno prilagođavati dozu. Nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti ertapenema kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega da bi mogle da se ustanove preporuke za doziranje. Stoga ertapenem ne treba davati ovim pacijentima (videti odeljak 5.2). Nema podataka o primeni leka kod dece i adolescenata sa ošećenjem funkcije bubrega.

Pacijenti na hemodijalizi

Nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti ertapenema kod pacijenata koji su na hemodijalizi da bi mogle da se ustanove preporuke za doziranje. Stoga ertapenem ne treba davati ovim pacijentima.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Starijim pacijentima treba dati preporučenu dozu leka Invanz osim u slučajevima teškog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak Oštećenje funkcije bubrega).

Način primene

Intravenska primena: lek Invanz treba davati u infuziji u trajanju od 30 minuta.

Terapija lekom Invanz obično traje od 3 do 14 dana, ali trajanje terapije zavisi od vrste i težine infekcije, kao i od uzročnog patogena. Kada je to klinički indikovano moguć je prelazak na terapiju nekim odgovarajućim oralnim antibiotikom ukoliko se uoči kliničko poboljšanje.

Za instrukcije kako pripremiti rastvor pre upotrebe videti odeljak 6.6.

Kontraindikacije

  • Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

  • Preosetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik.

  • Težak oblik preosetljivosti (na primer anafilaktička reakcija; teški oblici promena na koži) na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik (na primer na peniciline ili cefalosporine).

Posebna upozorenja

Preosetljivost

Kod pacijenata na terapiji beta-laktamskim antibioticima prijavljene su teške i povremeno fatalne reakcije preosetljivosti (anafilaktičke reakcije). Verovatnije je da će se ove reakcije ispoljiti kod pacijenata kod kojih u anamnezi postoji osetljivost na više alergena. Pre započinjanja terapije ertapenemom potrebno je pažljivo ispitati pacijente o prethodnim reakcijama preosetljivosti koje su imali na peniciline, cefalosporine, druge

beta-laktame i druge alergene (videti odeljak 4.3). Ukoliko dođe do pojave alergijske reakcije na ertapenem (videti odeljak 4.8) odmah treba prekinuti terapiju. Teške anafilaktičke reakcije zahtevaju hitan medicinski tretman.

Superinfekcija

Kao i kod drugih antibiotika, produžena upotreba ertapenema može dovesti do prekomernog rasta neosetljivih mikroorganizama. Od izuzetne je važnosti stalno praćenje stanja pacijenta. Ukoliko tokom terapije dođe do pojave superinfekcije, potrebno je preduzeti odgovarajuće mere.

Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika

Kolitis uzrokovan primenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis primećeni su kod gotovo svih antibiotika, uključujući i ertapenem, a mogu da se kreću u opsegu od blagog do životno ugrožavajućeg. Stoga je veoma važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja nakon primene antibiotika. Treba razmotriti prekid terapije lekom Invanz i primenu lekova sa specifičnim dejstvom na Clostridium difficile. Ne smeju se davati lekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Konvulzije

Tokom kliničkih ispitivanja kod odraslih pacijentata koji su primali ertapenem-natrijum (u dozi od 1 g jednom dnevno) zabeleženi su slučajevi konvulzija. Konvulzije su se pojavile tokom same terapije ili tokom 14-dnevnog perioda praćenja. Do konvulzija je uglavnom došlo kod starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa prethodnim poremećajima centralnog nervnog sistema (na primer lezije na mozgu ili konvulzije u istoriji bolesti) i/ili kompromitovanom bubrežnom funkcijom. Slična opažanja zabeležena su nakon stavljanja leka u promet.

Istovremena primena sa valproinskom kiselinom

Istovremena upotreba ertapenema i valproinske kiseline/ natrijum-valproata se ne preporučuje (videti odeljak 4.5)

Suboptimalne koncentracije

Na osnovu raspoloživih podataka ne može se isključiti mogućnost da u retkim slučajevima, kod hirurških intervencija koje traju duže od 4 sata, pacijent može biti izložen suboptimalnim koncentracijama ertapenema, a samim tim i riziku za mogući neuspeh terapije. Stoga je potreban oprez u ovakvim retkim slučajevima.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži približno 6 mEq (približno 137 mg) natrijuma po dozi od 1 g, savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Razmatranja o upotrebi kod određenih populacija

Iskustvo o upotrebi ertapenema u terapiji teških infekcija je ograničeno. U kliničkim studijama, koje su se bavile ispitivanjem terapije vanbolnički stečene pneumonije, kod odraslih pacijenata, 25 % evaluiranih pacijenata lečenih ertapenemom, bili su teško bolesni (definiše se kao indeks težine pneumonije > III). U kliničkoj studiji o terapiji akutnih infekcija u ginekologiji, 26 % evaluiranih odraslih pacijentkinja lečenih ertapenemom, bilo je teško bolesno (što se definiše kao povišena telesna temperatura od ≥ 39oC i/ili bakteremija), deset pacijentkinja je imalo bakteremiju. Među evaluiranim odraslim pacijentima, koji su u jednoj kliničkoj studiji primali ertapenem za terapiju intraabdominalnih infekcija, njih 30 % su imali generalizovani peritonitis, a 39 % infekcije drugih organa osim slepog creva, uključujući želudac, dvanaestopalačno crevo, tanko crevo, debelo crevo i žučnu kesu. Broj evaluiranih pacijenata uključenih sa APACHE II skorom ≥ 15, bio je ograničen tako da efikasnost kod ovih pacijenata nije utvrđena.

Efikasnost leka Invanz u terapiji vanbolnički stečene pneumonije uzrokovane penicilin-rezistentnim

Streptococcus pneumoniae nije utvrđena.

Efikasnost ertapenema u terapiji infekcija dijabetesnog stopala sa istovremenim osteomijelitisom nije utvrđena.

Iskustva sa primenom ertapenema kod dece ispod dve godine starosti su ograničena. U ovoj starosnoj grupi potrebno je obratiti posebnu pažnju na to da se ustanovi osetljivost uzročnog mikroorganizma na ertapenem. Nema podataka o upotrebi leka kod dece ispod 3 meseca starosti.

Interakcije

Interakcije izazvane inhibicijom klirensa lekova posredovanih P-glikoproteinom ili CYP enzimima su malo verovatne (videti odeljak 5.2).

Pri istovremenoj primeni valproinske kiseline i lekova iz grupe karbapenema bili su prijavljeni smanjene koncentracije valproinske kiseline koje su se mogle smanjiti i ispod terapijskih granica. Smanjene koncentracije valproinske kiseline mogu dovesti do nezadovoljavajuće kontrole epileptičnih napada; zbog toga se ne preporučuje istovremena primena ertapenema i valproinske kiseline/natrijum-valproata pa je stoga potrebno razmotriti primenu alternativne antibakterijske ili antikonvulzivne terapije.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nisu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije na trudnicama. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnih ili indirektnih štetnih efekata na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj. Međutim, ertapenem ne treba davati tokom trudnoće osim ukoliko potencijalna korist leka za majku nije veća od potencijalnog rizika za fetus.

Dojenje

Ertapenem se izlučuje u humano mleko. Zbog mogućih neželjenih reakcija na odojče, majke ne treba da doje decu dok su na terapiji ertapenemom.

Plodnost

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije koje se tiču uticaja primene ertapenema na plodnost kod muškaraca i žena. Prekliničke studije ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan efekat koji se tiče plodnosti (videti odeljak 5.3)

Upravljanje vozilom

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju ovog leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Invanz može da utiče na sposobnost pacijenta da upravlja vozilom i rukuje mašinama. Pacijente treba upozoriti da su tokom terapije lekom Invanz zabeleženi slučajevi vrtoglavice i pospanosti (videti odeljak 4.8).

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Odrasli pacijenti

Ukupan broj pacijenata koji su lečeni ertapenemom u kliničkim studijama bio je preko 2200, a od ovog broja, preko 2150 pacijenata su dobijali ertapenem u dozi od 1 g. Neželjene reakcije (na primer one za koje je istraživač smatrao da su moguće, verovatno ili sigurno izazvane ispitivanim lekom) zabeležene su kod približno 20 % pacijenata lečenih ertapenemom. Terapija je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 1,3 % pacijenata. Dodatnih 476 pacijenata su dobili ertapenem u jednokratnoj dozi od 1 g pre hirurškog zahvata u jednoj kliničkoj studiji o profilaksi infekcije na mestu operativnog zahvata nakon elektivne kolorektalne hirurške intervencije.

Kod pacijenata koji su primali samo lek Invanz, najčešće neželjene reakcije koje su zabeležene tokom terapije i tokom 14-dnevnog praćenja po završetku terapije bile su: dijareja (4,8 %), komplikacije vezane za venu na mestu davanja infuzije (4,5 %) i mučnina (2,8 %).

Kod pacijenata koji su primali samo lek Invanz, najčešća zabeležena odstupanja od normalnih vrednosti laboratorijskih parametara i njihova učestalost izražena u procentima tokom terapije, kao i tokom 14- dnevnog praćenja po završetku terapije, bile su: povećane vrednosti ALT (4,6 %), AST (4,6 %), alkalne fosfataze (3,8 %) i povećanje broja trombocita (3,0 %).

Pedijatrijska populacija (od 3 meseca do 17 godina starosti):

Ukupan broj pacijenata lečenih ertapenemom u kliničkim studijama bio je 384. Sveukupan bezbednosni profil leka bio je uporediv sa bezbednosnim profilom kod odraslih. Neželjene reakcije (na primer one za koje je istraživač smatrao da su moguće, verovatno ili sigurno izazvane ispitivanim lekom), zabeležene su kod približno 20,8 % pacijenata lečenih ertapenemom. Terapija je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 0,5 % pacijenata.

Kod pacijenata koji su primali samo lek Invanz, najčešće neželjene reakcije koje su zabeležene tokom terapije i 14-dnevnog perioda praćenja nakon završetka terapije bile su: dijareja (5,2 %) i bol na mestu davanja infuzije (6,1 %).

Kod pacijenata koji su primali samo lek Invanz najčešća zabeležena odstupanja od normalnih vrednosti laboratorijskih parametara i njihova učestalost izražena u procentima tokom terapije, kao i tokom 14- dnevnog perioda praćenja nakon završetka terapije bile su: smanjen broj neutrofila (3,0 %) i povećane vrednosti ALT (2,9 %) i AST (2,8 %).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Kod pacijenata koji su primali samo lek Invanz, tokom terapije i 14-dnevnog perioda praćenja nakon završetka terapije, zabeležene su sledeće neželjene reakcije:

Često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/10000); Nepoznato ( ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Odrasli pacijenti od 18 godina i stariji: Deca i adolescenti (od 3 meseca do 17 godina starosti)
Infekcije i infestacije Povremeno:oralna kandidijaza, kandidijaza, gljivična infekcija, pseudomembranozni enterokolitis, vaginitis Retko: pneumonija, dermatomikoze, postoperativna infekcija rane, infekcija urinarnog trakta
Poremećaji krvi i limfnog sistema Retko: neutropenija, trombocitopenija
Poremećaji imunskog sistema Retko: alergija Nepoznato: anafilaksa uključujući anafilaktoidne reakcije
Poremećaji metabolizma i ishrane Povremeno: anoreksija Retko: hipoglikemija
Psihijatrijski poremećaji Povremeno: insomnija, konfuzija Retko: agitacja, anksioznost, depresija Nepoznato: izmenjen mentalni status (uključujući agresiju, delirijum, dezorijentisanost, promene u mentalnom stanju) Nepoznato: izmenjen mentalni status (uključujući agresiju)
Poremećaji nervnog sistema Često: glavobolja Povremeno: vrtoglavica, pospanost, Povremeno: glavobolja Nepoznato: halucinacije
izmenjen ukus, konvulzije (videti odeljak 4.4) Retko: tremor, sinkopa Nepoznato: halucinacije, smanjen nivo svesti, diskinezija, mioklonus, poremećaj hoda
Poremećaji oka Retko: poremećaj beonjače
Kardiološki poremećaji Povremeno: sinusna bradikardija Retko: aritmija, tahikardija
Vaskularni poremećaji Često:komplikacije na veni u koju se daje infuzija, flebitis/tromboflebitis Povremeno: hipotenzija Retko: hemoragija, povišeni krvni pritisak Povremeno: talasi vrućine, hipertenzija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Povremeno: dispneja, osećaj nelagodnosti u ždrelu Retko: nazalna kongestija, kašalj, epistaksa, glasno disanje uz zvuk nalik hrkanju, zviždanje i škripanje u plućima (vizing)
Gastrointestinalni poremećaji: Često: dijareja, mučnina, povraćanje Povremeno: opstipacija, regurgitacija kiseline, suva usta, dispepsija, abdominalni bol Retko: disfagija, inkontinencija stolice, karlični peritonitis Nepoznato: promena boje zuba Često: dijareja Povremeno: izmenjena boja stolice, melena
Hepatobilijarni poremećaji Retko: holecistitis, žutica, poremećaj funkcije jetre
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: osip, pruritus Povremeno: eritem, urtikarija Retko: dermatitis, deskvamacija Nepoznato: osip na koži sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom) Često: pelenski dermatitis Povremeno: eritem, osip, petehije
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva Retko: grčevi u mišićima, bol u ramenu Nepoznato: mišićna slabost
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Retko: bubrežna insuficijencija, akutna bubrežna insuficijencija
Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja Retko: abortus
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Retko: genitalno krvarenje
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Povremeno: ekstravazacija, astenija/umor, povišena telesna temperatura, edem/oticanje, bol u grudima, Retko: induracija na mestu uboda igle, osećaj slabosti Često: bol na mestu infuzije Povremeno: pečenje na mestu infuzije, svrab na mestu infuzije, eritem na mestu infuzije, eritem na mestu uboda igle, osećaj toplote na mestu infuzije
Ispitivanja
Biohemijske analize Često: povećane vrednosti ALT, Često: povećane
AST, alkalne fosfataze Povremeno: povećane vrednosti ukupnog bilirubina u serumu, direktnog bilirubina u serumu, indirektnog bilirubina u serumu, kreatinina u serumu, uree u serumu, glukoze u serumu Retko: smanjene koncentracije bikarbonata u serumu, kreatinina u serumu i kalijuma u serumu. Povećane koncentracije LDH u serumu, fosfora u serumu i kalijuma u serumu vrednosti ALT i AST
Hematološke analize Često: povećan broj trombocita Povremeno: smanjen broj belih krvnih zrnaca, trombocita, segmentiranih neutrofila, hemoglobina i hematokrita; povećan broj eozinofila, produženje aktivisanog parcijalnog tromboplastinskog vremena i protrombinskog vremena, povećan broj segmentiranih neutrofila i belih krvnih zrnaca Retko: smanjen broj limfocita, povećan broj štapićastih neutrofila, limfocita, metamijelocita, monocita, mijelocita i atipičnih limfocita Često: smanjen broj neutrofila Povremeno: povećan broj trombocita, produženje aktivisanog parcijalnog tromboplastinskog vremena i protrombinskog vremena, smanjena vrednost hemoglobina
Analize urina Povremeno: povećan broj bakterija u urinu, leukocita u urinu, epitelijalnih ćelija u urinu i eritrocita u urinu. Prisustvo gljivica u urinu Retko: povećani urobilinogen
Ostalo Povremeno: pozitivan test na toksin bakterije Clostridium difficile
Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Ne postoje specifične informacije o terapiji predoziranja ertapenemom. Malo je verovatno da može doći do predoziranja ertapenemom. Intravenska primena ertapenema u dozi od 3 g dnevno tokom 8 dana kod zdravih odraslih dobrovoljaca nije dovela do značajne toksičnosti. U kliničkim ispitivanjima na odraslim

pacijentima nenamerna primena ertapenema u dozi do 3 g dnevno nije dovela do klinički značajnih neželjenih reakcija. U kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskoj populaciji, jednokratna intravenska doza od 40 mg/kg do maksimalno 2 g nije uzrokovala toksičnost.

Međutim, u slučaju predoziranja, treba prekinuti terapiju lekom Invanz i primeniti opšte pomoćne mere terapije koje se sprovode sve do uspostavljanja eliminacije putem bubrega.

Ertapenem može da se do izvesne mere ukloni iz organizma hemodijalizom (videti odeljak 5.2). Međutim, nema informacija o upotrebi hemodijalize u terapiji predoziranja.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; karbapenemi ATC šifra: J01DH03 Mehanizam dejstva

Ertapenem inhibira sintezu ćelijskog zida bakterija nakon vezivanja za penicilin-vezujuće proteine (PVP). Kod Escherichia coli, najjači afinitet je za PVP 2 i 3.

Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike (FK/FD)

Slično kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, u pretkliničkim FK/FD ispitivanjima ertapenema, dokazano je da je vreme tokom koga je koncentracija ertapenema u plazmi iznad vrednost MIK (minimalna inhibitorna koncentracija) za patogeni mikroorganizam uzročnik infekcije, u najboljoj korelaciji sa efikasnošću leka.

Mehanizam rezistencije

Za vrste za koje se smatra da su osetljive na ertapenem, retko je uočena rezistencija u studijama praćenja sprovedenim u Evropi. Kada su u pitanju rezistentni izolati, kod nekih od njih, ali ne i kod svih, uočena je pojava rezistencije na druge antibiotike iz klase karbapenema. Ertapenem je visoko rezistentan na hidrolizu većine klasa beta-laktamaza uključujući penicilinaze, cefalosporinaze i beta-laktamaze proširenog spektra, ali ne i metalo-beta-laktamaze.

Meticilin-rezistentne stafilokoke i enterokoke su rezistentne na ertapenem zbog neosetljivosti za ciljna mesta na PVP. P. aeruginosa i druge nefermentativne bakterije su uopšteno rezistentne, verovatno zbog ograničene penetracije i aktivnog efluksa.

Rezistencija na enterobakterije nije uobičajena i ovaj lek je uopšteno aktivan protiv mikroorganizama koji produkuju beta-laktamaze proširenog spektra. Međutim, do rezistencije može da dođe kada su beta- laktamaze proširenog spektra ili druge snažne beta-laktamaze (na primer AmpC tipovi) u kombinaciji sa smanjenom permeabilnošću koja je posledica gubitka jednog ili više porina spoljašnje membrane ili sa povećanim efluksom. Rezistencija takođe može da nastane preko akvizicije beta laktamaza sa značajnom karbapenemsko-hidroliznom aktivnošću (na primer IMP i VIM metalo-beta-laktamaze ili KPC tipovi) mada su ovi slučajevi retki.

Mehanizam dejstva ertapenema razlikuje se od mehanizma dejstva drugih klasa antibiotika poput hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Ne postoji unakrsna rezistencija između ertapenema i ovih lekova koja bi bila vezana za ciljno mesto. Međutim, mikroorganizmi mogu da ispolje rezistenciju na više od jedne klase antibiotika kada ta rezistencija nastaje zbog nepropustljivosti spoljašnje membrane za neka jedinjenja i/ili zbog aktivnosti efluks pumpe.

Granične vrednosti

EUCAST MIK granične vrednosti su:

  • Enterobacteriaceae: S ≤ 0,5 mg/L i R > 1 mg/L

  • Streptococcus A, B, C, G: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L

  • Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L

  • Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L

  • M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L

  • Gram negativni anaerobi: S ≤ 1 mg/Li R > 1 mg/L

  • Granične vrednosti bez obzira na vrstu : S ≤ 0,5 mg/L i R > 1 mg/L

    (Napomena: O osetljivosti stafilokoka na ertapenem zaključuje se na osnovu osetljivosti na meticilin). Prilikom propisivanja leka lekari moraju uzeti u obzir lokalne MIK granične vrednosti, ukoliko su dostupne. Mikrobiološka osetljivost

    Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za određene vrste mikroorganizama i poželjno je imati na raspolaganju lokalne podatke o rezistenciji, a posebno kod terapije teških infekcija. U Evropskoj uniji su zabeležene lokalizovane grupe infekcija koje su uzrokovane mikroorganizmima rezistentnim na karbapeneme. Informacije navedene u donjoj tabeli predstavljaju samo približne smernice o verovatnoći da li će dati mikroorganizam biti osetljiv na ertapenem ili ne.

    Uobičajeno osetljive vrste:
    Gram-pozitivne aerobne bakterije: Meticilin-osetljive stafilokoke (uključujući Staphylococcus aureus) * Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae*† Streptococcus pyogenes
    Gram-negativne aerobne bakterije: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens
    Anaerobne bakterije: Clostridium species (isključujući C. difficile)* Eubacterium species* Fusobacterium species* Peptostreptococcus species* Porphyromonas asaccharolytica* Prevotella species*
    Vrste za koje stečena rezistencija može predstavljati problem:
    Gram pozitivne aerobne bakterije: Meticilin-rezistentne stafilokoke +#
    Anaerobne bakterije:
    Bacteroides fragilis i vrste iz grupe B. fragilis*
    Prirodno rezistentni mikroorganizmi:
    Gram pozitivne aerobne bakterije: Corynebacterium jeikeium Enterokoke, uključujući Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium
    Gram negativne aerobne bakterije: Aeromonas species Acinetobacter species Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia
    Anaerobne bakterije: Lactobacillus species
    Ostale: Chlamydia species Mycoplasma species Rickettsia species Legionella species

    *Aktivnost je uspešno potvrđena u kliničkim studijama.

    † Efikasnost leka Invanz u terapiji vanbolnički stečene pneumonije uzrokovane penicilin-rezistentnim

    Streptococcus pneumoniae nije utvrđena.

    + Učestalost stečene rezistencije > 50 % u nekim državama članicama.

    # Meticilin-rezistentne stafilokoke (uključujući MRSA) uvek su rezistentne na betalaktame.

    Podaci iz kliničkih studija Efikasnost u pedijatrijskim studijama

    Primarno je ispitivana bezbednost primene ertapenema kod dece, a sekundarno je ispitivana efikasnost ertapenema. To su bile randomizovane, komparativne, multicentrične studije kod pacijenata uzrasta od 3 meseca do 17 godina.

    U donjoj tabeli je prikazan procenat pacijenata koji su ispoljili povoljan klinički odgovor tokom pregleda nakon okončanja terapije u kliničkoj MITT populaciji:

    Podela po bolestima† Podela po uzrastu Ertapenem Ceftriakson
    n/m % n/m %
    Vanbolnički stečena pneumonija 3 do 23 meseca 31/35 88,6 13/13 100,0
    2 do12 godina 55/57 96,5 16/17 94,1
    13 do17 godina 3/3 100,0 3/3 100,0
    Podela po bolestima Podela po uzrastu Ertapenem Tikarcilin/klavulonat
    n/m % n/m %
    Intraabdominalne infekcije 2 do12 godina 28/34 82,4 7/9 77,8
    13 do17 godina 15/16 93,8 4/6 66,7
    Akutne infekcije pelvisa 13 do17 godina 25/25 100,0 8/8 100,0
    † Ovim je obuhvaćeno i 9 pacijenata iz grupe koja je primala ertapenem (7 sa vanbolnički stečenom pneumonijom i 2 sa intraabdominalnom infekcijom), 2 pacijenta iz grupe koja je primala ceftriakson (2 sa vanbolnički stečenom pneumonijom) i 1 pacijent sa intraabdominalnom infekcijom iz grupe koja je primala tikarcilin/klavulonat sa sekundarnom bakteriemijom na ulasku u studiju.

Farmakokinetika

Koncentracije u plazmi

Prosečne koncentracije u plazmi ertapenema nakon davanja jednokratne doze od 1 g u intravenskoj infuziji tokom 30 minuta zdravim mladim odraslim osobama (između 25 i 45 godina starosti) iznosile su 155 mikrograma/mL (Cmax) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 9 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja i 1 mikrogram/mL 24 sata nakon doziranja.

Površina ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) ertapenema kod odraslih povećava se srazmerno sa dozom u opsegu doza od 0,5 do 2 g.

Nije uočena akumulacija ertapenema kod odraslih pacijenata nakon davanja višestrukih intravenskih doza u opsegu od 0,5 do 2 g dnevno.

Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 3 do 23 meseca iznosile su 103,8 mikrograma/mL (Cmax) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 13,5 mikrograma/mL 6 sati nakon doziranja i 2,5 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja.

Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 15 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina iznosile su 113,2 mikrograma/mL (Cmax) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 12,8 mikrograma/mL 6 sati nakon doziranja i 3,0 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja.

Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 170,4 mikrograma/mL (Cmax) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 7,0 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja i 1,1 mikrogram/mL 24 sata nakon doziranja.

Prosečne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi od 1 g kod tri pacijenta uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 155,9 mikrograma/mL (Cmax) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije) i 6,2 mikrograma/mL 12 sati nakon doziranja.

Distribucija

Ertapenem se snažno vezuje za proteine plazme kod ljudi. Kod zdravih odraslih mladih osoba (uzrasta od 25 do 45 godina) vezivanje ertapenema za proteine plazme se smanjuje sa porastom koncentracije leka u

plazmi – od oko 95 % vezivanja pri približnoj koncentraciji u plazmi od < 50 mikrograma/mL do oko 92 % vezivanja pri približnoj koncentraciji u plazmi od 155 mikrograma/mL (prosečna koncentracija na završetku intravenske infuzije u dozi od 1 g).

Volumen distribucije (Vdis) ertapenema kod odraslih iznosi oko 8 litara (0,11 L/kg) i oko 0,2 L/kg kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do 12 godina i približno 0,16 L/kg kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina.

Koncentracije ertapenema uočene u tečnosti plika na koži kod odraslih na svakom mestu uzorkovanja trećeg dana davanja intravenske doze od 1 g jednom dnevno pokazale su sledeći odnos – PIK u tečnosti plika: PIK u plazmi od 0,61.

In vitro studije pokazuju da je uticaj ertapenema na sposobnost vezivanja za proteine plazme lekova kao što su lekovi sa visokim afinitetom vezivanja za proteine plazme (varfarin, etinil estradiol i noretindron) bio mali. Pri maksimalnim koncentracijama ertapenema u plazmi nakon davanja doze od 1 g, promena u vezivanju bila je manja od 12 %. In vivo probenecid (u dozi od 500 mg na svakih 6 sati) je smanjio vezani deo ertapenema u plazmi na završetku infuzije kod ispitanika koji su dobili jednokratnu intravensku dozu od 1 g, sa približno 91 % na približno 87 %. Očekuje se da su efekti ove promene prolazni. Malo je verovatno

da može da dođe do klinički značajnih interakcija ako bi ertapenem zamenio neki drugi lek ili neki drugi lek zamenio ertapenem.

In vitro studije ukazuju na to da ertapenem ne inhibira transport digoksina ili vinblastina koji se odigrava posredstvom P-glikoproteina i da ertapenem nije supstrat za transport koji se odigrava posredstvom P- glikoproteina.

Biotransformacija

Kod zdravih odraslih mladih osoba (od 23 do 49 godina starosti), nakon davanja intravenske infuzije radioaktivno obeleženog ertapenema u dozi od 1 g, uočena radioaktivnost u plazmi uglavnom se sastojala od ertapenema (94 %). Glavni metabolit ertapenema je derivat otvorenog lanca koji nastaje hidrolizom beta- laktamskog prstena posredstvom dihidropeptidaze-I.

In vitro ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre ukazuju na to da ertapenem ne inhibira metabolizam koji se odigrava posredstvom bilo koje od šest glavnih CYP izoformi: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.

Eliminacija

Kod zdravih odraslih mladih osoba (od 23 do 49 godina starosti), nakon davanja intravenske infuzije radioaktivno obeleženog ertapenema u dozi od 1 g, oko 80 % leka izluči se urinom, a 10 % u fecesu. Od 80

% leka izlučenog urinom oko 38 % se izluči u obliku nepromenjenog ertapenema, a oko 37 % u obliku metabolita otvorenog lanca.

Nakon davanja intravenske doze od 1 g zdravim odraslim mladim osobama (od 18 do 49 godina starosti) i pacijentima između 13 i 17 godina starosti, srednje poluvreme eliminacije iznosi oko 4 sata. Srednje poluvreme eliminacije u plazmi kod dece uzrasta od 3 meseca do 12 godina je približno 2,5 sati. Prosečna koncentracija ertapenema u urinu bila je preko 984 mikrograma/mL u vremenu od 0 do 2 sata nakon doziranja, a preko 52 mikrograma/mL u vremenu od 12 do 24 sata nakon davanja leka.

Posebne populacije pacijenata Pol

Koncentracije ertapenema u plazmi su uporedive kod muškaraca i žena. Stariji pacijenti

Koncentracije ertapenema u plazmi nakon davanja intravenskih doza od 1 g i 2 g bile su nešto više (oko 39

%, odnosno 22 %) kod zdravih starijih odraslih dobrovoljaca (≥ 65 godina) nego kod mlađih odraslih osoba (< 65 godina). Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu leka osim ukoliko nemaju teško oštećenje funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Nakon davanja intravenske doze od 1 g ertapenema jednom dnevno koncentracije ertapenema u plazmi kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina bile su uporedive sa koncentracijama kod odraslih pacijenata.

Nakon davanja doze od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) vrednosti farmakokinetičkih parametara kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina bile su uopšteno uporedive sa vrednostima kod zdravih mladih odraslih osoba. U cilju procenjivanja farmakokinetičkih podataka, ako bi svi pacijenti u ovoj starosnoj grupi primili dozu od 1 g, pretpostavljajući linearnost, farmakokinetički podaci izračunavali bi se prilagođavanjem sa dozom od 1 g. Poređenjem rezultata uočeno je da se nakon davanja ertapenema u dozi od 1 g jednom dnevno kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina postiže farmakokinetički profil uporediv sa farmakokinetičkim profilom kod odraslih. Odnos (pacijenti od 13 do 17 godina starosti/odrasli pacijenti)

površine ispod krive (PIK) je iznosio 0,99, koncentracije na kraju infuzije 1,20 i koncentracije u sredini intervala doziranja 0,84.

Koncentracije u plazmi u sredini intervala doziranja nakon davanja jednokratne intravenske doze ertapenema od 15 mg/kg pacijentima uzrasta od 3 meseca do 12 godina uporedive su sa koncentracijama u plazmi u sredini intervala doziranja nakon davanja intravenske doze ertapenema od 1 g jednom dnevno odraslim pacijentima (videti odeljak Koncentracije u plazmi). Klirens ertapenema u plazmi (mL/min/kg) kod pacijenata uzrasta od 3 meseca do 12 godina je oko 2 puta veći od klirensa kod odraslih pacijenata.

Nakon davanja doze od 15 mg/kg, vrednosti PIK i koncentracija u plazmi u sredini intervala doziranja kod pacijenata uzrasta od 3 meseca do 12 godina bile su uporedive sa vrednostima kod zdravih mladih dobrovoljaca koji su primili 1 g ertapenema intravenski.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika ertapenema kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije utvrđena. Zbog slabog metabolizma ertapenema u jetri ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre moglo da utiče na farmakokinetiku ertapenema. Stoga se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon davanja jednokratne doze ertapenema od 1 g intravenski odraslim pacijentima, vrednosti PIK ukupnog ertapenema (vezani i nevezani deo leka) i nevezanog ertapenema bile su slične kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (Clcr 60 do 90 mL/min/1,73 m2) i zdravih ispitanika (od 25 do 82 godine starosti). PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (Clcr 31 do 59 mL/min/1,73 m2) povećan je za oko 1,5 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 1,8 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (Clcr 5 do 30 mL/min/1,73 m2) povećan je za oko 2,6 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 3,4 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza, između

sesija dijalize, povećan je za oko 2,9 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 6,0 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. Nakon davanja jednokratne intravenske doze od 1 g neposredno pre sesije hemodijalize, približno 30 % unete doze se uoči u dijalizatu. Na raspolaganju nema podataka o pedijatrijskim pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega.

Nema adekvatnih podataka o bezbednosti i efikasnosti ertapenema kod pacijenata sa uznapredovalim oštećenjem funkcije bubrega i kod pacijenata koji zahtevaju hemodijalizu da bi se uspostavile preporuke za doziranje. Stoga se ertapenem ne sme davati ovim pacijentima.


Paralele