Corpos® 300mg/10mL koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

C - Lekovi sa posebnim režimom
СЗ -
Multipla skleroza.
Lek se uvodi u terapiju na osnovu mišljenja Komisije RFZO.
Nema podataka.
koncentrat za rastvor za infuziju
HEMOFARM AD VRŠAC
HEMOFARM AD VRŠAC

Pakovanja

koncentrat za rastvor za infuziju; 300mg/10mL; bočica staklena, 1x10mL
C
591.149,20 DIN
0,00 DIN
Lista RFZO
Cena*
Doplata
3,29 mg
0014008
DDD
JKL
* Cena direktno preuzeta sa RFZO.

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Lek Corpos je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim oblicima multiple skleroze (RMS) sa aktivnom bolešću definisanom kliničkim karakteristikama ili karakteristikama koje se javljaju na snimcima (imidžingu) (videti odeljak 5.1).

Lek Corpos je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa ranim oblikom primarne progresivne multiple skleroze (PPMS) u pogledu trajanja bolesti i nivoa onesposobljenosti i sa karakteristikama inflamatorne aktivnosti koje se javljaju na snimcima (videti odeljak 5.1).

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Corpos treba da započnu i nadziru lekari specijalisti sa iskustvom u postavljanju dijagnoze i terapiji neuroloških stanja i koji imaju pristup odgovarajućoj medicinskoj potpori za postupanje u slučaju teških reakcija kao što su reakcije na infuziju (IRRs).

Premedikacija za reakcije na infuziju

Sledeće dve vrste premedikacije neophodno je dati pre svake infuzije leka Corpos kako bi se smanjili učestalost i težina reakcija na infuziju (o dodatnim koracima za smanjivanje reakcija na infuziju videti Reakcije na infuziju u odeljku 4.4):

  • 100 mg intravenski metilprednizolona (ili ekvivalenta), otprilike 30 minuta pre svake infuzije leka Corpos;

  • antihistaminik otprilike 30–60 minuta pre svake infuzije leka Corpos;

    Osim toga, može se razmotriti i premedikacija antipiretikom (npr. paracetamolom) otprilike 30–60 minuta pre svake infuzije leka Corpos.

    Doziranje:

    Početna doza

    Početna doza od 600 mg daje se u vidu dve odvojene intravenske infuzije; prvo kao infuzija od 300 mg, a nakon dve nedelje i druga infuzija od 300 mg (tabela 1).

    Naredne doze

    Nakon toga, naredne doze leka Corpos daju se kao jedna intravenska infuzija od 600 mg svakih 6 meseci (tabela 1). Prvu narednu dozu od 600 mg treba dati šest meseci nakon prve infuzije početne doze. Između svake doze leka Corpos treba da prođe najmanje 5 meseci.

    Podešavanje infuzije u slučaju reakcija na infuziju

    U slučaju da tokom infuzije dođe do reakcija na infuziju, pogledajte sledeće informacije o podešavanju. Dodatne informacije o reakcijama na infuziju možete naći u odeljku 4.4.

    Reakcije na infuziju koje su životno ugrožavajuće

    Ukoliko postoje znaci reakcije na infuziju koja je životno ugrožavajuća ili može da dovede do invaliditeta, kao što su akutna hipersenzitivnost ili akutni respiratorni distres sindrom, infuzija se mora odmah zaustaviti, a pacijent treba da primi odgovarajuću terapiju. Primena leka Corpos se mora trajno prekinuti kod takvih pacijenata (pogledati odeljak 4.3).

    Teške reakcije na infuziju

    Ukoliko se kod pacijenta javi teška reakcija na infuziju (kao što je dispnea) ili kompleks simptoma: crvenilo, povišena telesna temperatura i bola u grlu, infuziju treba odmah prekinuti, a pacijentu dati simptomatsku terapiju. Infuziju treba ponovo započeti tek nakon što se svi simptomi povuku. Početna brzina infuzije pri ponovnom davanju leka treba da bude polovina brzine infuzije u trenutku pojave reakcije. Za naredne infuzije nije potrebno podešavanje, osim ukoliko se kod pacijenta ne javi reakcija na infuziju.

    Blage do umerene reakcije na infuziju

    Ukoliko se kod pacijenta javi blaga do umerena reakcija na infuziju (npr. glavobolja), brzinu infuzije treba smanjiti na polovinu brzine na početku događaja. Ovu smanjenu brzinu treba održavati najmanje 30 minuta. Ukoliko se infuzija dobro podnosi, brzina se onda može povećati u skladu sa početnom brzinom infuzije primenjene za tog pacijenta. Za naredne infuzije nije potrebno podešavanje, osim ukoliko se kod pacijenta ne javi reakcija na infuziju.

    Izmene doze tokom terapije

    Prethodni primeri prekida i usporavanja brzine infuzije (u slučaju blagih/umerenih i teških reakcija na infuziju) dovešće do promene u brzini infuzije i povećanju ukupnog trajanja infuzije, ali ne i ukupne doze. Ne preporučuju se smanjenja doze leka Corpos.

    Zakasnele ili propuštene doze

    Ukoliko se propusti doza leka Corpos, treba je dati što je moguće pre; nemojte čekati do sledeće planirane doze. Između dve doze leka Corpos treba održavati interval terapije od 6 meseci (minimalno 5 meseci, videti tabelu 1).

    Posebne grupe pacijenata

    Odrasli stariji od 55 godina i starija populacija

    Na osnovu ograničenih dostupnih podataka (videti odeljke 5.1 i 5.2), nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata starijih od 55 godina. Pacijenti uključeni u klinička ispitivanja koja su u toku nastavljaju da primaju dozu od 600 mg okrelizumaba svakih šest meseci nakon što napune 55 i više godina.

    Oštećenje funkcije bubrega

    Bezbednost i efikasnost leka Corpos kod pacijenata sa oštećenjem bubrega nije formalno proučavano. Pacijenti sa blago oštećenom funkcijom bubrega uključivani su u klinička ispitivanja. Nema iskustva sa pacijentima sa umereno do teško oštećenom funkcijom bubrega. Lek Corpos je monoklonsko antitelo i izlučuje se putem katabolizma (tj. razlaže se na peptide i aminokiseline), te se ne očekuje da će za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega biti potrebna promena doze (videti odeljak 5.2).

    Oštećenje funkcije jetre

    Bezbednost i efikasnost leka Corpos kod pacijenata sa oštećenjem jetre nije ispitivana. Pacijenti sa blago oštećenom funkcijom jetre uključivani su u klinička ispitivanja. Nema iskustva sa pacijentima sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Lek Corpos je monoklonsko antitelo i izlučuje se putem katabolizma (pre nego putem metabolizma jetre), te se ne očekuje da će za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre biti potrebna promena doze (videti odeljak 5.2).

    Pedijatrijska populacija

    Bezbednost i efikasnost leka Corpos kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

    Način primene

    Nakon razblaženja, lek Corpos se daje kao intravenska infuzija kroz posebnu liniju. Infuziju leka Corpos ne treba davati u obliku brze intravenske ili bolusne injekcije.

    Tabela 1: Doza i raspored primene leka Corpos
    Količina leka Corpos koja se primenjuje Uputstvo za infuziju
    Početna doza (600 mg) podeljena u 2 infuzije 1. infuzija 300 mg u 250 mL
    2. infuzija (nakon 2 nedelje) 300 mg u 250 mL
    povećavati za 30
    mL/sat svakih 30
    minuta do
    maksimalnih 180
    mL/sat.
    primeniti u periodu od
    približno 2,5 sata.
    Naredne doze (600 mg) jednom u 6 meseci Jedna infuzija 600 mg u 500 mL
    povećavati za 40
    mL/sat svakih 30
    minuta do
    maksimalnih 200
    mL/sat.
    primeniti u periodu od
    približno 3 i po sata.
    • Započeti infuziju brzinom od 30 mL/sat tokom 30 minuta

    • Brzinu je moguće

    • Svaku infuziju treba

    • Započeti infuziju brzinom od 40 mL/sat tokom 30 minuta

    • Brzinu je moguće

    • Svaku infuziju treba

    Rastvor leka Corpos za intravensku infuziju priprema se razblaživanjem leka u kesi za infuziju koja sadrži 0,9% natrijum-hlorida, do konačne koncentracije od približno 1,2 mg/mL. Za uputstvo za razblaživanje leka pre primene, videti odeljak 6.6.

    Pacijente treba pratiti tokom infuzije i najmanje sat vremena nakon završetka infuzije (videti odeljak 4.4).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

  • Postojeća aktivna infekcija (videti odeljak 4.4)

  • Pacijenti u ozbiljno imunokompromitovanom stanju (videti odeljak 4.4).

  • Poznati aktivni maligniteti (videti odeljak 4.4).

Posebna upozorenja

Sledljivost

Kako bi se unapredila sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti (ili navesti) zaštićeni naziv i broj serije leka u kartonu pacijenta.

Reakcije na infuziju (IRR)

Lek Corpos se povezuje sa reakcijama na infuziju koje mogu biti u vezi sa oslobađanjem citokina odnosno drugih hemijskih medijatora.

Simptomi reakcije na infuziju mogu se javiti tokom svake infuzije, ali su češće prijavljeni tokom prve infuzije. Reakcije na infuziju mogu se pojaviti u roku od 24 sata nakon infuzije. Te reakcije mogu se javiti kao pruritus, osip, urtikarija, eritem, iritacija u grlu, orofangealni bol, dispnea, faringealni ili laringealni edem, crvenilo, hipotenzija, pireksija, zamor, glavobolja, vrtoglavica, mučnina i tahikardija (videti odeljak 4.8).

Pre infuzije:

  • Postupanje u slučaju teških reakcija: neophodno je da na raspolaganju budu odgovarajući resursi za postupanje u slučaju teških reakcija kao što su teške reakcije na infuziju, reakcije preosetljivosti odnosno anafilaktičke reakcije;

  • Hipotenzija: kao simptom reakcije na infuziju, može se javiti tokom infuzije leka Corpos. Stoga je potrebno razmotriti izbegavanje svih vrsta antihipertenzivne terapije u periodu od 12 sati pre i tokom infuzije leka Corpos. Pacijenti sa anamnezom kongestivne srčane insuficijencije (NYHA klasifikacija III i IV) nisu proučavani;

  • Premedikacija: pacijenti moraju da prime premedikaciju kako bi se smanjile učestalost i težina reakcija na infuziju (videti odeljak 4.2).

    Tokom infuzije:

  • Treba preduzeti sledeće mere kod pacijentata kod kojih dođe do pojave teških pulmonalnih simptoma, kao što su bronhospazam ili pogoršanje astme:

    • davanje infuzije mora se prekinuti odmah i trajno

    • neophodno je dati simptomatsku terapiju

    • stanje pacijenta je neophodno pratiti sve dok pulmonalni simptomi ne budu otklonjeni, jer početno poboljšanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem

  • Preosetljivost je nekada teško razlikovati od reakcije na infuziju što se tiče simptoma. Ukoliko se tokom infuzije posumnja da je došlo do reakcije preosetljivosti, infuzija se mora odmah i trajno prekinuti (videti: „Reakcije preosetljivosti“ u nastavku).

    Nakon infuzije:

  • Pacijente koji su primili terapiju lekom Corpos treba posmatrati najmanje sat vremena nakon završetka infuzije, zbog eventualne pojave simptoma reakcije na infuziju.

  • Lekari treba da upozore pacijente da se reakcija na infuziju može pojaviti u roku od 24 sata nakon infuzije.

Za uputstvo o doziranju za pacijente kod kojih se jave reakcije na infuziju, videti odeljak 4.2. Reakcije preosetljivosti

Takođe može doći do reakcije preosetljivosti (akutna alergijska reakcija na lek). Tip 1 akutnih reakcija preosetljivosti (IgE-posredovanih) može biti teško razlikovati od simptoma reakcija na infuziju.

Reakcija preosetljivosti može se javiti tokom svake infuzije, iako se obično ne javlja tokom prve infuzije. Što se tiče narednih infuzija, ukoliko se jave simptomi ozbiljniji od prethodnih, ili novi ozbiljni simptomi, treba razmotriti potencijalnu reakciju preosetljivosti. Pacijenti sa poznatom IgE posredovanom preosetljivošću na okrelizumab ne smeju biti lečeni (videti odeljak 4.3).

Infekcija

Davanje leka Corpos mora se odložiti kod pacijenata sa aktivnom infekcijom sve dok infekcija ne prođe.

Preporučuje se da se proveri imunološki status pacijenta pre primene leka,jer se ozbiljno imunokompromitovani pacijenti (npr. sa limfopenijom, neutropenijom, hipogamaglobulinemijom) ne smeju lečiti (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Ukupan udeo pacijenata sa teškom infekcijom bio je sličan sa komparatorima (videti odeljak 4.8). Učestalost infekcija 4. gradusa (životno ugrožavajuće ) i 5. gradusa (sa smrtnim ishodom) bila je mala u svim terapijskim grupama, ali je u PPMS bila viša uz upotrebu leka okrelizumab u poređenju sa placebom za životno ugrožavajuće infekcije (1,6% prema 0,4%) i infekcije sa smrtnim ishodom (0,6% prema 0%). Sve životno ugrožavajuće infekcije izlečene su bez prekida upotrebe okrelizumaba.

Kod PPMS, pacijenti sa poteškoćama u gutanju izloženi su većem riziku od aspiracione pneumonije. Terapija lekom okrelizumab može dodatno povećati rizik od teške pneumonije kod ovih pacijenata. Lekari treba brzo da reaguju kod pacijenata koji imaju pneumoniju.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Rizik od PML ne može se isključiti, jer je infekcija virusom John Cunningham (JC) koja je dovela do PML zabeležena kod pacijenata lečenih anti-CD20 antitelima i drugim terapijama za MS, a povezuje se i sa faktorima rizika (npr. populacija pacijenata, politerapija imunosupresivima).

Lekari treba pažljivo da proveravaju da li postoje rani znaci i simptomi PML, koji mogu da obuhvate svaku novu pojavu ili pogoršanje neuroloških znaka ili simptoma, jer oni mogu ličiti na MS.

Ukoliko se posumnja na PML, neophodno je odložiti davanje leka Corpos. Treba razmotriti procenu stanja pomoću snimanja magnetnom rezonancom (MR), poželjno uz upotrebu kontrasta (u poređenju sa MR snimkom rađenim pre terapije), potvrdnim testiranjem cerebrospinalne tečnosti (CSF) na dezoksiribonukleinsku kiselinu (DNK) virusa John Cunningham (JC) i ponoviti neurološke procene. Ukoliko bude potvrđena PML, terapija se mora trajno prekinuti.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata lečenih drugim anti-CD20 antitelima zabeležena je reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV), koja je u nekim slučajevima dovela do fulminantnog hepatitisa, insuficijencije jetre i smrti.

Skrining na HBV treba obaviti kod svih pacijenata pre početka terapije lekom Corpos, prema lokalnim smernicama. Pacijente sa aktivnim HBV (tj. aktivnom infekcijom potvrđenom pozitivnim rezultatima za HBsAg i anti HB testiranje) ne treba lečiti lekom Corpos. Pacijenti sa pozitivnom serologijom (tj. negativni na HBsAg i pozitivni na HB „core“ antitelo (HBcAb +); nosioci HBV (pozitivni na površinski antigen, HBsAg+) treba da se obrate specijalistima za lečenje bolesti jetre pre početka terapije, a njihovo stanje treba pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima radi sprečavanja reaktivacije hepatitisa B.

Maligniteti

U kliničkim ispitivanjima sa pacijentima lečenim okrelizumabom, u poređenju sa kontrolnom grupom, zabeležen je povećan broj maligniteta (uključujući i rak dojke). Ipak, incidenca je bila u okviru stope koja se očekuje za populaciju sa MS. Individualni odnos rizika i koristi treba uzeti u obzir kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za malignitete i kod pacijenata koji se aktivno prate radi recidiva maligniteta. Pacijente sa utvrđenim aktivnim malignitetom ne treba lečiti lekom Corpos (videti odeljak 4.3). Pacijente

treba uputiti na standardni skrining za rak dojke u skladu sa lokalnim vodičima. Videti odeljak 4.2 za populacije koje nisu ispitivane.

U kontrolisanom periodu kliničkih ispitivanja, incidenca nemelanomskih podtipova raka kože bila je niska i nije bilo disbalansa između terapijskih grupa. Povećanje incidence zabeleženo je između 3. i 4. godine terapije zbog karcinoma bazalnih ćelija, koji nije zabeležen u kasnijim godinama lečenja. Incidenca je bila u okviru stope koja se očekuje za populaciju sa MS.

Lečenje teško imunokompromitovanih pacijenata

Pacijenti u ozbiljno imunokompromitovanom stanju ne smeju se lečiti dok se stanje ne popravi(videti odeljak 4.3).

U drugim autoimunskim stanjima, upotreba leka Corpos uporedo sa imunosupresivima (npr. hroničnim kortikosteroidima, nebiološkim i biološkim antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti [DMARDS], mikofenolat mofetilom, ciklosfamidom, azatiopirinom) dovela je do porasta teških infekcija, uključujući i oportunističke infekcije. Obuhvaćene infekcije nisu ograničene na atipičnu pneumoniju i pneumoniju pneumocystis jirovecii, pneumoniju kod varičela, tuberkulozu i histoplazmozu. U retkim slučajevima neke od ovih infekcija bile su sa smrtnim ishodom . Eksploratornom analizom određeni su sledeći faktori povezani sa rizikom od teških infekcija: veće doze leka Corpos od preporučenih za MS, drugi komorbiditeti i hronična upotreba imunosupresiva/kortikosteroida.

Ne preporučuje se upotreba drugih imunosupresiva istovremeno sa lekom Corpos, osim kortikosteroida za simptomatsku terapiju relapsa. U kliničkoj praksi postoje ograničena saznanja o tome da li je istovremena upotreba kortikosteroida u simptomatskoj terapiji relapsa povezana sa povećanim rizikom od infekcija. U pivotalnim studijama okrelizumaba za MS, primena kortikosteroida za lečenje relapsa nije bila povezana sa povišenim rizikom od teških infekcija.

Kada se započinje sa upotrebom leka Corpos nakon imunosupresivne terapije ili započinje imunosupresivna terapija nakon primene leka Corpos, potrebno je uzeti u obzir mogućnost preklapanja farmakodinamskih dejstava (videti odeljak 5.1”Farmakodinamska dejstva”). Potreban je oprez prilikom propisivanja leka Corpos, uzimajući u obzir farmakodinamiku drugih terapija za MS koje menjaju tok bolesti.

Vakcinacije

Bezbednost imunizacije živim ili živim atenuisanim vakcinama nakon terapije lekom Corpos nije ispitivana, a vakcinacija živim atenuisanim ili živim vakcinama se ne preporučuje tokom terapije, sve do replecije B- ćelija (u kliničkim ispitivanjima, medijana vremena za repleciju B-ćelija bila je 72 nedelje). Videti odeljak 5.1.

Nema dostupnih podataka o dejstvu vakcinacije kod pacijenata koji primaju lek Corpos. Pre nego što razmotre terapiju lekom Corpos za određenog pacijenta, lekari treba da provere status imunizacije tog pacijenta. Pacijenti kojima je potrebna vakcinacija, treba da je prime najmanje 6 nedelja pre početka terapije lekom Corpos.

Videti odeljak 4.5 za više informacije o vakcinacijama.

In utero izloženost okrelizumabu i vakcinacija odojčadi živim i živim atenuisanim vakcinama

Zbog potencijalne deplecije B-ćelija kod odojčadi majki koje su bile izložene leku Corpos u trudnoći, odojčad je neophodno pratiti radi deplecije B-ćelija, a vakcinacije živim i živim atenuisanim vakcinama treba odložiti dok se broj B-ćelija odojčeta ne obnovi. Sa lekarom odojčeta treba porazgovarati o bezbednosti i vremenu vakcinacije (videti odeljak 4.6).

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. u suštini je bez natrijuma.

Interakcije

Nisu sprovođena istraživanja interakcije, jer se ne očekuju interakcije sa lekovima putem enzima citohroma P450, drugim metabolišućim enzimima ili transporterima.

Vakcinacije

Bezbednost imunizacije živim ili živim atenuisanim virusnim vakcinama nakon terapije lekom Corpos nije proučena.

Nema dostupnih podataka o efektima vakcinacije kod pacijenata koji primaju lek Corpos. Videti odeljak 4.4.

Nakon terapije lekom Corpos tokom 2 godine, procenat pacijenata sa pozitivnim titrom antitela na S. pneumoniae, zauške, rubeolu i varičelu bio je uopšte sličan sa procentima na početku.

Imunosupresivi

Ne preporučuje se upotreba drugih imunosupresiva istovremeno sa lekom Corpos, osim kortikosteroida za simptomatsku terapiju relapsa.

Za podatke o upotrebi imunosupresiva pre, tokom ili nakon terapije videti odeljak 5.1 „Lečenje ozbiljno imunokompromitovanih pacijenata“.

Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reporduktivnom periodu treba da koriste kontracepciju dok primaju lek Corpos i tokom 12 meseci nakon poslednje infuzije leka Corpos (videti u nastavku teksta i odeljke 5.1 i 5.2).

Trudnoća

Lek Corpos je humanizovano monoklonsko antitelo imunoglobulina podtip G1, a poznato je da imunoglobulini prolaze kroz placentalnu barijeru.

O primeni leka Corpos kod trudnica postoje ograničeni podaci. Nisu prikupljani podaci o B-ćelijama kod odojčadi izložene okrelizumabu, te nije poznato potencijalno trajanje deplecije B-ćelija kod odojčadi videti odeljak 4.4).

Prolazna periferna deplecija B-ćelija i limfocitopenija zabeležene su kod odojčadi koju su rodile majke izložene drugim anti-CD20 antitelima u trudnoći.

Ispitivanja na životinjama (embrio-fetalna toksičnost) ne ukazuju na teratogena dejstva. Zabeležena je in utero deplecija B-ćelija. Reproduktivna toksičnost zabeležena je u studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja (videti odeljak 5.3).

Lek Corpos treba izbegavati tokom trudnoće, osim ukoliko potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se okrelizumab ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi. Postojeći farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazali su da se okrelizumab izlučuje u mleko (za detaljne informacije videti odeljak 5.3). Rizik za novorođenčad/odojčad ne može se isključiti. Ženama treba savetovati da prekinu sa dojenjem tokom terapije lekom Corpos.

Plodnost

Pretklinički podaci bazirani na studijama plodnosti mužjaka i ženki cinomolgus majmuna ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Upravljanje vozilom

Lek Corpos nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Kratak pregled bezbednosnog profila

Najvažnije i najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek bile su reakcije na infuziju i infekcije. Za više informacija videti odeljke 4.4 i 4.8 (pododeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“) .

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Opšti bezbednosni profil leka okrelizumab u multiploj sklerozi bazira se na podacima pacijenata iz pivotalnih kliničkih studija u multiploj sklerozi (RMS i PPMS).

U tabeli 2 dat je kratak pregled neželjenih reakcija na lek koje su zabeležene u vezi sa primenom leka okrelizumab kod 1311 pacijenata (3054 pacijent godina) tokom kontrolisanih perioda primene terapije tokom kliničkih ispitivanja u multiploj sklerozi.

Učestalosti se definišu kao veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥ 1/10000 do < 1/1000) i veoma retke (< 1/10000). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 2 Prijavljene neželjene reakcije na lek okrelizumab (u RMS ili PPMS)
MedDRA Klasa sistema organa (SOC) Veoma česta Česta
Infekcije i infestacije Infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, influenca Sinuzitis, bronhitis, oralni herpes, gastroenteritis, infekcija respiratornog trakta, virusna infekcija, herpes zoster, konjunktivitis, celulitis
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Kašalj, katar
Ispitivanja Snižene vrednosti imunoglobulina M u krvi Snižene vrednosti imunoglobulina G u krvi
Poremećaji krvi i limfnog sistema Neutropenija
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije Reakcije na infuziju1

1Simptomi zabeleženi kao reakcije na infuziju tokom 24 sata nakon infuzije opisani su u nastavku kao

„Reakcije na infuziju“.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na infuziju

U ispitivanjima primene kod RMS-a i PPMS-a, simptomi povezani sa reakcijama na infuziju obuhvatali su, ali nisu bili ograničeni na: pruritus, osip, urtikariju, eritem, crvenilo, hipotenziju, pireksiju, zamor, glavobolju, vrtoglavicu, iritaciju u grlu, orofangealni bol, dispneju, faringealni ili laringealni edem, mučninu, tahikardiju. U kontrolisanim ispitivanjima nije bilo reakcija sa smrtnim ishodom na infuziju.

U aktivno kontrolisanim (RMS) kliničkim ispitivanjima, reakcija na infuziju bila je najčešći neželjeni događaj kod pacijenata lečenih lekom okrelizumab, uz opštu incidencu od 34,3% u poređenju sa incidencom od 9,9% u interferon beta-1a terapijskoj grupi (placebo infuzija). Incidenca reakcija na infuziju bila je najviša tokom 1. doze, 1. infuzije (27,5%), a tokom vremena se smanjivala na <10% prilikom 4. doze. Većina reakcija na infuziju u obe terapijske grupe bila je blaga do umerena. Blage odnosno umerene reakcije na infuziju imalo je 21,7% i 10,1% pacijenata lečenih lekom okrelizumab, 2,4% je imalo teške reakcije na infuziju, a 0,1% doživelo je reakcije na infuziju koje su životno ugrožavajuće. Videti odeljak 4.4.

U placebom kontrolisanom (PPMS) kliničkom ispitivanju, reakcija na infuziju bila je najčešći neželjeni događaj kod pacijenata lečenih lekom okrelizumab, uz opštu incidencu od 40,1% u poređenju sa incidencom od 25,5% u placebo grupi. Incidenca reakcija na infuziju bila je najviša tokom 1. doze, 1. infuzije (27,4%), a tokom vremena se smanjivala na <10% prilikom 4. doze. Veći procenat pacijenata u svakoj grupi imao je reakcije na infuziju tokom prve infuzije svake doze u poređenju sa drugom infuzijom te doze. Većina reakcija na infuziju bila je blaga do umerena. Blage odnosno umerene reakcije na infuziju imalo je 26,7% i 11,9% pacijenata lečenih lekom okrelizumab, 1,4% je imalo teške reakcije na infuziju. Nije bilo životno ugrožavajućih reakcija na infuziju. Videti odeljak 4.4.

Infekcija

U aktivno kontrolisanim studijama RMS, infekcije su zabeležene kod 58,5% pacijenata koji su primali lek okrelizumab u poređenju sa 52,5% pacijenata koji su primali interferon beta 1a. Teške infekcije zabeležene su kod 1,3% pacijenata koji su primali lek okrelizumab u poređenju sa 2,9% pacijenata koji su primali

interferon beta 1a. U placebom kontrolisanoj studiji PPMS, infekcije su zabeležene kod kod 72,2% pacijenata koji su primali lek okrelizumab u poređenju sa 69,9% pacijenata koji su primali placebo. Teške infekcije zabeležene su kod 6,2% pacijenata koji su primali lek okrelizumab u poređenju sa 6,7% pacijenata koji su primali placebo. Povećanje stope teških infekcija zabeleženo je u RMS između 2. i 3. godine, ali ne i u kasnijim godinama. Nije zabeleženo povećanje kod PPMS.

Infekcije respiratornog trakta

Procenat infekcija respiratornog trakta bio je veći kod pacijenata lečenih lekom okrelizumab u poređenju sa interferonom beta 1a i placebom.

U kliničkim ispitivanjima RMS, 39,9% pacijenata lečenih lekom okrelizumab i 33,2% pacijenata lečenih interferonom beta 1a imalo je infekciju gornjeg respiratornog trakta, a 7,5% pacijenata lečenih lekom okrelizumab i 5,2% pacijenata lečenih interferonom beta 1a imalo je infekciju donjeg respiratornog trakta.

U kliničkom ispitivanju PPMS, 48,8% pacijenata lečenih lekom okrelizumab i 42,7% pacijenata koji su primali placebo imalo je infekciju gornjeg respiratornog trakta, a 9,9% pacijenata lečenih lekom okrelizumab i 9,2% pacijenata koji su primali placebo imalo je infekciju donjeg respiratornog trakta.

Infekcije respiratornog trakta zabeležene kod pacijenata lečenih lekom okrelizumab bile su pretežno blage do umerene (80–90%).

Herpes

U aktivno kontrolisanim (RMS) kliničkim ispitivanjima, herpes infekcije virusom herpesa bile su češće kod pacijenata lečenih lekom okrelizumab nego kod pacijenata lečenih interferonom-beta-1a, uključujući i herpes zoster (2,1% prema 1,0%), herpes simplex (0,7 % prema 0,1 %) oralni herpes (3,0% prema 2,2%), genitalni herpes (0,1% prema 0%) i infekciju virusom herpesa (0,1% prema 0%). Infekcije su pretežno bile blage do umerene, a pacijenti su se oporavili uz standardnu terapiju.

U placebom kontrolisanom (PPMS) kliničkom ispitivanju, veći procenat pacijenata sa oralnim herpesom (2,7% prema 0,8%) zabeležen je u grupi lečenoj lekom okrelizumab.

Laboratorijske abnormalnosti Imunoglobulini

Terapija lekom okrelizumab dovela je do smanjenja u ukupnim imunoglobulinima u kontrolisanom periodu studija, uglavnom zbog smanjenja IgM. Moguća je veza između stalnog smanjenja IgG, IgM ili IgA i teških infekcija, ali zbog ograničene izloženosti i broja pacijenata, ne mogu se izvući definitivni zaključci.

U aktivno kontrolisanim studijama (RMS), procenat pacijenata koji su na početku imali IgG, IgA i IgM ispod donje granice normale (LLN) u grupi koja je primala terapiju lekom okrelizumab bio je 0,5%, 1,5% odnosno 0,1%. Nakon terapije, procenat pacijenata lečenih lekom okrelizumab kod kojih se beleži IgG, IgA i IgM < LLN u 96. nedelji bio je 1,5%, 2,4% odnosno 16,5%.

U placebom kontrolisanoj studiji (PPMS), procenat pacijenata koji su na početku imali IgG, IgA i IgM manji od LLN u grupi koja je primala terapiju lekom okrelizumab bio je 0,0%, 0,2% odnosno 0,2%. Nakon terapije, procenat pacijenata lečenih lekom okrelizumab kod kojih se beleži IgG, IgA i IgM manji od LLN u

120. nedelji bio je 1,1%, 0,5% odnosno 15,5%.

Limfociti

U RMS, smanjenje limfocita ispod donje granice normale zabeleženo je kod 20,7% pacijenata koji su primali lek okrelizumab u poređenju sa 32,6% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. U PPMS, smanjenje limfocita ispod donje granice normale zabeleženo je kod 26,3% pacijenata koji su primali lek okrelizumab u poređenju sa 11,7% pacijenata koji su primali placebo.

Većina tih smanjenja zabeležena kod pacijenata lečenih lekom okrelizumab bila je 1. stepena (<LLN - 800 ćelija/mm3) i 2. stepena težine (između 500 i 800 ćelija/mm3). Kod približno 1% pacijenata u grupi koja je primala lek okrelizumab zabeležena je limfopenija 3. stepena (između 200 i 500 ćelija/mm3). Limfopenija

  1. stepena nije zabeležena (< 200 ćelija/mm3).

    Povećana stopa teških infekcija zabeležena je tokom epizoda potvrđenih smanjenja ukupnog broja limfocita kod pacijenata lečenih okrelizumabom. Broj teških infekcija bio je previše mali da bi se izvukli definitivni zaključci.

    Neutrofili

    U periodu aktivno kontrolisanom terapijom (RMS), smanjenje limfocita manje od donje granice normale zabeleženo je kod 14,7% pacijenata koji su primali lek okrelizumab u poređenju sa 40,9% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. U placebom kontrolisanom (PPMS) kliničkom ispitivanju, procenat pacijenata koji su primali lek okrelizumab sa smanjenim brojem neutrofila bio je veći (12,9%) nego u grupi pacijenata koji su primali placebo (10,0%); među njima je kod većeg procenta pacijenata (4,3%) u grupi koja je primala lek okrelizumab zabeležena neutropenija 2. ili većeg stepena u poređenju sa 1,3% u placebo grupi; kod približno 1% pacijenata u grupi koja je primala okrelizumab zabeležena je neutropenija 4. stepena u poređenju sa 0% u placebo grupi.

    Većina slučajeva smanjenja broja neutrofila bila je prolazna (zabeleženo samo jednom kod datog pacijenta lečenog lekom okrelizumab) i bila je 1. (manje od 1500 ćelija/mm3) i 2. stepena težine (između 1000 i 1500 ćelija/mm3). Jedan pacijent sa neutropenijom 3. stepena (između 500 i 1000 ćelija/mm3) i jedan pacijent sa neutropenijom 4. stepena (manje od 500 ćelija/mm3) morali su da primaju specifičnu terapiju stimulišućim faktorom granulocitne kolonije, a nakon epizode nastavili su da primaju okrelizumab.

    Ostalo

    Jedan pacijent koji je primio 2000 mg leka okrelizumab preminuo je usled sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) nepoznate etiologije, posle pregleda magnetnom rezonancom (MR) 12. nedelja nakon poslednje infuzije; anafilaktoidna reakcija na gadolinijum upotrebljen kao kontrasno sredstvo za magnetnu rezonancu možda je doprinela sindromu sistemskog inflamatornog odgovora.

    Prijavljivanje neželjenih reakcija

    Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

    Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

    Republika Srbija

    fax: +381 (0)11 39 51 131

    website: www.alims.gov.rs

    e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Postoje ograničena klinička iskustva sa dozama većim od odobrene intravenske doze leka okrelizumab. Najviša ispitivana doza do sada kod pacijenata sa MS je 2000 mg, data kao dve intravenske infuzije od 1000 mg u razmaku od 2 nedelje (studija faze II za određivanje doze za RRMS). Neželjene reakcije na lek bile su u skladu sa bezbednosnim profilom leka okrelizumab u pivotalnim kliničkim studijama.

Za informacije o sindromu sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) koji se javio kod pacijenata lečenog lekom okrelizumab od 2000 mg videti odeljak 4.8.

Ne postoji određeni antidot u slučaju predoziranja; treba odmah prekinuti infuziju i posmatrati pacijenta zbog pojave reakcija na infuziju (videti odeljak 4.4).

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: selektivni imunosupresivi ATC šifra: L04AA36. Mehanizam dejstva

Okrelizumab je rekombinantno humanizovano monoklonsko antitelo koje selektivno cilja CD20-eksprimirajuće B-ćelije.

CD20 je površinski ćelijski antigen koji se nalazi na pre-B ćelijama i memorijskim B-ćelijama, ali se ne eksprimira na limfoidnim stem ćelijama i plazma ćelijama.

Precizni mehanizmi putem kojih okrelizumab ostvaruje terapijske kliničke efekte u slučaju MS nisu u potpunosti razjašnjeni, ali pretpostavlja se da obuhvataju imunomodulaciju putem smanjenja broja i funkcije CD20-eksprimirajućih B-ćelija. Nakon vezivanja za površinu ćelije, okrelizumab vrši selektivnu depleciju CD20-eksprimirajućih B-ćelija putem ćelijske fagocitoze zavisne od antitela (ADCP), ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC), citotoksičnosti zavisne od komplemenata (CDC) i apoptoze. Očuvani su kapacitet rekonstitucije B-ćelija i prethodno postojeći humoralni imunitet. Osim toga, ne utiče na urođeni imunitet i ukupan broj T-ćelija.

Farmakodinamska dejstva

Terapija lekom okrelizumab vodi do brze deplecije CD19+ B-ćelija u krvi 14 dana nakon terapije (što je prva vremenska tačka za procenu), što je očekivani farmakološki efekat, koji se održava tokom perioda primanja terapije. Što se tiče broja B-ćelija koristi se CD19, jer prisustvo leka okrelizumab ometa prepoznavanje CD20 prilikom analize.

U studijama faze III, između svake doze leka okrelizumab, do 5% pacijenata imalo je repleciju B-ćelija (veću od donje granice normale (LLN) ili od početnih vrednosti) barem u jednom trenutku. Obim i trajanje deplecije B-ćelija bili su konzistentni u ispitivanjima PPMS i RMS.

Najduže vreme praćenja nakon poslednje doze leka okrelizumab (studija faze II WA21493 N=51) ukazuje na to da je medijana vremena do replecije B-ćelija (povratak na početne vrednosti ili donju granicu normale, do čegagod je prvo došlo) bila 72 nedelje (raspon 27–175 nedelja). 90% pacijenata imalo je repleciju B-ćelija i postiglo vrednost donje granice normale ili početnu vrednost za u proseku dve i po godine nakon poslednje infuzije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Relapsni oblici MS

Efikasnost i bezbednost leka okrelizumab bila je procenjivana u dva randomizovana, dvostruko slepa, dvostruko maskirana, aktivnim komparatorom kontrolisana klinička ispitivanja (WA21092 i WA21093), identičnog dizajna, kod pacijenata sa relapsnim oblicima MS (u skladu sa McDonald kriterijumima iz 2010) i dokazima o aktivnosti bolesti (definisane kliničkim karakteristikama ili karakteristikama koje se javljaju na snimcima) u prethodne dve godine. Dizajn studije i osnovne karakteristike studijske populacije navedene su u tabeli 3.

Demografske i karakteristike na uključenju bile su ujednačene u obe terapijske grupe. Pacijentima koji su primali lek okrelizumab (grupa A) primenjivano je 600 mg svakih 6 meseci (1. doza u vidu 2 intravenske infuzije od po 300 mg, u razmaku od dve nedelje, a naredne doze davane su u vidu jedne intravenske infuzije od 600 mg). Pacijentima u grupi B primenjen je interferon beta-1a (Rebif) 44 mikrograma putem supkutane injekcije 3 puta nedeljno.

Tabela 3 Dizajn studije, demografske i osnovne karakteristike
1. studija 2. studija
Naziv studije WA21092 (OPERA I) (n=821) WA21093 (OPERA II) (n=835)
Dizajn studije
Studijska populacija Pacijenti sa relapsnim oblicima MS
Anamneza bolesti na skriningu Najmanje dva relapsa u prethodne dve godine ili jedan relaps u prethodnoj godini; EDSS* između 0 i 5,5, uključujući i te granične vrednosti
Trajanje studije 2 godine
Terapijske grupe Grupa A: okrelizumab 600 mg Grupa B: interferon beta-1a 44 mikrograma s.c. (INF)
Karakteristike na uključenju okrelizumab 600 mg (n=410) IFN 44 mikrograma (n=411) okrelizumab 600 mg (n=417) IFN 44 mikrograma (n=418)
Prosečna starost (godine) 37,1 36,9 37,2 37,4
Raspon starosti (godina) pri uključivanju u studiju 18–56 18–55 18–55 18–55
Pol (% muškaraca/% žena) 34,1/65,9 33,8/66,2 35,0/65,0 33,0/67,0
Srednja vrednost/medijana trajanja bolesti od postavljanja dijagnoze (godine) 3,82/1,53 3,71/1,57 4,15/2,10 4,13/1,84
Pacijenti koji ranije nisu primali DMT (%)** 73,4 71,0 72,7 74,9
Srednji broj relapsa u protekloj godini 1,31 1,33 1,32 1,34
Procenat pacijenata sa Gd uvećavajućim T1 lezijama 42,5 38,1 39,0 41,4
Srednja vrednost EDSS* 2,82 2,71 2,73 2,79

* Proširena skala statusa invaliditeta

** Pacijenti koji nisu lečeni nijednim lekom za MS u periodu od 2 godine pre randomizacije. Ključni rezultati kliničke efikasnosti i efikasnosti na MR prikazani su u tabeli 4 i na slici 1.

Rezultati ovih studija pokazuju da je okrelizumab značajno suprimirao relapse, supkliničku aktivnost bolesti izmerenu na magnetnoj rezonanci i progresiju bolesti, u poređenju sa supkutano primenjenim interferonom beta-1a 44 mikrograma.

Tabela 4 Ključni klinički i MR parametari praćenja efikasnosti iz studija WA21092 i WA21093 (RMS)
Parametri praćenja 1. studija: WA21092 (OPERA I) 2. studija: WA21093 (OPERA II)
okrelizumab 600 mg (n=410) IFN 44 mikrograma (n=411) okrelizumab 600 mg (n=417) IFN 44 mikrograma (n=418)
Klinički parametar praćenja
Stopa relapsa na godišnjem nivou (ARR) (primarni parametar praćenja) Relativno smanjenje 0,156 0,292 0,155 0,290
46 % (p<0,0001) 47 % (p<0,0001)
Procenat pacijenata sa potvrđenom progresijom onesposobljenosti u 12. nedelji3 Smanjenje rizika (objedinjena analiza1) Smanjenje rizika (pojedinačne studije2) 9,8% okrelizumab vs 15,2% IFN 40% (p=0,0006)7
43 % (p=0,0139)7 37 % (p=0,0169)7
Procenat pacijenata sa potvrđenom progresijom onesposobljenosti u 24. nedelji3 Smanjenje rizika (objedinjena analiza1) Smanjenje rizika (pojedinačne studije2) 7,6% okrelizumab vs 12,0% IFN 40% (p=0,0025)7
43 % (p=0,0278)7 37 % (p=0,0370)7
Procenat pacijenata sa potvrđenim poboljšanjem onesposobljenosti nakon najmanje 12 nedelja4 Relativno povećanje (objedinjena analiza1) Relativno povećanje (pojedinačne studije2) 20,7% okrelizumab vs 15,6% IFN
33% (p=0,0194)
61% (p=0,0106) 14% (p=0,4019)
Procenat pacijenata bez relapsa nakon 96 nedelja2 80,4% 66,7% 78,9% 64,3%
(p<0,0001) (p<0,0001)
Procenat pacijenata kod kojih nema dokaza o aktivnosti bolesti (NEDA)5 Relativno povećanje2 48% 29% 48% 25%
64% (p<0,0001) 89% (p<0,0001)
MR parametar praćenja
Srednji broj T1 Gd-prebojavajućih lezija po MR snimku Relativno smanjenje 0,016 0,286 0,021 0,416
94% (p<0,0001) 95% (p<0,0001)
Srednji broj novih odnosno povećanih T2 hiperintenznih lezija po MR snimku Relativno smanjenje 0,323 1,413 0,325 1,904
77% (p<0,0001) 83% (p<0,0001)
Procentualna promena u zapremini mozga od 24. do 96. nedelje Relativno smanjenje gubitka zapremine mozga -0,572 -0,741 -0,638 -0,750
22,8% (p=0,0042)6 14,9% (p=0,0900)

1 Prospektivno objedinjeni podaci iz 1. i 2. studije

2 Nekonfirmatorna analiza p-vrednosti; nije deo unapred određene hijerarhije testiranja

3 Definiše se kao povećanje od ≥ 1,0 poena od početnog skora proširene skale statusa invaliditeta (EDSS) za pacijente sa početnim skorom od 5,5 ili manje, ili ≥ 0,5 kada je početni skor > 5,5, Kaplan-Meier procene u 96. nedelji

4 Definiše se kao smanjenje od ≥ 1,0 poena od početnog skora EDSS za pacijente sa početnim skorom EDSS ≥ 2 i ≤ 5,5, ili ≥0,5 kada je početni skor > 5,5. Pacijenti sa početnim skorom manjim od 2 nisu obuhvaćeni analizom.

5 NEDA definisano kao odsustvo relapsa definisanih protokolom, potvrđena progresija onesposobljenosti (CDP) u 12. nedelji, i svaka aktivnost na MR (bilo Gd-prebojavajuče T1 lezije, ili nove ili uvećavajuće T2 lezije) tokom kompletnog lečenja u trajanju od 96 nedelja. Eksploratorni rezultat na osnovu kompletne ITT populacije.

6 Nekonfirmatorna p-vrednost; hijerarhijski postupak testiranja prekinut pre postizanja parametra praćenja.

7 Log-rank test

Slika 1: Kaplan-Meier-ov grafikon vremena do početka potvrđene progresije onesposobljenosti koja traje neprekidno najmanje 12 nedelja sa inicijalnim događajem neurološkog pogoršanja do koga dolazi tokom dvostruko slepog perioda davanja terapije (objedinjena ITT populacija iz WA21092 i WA21093)*

*Unapred definisana objedinjena analiza WA21092 i WA21093

Rezultati unapred definisanih objedinjenih analiza vremena do CDP koja se održala najmanje 12 nedelja (smanjenje rizika za okrelizumab od 40% u poređenju sa interferonom beta-1a (p=0,0006) bili su izrazito konzistentni sa rezultatima koji su se održali tokom najmanje 24 nedelje (smanjenje rizika od 40% za okrelizumab u poređenju sa interferonom beta-1a, p=0,0025).

U studije su uključivani pacijenti sa aktivnom bolešću. Time su obuhvaćeni pacijenti sa aktivnom bolešću, koji ranije nisu primali terapiju, i oni koji su prethodno lečeni, ali nisu adekvatno odgovorili i na terapiju, prema kliničkim karakteristikama ili karakteristikama sa snimaka. Analiza populacija pacijenata sa različitim početnim nivoima aktivnosti bolesti, uključujući aktivnu i veoma aktivnu bolest, pokazala je da je efikasnost leka okrelizumab u pogledu ARR i CDP u 12. nedelji u skladu sa opštom populacijom.

Primarno progresivna MS

Efikasnost i bezbednost leka okrelizumab bile su takođe procenjivane u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju pacijenata sa primarnom progresivnom MS (Studija WA25064) koji su bili u ranom toku bolesti prema glavnim kriterijumima za uključivanje, tj. starosti od 18 do 55 godina, uključujući i te dve granične vrednosti; EDSS na skriningu od 3,0 do 6,5 poena; trajanjem bolesti od početka simptoma MS manjim od 10 godina kod pacijenata sa EDSS pri skriningu ≤5,0 ili manjim od 15 godina kod pacijenata sa EDSS pri skriningu >5,0. Što se tiče aktivnosti bolesti, karakteristike uobičajene za inflamatornu aktivnost, čak i kod progresivne MS, mogu biti povezane sa postupcima

snimanja (tj. T1 Gd-prebojavajuće lezije odnosno aktivne [nove ili povećane] T2 lezije). Dokaze sa magnetne rezonance treba iskoristiti za potvrđivanje inflamatorne aktivnosti kod svih pacijenata. Pacijenti stariji od 55 godina nisu proučavani. Dizajn studije i osnovne karakteristike studijske populacije navedene su u tabeli 5.

Demografske i karakteristike na uključenju bile su ujednačene u obe terapijske grupe. Na snimku magnetne rezonance glave karakteristike koje su ukazivale na inflamatornu aktivnost bile su ili prisustvo T1 Gd prebojavajućih ili T2 lezije.

Tokom studije faze 3 za PPMS, pacijenti su primali 600 mg leka okrelizumab svakih 6 meseci u vidu dve infuzije od 300 mg, date u razmaku od dve nedelje, tokom čitavog perioda lečenja. Infuzije od 600 mg za RMS i infuzije od 2 x 300 mg za PPMS pokazale su konzistentne farmakokinetičke/farmakodinamske profile. Profili reakcija na infuziju po infuziji takođe su bili slični, nezavisno od toga da li je doza od 600 mg davana kao jedna infuzija od 600 mg ili kao dve infuzije od po 300 mg u razmaku od 2 nedelje (videti odeljke 4.8 i 5.2), ali zbog više primenjenih infuzija u režimu 2 x 300 mg, ukupan broj reakcija na infuziju bio je veći. Zato se nakon 1. doze preporučuje davanje leka okrelizumab u jednoj infuziji od 600 mg (videti odeljak 4.2) kako bi se smanjio ukupan broj infuzija (uz istovremeno izlaganje profilaktičkom metilprednizolonu i jednom antihistaminiku) i pratećih reakcija na infuziju.

Tabela 5 Dizajn studije, demografske i karakteristike na uključenju za studiju WA25046.
Naziv studije Studija WA25046 ORATORIO (n=732)
Dizajn studije
Studijska populacija Pacijenti sa primarno progresivnim oblikom MS
Trajanje studije Na osnovu događaja (najmanje 120 nedelja i 253 potvrđena događaja progresije onesposobljenosti ) (Medijana praćenja vremena: okrelizumab 3,0 god., Placebo 2,8 god.
Anamneza bolesti na skriningu Uzrast 18–55 godina, EDSS od 3,0 do 6,5
Terapijske grupe Grupa A: okrelizumab 600 mg Grupa B: Placebo, u randomizaciji 2:1
Karakteristike na uključenju okrelizumab 600 mg (n=488) Placebo (n=244)
Prosečna starost (godine) 44,7 44,4
Raspon starosti (godina) pri uključivanju u studiju 20–56 18–56
Pol (% muškaraca/% žena) 51,4/48,6 49,2/50,8
Srednja vrednost/medijana trajanja bolesti od postavljanja dijagnoze PPMS (godine) 2,9/1,6 2,8/1,3
Srednja vrednost EDSS 4,7 4,7

Ključni rezultati kliničke efikasnosti i efikasnosti na MR prikazani su u tabeli 6 i na slici 2.

Rezultati ove studije pokazuju da lek okrelizumab znatno odlaže progresiju bolesti i smanjuje pogoršanje brzine hodanja u poređenju sa placebom.

Tabela 6 Ključni klinički i MR parametari praćenja efikasnosti iz studije WA25046 (PPMS)
3. studija
Parametri praćenja WA25046 (Oratorio)
okrelizumab 600 mg (n=488) Placebo (n=244)
Klinički parametri praćenja
Primarni parametar praćenja efikasnosti Procenat pacijenata sa potvrđenom progresijom onesposobljenosti u 12. nedelji1 (primarni parametar praćenja) Smanjenje rizika 30,2% 34,0%
24% (p=0,0321)
Procenat pacijenata sa potvrđenom progresijom onesposobljenosti u 24. nedelji1 Smanjenje rizika 28,3% 32,7%
25% (p=0,0365)
Procentualna promena u testu hoda na određenu udaljenost (Timed 25-Foot Walk) do 120. nedelje Relativno smanjenje stope progresije vremena hodanja 38,9 55,1
29,4% (p=0,0404)
MR parametri praćenja
Procentualna promena u zapremini hiperintenznih T2 lezija, od uključenja do 120. nedelje -3,4 7,4
(p<0,0001)
Procentualna promena u zapremini mozga od 24. do 120. nedelje Relativno smanjenje gubitka zapremine mozga -0,902 -1,093
17,5% (p=0,0206)

1 Definiše se kao povećanje od ≥ 1,0 poena od početnog skora proširene skale statusa invaliditeta (EDSS) za pacijente sa početnim skorom od 5,5 ili manje, ili ≥ 0,5 kada je početni skor > 5,5, Kaplan-Meier-ove procene u 120. nedelji

Slika 2: Kaplan-Meier-ov grafikon vremena do početka potvrđene progresije onesposobljenosti koja se održava najmanje 12 nedelja sa inicijalnim događajem neurološkog pogoršanja do koga dolazi tokom dvostruko slepog perioda terapije (ITT populacija iz WA25046)*

Svi pacijenti u ovoj analizi bili su praćeni najmanje 120 nedelja. Primarna analiza zasniva se na ukupno svim događajima.

Unapred definisana analiza podgrupa koja se odnosi na primarni parametar praćenja ukazuje na to da pacijenti koji su mlađi ili koji imaju T1 Gd prebojavajuće lezije na uključenju imaju veću korist od terapije u odnosu na pacijente koji su stariji ili koji nemaju T1 Gd prebojavajuće lezije (≤45 godina: HR 0,64 [0,45, 0,92], >45 godina: HR 0,88 [0,62, 1,26]; sa T1 Gd prebojavajućim lezijama na uključenju : HR 0,65 [0,40- 1,06]; bez T1 Gd prebojavajućih lezija na uključenju : HR 0,84 [0,62-1,13]).

Osim toga, post-hoc analize ukazuju na to da je kod mlađih pacijenata sa T1 Gd prebojavajućim lezijama na uključenju postojao bolji terapijski efekat (≤ 45 godina: HR 0,52 [0,27-1,00]; ≤ 46 godina [medijana starosti u studiji WA25046]; HR 0,48 [0,25-0,92]; <51 godine: HR 0,53 [0,31-0,89]).

Imunogenost

Pacijenti u ispitivanjima MS (WA21092, WA21093 i WA25064) bili su testirani u više navrata (na početku i svakih 6 meseci nakon terapije tokom trajanja ispitivanja) na antitela na lek (ADAs). Od 1311 pacijenata lečenih lekom okrelizumab, 12 (oko 1%) bilo je pozitivno na ADA koja se javljaju zbog terapije, a dvoje od njih je bilo pozitivno na neutrališuća antitela. Uticaj ADA koja se javljaju zbog terapije na bezbednost i efikasnost ne može se proceniti s obzirom na nisku incidencu ADA koja se povezuju sa lekom okrelizumab.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu za predaju rezultata studija sa lekom okrelizumab u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji multiple skleroze. Videti odeljak 4.2 radi informacija o pedijatrijskoj primeni.

Farmakokinetika

Farmakokinetika okrelizumaba u MS studijama opisana je dvokompartmanskim modelom sa klirensom zavisnim od vremena, i sa farmakokinetičkim parametrima svojstvenim IgG1 monoklonskom antitelu.

Ukupna izloženost (površina ispod krive tokom intervala doziranja od 24 nedelje) bila je identična u studijama PPMS sa 2 x 300 mg i RMS sa 1 x 600 mg, kao što je i očekivano, jer je primenjena identična doza. Površine ispod krive (PIKτ) nakon 4. doze 600 mg okrelizumaba bila je 3510 mikrograma/mL•dnevno, a srednja maksimalna koncentracija (Cmax) bila je 212 mikorgrama/mL kod RMS (infuzija od 600 mg) i 141 mikrograma/mL kod PPMS (infuzije od 300 mg).

Resorpcija

Lek okrelizumab se daje kao intravenska infuzija. Nisu vršene studije sa drugim načinima davanja. Distribucija

Farmakokinetička procena populacije u pogledu centralne zapremine distribucije bila je 2,78 L. Periferna zapremina i klirens u okviru kompartmana procenjeni su na 2,68 L i 0,294 L na dan.

Biotransformacija

Metabolizam leka okrelizumab nije direktno proučen, jer se antitela izlučuju uglavnom putem katabolizma (tj. razgradnjom na peptide i aminokiseline).

Eliminacija

Konstantan klirens procenjen je na 0,17 L na dan, a početni vremenski zavisni klirens na 0,0489 L na dan, koji je opadao uz poluvreme eliminacije od 33 nedelje. Terminalno poluvreme eliminacije okrelizumaba iznosilo je 26 dana.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovođene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika okrelizumaba kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Starije osobe

Ne postoje posebne farmakokinetske studije okrelizumaba kod pacijenata ≥55 godina zbog ograničenog kliničkog iskustva (videti odeljak 4.2).

Oštećena funkcija bubrega

Nije obavljena nijedna zvanična farmakokinetička studija. Pacijenti sa blago oštećenom funkcijom bubrega uključivani su u klinička ispitivanja i nije zabeležena nikakva promena u farmakokinetici leka okrelizumab kod tih pacijenata. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za pacijente sa umereno do teško oštećenom funkcijom bubrega.

Oštećena funkcija jetre

Nije obavljena nijedna zvanična farmakokinetička studija. Pacijenti sa blago oštećenom funkcijom jetre uključivani su u klinička ispitivanja i nije zabeležena nikakva promena u farmakokinetici kod tih pacijenata. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za pacijente sa umereno do teško oštećenom funkcijom jetre.


Paralele