Terapija simptomatske anemije povezane sa hroničnim oboljenjem bubrega (HOB), kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.1).

Terapija lekom Mircera mora se započeti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Doziranje

Terapija simptomatske anemije kod odraslih pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega

Simptomi i posledice anemije mogu varirati u zavisnosti od starosti, pola, i težine bolesti; neophodna je evaluacija kliničkog toka i stanja svakog pojedinačnog pacijenta od strane lekara.

Lek Mircera primenjuje se supkutano ili intravenski, sa ciljem da se koncentracija hemoglobina poveća do najviše 12 g/dL (7,45 mmol/L). Supkutana primena poželjna je kod pacijenata koji nisu na hemodijalizi, da bi se izbeglo punktiranje perifernih vena.

Zbog intraindividualne varijabilnosti, kod pacijenata se mogu povremeno uočiti vrednosti hemoglobina iznad i ispod željenih koncentracija hemoglobina. Varijabilnost koncentracije hemoglobina treba rešavati korekcijom doze leka, uzimajući u obzir da je preporučeni raspon ciljnih vrednosti hemoglobina od 10 g/dL (6,21 mmol/L) do 12 g/dL (7,45 mmol/L). Stabilnu koncentraciju hemoglobina veću od 12 g/dL (7,45 mmol/L) treba izbegavati; preporuke za prilagođavanje doze kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad 12 g/dL (7,45 mmol/L) opisane su u daljem tekstu.

Povećanje koncentracije hemoglobina veće od 2 g/dL (1,24 mmol/L) tokom perioda od četiri nedelje treba izbegavati. Ukoliko ipak do toga dođe, dozu leka treba prilagoditi kao što je opisano.

Potrebno je pažljivo pratiti pacijente da bi se obezbedilo da se najmanja preporučena efektivna doza leka Mircera primenjuje uz obezbeđivanje odgovarajuće kontrole simptoma anemije dok se pritom održava koncentracija hemoglobina ispod ili na 12 g/dL (7,45 mmol/L).

Treba biti oprezan sa povećanjem doze leka Mircera kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom funkcije bubrega. Kod pacijenata sa slabim odgovorom hemoglobina na lek Mircera, potrebno je razmotriti drugo objašnjenje za slab odgovor (videti odeljke 5.1).

Preporučuje se da se koncentracija hemoglobina prati na svake dve nedelje dok se ne stabilizuje, a potom da se prati periodično.

Pacijenti koji trenutno nisu na terapiji lekovima za stimulaciju eritropoeze):

Da bi se koncentracija hemoglobina povećala na više od 10 g/dL (6,21 mmol/L), preporučena početna doza kod pacijenata koji nisu na dijalizi je 1,2 mikrograma/kg telesne mase, primenjena jednom mesečno kao pojedinačna supkutana injekcija.

Alternativno, početna doza od 0,6 mikrograma/kg telesne mase može biti primenjena jednom svake dve nedelje kao pojedinačna intravenska ili supkutana injekcija kod pacijenata na dijalizi ili onih koji još nisu na dijalizi.

Ova doza se može povećavati za približno 25% prethodne doze ako je brzina povećnja koncentracije hemoglobina manja od 1,0 g/dL (0,621 mmol/L) tokom mesec dana. Dalja povećanja za približno 25% mogu se vršiti jednom mesečno dok se ne dostigne individualna ciljna vrednost hemoglobina.

Ako je porast vrednosti hemoglobina veći od 2 g/dL (1,24 mmol/L) mesečno, ili ako se koncentracija hemoglobina povećava i približava vrednosti od 12 g/dL (7,45 mmol/L), dozu treba smanjiti za otprilike 25%. Ako koncentracija hemoglobina nastavi da raste, terapiju treba prekinuti sve dok koncentracija hemoglobina ne počne da se smanjuje, a onda je treba ponovo započeti, ali dozom koja je otprilike 25% manja od doze koju je pacijent prethodno primao. Nakon prekida terapije, očekivano je da koncentracija hemoglobina počne da se smanjuje brzinom od 0,35 g/dL (0,22 mmol/L) nedeljno. Prilagođavanje doze ne vršiti češće od jednom mesečno.

Pacijenti koji dobijaju lek jednom u dve nedelje, a čija koncentracija hemoglobina je iznad 10 g/dL (6,21 mmol/L) mogu primati lek Mircera jednom mesečno u dozi dvostruko većoj od one koja je prethodno primenjivana jednom u dve nedelje.

Pacijenti koji su trenutno na terapiji lekovima za stimulaciju eritropoeze:

Pacijenti koji trenutno primaju terapiju LSE mogu preći na terapiju lekom Mircera, primenjenim jednom mesečno, u vidu pojedinačne intravenske ili supkutane injekcije. Početna doza leka Mircera bazira se na prethodno izračunatoj nedeljnoj dozi darbepoetina alfa ili epoetina u trenutku zamene terapije, kako je prikazano u Tabeli 1. Prvu injekciju treba dati u trenutku kada je na redu sledeća redovna injekcija prethodno primenjenog darbepoetina alfa ili epoetina.

Tabela 1: Početne doze leka Mircera

Ako se zahteva prilagođavanje doze da bi se se održala ciljna koncentracija hemoglobina iznad 10 g/dL (6,21 mmol/L), mesečna doza može se povećati za približno 25%.

Ako je povećanje vrednosti hemoglobina veći od 2 g/dL (1,24 mmol/L) mesečno, ili ako koncentracija hemoglobina raste i približava se vrednosti od 12 g/dL (7,45 mmol/L), ovu dozu treba smanjiti za približno 25%. Ukoliko koncentracija hemoglobina nastavlja da raste, terapiju treba prekinuti sve dok koncentracija hemoglobina ne počne da se smanjuje, a onda terapiju treba ponovo započeti sa dozom koja je približno 25% manja od one koja je prethodno primenjena. Po prekidu terapije, očekivano je smanjenje koncentracije hemoglobina za približno 0,35 g/dL (0,22 mmol/L) nedeljno. Dozu ne prilagođavati češće od jednom mesečno.

Budući da je terapijsko iskustvo ograničeno sa pacijentima koji su na peritonealnoj dijalizi, kod ovih pacijenata se preporučuje redovno praćenje vrednosti hemoglobina i strogo pridržavanje preporuka za doziranje.

Prekid terapije

Terapija lekom Mircera obično je dugotrajna. Međutim, ona se može prekinuti u svakom trenutku, ukoliko je neophodno.

Propuštena doza

Ako se propusti jedna doza leka Mircera, tu propuštenu dozu treba primeniti što je moguće pre, a primenu leka Mircera nastaviti uz preporučenu učestalost doziranja.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje početne doze, kao ni izmena preporuka za prilagođavanje doziranja (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

U kliničkim studijama 24% pacijenata koji su primali lek Mircera bilo je između 65 i 74 godina starosti, dok je 20% imalo 75 i više godina. Za pacijente starosti 65 godina i više godina ne zahteva se posebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Primena leka Mircera se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti primene.

Način primene

Lek Mircera se može primeniti supkutano ili intravenski.

Supkutano se može ubrizgavati u abdomen, nadlakticu ili butinu. Sva tri mesta ubrizgavanja su jednako pogodna. Za uputstvo za primenu leka, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Nekontrolisana hipertenzija.

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost leka Mircera za druge indikacije, uključujući anemiju kod pacijenata sa kancerom.

Treba biti oprezan pri povećanju doze leka Mircera kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega iz razloga što visoka kumulativna doza epoetina može biti povezana sa povećanim rizikom od smrtnog ishoda, ozbiljnim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim događajima. Kod pacijenata sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetin treba tražiti druga objašnjenja za slab odgovor (videti odeljak 5.1).

Dopunska terapija gvožđem preporučuje se svim pacijentima sa vrednostima feritina u serumu manjom od 100 mikrograma/L ili zasićenošću transferina manjom od 20%. U cilju obezbeđivanja delotvorne eritropoeze, kod svih pacijenata se pre i tokom terapije mora određivati status gvožđa.

Ako pacijent ne reaguje na terapiju lekom Mircera mora se odmah potražiti uzročnik takvog stanja. Nedostatak gvožđa, folne kiseline ili vitamina B12 smanjuje efikasnost ASE (agensi stimulacije eritropoeze) i zato to treba korigovati. Povremene infekcije, zapaljenske ili traumatske epizode, okultno krvarenje, hemoliza, teška intoksikacija aluminijumom, osnovno teško hematološko oboljenje, ili fibroza koštane srži mogu takođe da ugroze eritropoetski odgovor. Kao deo procene treba određivati i broj retikulocita. Ako se isključe sva navedena stanja, i ako je nagli pad koncentracije hemoglobina kod pacijenta povezan sa retikulocitopenijom i anti-eritropoetinskim antitelima, treba razmisliti o pregledu koštane srži u cilju dijagnostikovanja izolovane aplazije crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA). Ako se dijagnostikuje PRCA, terapija lekom Mircera se mora prekinuti i pacijenta treba prebaciti na neki drugi ASE.

Lekari mogu tražiti od nosioca dozvole za lek testiranje ili ponovno testiranje uzoraka seruma u referentnoj laboratoriji u slučaju suspektne ili potvrđene izolovane aplazije crvene krvne loze izazvane anti- eritropoetinskim antitelima ili nerazjašnjenog gubitka delovanja tokom lečenja lekom Mircera (npr. koji se klinički manifestuje teškom anemijom i malim brojem retikulocita).

Izolovana aplazija crvene krvne loze izazvana anti-eritropoetskim antitelima prijavljena je u vezi sa primenom svih ASE, uključujućí lek Mircera. Pokazano je da ova antitela stupaju u unakrsne reakcije sa svim ASE, pa kod pacijenata kod kojih se sumnja da imaju antitela na eritropoetin, ili kod kojih je ovo stanje potvrđeno, ne treba prelaziti na lek Mircera (videti odeljak 4.8).

PRCA kod pacijenata sa hepatitisom C: ukoliko dođe do paradoksalnog pada koncentracije hemoglobina i razvoja teške anemije sa smanjenim brojem retikulocita, treba brzo prekinuti lečenje sa epoetinom i testirati pacijenta na anti-eritropoetinska antitela. Prijavljeni su slučajevi kod pacijenata sa hepatitisom C koji su lečeni interferonom i ribavirinom, a epoetini su primenjivani istovremeno. Epoetini nisu dozvoljeni za lečenje anemije udružene sa hepatitisom C.

Praćenje krvnog pritiska: kao i sa drugim ASE, tokom terapije lekom Mircera može doći do povećanja krvnog pritiska. Zbog toga, pre, tokom uvođenja, i kasnije tokom terapije lekom Mircera kod svih pacijenata treba na odgovarajući način kontrolisati krvni pritisak. Ako se visok krvni pritisak teško kontroliše lekovima i promenom načina ishrane, dozu treba ili smanjiti ili potpuno obustaviti (videti odeljak 4.2).

Teške neželjene reakcije kože (engl, severe cutaneous adverse reactions, SCARs) uključujući Stevens- Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), koje mogu biti opasne po žitvot ili smrtonosne, su prijavljene u vezi sa terapijom epoetinom (videti odeljak 4.8). Neželjene reakcije bile su teže kod dugodelujućih epoetina. U trenutku propisivanja leka, pacijentima treba ukazati na znake i simptome i pažljivo pratiti reakcije kože. Ako se jave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, treba odmah obustaviti primenu leka Mircera i treba razmotriti drugu terapiju. Ako je pacijent razvio tešku neželjenu reakciju kože kao što su SJS ili TEN usled uzimanja leka Mircera, ne sme se ponovo započinjati terapija ASE kod ovog pacijenta u bilo kom trenutku.

Koncentracija hemoglobina: kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega, koncentracija hemoglobina se treba održavati tako da ne pređe gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina, preporučene u odeljku 4.8).

Kontrolisane kliničke studije nisu pokazale značajnu korist ukoliko bi se epoetini primenjivali da bi se koncentracija hemoglobina povećala iznad vrednosti neophodnih da se kontrolišu simptomi anemije i da se izbegne transfuzija krvi.

Bezbednost i efikasnost terapije lekom Mircera nije utvrđena kod pacijenata koji imaju hemoglobinopatije, konvulzije, krvarenja ili nedavna krvarenja koja su iziskivala transfuziju ili kojima je broj trombocita veći od 500 x 10⁹/L. Prema tome, kod ovih pacijenata je potreban oprez.

Dejstvo na rast tumora: lek Mircera, kao i drugi ASE, jeste faktor rasta koji prvenstveno stimuliše produkciju crvenih krvnih zrnaca. Receptori eritropoetina mogu se eksprimirati na površini brojnih tumorskih ćelija. Kao što je to slučaj i sa svim drugim faktorima rasta, postoji mogućnost i rizik da bi ASE mogli da stimulišu rast bilo kog oblika maligniteta. Dve kontrolisane kliničke studije u kojima su epoetini primenjivani pacijentima sa različitim vrstama kancera, uključujući kancer glave i vrata, kao i kancer dojke, pokazali su neobjašnjeno povećanje mortaliteta.

Zloupotreba leka Mircera od strane zdravih ljudi može da dovede do prekomernog povećanja koncentracije hemoglobina. Ovo može da bude povezano sa kardiovaskularnim komplikacijama opasnim po život.

Praćenje primene leka Mircera: da bi se poboljšalo praćenje primene ASE, zaštićeni naziv primenjenog ASE treba da bude jasno zabeležen (ili naznačen) u dokumentaciji pacijenta.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po mL, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija. Nema dokaza da lek Mircera utiče na metabolizam drugih lekova.

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka Mircera kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktno štetno dejstvo na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj, ali ukazuju na reverzibilno smanjenje telesne mase fetusa koje je karakteristično za celu grupu ovih lekova (videti odeljak 5.3). Kada se ovaj lek propisuje trudnicama potreban je oprez.

Dojenje

Nije poznato da li se lek Mircera izlučuje u majčino mleko. Jedna studija na životinjama je pokazala da se metoksipolietilenglikol-epoetin beta izlučuje u majčino mleko. Odluka o tome da li da se nastavi ili prekine sa dojenjem, ili da se nastavi ili prekine terapija lekom Mircera treba da se bazira na proceni koristi terapije lekom Mircera za ženu u odnosu na korist dojenja za dete.

Plodnost

Studije na životinjama nisu pokazale štetan uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Lek Mircera nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

a) Sažetak bezbednosnog profila

Bazom podataka o bezbednosti dobijenom iz kliničkih studija obuhvaćeno je 3042 pacijenta sa HOB, uključujući i 1939 pacijenta koji su primali lek Mircera i 1103 koji su primali drugi ASE. Očekuje se da približno 6% pacijenata koji primaju lek Mircera imaju neke neželjene reakcije. Najčešće prijavljena neželjena reakcija bila je hipertenzija (često).

(b) Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u Tabeli 2 prikazne su u skladu sa MedDRA klasom sistema organa i prema učestalosti. Učestalost se definiše prema sledećoj konvenciji:

veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Neželjene reakcije koje su pripisane terapiji lekom Mircera kod pacijenata sa HOB. Neželjene reakcije koje su primećene samo nakon puštanja leka u promet su obeležene (*)

c) Opisi odabranih neželjenih reakcija

Nakon puštanja leka u promet prijavljivani su i slučajevi trombocitopenije. U kliničkim studijama je zabeleženo neznatno smanjenje broja trombocita koji je ostajao u granicama normale.

Kod 7% pacijenata koji su bili na terapiji lekom Mircera i kod 4% pacijenata koji su primali druge ASE zabeležen je broj trombocita manji od 100 x 10⁹/L. U ispitivanju bezbednosti nakon dobijanja dozvole, u kom se ispitivala bezbednost leka kod dugoročne izloženosti do 8,4 godina, početni broj trombocita manji od 100 x 10⁹/L bio je prisutan kod 2,1% pacijenata u grupi lečenoj lekom Mircera i kod 2,4% pacijenata u grupi koja je primala druge lekove za stimulaciju eritropoeze. Tokom ispitivanja, broj trombocita manji od 100 x 10⁹/L primećen je svake godine kod 1,5% - 3,0% pacijenata lečenih lekom Mircera i kod 1,6% - 2,5% pacijenata koji su primali druge lekove za stimulaciju eritropoeze.

Podaci iz kontrolisanog kliničkog ispitivanja sa epoetinom alfa i darbepoetinom alfa, ukaziju da je pojava

šloga prijavljivana kao česta neželjena reakcija. U ispitivanju bezbednosti nakon dobijanja dozvole zabeležena je slična učestalost moždanog udara u grupi lečenoj lekom Mircera (6,3%) i grupama koje su primale referentne lekove za stimulaciju eritropoeze (epoetin alfa, darbepoetin alfa i epoetin beta) (7%).

Kao i kod ostalih ASE, u postmarketinškom praćenju, prijavljivani su slučajevi tromboza, uključujući i plućnu emboliju (videti odeljak 4.4.).

Prijavljivana je izolovana aplazija crvene krvne loze (PRCA) izazvana neutrališućim antieritropoetinskim antitelima, nepoznate učestalosti. Ukoliko je dijagnostikovana PRCA, terapija lekom Mircera se mora prekinuti i pacijenta ne treba lečiti nekim drugim rekombinantnim eritropoetinskim proteinom (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Terapijski raspon leka Mircera je širok. Kada se započinje terapija, mora se imati u vidu individualnost odgovora. Predoziranje može da dovede do manifestacija prekomernog farmakodinamskog dejstva, npr. prekomerne eritropoeze. U slučaju prevelikih koncentracija hemoglobina primenu leka Mircera treba privremeno obustaviti (videti odeljak 4.2). Ako je to klinički indikovano, može se uraditi flebotomija.