Glivec® 100mg kapsula, tvrda

Osnovne informacije

Nema podataka.
Р -
Nema podataka.
kapsula, tvrda
NOVARTIS PHARMA STEIN AG
PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Pakovanja

kapsula, tvrda; 100mg; blister, 10x12kom
-
-
-
Lista RFZO
Cena
Doplata
-
1039381
DDD
JKL

SmPC

Neograničen dostup možete dobiti prijavom ili besplatnom registracijom za Mediately račun. Ostali pregledi: 5

Terapijske indikacije

Lek Glivec je indikovan u terapiji:

  • odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+) hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML, engl. chronic myeloid leukaemia) za koju se transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom terapije.

  • odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi nakon neuspeha interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi.

  • odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom pozitivnom akutnomlimfoblastnom leukemijom (Ph+ ALL, engl. acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemioterapijom.

  • odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL kao monoterapija.

  • odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom bolešću (MDS/MPD, engl. myelodisplastic/myeloproliferative diseases) povezanom sa rearanžiranjem gena za receptore za trombocitni faktor rasta (PDGFR, engl. platelet derived growth factor receptor).

  • odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (CEL, engl. chronic eosinophilic leukaemia) sa rearanžmanom FIP1L1- PDGFRα.

    Efekat leka Glivec na ishod transplantacije koštane srži nije utvrđen.

    Lek Glivec je takođe indikovan u:

  • terapiji odraslih pacijenata sa Kit (CD117) pozitivnim neresektabilnim i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST, engl. gastrointestinal stromal tumors).

  • adjuvantnoj terapiji odraslih pacijenata koji su pod značajnim rizikom od relapsa nakon resekcije Kit (CD117) pozitivnog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST). Pacijenti koji imaju nizak ili veoma nizak rizik od rekurencije ne treba da primaju adjuvantnu terapiju.

  • terapiji odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP, engl. dermatofibrosarcoma protuberans) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i/ili metastatskim DFSP kod kojih nije moguća operacija.

    Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efektivnost leka Glivec se zasniva na sveukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti u CML, na hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora kod Ph-+ALL, MDS/MPD, na hematološkoj stopi odgovora kod HES/CEL i na objektivnoj stopi odgovora kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST i DFSP i preživljavanju bez ponovnog javljanja bolesti kod adjuvantnog GIST. Iskustvo u primeni leka Glivec kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa rearanžiranjem gena za PDGFR je veoma ograničeno (videti odeljak 5.1). Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, ne postoje kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano preživljavanje kod ovih bolesti.

Doziranje i način primene

Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa hematološkim malignitetima i malignim sarkomima, na odgovarajući način.

Propisanu dozu treba primeniti oralno, uz obrok i sa velikom čašom vode, kako bi se smanjio rizik od iritacije gastrointestinalnog trakta. Doze od 400 mg ili 600 mg primenjuju se jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg treba primeniti podeljeno u dve doze od po 400 mg, ujutro i uveče. Za pacijente (decu) koji ne mogu da gutaju kapsule, sadržaj kapsule može se rastvoriti u čaši obične vode ili soka od jabuke. Pošto je u studijama na životinjama utvrđena reproduktivna toksičnost, a potencijalni rizik za ljudski fetus nije poznat, žene u reproduktivnom periodu treba upozoriti da budu oprezne sa sadržajem kada otvaraju kapsule, da izbegavaju kontakt sa kožom i očima kao i inhalaciju (videti odeljak 4.6). Ruke treba oprati odmah nakon rukovanja otvorenom kapsulom.

Doziranje za CML kod odraslih pacijenata

Preporučena doza leka Glivec iznosi 400 mg/dan za odrasle pacijente u hroničnoj fazi CML. Hronična faza CML se definiše kada su zadovoljeni svi navedeni kriterijumi: blastociti < 15% u krvi i koštanoj srži, bazofili u perifernoj krvi <20%, trombociti >100 x 109/L.

Za odrasle pacijente u ubrzanoj fazi bolesti, preporučena doza leka Glivec je 600 mg/dan. Ubrzana faza se definiše prisustvom bilo kog od navedenih kriterijuma: blastociti ≥15% ali <30% u krvi ili koštanoj srži, blastociti plus promijelociti ≥30% u krvi ili koštanoj srži (pod uslovom da blastocita ima <30%), bazofili u perifernoj krvi ≥20%, trombociti <100 x 109/L bez obzira na terapiju.

Za pacijente u blastnoj krizi preporučena doza leka Glivec iznosi 600 mg/dan. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30% blastocita u krvi ili koštanoj srži ili ekstramedularna bolest osim hepatosplenomegalije.

Trajanje terapije: U kliničkim studijama, terapija lekom koji sadrži imatinib se nastavlja do progresije bolesti. Nije ispitivan efekat prekidanja terapije posle postizanja kompletnog citogenetskog odgovora.

Povećanje doze sa 400 mg na 600 mg ili na 800 mg kod pacijenata čija je bolest u hroničnoj fazi, ili sa 600 mg na maksimalnih 800 mg/dan (primenjeno dva puta dnevno po 400 mg) može se razmotriti kod pacijenata u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi u odsustvu teških neželjenih reakcija na lek i teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo kom trenutku); neuspeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora posle najmanje 3 meseca terapije; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora posle 12 meseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanja doze s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri primeni viših doza.

Doziranje za CML kod dece

Doziranje kod dece treba da bude zasnovano na telesnoj površini (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno se preporučuje za decu sa hroničnom fazom CML i uznapredovalom fazom CML (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg). Lek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno dnevna doza može podeliti u dva davanja – jedno ujutro, a drugo uveče. Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2). Ne postoje iskustva sa primenom leka kod dece mlađe od 2 godine.

Povećanje doze sa 340 mg/m2 dnevno na 570 mg/m2 dnevno (a da se ne prekorači ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod dece kod kojih nema teških neželjenih reakcija na lek, i teške, sa leukemijom nepovezane, neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo kom trenutku); neuspeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora posle najmanje 3 meseca terapije; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora posle 12 meseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doze s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri višim dozama.

Doziranje za Ph+ ALL kod odraslih pacijenata

Preporučena doza leka Glivec kod odraslih pacijenata sa Ph+ALL iznosi 600 mg/dan. Hematološki eksperti u lečenju ove bolesti treba da vrše nadzor nad terapijom kroz sve faze lečenja.

Raspored terapije: Na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je lek Glivec efikasan i bezbedan kada se primenjuje u dozi od 600 mg/dan u kombinaciji sa hemioterapijom u fazi indukcije, fazi konsolidacije i fazi održavanja hemioterapije (videti odeljak 5.1) kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije lekom Glivec može da varira u zavisnosti od odabranog programa lečenja, ali uglavnom, duža izloženost leku Glivec dala je bolje rezultate.

Kod odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL, monoterapija lekom Glivec primenjenim u dozi od 600 mg/dan je bezbedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.

Doziranje za Ph+ ALL kod dece

Doziranje kod dece treba da bude zasnovano na telesnoj površini (mg/m2). Kod dece sa Ph+ ALL, preporučuje se primena dnevne doze od 340 mg/m2 (pri tome se ne sme preći ukupna doza od 600 mg).

Doziranje za MDS/MPD

Preporučena doza leka Glivec je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa MDS/MPD.

Trajanje terapije: u jedinom do danas sprovedenom kliničkom ispitivanju, terapija lekom Glivec je nastavljena sve do progresije bolesti (videti odeljak 5.1). U vreme analize, medijana dužine trajanja terapije iznosila je 47 meseci (24 dana - 60 meseci).

Doziranje za HES/CEL

Preporučena doza leka Glivec je 100 mg/dan za odrasle pacijente sa HES/CEL.

Povećanje doze sa 100 mg na 400 mg može se razmotriti, u odsustvu neželjenih dejstava, ako procene pokažu nezadovoljavajući odgovor na terapiju.

Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od nje. Doziranje za GIST

Preporučena doza leka Glivec iznosi 400 mg/dan kod pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim malignim GIST-om.

Postoje ograničeni podaci o efektu povećanja doze sa 400 mg na 600 mg ili 800 mg kod pacijenata kod kojih se javlja progresija pri nižim dozama (videti odeljak 5.1).

Trajanje terapije: U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa GIST-om, terapija lekom Glivec je nastavljena do progresije bolesti. U vreme analize, medijana dužine trajanja terapije bila je 7 meseci (7 dana do 13 meseci). Efekat prekidanja terapije nakon postizanja terapijskog odgovora nije ispitivan.

Preporučena doza leka Glivec je 400 mg/dan kod adjuvantne terapije odraslih pacijenata nakon resekcije GIST-a. Optimalno trajanje terapije još uvek nije utvrđeno. Dužina terapije u kliničkoj studiji koja podržava ovu indikaciju je bila 36 meseci (videti odeljak 5.1)

Doziranje za DFSP

Preporučena doza leka Glivec je 800 mg/dan kod odraslih pacijenata sa DFSP. Prilagođavanje doze kod neželjenih reakcija

Nehematološke neželjene reakcije

Ako se razvije teška nehematološka reakcija kod primene leka Glivec, terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne razreši. Nakon toga, terapija se može nastaviti, ukoliko je potrebno, u zavisnosti od početne težine neželjenog događaja.

Ukoliko dođe do povećanja nivoa bilirubina >3 puta iznad utvrđene gornje granice normalnih vrednosti (IULN, engl. institutional upper limit normal) ili vrednosti transaminaza jetre >5 x IULN, treba prekinuti primenu leka Glivec dok se nivoi bilirubina ne vrate na vrednost <1,5 x IULN, a vrednosti transaminaza na

<2,5 x IULN. Terapija lekom Glivec se potom može nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom leka. Kod odraslih, doza treba da se smanji sa 400 mg na 300 mg ili sa 600 na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a kod dece sa 340 na 260 mg/m2/dan.

Hematološke neželjene reakcije

U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjivanje doze ili prekid terapije kako je naznačeno u tabeli koja sledi.

Prilagođavanje doze kod neutropenije i trombocitopenije:
HES/CEL (početna doza: 100 mg) ANC < 1,0 x 109/L i/ili trombociti < 50 x 109/L
Hronična faza CML, MDS/MPD i GIST (početna doza 400 mg), HES/CEL (pri dozi od 400 mg) ANC < 1,0 x 109/L i/ili trombociti < 50 x 109/L
  1. Prekinuti terapiju lekom Glivec sve dok ANC ne bude ≥1,5 x 109/L, i trombociti ≥75 x 109/L.

  2. Nastaviti terapiju lekom Glivec prethodnom dozom (tj. doza pre pojave teške neželjene reakcije).

  1. Prekinuti terapiju lekom Glivec sve dok ANC ne bude ≥1,5 x 109/L, a trombociti ≥75 x 109/L.

  2. Nastaviti lečenje lekom Glivec prethodnom dozom (tj. doze pre pojave teške neželjene reakcije).

  3. U slučaju rekurencije ANC <1,0 x 109/L i/ili trombocita <50 x 109/L, ponoviti korak 1 i nastaviti terapiju lekom Glivec sa smanjenom dozom od 300 mg.

Hronična CML kod dece (pri dozi od 340 mg/m2) ANC < 1,0 x 109/L i/ili trombociti < 50 x 109/L
Ubrzana faza CML i blastna kriza kod Ph+ ALL (početna doza je 600 mg) aANC < 0,5 x 109/L i/ili trombociti < 10 x 109/L
Ubrzana faza CML-a i blastna kriza kod dece (početna doza je 340 mg/m2) aANC < 0,5 x 109/L i/ili trombociti < 10 x 109/L
  1. Prekinuti terapiju lekom Glivec sve dok ANC ne bude ≥1,5 x 109/L, i trombociti ≥75 x 109/L.

  2. Nastaviti lečenje lekom Glivec prethodnom dozom (tj. doze pre pojave teške neželjene reakcije).

  3. U slučaju rekurencije ANC < 1,0 x 109/L i/ili trombocita < 50 x 109/L, ponoviti korak 1 i nastaviti terapiju lekom Glivec sa smanjenom dozom od 260 mg/m2.

  1. Proveriti da li je citopenija povezana sa leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži).

  2. Ako citopenija nije povezana sa leukemijom, smanjiti dozu leka Glivec na 400 mg.

  3. Ako citopenija perzistira 2 nedelje, smanjiti dalje do 300 mg.

  4. Ako citopenija perzistira 4 nedelje, a i dalje nije povezana sa leukemijom, prekinuti primenu leka Glivec sve dok ANC ne bude ≥1 x 109/L, i trombociti ≥20 x 109/L i tek zatim nastaviti terapiju sa 300 mg.

  1. Proveriti da li je citopenija povezana sa leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži).

  2. Ako citopenija nije povezana sa leukemijom, smanjiti dozu leka Glivec na 260 mg/m2.

  3. Ako citopenija perzistira 2 nedelje, smanjiti dalje dozu na 200 mg/m2.

  4. Ako citopenija perzistira 4 nedelje, a i dalje nije povezana sa leukemijom, prestati sa primenom leka Glivec sve dok ANC ne bude ≥1 x 109/L, i trombociti ≥ 20 x 109/L i tek zatim nastaviti terapiju

sa 200 mg/m2.
DFSP (primena doze od 800 mg) ANC < 1,0 x 109/L i/ili trombociti < 50 x 109/L
ANC (absolute neutrophil count) = apsolutni broj neutrofila a javlja se nakon bar jednog meseca terapije
  1. Prekinuti terapiju lekom Glivec sve dok ANC ne bude ≥1,5 x 109/L, i trombociti ≥75 x 109/L. Nastaviti terapiju lekom Glivec sa 600 mg.

  2. U slučaju rekurencije ANC <1,0 x 109/L i/ili trombociti <50 x 109/L, ponoviti korak 1 i nastaviti sa primenom leka Glivec sa smanjenom dozom od 400 mg/m2.

Posebne populacije:

Pedijatrijska primena: Nema iskustava sa primenom leka Glivec kod dece sa CML-om mlađe od 2 godine i kod dece sa Ph+ ALL mlađe od 1 godine (videti odeljak 5.1). Postoji veoma ograničeno iskustvo kod dece sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL.

Bezbednost i efikasnost imatiniba kod dece mlađe od 18 godina sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL nisu ustanovljene u kliničkim ispitivanjima. Postojeći publikovani podaci prikazani su u odeljku 5.1, ali se ne mogu dati nikakve preporuke u pogledu doziranja.

Insuficijencija jetre: Imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijentima sa blagom, umerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može redukovati ako se lek ne podnosi (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).

Klasifikacija disfunkcije jetre:

Disfunkcija jetre Testovi funkcije jetre
Blaga Ukupni bilirubin: = 1,5 ULN AST: >ULN (može biti normalan ili <ULN ako je ukupni bilirubin >ULN)
Umerena Ukupni bilirubin: > 1,5-3,0 ULN AST: bilo koja vrednost
Teška Ukupni bilirubin: >3-10 ULN AST: bilo koja vrednost

ULN (engl. upper limit of normal for the institution) = institucionalna gornja granica normalih vrednosti AST = aspartat aminotransferaza

Insuficijencija bubrega: Pacijentima sa poremećajem funkcije bubrega ili na dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se može smanjiti u slučaju lošeg podnošenja leka. Ako se podnosi, doza se može povećati usled nedovoljne efikasnosti (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Starije osobe: Farmakokinetika imatiniba nije posebno izučavana kod starijih osoba. Nisu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane za godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna posebna preporuka za doziranje kod starijih osoba.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Posebna upozorenja

Kad se lek Glivec daje istovremeno sa drugim lekovima, postoji mogućnost za interakcije lekova. Potrebna je opreznost kada se lek Glivec uzima sa inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima (videti odeljak 4.5), CYP3A4 supstratima – uske terapijske širine (kao što su npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, hinidin) ili varfarinom i drugim kumarinskim derivatima (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena imatiniba i lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost leku Glivec, potencijalno povećavajući rizik od neuspeha terapije. Stoga treba izbegavati istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba (videti odeljak 4.5).

Hipotireoidizam

Kod pacijenata kod kojih je obavljena tireoidektomija i koji su na supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabeleženi su klinički slučajevi hipotireoidizma tokom terapije lekom Glivec (videti odeljak 4.5). Nivoe tireostimulirajućeg hormona (TSH) kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti.

Hepatotoksičnost

Metabolizam leka Glivec se odvija uglavnom u jetri, a samo 13% izlučivanja ide preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom, umerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i enzime jetre treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Porebno je imati na umu da pacijenti koji imaju GIST mogu da imaju metastaze u jetri koje mogu da dovedu do oštećenja funkcije jetre.

Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijeniciju i nekrozu jetre, uočeni su kod primene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim režimima visokih doza, uočava se povećanje broja ozbiljnih hepatičkih reakcija. U slučajevima kada se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim režimima, za koje je poznato da su povezani sa disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Retencija tečnosti

Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascites, površinski edem) zabeleženi su kod približno 2,5% novodijagnostikovanih pacijenata sa CML-om koji uzimaju lek Glivec. Stoga se posebno preporučuje da se tim pacijentima redovno meri telesna težina. Neočekivan i brz dobitak na težini treba pažljivo istražiti i, po potrebi, preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mere. U kliničkim ispitivanjima, došlo je do povećanja incidence ovih događaja kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.

Pacijenti sa srčanom bolešću

Pacijente sa oboljenjem srca, faktorima rizika za srčanu insuficijenciju ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba pažljivo pratiti, a sve pacijente sa znacima ili simptomima konzistentnim sa srčanom ili bubrežnom insuficijencijom treba procenjivati i lečiti.

Kod pacijenata koji boluju od hipereozinofilnog sindroma (HES) sa okultnom infiltracijom HES ćelija unutar miokarda, izolovani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije leve komore su bili povezani sa degranulacijom HES ćelija nakon uvođenja imatiniba u terapiju. Zabeleženo je da je ovo stanje bilo reverzibilno primenom sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mera i uz privremen prestanak primene imatiniba. Povremeno je dolazilo do srčanih neželjenih događaja prilikom primene imatiniba, i zbog toga treba imati na umu obavljanje pažljive procene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji HES/CEL pre započinjanja terapije.

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa rearanžmanom PDGFR gena mogu biti udružene sa visokim koncentracijama eozinofila. Pre nego što se primeni imatinib treba razmotriti procenu kardiologa,

rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina kod pacijenata sa HES/CEL, kao i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u granicama normalnih vrednosti, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti kontrolni pregled kod specijaliste kardiologije i profilaktičku primenu sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do dve nedelje, istovremeno uz imatinib.

Gastrointestinalne hemoragije

U kliničkoj studiji u kojoj su učestvovali pacijenti sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, prijavljene su i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije (videti odeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih podataka, nisu identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi pacijenti sa GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kog tipa hemoragija. Pošto su povećana vaskularnost i sklonost krvarenju karakteristika i deo kliničkog toka GIST-a, treba primeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i lečenje hemoragije kod svih pacijenata.

Dodatno, kod pacijenata sa CML, ALL i drugim bolestima, tokom postmarketinškog praćenja leka, prijavljena je i gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), redak uzročnik gastrointestinalnog krvarenja (videti odeljak 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid terapije lekom Glivec.

Sindrom lize tumora

Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS, engl. tumor lysis syndrome), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i lečenje visokih nivoa mokraćne kiseline pre započinjanja terapije lekom Glivec (videti odeljak 4.8).

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Potrebno je testirati pacijente na infekciju HBV-om pre početka lečenja lekom Glivec. Pre početka lečenja pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) i pacijenata za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom lečenja, potrebno je posavetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno lečenje lekom Glivec, potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8).

Fototoksičnost

Izlaganje direktnoj sunčevoj svjetlosti je potrebno izbegavati ili smanjiti na najmanju moguću meru zbog rizika od fototoksičnosti povezanog sa lečenjem imatinibom. Pacijente je potrebno uputiti da primenjuju mera kao što su zaštitna odeća i sredstvo za sunčanje sa visokim faktorom zaštite od sunca (SPF).

Laboratorijski testovi

Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije lekom Glivec. Terapija pacijenata sa CML lekom koji sadrži imatinib povezivana je sa neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija se verovatno vezuje za stadijum bolesti koji se leči i češće su kod pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija lekom Glivec može se prekinuti ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odeljku 4.2.

Kod pacijenata koji uzimaju Glivec treba redovno pratiti funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, verovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (AGP), proteina koji vezuje imatinib, kod ovih pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijenti sa ozbiljnim oštećenjem bubrežne funkcije treba oprezno lečiti. Doza se može smanjiti ukoliko se ne podnosi (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Dugotrajno lečenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim padom funkcije bubrega. Zbog toga, funkciju bubrega treba ispitati pre početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz posebnu pažnju na one pacijente koji pokazuju faktore rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i lečenje u skladu sa standardnim smernicama lečenja.

Pedijatrijska populacija

Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koji se javlja kod dece i mladih u periodu preadolescencije, a koji primaju imatinib. U observacionoj studiji kod CML u pedijatrijskoj populaciji, kod dve male podgrupe dece, nezavisno od pubertalnog statusa i pola, zabeležen je statistički značajan pad (ali neizvesnog kliničkog značaja) sa visokim vrednostima standardne devijacije, nakon 12 i 24 meseca od lečenja imatinibom. Preporučuje se pažljivo praćenje rasta dece koja su na terapiji imatinibom (videti odeljak 4.8).

Interakcije

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, azolni antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednja Cmax imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao za 40%) kod zdravih ispitanika kad se davao istovremeno sa pojedinačnom dozom ketokonazola (inhibitor CYP3A4). Treba biti oprezan kad se lek Glivec primenjuje sa inhibitorima grupe CYP3A4.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost leku Glivec, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspeha. Prethodna terapija višestrukim dozama rifampicina od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg leka Glivec rezultovala je sniženjem Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74%, od vrednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata sa malignim gliomima lečenih imatinibom dok su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime (EIAEDs, engl. enzyme-inducing anti-epileptic drugs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji nisu bili na terapiji EIAEDs. Treba izbegavati istovremenu primenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba.

Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može menjati pod uticajem leka Glivec

Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2 puta i 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se preporučuje oprezno davanje leka Glivec sa supstratima CYP3A4 koji imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i hinidin). Lek Glivec može da poveća koncentracije drugih lekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala, određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze, tj. statini, itd.).

Zbog poznatog rizika od krvarenja kada se varfarin primenjuje zajedno sa imatinibom (npr. hemoragije), pacijenti kojima su potrebni antikoagulansi treba da primaju niskomolekularni ili standardni heparin umesto kumarinskih derivata kao što je varfarin.

In vitro lek Glivec inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib od 400 mg primenjen dva puta dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6 - posredovani metabolizam metoprolola, gde su Cmax i PIK metoprolola povećani za približno 23% (90%CI [1,16 - 1,30]). Izgleda da nije potrebno prilagođavanje doze kad se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa malom terapijskom širinom, kao što je metoprolol. Kod pacijenata na terapiji metoprololom potrebno je razmotriti kliničko praćenje.

In vitro, lek Glivec inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki vrednošću od 58,5 mikromol/L. Ova inhibicija nije zabeležena in vivo nakon primene 400 mg leka Glivec i 1000 mg paracetamola. Više doze leka Glivec i paracetamola nisu ispitivane.

Stoga treba biti oprezan kad se istovremeno daju visoke doze leka Glivec i paracetamola.

Ako se tireoidektomisanim pacijentima koji primaju levotiroksin, istovremeno daje lek Glivec, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena (videti odeljak 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.

Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenom primenom leka Glivec sa hemioterapijom (videti odeljak 5.1), ali interakcije između imatiniba i lekova iz protokola hemioterapije nisu dobro utvrđene. Neželjene reakcije imatiniba, tj. hepatotoksičnost, mijelosupresija ili druge, mogu se pojačati i bilo je izveštaja da istovremena primena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom hepatotoksičnošću (videti odeljak 4.8). Stoga primena leka Glivec u kombinaciji zahteva posebnu opreznost.

Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama koje su u reproduktivnom periodu mora se savetovati da primenjuju efektivnu kontracepciju tokom lečenja.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni imatiniba kod trudnica. Postoje izveštaji u okviru postmarketinškog praćenja leka o spontanim pobačajima i kongenitalnim anomalijama kod novorođenčadi kada su majke lečene lekom Glivec. Studije na životinjama su, međutim, pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3), a potencijalni rizik za fetus je nepoznat. Lek Glivec ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako nije zaista neophodno. Ako se primenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Postoje ograničeni podaci o distribuciji imatiniba u humano mleko. U studijama izvedenim na dve dojilje ustanovljeno je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mleku. Odnos koncentracije leka u mleku i plazmi ispitivan kod jedne pacijentkinje bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolite, što ukazuje na veću distribuciju metabolita u mleko. Uzimajući u obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mleka odojčadi, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10% terapijske doze). Ipak, s obzirom na to da efekti izloženosti niskim dozama imatiniba kod odojčadi nisu poznati, žene koje su na terapiji imatinibom ne treba da doje.

Plodnost

U pretkliničkim studijama, fertilitet mužjaka i ženki pacova nije bio ugrožen (videti odeljak 5.3). Nisu sprovedena ispitivanja na pacijentima koji primaju lek Glivec i njegovom uticaju na plodnost i gametogenezu. Pacijenti koji su zabrinuti u vezi sa uticajem leka Glivec na fertilitet, treba da se konsultuju sa svojim lekarom.

Upravljanje vozilom

Pacijente treba posavetovati da mogu da osete neželjena dejstva poput vrtoglavice, zamagljenog vida ili pospanosti tokom terapije imatinibom. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna medicinska stanja koja mogu delovati zbunjujuće, što otežava procenu uzroka neželjenih reakcija, usled različitih simptoma vezanih za postojeću bolest, njenu progresiju i istovremenu primenu brojnih drugih lekova.

U kliničkim ispitivanjima kod CML, prekidanje terapije usled neželjenih reakcija zapaženo je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspeha interferonske terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspeha interferonske terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi posle neuspeha interferonske terapije. U studiji kod GIST, primena ispitivanog leka je prekinuta usled neželjenih reakcija povezanih sa njegovom primenom kod 4% pacijenata.

Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka. Mijelosupresija je češće primećena kod pacijenata sa CML-om nego kod pacijenata sa GIST-om, gde uzrok verovatno leži u osnovnoj bolesti. U studiji neresektabilnog i/ili metastatskog GIST, 7 (5%) pacijenata doživelo je krvarenje iz GI trakta CTC stepena 3/4 (3 pacijenta), intratumorska krvarenja (3 pacijenta) ili oba (1 pacijent). GI tumorska mesta su mogla biti izvor GI krvarenja (videti odeljak 4.4). GI i tumorska krvarenja mogu biti teška i ponekad fatalna. Najčešće zabeležene (≥10%) neželjene reakcije koje su povezane sa primenom leka u obe situacije bile su blaga mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, zamor, mialgija, grčevi mišića i osip. Površinski edemi bili su čest nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitalni ili edemi donjih udova. Međutim, ovi edemi su retko bili teški i mogli su se regulisati diureticima, drugim suportivnom merama, ili smanjivanjem doze leka Glivec.

Ako se imatinib kombinuje sa visokodoznom hemioterapijom kod Ph+ ALL pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povišenja vrednosti transaminaza i hiperbilirubinemije. Uzimajući u obzir ograničenost baze podataka o bezbednosti primene leka, do sada prijavljeni neželjeni događaji kod dece odgovaraju poznatom bezbednosnom profilu kod odraslih pacijenata obolelih od Ph+ ALL. Baza podataka o bezbednosti primene leka kod dece sa Ph+ ALL je veoma ograničena, iako nema prijavljenih novih pitanja o bezbednosti.

Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascitesa, plućnog edema i rapidnog dobijanja na težini sa ili bez površinskog edema mogu se zajednički opisati kao „retencija tečnosti”. Ove reakcije mogu se obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije lekom Glivec, diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim merama. Međutim, neke od ovih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život i nekoliko pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbednosti u kliničkim ispitivanjima sprovedenih u pedijatrijskoj populaciji.

Neželjene reakcije

Neželjene reakcije zabeležene u više nego jednom izolovanom slučaju, navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥l/l 0000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom prema učestalosti, počevši od najčešćih.

Neželjene reakcije i njihove učestalosti prikazane u Tabeli 1.

Tabela 1. Tabelarni sažetak neželjenih reakcija
Infekcije i infestacije
Povremeno: Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringitis, pneumonija1 , sinuzitis, celulitis, infekcija gornjeg respiratornog trakta, influenca, infekcija urinarnog trakta, gastroenteritis, sepsa
Retko: Gljivične infekcije
Nepoznate učestalosti: Reaktivacija hepatitisa B*
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)
Retko: Sindrom lize tumora
Nepoznato: Krvarenje tumora/nekroza tumora*
Poremećaji imunskog sistema
Nepoznato: Anafilaktički šok*
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma često: Neutropenija, trombocitopenija, anemija
Često: Pancitopenija, febrilna neutropenija
Povremeno: Trombocitemija, limfopenija, depresija koštane srži, eozinofilija, limfadenopatija
Retko: Hemolitička anemija
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: Anoreksija
Povremeno: Hipokalemija, povećan apetit, hipofosfatemija, smanjen apetit, dehidratacija, giht, hiperurikemija, hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija
Retko: hiperkalemija, hipomagnezemija
Psihijatrijski poremećaji
Često: Insomnija
Povremeno: Depresija, slabljenje libida, anksioznost
Retko: Stanje konfuzije
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: Glavobolja2
Često: Vrtoglavica, parestezija, poremećaj ukusa, hipoestezija
Povremeno: Migrena, somnolencija, sinkopa, periferna neuropatija, poremećaj pamćenja, išijas, sindrom nemirnih noge, tremor, cerebralna hemoragija
Retko: Povišen intrakranijalni pritisak, konvulzije, optički neuritis
Nepoznato: Cerebralni edem*
Poremećaji oka
Često: Edem kapaka, povećana lakrimacija, konjunktivalna hemoragija, konjunktivitis, suvo oko, zamagljen vid
Povremeno: Iritacija oka, bol u oku, orbitalni edem, krvarenje sklere, retinalna hemoragija, blefaritis, makularni edem
Retko: Katarakta, glaukom, edem papile
Nepoznato: Hemoragije u staklastom telu*
Poremećaji uha i labirinta
Povremeno: Vertigo, tinitus, gubitak sluha
Kardiološki poremećaji
Povremeno: Palpitacije, tahikardija, kongestivna srčana insuficijencija3 , plućni edem
Retko: Aritmija, atrijalna fibrilacija, srčani zastoj, infarkt miokarda, angina pektoris, perikardna efuzija
Nepoznato: Perikarditis*, srčana tamponada*
Vaskularni poremećaji4
Često: Crvenilo, hemoragija
Povremeno: Hipertenzija, hematom, subduralni hematom, periferna hladnoća, hipotenzija, Raynaud-ov fenomen
Nepoznato: Tromboza/embolija*
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: Dispnea, epistaksa, kašalj
Povremeno: Pleuralna efuzija5 , faringolaringealni bol, faringitis
Retko: Pleuritični bol, plućna fibroza, plućna hipertenzija, plućna hemoragija
Nepoznato: Akutna respiratorna insuficijencija11*, intersticijumska bolest pluća*
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često: Mučnina, dijareja, povraćanje, dispepsija, abdominalni bol6
Često: flatulencija, distenzija abdomena, gastroezofagealni refluks, konstipacija, suva usta, gastritis
Povremeno: Stomatitis, ulceracije u ustima, gastrointestinalna hemoragija7, podrigivanje, melena, ezofagitis, ascites, gastrični ulkus, hematemeza, heilitis, disfagija, pankreatitis
Retko: Kolitis, ileus, inflamatorna bolest creva
Nepoznato: Ileus/intestinalna opstrukcija*, gastrointestinalna perforacija*, divertikulitis*, gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE)*
Hepatobilijarni poremećaji
Često: Povišene vrednosti enzima jetre
Povremeno: Hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica
Retko: Insuficijencija jetre8, nekroza jetre
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma često: Periorbitalni edem, dermatitis/ekcem/osip
Često: Svrab, otok lica, suva koža, eritem, alopecija, noćno znojenje, reakcija fotosenzitivnosti
Povremeno: Pustulozni osip, kontuzija, pojačano znojenje, urtikarija, ekhimoza, povećana sklonost modricama, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfolijativni dermatitis, onihoklazija, folikulitis, petehije, psorijaza, purpura, hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije
Retko: Akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweet-ov sindrom), obezbojenje nokta, angioneurotski edem, vezikulni osip, multiformni eritem, leukocitoklastni vaskulitis, Stevens-Johnson-ov sindrom, akutni generalizovani pustulozni egzantem (AGPE)
Nepoznato: sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna keratoza*, lichen planus*, toksična epidermalna nekroza*, osip uzrokovan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)*, pseudoporfirija*
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Veoma često: Mišićni spazam i grčevi, mišićno-skeletni bol uključujući mialgiju9, artralgiju, bol u kostima10
Često: Otok zglobova
Povremeno: Ukočenost zglobova i mišića
Retko: Mišićna slabost, artritis, rabdomioliza/miopatija
Nepoznato: Avaskularna nekroza/nekroza kuka*, zastoj u rastu kod dece*
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Povremeno: Bubrežni bol, hematurija, akutna bubrežna insuficijencija, povećana učestalost mokrenja
Nepoznato: Hronična bubrežna insuficijencija
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Povremeno: Ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, neuredna menstruacija, seksualna disfunkcija, bol u bradavicama, uvećanje dojki, edem skrotuma
Retko: Hemoragija žutog tela/hemoragijska cista na jajniku
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka
Veoma često: Retencija tečnosti i edem, zamor
Često: Slabost, pireksija, anasarka, drhtavica, ukočenost
Povremeno: Bol u grudima, slabost
Ispitivanja
Veoma često: Povećanje telesne mase
Često: Smanjenje telesne mase
Povremeno: Povećanje vrednosti kreatinina u krvi, povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi, povećanje vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi, povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi
Retko: Povećanje vrednosti amilaze u krvi

* Ovi tipovi reakcija su prijavljeni uglavnom u postmarketinškom iskustvu sa lekom Glivec. Ovo uključuje spontane prijave slučajeva kao i teška neželjena dejstva iz tekućih ispitivanja, programa proširenog pristupa,

kliničkih farmakoloških studija i istraživačkih studija u neodobrenim indikacijama. Budući da su ove reakcije prijavljene od strane populacije nepoznate veličine, nije uvek moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa izloženošću imatinibu.

1 Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom CML i pacijenata sa GIST-om.

2 Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om.

3 Po principu pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju su bili češći kod pacijenata sa transformisanom CML nego kod onih sa hroničnom CML

4 Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST-om, a krvarenje (hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST i transformisanom CML (CML-AP i CML-BC).

5 Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata sa GIST-om i pacijenata sa transformisanom CML (CML-AP

i CML-BC) nego kod pacijenata sa hroničnom CML.

6+7 Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčeši kod pacijenata sa GIST-om.

8 Prijavljeni su i neki fatalni slučajevi nekroze i insuficijencije jetre.

9 Mišićno-skeletni bol u toku lečenja imatinibom ili nakon prekida terapije uočen je u postmarketinškom praćenju leka.

10 Mišićno-skeletni bol i srodni događaji bili su češće zapaženi kod pacijenata sa CML-om nego kod onih sa GIST-om.

11 Prijavljeni su fatalni slučajevi kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, teškom infekcijom, teškom neutropenijom i drugim teškim udruženim stanjima.

Poremećaji u laboratorijskim testovima

Hematologija

Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagoveštajem veće učestalosti pri višim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a učestalost neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 109/L) i trombocitopenija (broj trombocita <50 × 109/L) bila je između 4 i 6 puta viša u blastnoj krizi i ubrzanoj fazi (59-64% za neutropeniju i 44-63% za trombocitopeniju) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u hroničnoj fazi CML (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, neutropenija gradusa 4 (ANC < 0,5 × 109/L) i trombocitopenija (broj trombocita < 10 x 109/L) su zapaženi kod 3,6% i < 1% pacijenata. Medijana trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kreće između 2 i 3 nedelje, odnosno, od 3 do 4 nedelje. Ovi događaji mogu se obično kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije lekom Glivec, ali u retkim slučajevima dolazi do trajnog prekida terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML najčešće zapažene toksičnosti bile su citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. Ovo se obično javlja u toku prvih nekoliko meseci terapije.

U studiji pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, anemija gradusa 3 i 4 prijavljena je kod 5,4%, odnosno 0,7% pacijenata i moguća je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim

krvarenjem, bar kod nekoliko pacijenata. Neutropenija gradusa 3 i 4 viđena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa 3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenta se nije razvila trombocitopenija gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC) i neutrofila javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedelja terapije, nakon čega su se vrednosti relativno stabilizovale.

Biohemijske analize

Kod pacijenata sa CML izraženo povišenje transaminaza (<5% pacijenata) ili bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili prekidanjem davanja leka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna nedelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u testovima funkcije jetre zabeležen je kod manje od 1% pacijenata sa CML. Kod pacijenata sa GIST-om (studija B2222), zapažene su povišene vrednosti ALT (alanin aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 6,8% pacijenata, a povišene AST (aspartat aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 4,8% pacijenata. Povećanje bilirubina bilo je manje od 3%.

Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan, uključujući jednog pacijenta sa visokom dozom paracetamola.

Opis odabranih neželjenih reakcija Reaktivacija hepatitisa B

Zabeležena je ponovna aktivacija hepatitisa B povezana sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno. Izolovani slučajevi predoziranja lekom Glivec su spontano prijavljivani ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i primeniti adekvatnu simptomatsku terapiju. Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio

,,poboljšanje’’ ili ,,oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza su sledeći:

Populacija odraslih

1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje, dijareja, osip, eritem, otok, oticanje, umor, mišićni spazam, trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen apetit.

1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost, mialgija, povišene vrednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrednosti bilirubina, gastrointestinalni bol.

6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju, oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišenu vrednost transaminaza.

8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i gastrointestinalni bol.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dečaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 400 mg javilo se povraćanje, dijareja i anoreksija, dok je kod drugog trogodišnjeg dečaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg došlo do smanjenja broja leukocita i dijareje.

U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu adekvatnu suportivnu terapiju.

Farmakodinamika

Farmakoterapijska grupa: inhibitor protein-tirozin kinaze ATC šifra: L01XE01 Mehanizam dejstva

Imatinib je mali molekul inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i neke receptore tirozin-kinaza: Kit, receptor faktora matičnih ćelija (SCF, engl. stem cell factor) kodiran c-Kit proto-onkogenom, diskoidin domen receptore (DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptore za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor) i receptore za trombocitni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib može da inhibira i celularne događaje do kojih dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza.

Farmakodinamski efekti

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, celularnim i in vivo uslovima. Ovo jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod Bcr-Abl pozitivnih ćelijskih linija, kao i kod svežih leukemijskih ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL).

In vivo jedinjenje kao pojedinačni lek pokazuje antitumorsku aktivnost na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih ćelija.

Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija (SCF), c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijama gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), koje ispoljavaju aktivirajuću kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl protein tirozin kinaza, kao posledica fuzije sa raznim partnerskim proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključena je u patogenezu MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira signalizaciju i proliferaciju ćelija izazvanu nepravilno regulisanom aktivnošću PDGFR i Abl kinaze.

Kliničke studije kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML)

Efikasnost leka Glivec zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti. Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećano preživljavanje.

Tri velike, međunarodne, otvorene studije faze II bez kontrolne grupe sprovedene su kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+) CML u odmakloj, blastnoj ili ubrzanoj fazi, drugim Ph+ leukemijama ili kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj fazi, ali sa prethodno neuspešnom terapijom interferonom-alfa (IFN). Jedna velika, otvorena, multicentrična, međunarodna randomizovana studija faze III sprovedena ja kod pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML. Dodatno, deca su lečena u dve studije faze I i jednoj studiji faze II.

U svim kliničkim studijama 38-40% pacijenata imalo je ≥ 60 godina starosti, a 10-12% pacijenata imalo je

≥70 godina starosti.

Hronična faza, novodijagnostikovana: U ovoj studiji faze III kod odraslih pacijenata upoređivana je monoterapija lekom Glivec sa kombinovanom terapijom interferon-alfa (IFN) plus citarabin (Ara-C). Pacijentima koji su pokazali odsustvo odgovora (odsustvo kompletnog hematološkog odgovora (CHR) nakon 6 meseci, povećanje broja leukocita (WBC), odsustvo glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) nakon 24 meseca, gubitak odgovora (gubitak CHR-a ili MCyR-a) ili su teško podnosili terapiju, dozvoljeno je da pređu u alternativnu terapijsku grupu. U grupi koja je uzimala lek Glivec, pacijenti su lečeni dozom od 400 mg dnevno. U IFN grupi, pacijenti su lečeni ciljnom dozom IFN od 5 Mi.j./m2/dan supkutano u kombinaciji sa supkutanim Ara-C 20 mg/m2/dan tokom 10 dana/mesec.

Ukupno 1106 pacijenata je bilo randomizovano, 553 u svakoj grupi. Karakteristike pacijenata na početku studije bile su dobro izbalansirane između dve grupe. Medijana starosti bila je 51 godina (raspon 18-70 godina), pri čemu je 21,9% pacijenata imalo ≥60 godina starosti. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% pacijenata bele rase, a 4,7% crne rase. Sedam godina pošto je bio uključen poslednji pacijent, medijana vremena trajanja terapije prve linije bila je 82 meseca u grupi sa lekom Glivec i 8 meseci u IFN grupi. Medijana vremena trajanja terapije kada je lek Glivec korišćen kao druga linija terapije bila je 64 meseca. Ukupno gledajući, kod pacijenata koji su primali lek Glivec kao prvu terapijsku liniju, prosečna dnevna doza iznosila je 406±76 mg. Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Progresija je definisana kao bilo koji od sledećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastnu krizu; smrt; gubitak CHR ili MCyR; ili, kod pacijenata koji nisu postigli CHR, povećanje broja leukocita uprkos odgovarajućim terapijskim merama. Veliki citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procena minimalne rezidualne bolesti), vreme do ubrzane faze ili blastne krize i preživljavanje su glavni sekundarni parametri praćenja ishoda. Podaci o odgovoru na terapiju prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2. Odgovor u studiji na pacijentima sa novodijagnostikovanom CML-om (podaci za 84 meseca)
Glivec IFN+Ara-C
(najbolje stope odgovora) n=553 n=553
Hematološki odgovor
Stopa CHR n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)*
[95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]
Citogenetski odgovor
Glavni odgovor n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)*
[95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%]
Potpuni CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)*
Parcijalni CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)
Molekularni odgovor**
Veliki odgovor posle 12 meseci (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6%
Veliki odgovor posle 24 meseca (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Veliki odgovor posle 84 meseca (%) 102/116=87,9% 3/4=75%
*p< 0,001, Fischer-ov egzaktni test **procenti molekularnog odgovora zasnovani na dostupnim uzorcima Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni nakon ≥ 4 nedelje): WBC < 10 x 109/L, trombociti < 450 x 109/L, mijelociti+metamijelociti <5% u krvi, nema blastocita i promijelocita u krvi, bazofili < 20%, nema ekstramedularnog uključivanja. Kriterijumi citogenetskog odgovora: kompletan (0% Ph+ metafaze), parcijalan (1-35%), manji (36-65%) ili minimalan (66-95%). Veliki odgovor (0-35%) kombinuje i kompletan i parcijalan odgovor. Kriterijumi velikog molekularnog odgovora: u perifernoj krvi redukcija od ≥ 3 logaritma u količini Bcr- Abl kopija (kvantitativno određivanje reverzne transkriptaze u stvarnom vremenu PCR metodom) u odnosu na standardizovane početne vrednosti.

Stope kompletnog hematološkog odgovora, velikog citogenetskog odgovora i kompletnog citogenetskog odgovora na terapiju prve linije procenjivane su korišćenjem Kaplan-Meier-ovog pristupa, za koji su oni koji

nisu odgovorili na terapiju bili isključeni nakon datuma poslednjeg pregleda. Koristeći ovaj pristup, ispitivana kumulativna stopa odgovora na terapiju prve linije lekom Glivec poboljšana je od 12. do 84. meseca terapije na sledeći način: kompletan hematološki odogovor (CHR) od 96,4% do 98,4%, i kompletan citogenetski odgovor (CCyR) od 69,5% do 87,2%.

Tokom sedmogodišnjeg praćenja, bilo je 93 (16,8%) događaja koji su ukazivali na progresiju bolesti u grupi koja je primala lek Glivec: 37 (6,7%) uključujući progresiju u ubrzanu fazu/blastnu krizu, 31 (5,6%) gubitak MCyR, 15 (2,7%) gubitak CHR ili povećanje broja leukocita, i 10 (1,8%) smrtnih slučajeva nevezanih za CML. Nasuprot tome, bilo je 165 (29,8%) događaja u grupi na IFN+Ara-C, od kojih se 130 dogodilo tokom terapije prvom linijom terapije sa IFN+Ara-C.

Procenjena stopa pacijenata bez progresije u ubrzanu fazu ili blastnu krizu nakon 84 meseca bila je značajno veća u grupi koja je primala lek Glivec u poređenju sa grupom koja je primala IFN (92,5% u odnosu na 85,1%, p<0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastnu krizu opadala je sa vremenom tokom terapije i bila je manja od 1% godišnje u četvrtoj i petoj godini. Procenjena stopa preživljavanja bez progresije bolesti nakon 84 meseci bila je 81,2% u grupi koja je primala lek Glivec, i 60,6% u kontrolnoj grupi (p<0,001). Godišnje stope progresije bilo kog tipa kod leka Glivec su se takođe smanjivale tokom vremena.

Ukupno 71 (12,8%) pacijenata je umrlo u grupi koja je primala lek Glivec i 85 (15,4%) u grupi na terapiji IFN+Ara-C. Nakon 84 meseca procenjeno ukupno preživljavanje bilo je 86,4% (83, 90) u randomizovanoj grupi koja je primala lek Glivec u odnosu na 83,3% (80, 87) u grupi IFN+Ara-C (p=0,073, log-rank test). Ovaj parametar – vreme do događaja je pod snažnim uticajem visoke stope prelaska iz grupe IFN+Ara-C na lek Glivec. Efekat lečenja lekom Glivec na preživljavanje u hroničnoj fazi, novodijagnostikovane CML je dalje ispitivan u retrospektivnoj analizi gore navedenih podataka za lek Glivec uz primarne podatake iz faze III druge studije u kojoj je primenjivan IFN+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U ovoj retrospektivnoj analizi, dokazana je superiornost leka Glivec u odnosu na IFN+Ara-C u ukupnom preživljavanju (p<0,001); tokom 42 meseca, umrlo je 47 (8,5%) pacijenata iz grupe koje je primala lek Glivec i 63 (19,4%) pacijenata iz IFN+Ara-C grupe.

Stepen citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan efekat na dugoročni ishod kod pacijenata koji su primali lek Glivec. Dok je procenjenih 96% (93%) pacijenata sa CCyR (PCyR) nakon 12 meseci bilo bez progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu nakon 84 meseca, samo 81% pacijenata bez MCyR nakon 12 meseci je bilo bez progresije u uznapredovalu CML nakon 84 meseci (p<0,001 ukupno, p=0,25 između CCyR i PCyR). Kod pacijenata sa redukcijom Bcr-Abl kopija za najmanje 3 logaritma nakon 12 meseci, verovatnoća da ne dođe do progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu bila je 99% nakon 84 meseca. Slični nalazi su dobijeni i u 18-mesečnoj landmark analizi.

U ovoj studiji, dozvoljeno je povećavanje doze leka Glivec sa 400 mg dnevno na 600 mg dnevno, potom sa 600 mg dnevno na 800 mg dnevno. Nakon 42 meseca praćenja, 11 pacijenata doživelo je potvrđen gubitak (unutar 4 nedelje) svog citogenetskog odgovora. Od ovih 11 pacijenata, kod 4 pacijenta doza je povećana na 800 mg/dan, od toga je kod 2 uspostavljen citogenetski odgovor (jedan parcijalan i jedan kompletan, a drugi od ova dva je postigao i molekularni odgovor). Od preostalih 7 pacijenata kojima nije povećavana doza, samo jedan je ponovo uspostavio kompletan citogenetski odgovor. Procenat pojedinih neželjenih reakcija bio je veći kod 40 pacijenata kod kojih je doza povećana na 800 mg dnevno u poređenju sa populacijom pacijenata pre povećanja doze (n=551). Češće neželjene reakcije su bile gastrointestinalne hemoragije, konjunktivitis i povišene vrednosti transaminaza ili bilirubina. Druge neželjene reakcije su prijavljivane sa nižom ili jednakom učestalošću.

Hronična faza, neuspeh interferona: 532 odrasla pacijenta lečena su početnom dozom od 400 mg. Pacijenti su bili raspoređeni u tri glavne kategorije: hematološki neuspeh (29%), citogenetski neuspeh (35%), ili nepodnošenje interferona (36%). Pacijenti su prethodno primali IFN, medijana trajanja lečenja iznosila je 14 meseci u dozama ≥ 25 × 106 i.j./nedeljno i svi su bili u kasnoj hroničnoj fazi, sa medijanom vremena od postavljanja dijagnoze od 32 meseca.

Primarna varijabla efikasnosti u studiji bila je stopa velikog citogenetskog odgovora (kompletan plus parcijalni odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u koštanoj srži).

U ovom ispitivanju 65% pacijenata postiglo je veliki citogenetski odgovor koji je bio kompletan kod 53% (potvrđeno 43%) pacijenata (Tabela 3). Kompletan hematološki odgovor postignut je kod 95% pacijenata.

Ubrzana faza: 235 odraslih pacijenata sa ubrzanom fazom bolesti je uključeno u ispitivanje. Prvih 77 pacijenata započelo je sa 400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primena većih doza pa je ostalih 158 pacijenata započelo lečenje sa dozom od 600 mg.

Primarna varijabla efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, zabeležena ili kao kompletni hematološki odgovor, bez dokaza o leukemiji (tj. klirens blastocita iz koštane srži i krvi, ali bez potpunog oporavka periferne krvi kao što je slučaj kod kompletnog odgovora), ili kao povratak u hroničnu fazu CML. Potvrđen hematološki odgovor je bio postignut kod 71,5% pacijenata (Tabela 3). Značajno je to što je 27,7% pacijenata takođe postiglo veliki citogenetski odgovor, koji je bio kompletan kod 20,4% (potvrđeno 16%) pacijenata. Za pacijente lečene dozom od 600 mg, trenutna procena za medijanu vremena preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog preživljavanja bila je 22,9 odnosno 42,5 meseci.

Mijeloidna blastna kriza: 260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo hemioterapiju za lečenje ili ubrzane faze ili blastne krize („prethodno lečeni pacijenti”), a 165 (63%) nije prethodno primalo („nelečeni pacijenti”). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa 400 mg, protokol je naknadno izmenjen da bi se omogućila primena većih doza, tako da je preostalih 223 pacijenata započelo lečenje sa dozom od 600 mg.

Primarna varijabla efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, zabeležena ili kao kompletan hematološki odgovor, bez dokaza o leukemiji, ili kao povratak u hroničnu fazu CML korišćenjem istih kriterijuma kao za studiju u ubrzanoj fazi. U ovoj studiji, 31% pacijenata postiglo je hematološki odgovor (36% od prethodno nelečenih pacijenata, a 22% od prethodno lečenih). Stopa odgovora bila je takođe veća kod pacijenata lečenih dozom od 600 mg (33%) u poređenju sa pacijentima lečenim dozom od 400 mg (16%, p=0,0220). Trenutna procena medijane vremena preživljavanja prethodno nelečenih i lečenih pacijenata bila je 7,7 odnosno 4,7 meseci.

Limfoidna blastna kriza: ograničen broj pacijenata bio je uključen u studije faze I (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% sa trajanjem od 2 do 3 meseca.

Tabela 3. Odgovor na terapiju u studijama na odraslim pacijentima sa CML
Studija 0110 37-mesečni podaci Hronična faza, neuspeh IFN (n=532) Studija 0109 40,5- mesečni podaci Ubrzana faza (n=235) Studija 0102 38-mesečni podaci Mijeloidna blastna kriza (n=260)
% pacijenata (CI95%)
Hematološki odgovor1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8)
Kompletan hematološki 95% 42% 8%
odgovor (CHR)
Nema dokaza leukemije Nije primenljivo 12% 5%
(NEL)
Povratak na hroničnu Nije primenljivo 17% 18%
fazu (RTC)
Veliki citogenetski 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4)
odgovor 2
Kompletan 53% 20% 7%
(Potvrđen3 ) [95% CI] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,0] (2%) [0,6-4,4]
Parcijalan 12% 7% 8%
1 Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni posle ≥ 4 nedelje): CHR: Studija 0110 [WBC < 10 × 109/L, trombociti < 450 × 109/L, mijelocit+metamijelocit < 5% u krvi, bez blastocita i promijelocita u krvi, bazofili < 20%, bez ekstramedularne aktivnosti] i u studijama 0102 i 0109 [ANC ≥ 1,5 × 109/L, trombociti ≥ 100 × 109/L, nema blastocita u krvi, BM blastocit <5% i bez ekstramedularne bolesti] NEL (engl. no evidence of leukaemia): Isti kriterijumi kao za CHR, ali ANC ≥ 1 × 109/L, a trombociti ≥ 20 ×

109/L (samo 0102 i 0109)

RTC (engl. return to chronic phase) < 15% blastocita BM i PB, < 30% blastocita+promijelocita u BM i PB,

< 20% bazofila u PB, bez ekstramedularne bolesti osim u slezini i jetri (samo za 0102 i 0109). BM (engl. bone marrow) = koštana srž, PB (engl. peripheral blood) = periferna krv

2 Kriterijumi citogenetskog odgovora: Veliki odgovor obuhvata i kompletan i parcijalan odgovor: kompletan (0% Ph+ metafaze), parcijalan (1-35%)

3 Kompletan citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom evaluacijom koštane srži koja je sprovedena bar jedan mesec nakon početnog ispitivanja koštane srži.

Pedijatrijski pacijenti: Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 18 godina sa ili hroničnom fazom CML (n=11) ili CML u blastnoj krizi ili Ph+ akutnim leukemijama (n=15) uključeno je u studiju faze I sa povećavanjem doza. To je bila populacija pacijenata, koja je ranije intezivno lečena, pošto je 46% prethodno imalo transplantaciju koštane srži (BMT, engl. bone marrow transplant), a 73% je primilo hemioterapiju koja se sastojala od više lekova. Pacijenti su lečeni dozama leka Glivec od 260 mg/m2/dan (n=5), 340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7) i 570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 pacijenata sa hroničnom fazom CML i dostupnim citogenetskim podacima, 4 (44%) je postiglo kompletan, a 3 (33%) parcijalan citogenetski odgovor, sa stopom velikog citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%.

Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i nelečenom CML-om u hroničnoj fazi je uključen u otvoreno, multicentrično, ispitivanje u fazi II, jedne grupe pacijenata. Pacijenti su lečeni lekom Glivec u dozi od 340 mg/m2/dan, bez prekidanja u odsustvu toksičnosti koja bi ograničavala dozu. Terapija lekom Glivec je dovela do brzog odgovora kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom CML sa kompletnim hematološkim odgovorom (CHR) od 78% nakon 8 nedelja terapije. Visok stepen CHR je praćen razvojem kompletnog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je uporedivo sa rezultatima dobijenim kod odraslih pacijenta. Dodatno, parcijalan citogenetski odgovor (PCyR) je uočen kod 16% pacijenata, a

veliki citogenetski odgovor (MCyR) kod 81% pacijenata. Kod većine pacijenata koji su postigli kompletan citogenetski odgovor, CCyR se razvio između 3. i 10. meseca lečenja sa medijanom vremena do odgovora od 5,6 meseci, što je zasnovano na Kaplan-Meier-ovoj proceni.

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Glivec u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa Filadelfija hromozom (bcr-abl translokacija) – pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Kliničke studije kod pacijenata sa Ph+ ALL

Novodijagnostikovana Ph+ ALL: u kontrolisanom ispitivanju (ADE10) primene imatiniba u odnosu na indukciju hemioterapije kod 55 novodijagnostikovanih pacijenata, starosti 55 godina i više, imatinib primenjen kao pojedinačni lek indukovao je značajno veći udeo kompletnog hematološkog odgovora nego hemioterapija (96,3% u odnosu na 50%; p=0,0001). Kada je data spasonosna terapija imatinibom pacijentima koji nisu reagovali ili su loše reagovali na hemioterapiju, to je rezultovalo tako da je 9 pacijenata (81,8%) od 11 postiglo kompletan hematološki odgovor. Ovaj klinički efekat bio je udružen sa većom redukcijom bcr-abl transkripta kod pacijenata lečenih imatinibom nego kod grupe na hemioterapiji nakon 2 nedelje lečenja (p=0,02). Svi pacijenti su primili imatinib i konsolidacijsku hemioterapiju (videti Tabelu 4) nakon indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili su identični kod obe grupe nakon 8 nedelja. Kao što je očekivano na osnovu dizajna ispitivanja, nisu uočene razlike u trajanju remisije, preživljavanju bez bolesti i ukupnom preživljavanju, mada su pacijenti sa kompletnim molekularnim odgovorom i minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu trajanja remisije (p=0,01) i preživljavanja bez bolesti (p=0,02).

Rezultati uočeni kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata sa Ph+ ALL u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) su konzistentni sa rezultatima prethodno opisanim. Imatinib u kombinaciji sa indukcijom hemioterapije (videti Tabelu 4) dovodio je do stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procenjivih pacijenata) i stope velikog citogenetskog odgovora sa udelom od 90% (19 od 21 procenjivog pacijenta). Kompletan molekulski odgovor bio je sa udelom 48% (49 od 102 procenjiva pacijenta). Preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) i ukupno

preživljavanje (engl. overall survival, OS) konstantno su prelazili 1 godinu i bili superiorniji u odnosu na istorijsku kontrolu (DFS p< 0,001; OS p<0,0001) u dve studije (AJP01 i AUS01).

Tabela 4. Režim hemioterapije primenjen u kombinaciji sa imatinibom
Studija ADE10
Prethodna faza DEX 10 mg/m2 oralno, dani 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dani 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekalno, dan 1
Indukcija remisije DEX 10 mg/m2 oralno, dani 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dani 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dani 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) dan 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., dani 22-25, 29-32
Terapija konsolidacije I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dani 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oralno, dani 1-20
Terapija konsolidacije II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dani 1-5
Studija AAU02
Indukcijska terapija (de novo Ph+ ALL) Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dani 1-3, 15-16; VCR 2 mg ukupna doza i.v., dani 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dani 1, 8; Prednizon 60 mg/m2 oralno, dani 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oralno, dani 1-28; MTX 15 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22; Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22
Konsolidacija (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), dana 1-4; Mitoksantron 10 mg/m2 i.v. dani 3-5; MTX 15 mg intratekalno, dan 1; Metilprednizolon 40 mg intratekalno, dan 1
Studija ADE04
Prethodna faza DEX 10 mg/m2 oralno, dani 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dani 3-5; MTX 15 mg intratekalno, dan 1
Indukcijska terapija I DEX 10 mg/m2 oralno, dani 1-5; VCR 2 mg i.v., dani 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., dani 6-7, 13-14
Indukcijska terapija II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dani 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dani 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oralno, dani 26-46
Terapija konsolidacije DEX 10 mg/m2 oralno, dani 1-5; Vindezin 3 mg/m2 i.v., dan 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), dan 1; Etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dani 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, svakih 12 h), dan 5
Studija AJP01
Indukcijska terapija CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), dan 1 Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), dana 1-3, Vinkristin 1,3 mg/m2 , i.v., dana 1, 8, 15, 21 Prednizolon 60 mg/m2/dan oralno
Konsolidaciona terapija Naizmenični hemioterapijski ciklusi: visoka doza hemioterapije pomoću MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dan 1 i Ara-C 2 g/m2 i.v. (svakih 12 h), dana 2-3, tokom 4
ciklusa
Održavanje VCR 1,3 g/m2 i.v., dan 1; Prednizolon 60 mg/m2 oralno, dana 1-5
Studija AUS01
Indukcijsko-konsolidacijska terapija Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, svakih 12 h), dana 1-3; vinkristin 2 mg i.v., dana 4, 11; Doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), dan 4; DEX 40 mg/dan 1-4. dana i 11-14., alternira se sa MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dan 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, svakih 12 h), dana 2-3 (ukupno 8 ciklusa)
Održavanje VCR 2 mg i.v. mesečno tokom 13 meseci; prednizolon 200 mg oralno, 5 dana mesečno tokom 13 meseci
Svi terapijski režimi uključuju davanje steroida za CNS profilaksu
Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6- merkaptopurin VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenski

Pedijatrijski pacijenti: U studiji I2301 ukupno 93 dece, adolescenata i mladih odraslih pacijenata (uzrasta od 1 do 22 godine) sa Ph+ ALL bilo je uključeno u jedno otvoreno, multicentrično, sekvencijalno kohortno nerandomizovano ispitivanje faze III i lečeno lekom Glivec (primenom doze od 340 mg/m2/dan) zajedno sa intenzivnom hemioterapijom nakon indukcione terapije. Lek Glivec je povremeno primenjivan u kohortama 1-5, pri čemu je terapija ranije počinjala i trajala sve duže od jedne do druge kohorte; pri čemu je kohorta 1 primala najmanju jačinu, a kohorta 5 najveću jačinu leka Glivec (najduže trajanje u danima sa stalnim dnevnim doziranjem lekom Glivec za vreme prvog ciklusa hemioterpije). Kontinuirana svakodnevna izloženost leku Glivec u ranoj fazi lečenja u kombinaciji sa hemioterapijom dovela je kod pacijenata iz kohorte 5 (n=50) do poboljšavanja četvorogodišnjeg preživljavanja bez događaja (engl. event-free survival, EFS) u odnosu na ranije kontrolne kohorte (n=120) koje su primale standardnu hemioterapiju bez leka Glivec (69,6% u odnosu na 31,6%). Procenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje (OS) pacijenata iz kohorte 5 bilo je 83,6%, u poređenju sa 44,8% u ranijoj kontrolnoj kohorti. Od 50 pacijenata u kohorti 5, 20 pacijenata (40%) bilo je sa transplantiranim hematopoeznim matičnim ćelijama.

Tabela 5. Režim hemioterapije primenjen u kombinaciji sa imatinibom u studiji I2301
Konsolidacioni blok 1 (3 nedelje) VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): dani 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m2/dan, i.v.): dani 1-5 MESNA (360 mg/m2/doza svaka 3h, x 8 doza dnevno, i.v.): dani 1-5 G-CSF (5 mikrogram/kg, s.c.): dan 6-15 ili dok ANC ne bude >1500 nakon najniže izmerene vrednosti (nadir) i.t. metotreksat (u skladu sa godinama): SAMO 1. dan Trostruka IT terapija (u skladu sa godinama): dana 8, 15
Konsolidacioni blok 2 (3 nedelje) Metotreksat (5 g/m2 tokom 24 sata, i.v.): dan 1 Leukovorin (75 mg/m2 u 36. satu, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6h x 6 doza) iii: dana 2 i 3 Trostruka i.t. terapija (u skladu sa godinama): dan 1 ARA-C (3 g/m2/doza na svakih 12 h x 4, i.v.): dani 2 i 3 G-CFS (5 mikrograma/kg, s.c.): dani 4-13 ili dok ANC ne bude >1500 nakon najniže izmerene vrednosti (nadir)
Reindukcioni blok 1 (3 nedelje) VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): dani 1 i 2 CPM (250 mg/m2/doza na svakih 12 h x 4 doze, i.v.): dani 3 i 4 PEG-ASP (2500 i.j./m2, i.m.): dan 4 G-CSF (5 mikrograma/kg, s.c.): dan 5-14 ili dok ANC ne bude >1500 nakon najniže izmerene vrednosti (nadir) Trostruka i.t. terapija (u skladu sa godinama): dani 1 i 15 DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-7 i 15-21
Blok intenzifikacije 1 (9 nedelja) Metotreksat (5 g/m2 tokom 24 sata, i.v.): dana 1 i 15 Leukovorin (75 mg/m2 sata 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2, 3, 16 i 17 Trostruka i.t. terapija (u skladu sa godinama): dani 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26 CPM (300 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26 MESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26 G-CFS (5 mikrograma/kg, s.c.): dani 27-36 ili dok ANC ne bude >1500 nakon najniže izmerene vrednosti (nadir) ARA-C (3 g/m2 svakih 12 h, i.v.): dani 43, 44 L-ASP (6000 i.j./m2 , i.m.): dan 44
Reindukcioni blok 2 (3 nedelje) VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): dani 1 i 2 CPM (250 mg/m2/doza svakih 12h x 4 doze, i.v.): dana 3 i 4 PEG-ASP (2500 i.j./m2, i.m.): dan 4 G-CSF (5mikrogram/kg, s.c.): dan 5-14 ili dok ANC ne bude >1500 nakon najniže izmerene vrednosti (nadir) Trostruka i.t. terapija (u skladu sa godinama): dani 1 i 15 DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-7 i 15-21
Blok intenzifikacije 2 (9 nedelja) Metotreksat (5 g/m2 tokom 24 sata, i.v.): dani 1 i 15 Leukovorin (75 mg/m2 sata 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. na svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2, 3, 16 i 17 Trostruka i.t. terapija (u skladu sa godinama): dani 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26 CPM (300 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26 MESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): dani 22-26 G-CFS (5 mikrograma/kg, s.c.): dani 27-36 ili dok ANC ne bude >1500 nakon najniže izmerene vrednosti (nadir) ARA-C (3 g/m2 svakih 12 h, i.v.): dana 43, 44 L-ASP (6000 i.j./m2, i.m.): dan 44
Održavanje (8-nedeljni ciklusi) Ciklusi 1-4 MTX (5 g/m2 tokom 24 sata, i.v.): dan 1 Leukovorin (75 mg/m2 sata 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ili p.o. na svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2 i 3 Trostruka i.t. terapija (u skladu sa godinama): dani 1 i 29 VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 29 29 DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-5 i 29-33 6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 8-28 Metotreksat (20 mg/m2/nedeljno, p.o.): dani 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2 , i.v.): dani 29-33 CPM (300 mg/m2 , i.v.): dani 29-33 MESNA i.v.: dani 29-33 G-CFS (5 mikrogram/kg, s.c.): dani 34-43
Održavanje (8-nedeljni ciklusi) Ciklus 5 Kranijalno zračenje (samo blok br. 5) 12 Gy u 8 frakcija kod svih pacijenata koji imaju CNS1 i CNS2 u trenutku dijagnoze 18 Gy u 10 frakcija kod pacijenata koji su CNS3 na dijagnozi VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 29 DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-5 i 29-33 6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 11-56 (ne davati 6- MP od dana 6 do dana 10 kranijalnog zračenja počev od dana 1 ciklusa 5. Sa primenom 6-MP započeti 1. dana nakon završetka kranijalnog zračenja) Metotreksat (20 mg/m2/nedeljno, p.o.): dani 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Održavanje (8-nedeljni ciklusi) Ciklusi 6-12 VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): dani 1, 29 DEX (6 mg/m2/dan, p.o.): dani 1-5 i 29-33 6-MP (75 mg/m2/dan, p.o.): dani 11-56 Metotreksat (20 mg/m2 /nedeljno, p.o.): dani 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = faktor stimulacije kolonija granulocita, VP-16 = etopozid, MTX = metotreksat, i.v. = intravenski,

s.c. = supkutano, i.t. = intratekalno, p.o. = oralno, i.m. = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA = 2-merkaptoetan sulfonat natrijum, iii = ili dok nivo MTX ne bude < 0,1 mikroM, Gy = Grej

Studija AIT07 bila je multicentrična, otvorena, randomizovana studija faze II/III koja je uključivala 128 pacijenata (uzrasta od 1 do < 18 godina) lečenih imatinibom u kombinaciji sa hemioterapijom. Čini se da su podaci o bezbednosti leka iz ove studije u skladu sa bezbednosnim profilom imatiniba kod pacijenata sa Ph+ ALL.

Relaps/refraktorna Ph+ ALL: Kad je imatinib primenjen kao jedini lek za lečenje pacijenata sa relaps/refraktarnom Ph+ ALL, to je rezultovalo kod 53 od 411 pacijenata procenjivih na odgovor, stopom hematološkog odgovora od 30% (9% od ukupnog) i stopom velikog citogenetskog odgovora sa udelom od 23%. (napomena, od 411 pacijenata, 353 lečeno u proširenom programu pristupa bez prikupljanja podataka o primarnom odgovoru.) Medijana vremena do progresije u ukupnoj populaciji od 411 pacijenata sa relaps/refraktornom Ph+ ALL kretala se od 2,6 do 3,1 meseca, a medijana ukupnog preživljavanja kod 401 procenjivog pacijenta kretala se od 4,9 do 9 meseci. Podaci su bili slični kad su ponovo analizirani da bi se uključili samo pacijenti od 55 godina ili stariji.

Kliničke studije kod pacijenata sa MDS/MPD

Iskustvo sa primenom leka Glivec kod ove indikacije je veoma ograničeno i zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema kontrolisanih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist ili povećano preživljavanje. Jedno otvoreno, multicentrično, kliničko ispitivanje faze II (ispitivanje B2225) obavljeno je ispitivanjem leka Glivec kod različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. Ovo ispitivanje je uključilo 7 pacijenata sa MDS/MPD koji su lečeni sa 400 mg leka Glivec dnevno. Tri pacijenta su ispoljila kompletan hematološki odgovor (CHR), a jedan pacijent je imao delimičan hematološki odgovor (PHR). U vreme prvobitne analize, tri od četiri pacijenta sa detektovanim rearanžiranjem PDGFR gena ispoljilo je hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Starost ovih pacijenata kretala se od 20 do 72 godine.

Studija L2401 je vođena kao opservacioni registar za prikupljanje podataka o efikasnosti i bezbednosti dugotrajne primene leka Glivec, kod pacijenata sa rearanžmanom PDGFR-β gena koji pate od

mijeloproliferativnih neoplazmi. Ukupno 23 pacijenta uključeno u taj registar primalo je medijanu dnevne doze leka Glivec od 264 mg (raspon 100 to 400 mg) sa medijanom trajanja od 7,2 godine (raspon 0,1 do 12,7 godina). Zbog opservacione prirode ovog registra, podaci o hematološkoj, citogenetskoj i molekularnoj proceni bili su dostupni za 22, 9 odnosno 17 od 23 uključena pacijenta. Kada se pretpostavi da su pacijenti sa nedostajućim podacima oni bez odgovora, onda može da se izvede zaključak da je CHR uočen kod 20 od 23 (87%) pacijenata, CCyR kod 9 od 23 (39,1%), a MR kod 11 od 23 (47,8%) pacijenata. Kada je nivo odgovora računat kao da je dobijen od pacijenata sa najmanje jednom validnom procenom, onda su rezultati za CHR 20 od 22 (90,9%), CCyR 9 od 9 (100%) i MR 11 od 17 (64,7%).

Osim toga, drugih 24 pacijenata sa MDS/MPD je zabeleženo u 13 publikacija. 21 pacijent je lečen sa 400 mg leka Glivec dnevno, dok su druga 3 pacijenta primila niže doze. Kod 11 pacijenata kod kojih je detektovano rearanžiranje PDGFR gena, 9 njih je postiglo kompletan hematološki odgovor, a jedan parcijalni hematološki odgovor. Starost ovih pacijenata kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji aktuelni podaci za 6 od tih 11 pacijenata otkrili su da su svi oni ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 meseci). Ista publikacija je objavila rezultate dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa rearanžmanom PDGFR gena (5 pacijenata iz studije B2225). Ovi pacijenti su primali lek Glivec sa medijanom od 47 meseci (raspon 24 dana

- 60 meseci). Kod 6 od ovih pacijenata praćenje sada premašuje 4 godine. Jedanaest pacijenata je postiglo brz kompletan hematološki odgovor; deset je imalo potpunu rezoluciju citogenetskih abnormalnosti i smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripta, mereno pomoću RT-PCR. Hematološki i citogenetski odgovor održavali su se za medijanu od 49 meseci (raspon 19-60), odnosno 47 meseci (raspon 16-59). Ukupno preživljavanje iznosi 65 meseci od dijagnoze (raspon 25-234). Davanje lek Glivec pacijentima bez genetske translokacije obično ne rezultuje bilo kakvim poboljšanjem.

Kontrolisane kliničke studije nisu sprovedene na pedijatrijskim pacijentima sa MDS/MPD. U 4 publikacije opisano je pet (5) pacijenata sa MDS/MPD povezanom sa rearanžmanom gena za PDGFR. Starost ovih pacijenata je bila je u rasponu od 3 meseca do 4 godine, a imatinib je primenjen u dozi od 50 mg dnevno ili u dozama od 92,5 do 340 mg/m2 dnevno. Svi pacijenti postigli su kompletan hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili klinički odgovor.

Kliničke studije kod pacijenata sa HES/CEL

Jedno otvoreno, multicentrično, kliničko ispitivanje faze II (studija B2225) je sprovedeno kako bi se ispitala primena leka Glivec kod različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti povezanih sa Abl, Kit ili PDGFR protein-tirozin kinazama. U ovoj studiji, 14 pacijenata sa HES/CEL lečeno je sa 100 mg do 1000 mg leka Glivec dnevno. Drugih 162 pacijenata sa HES/CEL, opisanih u 35 publikovanih prikaza slučajeva i serija slučajeva primali su lek Glivec u dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske abnormalnosti bile su procenjivane kod 117 od ukupne populacije od 176 pacijenata. Kod 61 od tih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Kod dodatna četiri pacijenta od HES nađeno je da su FIP1L1-PDGFRα- pozitivni u druga 3 objavljena izveštaja. Svih 65 pacijenata pozitivnih na FIP1L1- PDGFRα fuzijsku kinazu postiglo je kompletan hematološki odgovor koji se mesecima održavao (raspon od 1+ do 44+ meseci, prekinuto u trenutku izveštavanja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21 od ovih 65 pacijenata takođe je postiglo potpunu molekulsku remisiju sa medijanom vremena praćenja od 28 meseci (raspon 13-67 meseci). Starost ovih pacijenata kretala se od 25 do 72 godine. Istraživači su u prikazima slučajeva dodatno opisali poboljšanja u simptomatologiji i poremećajima funkcije drugih organa. Opisana su poboljšanja srčanog, nervnog sistema, kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih, torakalnih i medijastinalnih organa, muskuloskeletnih organa, vezivnog tkiva, vaskularnog i gastrointestinalnog sistema organa.

Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa HES/CEL. U 3 publikacije opisana su tri (3) pacijenta sa HES i CEL povezanim sa rearanžmanom gena za PDGFR. Ovi pacijenti su bili uzrasta od 2 do 16 godina i imatinib je primenjivan u dozi od 300 mg/m2 dnevno ili dozama u rasponu od 200 do 400 mg dnevno. Svi pacijenti su postigli kompletan hematološki odgovor, kompletan citogenetskii odgovor i/ili kompletan molekularni odgovor.

Kliničke studije kod neresektabilnog i/ili metastatskog GIST

Jedna otvorena, randomizovana, međunarodna studija faze II, bez kontrolne grupe sprovedena je na pacijentima sa neresektabilnim ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST). U ovoj studiji 147 pacijenata je uključeno i randomizovano da prime 400 mg ili 600 mg oralno jednom dnevno u toku 36 meseci. Starost ovih pacijenata bila je od 18 do 83 godine i imali su patološku dijagnozu Kit-pozitivnih malignih GIST koji su neresektabilni i/ili metastatski. Imunohistohemija je rutinski obavljena sa Kit antitelima (A-4502, poliklonski antiserum kunića, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) prema analizi metodom kompleksa avidin-biotin-peroksidaze nakon izvlačenja antigena.

Primarni dokaz efikasnosti zasnivao se na objektivnim stopama odgovora. Tumori su morali biti merljivi na bar jednom obolelom mestu, a karakterizacija odogovora je zasnovana na kriterijumima Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultati su navedeni u Tabeli 6.

Tabela 6. Najbolji tumorski odgovori u ispitivanju STIB2222 (GIST)
Najbolji odgovor Sve doze (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%)
Potpuni odgovor 1 (0,7)
Delimičan odgovor 98 (66,7)
Stabilna bolest 23 (15,6)
Progresivna bolest 18 (12,2)
Nije procenjivo 5 (3,4)
Nepoznato 2 (1,4)

Nije bilo razlike u stopi odgovora između dve dozne grupe. Značajan broj pacijenata koji su imali stabilnu bolest u vreme periodične analize postigao je delimičan odgovor sa dužom terapijom (medijana praćenja 31 mesec). Medijana vremena do odgovora bila je 13 nedelja (95% CI, interval pouzdanosti, 12-23). Medijana vremena do neuspeha terapije kod onih koji su reagovali bila je 122 nedelje (95% CI 106-147), dok je u ukupnoj populaciji u studiji to bilo 84 nedelje (95% CI 71-109). Medijana ukupnog vremena preživljavanja nije dostignuta. Kaplan-Meier-ova procena za preživljavanje posle 36-mesečnog praćenja bila je 68%.

U dve kliničke studije (studija B2222 i međugrupna studija S0033) dnevna doza leka Glivec bila je povećana na 800 mg kod pacijenata sa progresijom pri nižim dnevnim dozama od 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza je povećana na 800 mg kod ukupno 103 pacijenta; 6 pacijenata postiglo je delimičan odgovor, a 21 stabilizaciju svoje bolesti posle povećanja doze za ukupno kliničko poboljšanje od 26%. Od raspoloživih podataka o bezbednosti, povećavanje doze na 800 mg dnevno kod pacijenata sa progresijom pri nižim dozama od 400 mg ili 600 mg dnevno izgleda da nije uticalo na bezbednosni profil leka Glivec.

Klinička studija kod adjuvantnog GIST-a

U adjuvantnom režimu, lek Glivec koji sadrži imatinib je ispitivan u multicentričnoj, duplo-slepoj, dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji faze III (Z9001) na 773 pacijenta. Starost ovih pacijenata je bila od

18 do 91 godinu. Pacijenti uključeni u studiju imali su histološki dijagnostikovan primarni GIST sa ekspresijom Kit proteina (imunohistohemijski potvrđenom) i tumor veličine ≥3 cm u maksimalnoj dimenziji, uz potpunu makroskopsku resekciju (engl. gross resection) primarnog GIST-a unutar 14-70 dana pre uključivanja u ispitivanje. Nakon resekcije primarnog GIST-a, pacijenti su randomizovani u dve grupe: 400 mg/dan leka Glivec ili odgovarajući placebo tokom jedne godine.

Primarni parametar praćenja ishoda u studiji je bilo preživljavanje bez ponovnog javljanja bolesti (engl. recurrence free survival, RFS), definisano kao vreme od dana randomizacije do dana ponovnog javljanja bolesti ili smrti iz bilo kog razloga.

Lek Glivec je značajno produžio RFS, kod 75% pacijenata nije došlo do ponovnog javljanja bolesti nakon 38 meseci u grupi koja je primala lek Glivec, u odnosu na 20 meseci u grupi koja je primala placebo (95% CIs, [30 - nije moguće proceniti]; [14 - nije moguće proceniti]); (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Nakon jedne godine ukupno RFS je bilo značajno bolje u grupi sa lekom Glivec (97,7%) u poređenju sa placebom (82,3%), (p<0,0001). Rizik od ponovnog javljanja bolesti je tako smanjen za približno 89% u poređenju sa placebom (hazard ratio = 0,113 [0,049-0,264]).

Rizik od rekurencije kod pacijenata nakon operacije primarnog GIST-a je retrospektivno procenjen na osnovu sledećih prognostičkih faktora: veličina tumora, indeks mitoze, lokacija tumora. Podaci o indeksu mitoze su dostupni za 556 od 713 pacijenata u populaciji planiranoj za lečenje (engl. intention-to-treat, ITT). Rezultati analize podgrupe na osnovu klasifikacije rizika Američkog nacionalnog zdravstvenog instituta (engl. United States National Institutes of Health, NIH) i Instituta za patologiju oružanih snaga (engl. Armed Forces Institute of Pathology, AFIP) dati su u Tabeli 7. Korist nije pokazana u grupama sa niskim ili veoma niskim rizikom. U studiji nije uočena korist za ukupno preživljavanje.

Tabela 7. Sažetak analize RFS u okviru Z9001 ispitivanja na osnovu NIH i AFIP klasifikacije rizika
Kriterijum rizika Nivo rizika % pacijenata Broj događaja/ Broj pacijenata Ukupan hazard ratio (95%CI)* Stopa RFS (%)
Glivec naspram placebo 12 meseci 24 meseca
Glivec naspram placebo Glivec naspram placebo
NIH nizak 29,5 0/86 naspram 2/90 ne može se proceniti 100 naspram 98,7 100 naspram 95,5
srednji 25,7 4/75 naspram 0,59 (0,17; 100 naspram 97,8
6/78 2,10) 94,8 naspram
89,5
visok 44,8 21/140 0,29 (0,18; 94,8 80,7
naspram 0,49) naspram naspram
51/127 64,0 46,6
AFIP veoma nizak 20,7 0/52 naspram 2/63 ne može se proceniti 100 naspram 98,1 100 naspram 93,0
nizak 25,0 2/70 naspram 0/69 ne može se proceniti 100 naspram 100 97,8 naspram 100
umeren 24,6 2/70 naspram 0,16 (0,03; 97,9 97,9
11/67 0,70) naspram naspram
90,8 73,3
visok 29,7 16/84 0,27 (0,15; 98,7 79,9
naspram 0,48) naspram naspram
39/81 56,1 41,5

* ukupan period praćenja

Jedna druga multicentrična, otvorena studija faze III (SSG XVIII/AIO) upoređivala je terapiju primenom doze leka Glivec od 400 mg dnevno tokom 12 meseci i tokom 36 meseci kod pacijenata nakon hirurške resekcije GIST-a, kao i postojanje jednog od sledećeg: tumor prečnika > 5 cm i broj mitoza > 5/50 u vidnom polju mikroskopa pri velikom uvećanju (engl. high power fields, HPF); ili tumor prečnika > 10 cm i bilo koji broj mitoza ili tumor bilo koje veličine i broj mitoza > 10/50 HPF ili tumori koji su rupturirali u peritonealnu šupljinu. Bilo je ukupno 397 pacijenata koji su pristali da učestvuju i koji su randomizovani u studiju (199 pacijenata u grupi koja je lečena 12 meseci i 198 pacijenata u grupi lečenih 36 meseci), medijana starosti iznosila je 61 godinu (u rasponu od 22 do 84 godine). Medijana vremena praćenja iznosila je 54 meseca (od randomizacije do završetka prikupljanja podataka) uz ukupno 83 meseca od datuma randomizacije prvog pacijenta do završetka prikupljanja podataka.

Primarni parametar praćenja ishoda studije bilo je preživljavanje bez rekurencije bolesti (RFS) koje se definiše kao vreme od randomizacije do rekurencije ili smrti usled bilo kojeg uzroka.

Trideset šestomesečna (36) primena leka Glivec imala je za posledicu znatno duže RFS nego 12-mesečna terapija lekom Glivec (uz ukupan hazard ratio (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (Tabela 8, Slika 1).

Dodatno, trideset šestomesečna (36) terapija lekom Glivec koji sadrži imatinib imala je za posledicu znatno duže ukupno preživljavanje (OS) nego 12-mesečna terapija lekom Glivec (HR) = 0,45 [0,22, 0,89], p < 0,0187) (Tabela 8, Slika 2).

Duže trajanje lečenja (> 36 meseci) može da odloži pojavu daljih rekurencija; međutim, uticaj ovog nalaza na ukupno preživljavanje ostaje nepoznat.

Ukupan broj smrtnih slučajeva iznosio je 25 u grupi koja je primenjivala terapiju tokom 12 meseci, dok je u grupi na terapiji u trajanju od 36 meseci zabeleženo 12 smrtnih slučajeva.

Primena imatiniba u trajanju od 36 meseci se pokazala boljom u poređenju sa primenom u trajanju od 12 meseci u ITT analizi, koja je uključivala celu populaciju studije. Planirana analiza podgrupa po tipu mutacije pokazala je da je HR za RFS pacijenata sa mutacijama egzona 11 lečenih 36 meseci bila 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Za manje česte mutacione podgrupe ne mogu se izvesti zaključci zbog malog broja prijavljenih događaja.

Tabela 8. 12-mesečna i 36-mesečna terapija lekom Glivec (Ispitivanje SSGXVIII/AIO)
Grupa lečena 12 meseci Grupa lečena 36 meseci
RFS % (CI) % (CI)
12 meseci 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 meseca 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 meseci 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 meseci 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 meseci 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Preživljavanje
36 meseci 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 meseci 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 meseci 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
Slika 1. Kaplan-Meier procena primarnog parametra preživljavanja bez rekurencije (ITT populacija)

Slika 2. Kaplan-Meier procena ukupnog preživljavanja (ITT populacija)

Nisu sprovedene kontrolisane studije kod pedijatrijskih pacijenata sa c-Kit pozitivnim GIST. U 7 objavljenih radova prijavljeno je sedamnaest (17) pacijenata sa GIST-om (sa ili bez Kit i PDGFR mutacija). Ovi pacijenti su bili uzrasta od 8 do 18 godina i imatinib je primenjivan i kao adjuvantna terapija i kao terapija metastaza u rasponu doza od 300 do 800 mg dnevno. Kod većine pacijenata koji su primali terapiju za GIST nisu postojali podaci koji bi potvrdili c-kit ili PDGFR mutacije, koje su možda dovele do pomešanih kliničkih ishoda.

Kliničke studije kod pacijenata sa DFSP

Paralele