Recombinate 1000 1000i.j./10mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Terapija i profilaksa krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (kongenitalna deficijencija faktora VIII). Ovaj lek ne sadrži von Willebrand-ov faktor i zato nije indikovan za terapiju von Willebrand-ove bolesti.

Lek Recombinate 1000 je namenjen za upotrebu kod svih starosnih grupa, od novorođenčadi do odraslih.

Doza i trajanje supstitucione terapije zavise od težine poremećaja hemostatske funkcije, mesta i obima krvarenja i od kliničkog stanja pacijenta. Terapiju treba sprovoditi u saradnji sa lekarom koji ima iskustva u

lečenju poremećaja krvarenja i laboratorijom koja ima mogućnost za određivanje koncentracije faktora VIII u plazmi.

Broj jedinica faktora VIII koji se primenjuje je izražen u Internacionalnim jedinicama (i.j.), prema važećim standardima SZO za proizvode faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi se izražava ili u procentima (u odnosu na normalne vrednosti u humanoj plazmi) ili u Internacionalnim jedinicama (u odnosu na internacionalni standard za faktor VIII u plazmi). Jedna Internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII je ekvivalentna količini faktora VIII u 1 mL normalne humane plazme.

Očekivani in vivo maksimalni porast koncentracije leka Recombinate 1000 u plazmi izražen kao i.j./dL plazme ili u % (procentima) normalne vrednosti može se odrediti množenjem primenjene doze po kg telesne mase, i.j./kg, sa brojem 2.

Metoda određivanja doze prikazana je u sledećim primerima:

Očekivano povećanje faktora VIII (%)=broj primenjenih i.j. x 2%/i.j./kg

telesna masa(kg)

Primer za odraslu osobu od 70 kg telesne mase: 1750 i.j. x 2%/i.j./kg = ~50%

70 kg

Ili

Potrebna doza (i.j.): telesna masa (kg) x potreban % povećanja faktora VIII

2%/i.j./kg

Primer za dete od 40 kg telesne mase: 40 kg x 70% = 1400 i.j.

2%/i.j./kg

Pažljiva kontrola supstitucione terapije veoma je važna, naročito u slučaju velikih operacija ili kod krvarenja opasnih po život. Iako se doza može odrediti prema gore opisanom postupku, strogo se preporučuje da se, kad god je moguće, odgovarajući testovi, uključujući seriju određivanja faktora VIII u plazmi pacijenta, sprovode u određenim intervalima kako bi se pratilo da li su postignuti potrebni nivoi faktora VIII i da li se održavaju. Ako se ne postignu potrebni nivoi faktora VIII u plazmi pacijenta ili ako krvarenje nije pod kontrolom posle odgovarajuće doze, treba posumnjati na prisustvo inhibitora. Laboratorijskim analizama može se odrediti prisustvo inhibitora i izraziti brojem internacionalnih jedinica faktora VIII koje neutrališe svaki mL plazme (Bethesda jedinice) ili određivanjem ukupnog volumena plazme. Ukoliko je inhibitor prisutan u koncentraciji manjoj od 10 Bethesda jedinica po mL, naknadna primena faktora VIII može neutralisati inhibitor. Zbog toga, dopunska primena faktora VIII treba da pokaže očekivani odgovor.

Laboratorijska kontrola nivoa faktora VIII je u ovakvoj situaciji neophodna. Nivo inhibitora iznad 10 Bethesda jedinica po mL može kontrolu hemostaze sa faktorom VIII učiniti ili nemogućom ili nepraktičnom zbog potrebne velike doze.

Prikazana šema za doziranje u Tabeli 1 može poslužiti kao vodič za odrasle i decu. Doza i intervali primene treba da se uvek usklađuju prema kliničkoj efektivnosti kod svakog pacijenta pojedinačno.

Lek Recombinate 1000 se takođe može koristiti i u profilaksi (kratkotrajnoj ili dugotrajnoj) krvarenja, što određuje lekar za svakog pacijenta individualno.

Ovo je prikaz maksimalnih aktivnosti faktora VIII kod pacijenata kod kojih se očekuje prosečno poluvreme eliminacije za faktor VIII. Ako se smatra potrebnim, maksimalnu aktivnost meriti unutar pola sata od primene. Kod pacijenata sa relativno kratkim poluvremenom eliminacije za faktor VIII, može biti neophodno povećati dozu i/ili učestalost primene.

Na svakoj bočici leka Recombinate 1000 naveden je tačan sadržaj humanog faktora koagulacije VIII, rekombinantnog, odnosno jačina ovog leka je izražena u i.j. po bočici.

Jačina leka je određena prema SZO Internacionalnom standardu za koncentrat faktora VIII:C. Eksperimenti su pokazali da za postizanje odgovarajućeg nivoa aktivnosti, treba upotrebljavati plastične test epruvete i pipete, kao i supstrat koji sadrži normalan nivo von Willebrand-ovog faktora.

Za dugotrajnu profilaksu protiv krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A, uobičajena doza je 20 do 40 i.j. faktora VIII po kg telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana.

Pacijenti treba da se kontrolišu na razvoj inhibitora faktora VIII. Ako se ne postignu očekivani nivoi aktivnosti faktora VIII u plazmi, ili ako se krvarenje ne može kontrolisati odgovarajućom dozom, treba sprovesti ispitivanje da se odredi da li je prisutan inhibitor faktora VIII. Kod pacijenata koji imaju visok nivo inhibitora, terapija faktorom VIII može biti neefektivna i treba da se preduzmu druge terapijske mere.

Lečenja takvih pacijenata treba da sprovodi lekar koji ima iskustva u nezi pacijenata sa hemofilijom. Videti odeljak 4.4.

Pedijatrijska populacija

Ovaj lek je pogodan za upotrebu kod dece svih uzrasta, uključujući i novorođenčad (studije bezbednosti i efikasnosti su sprovedene i kod prethodno lečene i kod prethodno nelečene dece, videti odeljak 5.1.). Za terapiju po potrebi, doziranje kod pedijatrijskih pacijenata se ne razlikuje od doziranja kod odraslih.

Za dugotrajnu profilaksu protiv krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A, u nekim slučajevima mogu biti neophodni kraći vremenski intervali ili veće doze od uobičajenih doza od 20 do 40 i.j. faktora VIII po kg telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana.

Lek se primenjuje intravenski, nakon rekonstitucije sa priloženim rastvaračem (videti odeljak 6.6). Nakon rekonstitucije, ovaj lek treba primeniti odmah, a najkasnije u roku od 3 sata.

Nakon rekonstitucije, ne čuvati u frižideru. Ovaj lek se primenjuje brzinom do 10 mL po minutu. Puls treba izmeriti pre i za vreme primene ovog leka. Ukoliko se pojavi značajno ubrzanje pulsa, smanjenjem brzine ili privremenim prekidom primene simptomi obično odmah nestaju (videti odeljke 4.4 i 4.8.).

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Lek Recombinate 1000 je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih se javila alergijska reakcija na proteine miša, goveda ili hrčka.

Prijavljene su teške alergijske reakcije na ovaj lek. Pacijente sa poznatom preosetljivošću na proteine miša, goveda ili hrčka treba lečiti uz oprez. Pacijente treba upoznati sa ranim znacima reakcija preosetljivosti kao što su koprivnjača, generalizovana urtikarija, stezanje u grudima, zviždanje pri disanju, hipotenzija i anafilaksa. Ukoliko se alergijska ili anafilaktička reakcija jave, injekcija/infuzija treba odmah da se zaustavi. Odgovarajuća antišok terapija treba da je uvek dostupna.

Pojava neutrališućih antitela, inhibitora faktora VIII je poznata komplikacija u terapiji kod pacijenata sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji su usmereni protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, što se izražava u Bethesda jedinicama (B.j.) po mL plazme, određenim pomoću modifikovane analize po Bethesda. Rizik od razvoja inhibitora je u korelaciji sa težinom oboljenja kao i stepenom izloženosti faktoru VIII. Ovaj rizik je najveći posle prvih 20 dana terapije. Retko, inhibitori se mogu razviti posle prvih 100 dana izloženosti.

Primećeni su slučajevi ponovne pojave inhibitora (nizak titar) nakon prelaska sa jednog leka koji sadrži faktor VIII na drugi, kod pacijenata prethodno lečenih sa više od 100 dana izloženosti, koji su već imali razvoj inhibitora. Zbog toga se savetuje da se svi pacijenti pažljivo prate na razvoj inhibitora prilikom promene sa jednog leka na drugi.

Klinički značaj razvoja inhibitora zavisi od titra inhibitora. Nizak titar inhibitora, koji su prolazno prisutni ili ostaju trajni, predstavlja manji rizik za neadekvatan klinički odgovor od većeg titra inhibitora.

Uopšteno, pacijenti koji su na terapiji lekovima koji sadrže faktor VIII treba pažljivo da se kontrolišu na razvoj inhibitora odgovarajućim kliničkim posmatranjem i laboratorijskim testovima.

Ukoliko se očekivani nivoi aktivnosti faktora VIII u plazmi ne postignu, ili ako se krvarenje ne može kontrolisati sa odgovarajućom dozom, treba ispitati prisustvo inhibitora faktora VIII.

Kod pacijenata sa visokim nivoom inhibitora, terapija faktorom VIII može biti neefektivna i moraju se razmotriti druge terapijske mogućnosti. Zbrinjavanje ovih pacijenata treba da rukovodi lekar sa iskustvom u lečenju hemofilije i sa inhibitorima faktora VIII.

Preporučuje se da, svaki put kad se lek Recombinate 1000 primeni, zabeleži ime pacijenta i broj serije leka kako bi se održala veza između pacijenta i broja serije leka.

Ovaj lek sadrži 1,5 mmoL natrijuma po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Pedijatrijska populacija

Upozorenja i mere opreza kod dece se ne razlikuju od onih koje su date za odrasle.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Nisu sprovođena ispitivanja uticaja faktora VIII na reproduktivnu sposobnost životinja. Zbog retke pojave hemofilije A kod žena, ne postoji iskustvo vezano za upotrebu faktora VIII u toku trudnoće i dojenja. Prema tome, faktor VIII u trudnoći i dojenju se može koristiti samo ako je to jasno indikovano.

Nisu zabeleženi uticaji leka Recombinate 1000 na sposobnost prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U sledećoj tabeli navedene su neželjene reakcije zabeležene spontanim prijavljivanjem i u toku kliničkih studija. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazani prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je određena korišćenjem sledećih kriterijuma: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1 1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

¹Učestalost se zasniva na studijama sa svim lekovima koji sadrže faktor VIII koje su uključile pacijente sa teškim oblikom hemofilije A.PTPs-prethodno lečeni pacijenti, PUPs-prethodno nelečeni pacijenti

²Rani znaci reakcije preosetljivosti su na primer urtikarija, dispneja, kašalj, osećaj nelagodnosti u grudima, zviždanje pri disanju, anafilaksa, osip, hipotenzija, pruritus, drhtavica, naleti crvenila, pireksija, cijanoza, tahikardija, povraćanje, sinkopa, glavobolja. Savetuje se oprez kod primene ovog leka kod pacijenata sa poznatim alergijskim reakcijama na sastojke ovog leka (pogledati odeljke 4.3 i 4.4).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Razvoj neutrališućih antitela (inhibitora) se može javiti kod pacijenata sa hemofilijom A kod kojih se primenjuje faktor VIII, uključujući i ovaj lek. Ukoliko se inhibitori pojave, to će se manifestovati kao nedovoljan klinički odgovor. U ovim slučajevima, savetuje se da se pozove specijalizovani centar za hemofiliju.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim studijama, osim razvoja inhibitora kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni, nisu primećene posebne razlike u neželjenim reakcijama povezane sa starošću pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućavakontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija Fax:+381(0)113951131

Website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu poznati slučajevi predoziranja.

Kompleks Faktor VIII/von Willebrand faktor se sastoji od dva molekula (faktor VIII i von Willebrand-ov faktor) sa različitim fiziološkim funkcijama.

Kada se primene kod pacijenata sa hemofilijom, faktor VIII se veže za von Willebrand-ov faktor u cirkulaciji.

Aktivirani faktor VIII služi kao kofaktor za aktivirani faktor IX, ubrzavajući konverziju faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X konvertuje protrombin u trombin. Trombin zatim konvertuje fibrinogen u fibrin i ugrušak (koagulum) može da se formira. Hemofilija A je nasledni poremećaj koagulacije krvi zavisan od pola, a posledica je smanjenog nivoa faktora VIII:C što dovodi do izliva krvi u zglobove, mišiće i unutrašnje organe, bilo spontano bilo kao rezultat povreda ili hirurških intervencija.

Terapijom nadoknade povećava se nivo faktora VIII u plazmi i na taj način se privremeno koriguje nedostatak faktora i sklonost ka krvarenju.

Ovaj lek je ispitivan na 71 prethodno nelečenom detetu. Medijana uzrasta u vreme prve infuzije ovog leka bila je 10 meseci (od 2 dana do 50 meseci). Podnošljivost leka je bila dobra, bez značajnih kratkotrajnih neželjenih efekata. Njegova klinička efikasnost bila je uporediva sa drugim kompletnim molekulima faktora VIII kako kod akutne hemoragije tako i kod profilakse hirurških intervencija (10 pacijenata je bilo podvrgnuto hirurškim intervencijama). Tokom dugotrajnih praćenja, incidenca neželjenih efekata bila je 0,86/1000 infuzija. Nijedan neželjeni efekat nije bio ozbiljan, niti opasan po život pacijenata.

Farmakokinetičke studije sa 69 prethodno lečenih pacijenata pokazale su da je prosečno poluvreme eliminacije iz cirkulacije za ovaj lek 14,6±4,9 sati (n=67), što statistički nije bilo značajno različito u odnosu na lek Hemofil M, faktor VIII dobijen iz plazme. Prosečno poluvreme eliminacije za lek Hemofil M bilo je 14,7±5,1 sati (n=61). Utvrđeni osnovni oporavak (recovery) posmatran posle infuzije ovog leka u dozi od 50 i.j./kg bio je 123,9±47,7 i.j./dL (n=23), što je značajno veće u odnosu na utvrđeni osnovni oporavak posle infuzije leka Hemofil M, 101,7±31,6 i.j./dL (n=61). Međutim, izračunata razlika između utvrđenog i očekivanog oporavka (t.j. 2% povećanje aktivnosti faktora VIII nakon primene 1 i.j. rekombinantog faktora VIII/kg telesne mase) posle infuzije ovog leka (121,2±48,9%) je slična onoj nakon primene leka Hemofil M (123,4±16,4%).

Ukupno 494 studije oporavka dobijene su sa 68 prethodno nelečenih pacijenata. 212 studija oporavka sprovedeno je kada su pacijenti lečeni zbog krvarenja, sa prosečnom vrednosti ±SD utvrđenog oporavka od 70,0±37,9 i.j./dL (N=208) (4 vrednosti oporavka su izostavljena iz analize kao neupotrebljive). Velike varijacije su zbog velikog raspona u datoj dozi, od 13,8 do 103,2 i.j./kg (prosečna vrednost ±SD je 36,0±16,2, a medijana 30,2 i.j./kg). Izračunato prema varirajućim dozama, odnos utvrđeni/predviđeni oporavak je bio prosečno 1,0±0,3.

Ukupno 68 studija oporavka je sprovedeno kada su pacijenti nastavili da dobijaju infuziju u kontinuiranoj terapiji zbog već postojećeg krvarenja. Utvrđeni oporavak posle infuzije faktora VIII je bio korigovan za

nivo faktora VIII pre infuzije. Prosečna vrednost ±SD utvrđenog oporavka je bila 88,6±38,2 i.j./dL (N=66, sa dve vrednosti opravka koje su izostavljene iz analize kao neupotrebljive). Opet je veliki raspon u datoj tj. utvrđenoj dozi, od 18,5 do 85,7 i.j./kg (prosečna vrednost ±SD je 38,6±15,9, a medijana 32,1 i.j./kg) doveo

do značajnijih varijacija u zabeleženom oporavku. Prosečna vrednost ±SD odnosa utvrđeni/predviđeni oporavak, bila je 1,0±0,3 uz medijanu od 1,0.

Ukupno 214 studije oporavka faktora VIII u plazmi sprovedeno je kada su pacijenti bili u stabilnom stanju što je rezultovalo u prosečnom utvrđenom oporavku od 71,6±29,7 i.j./dL (N=209, uz 5 vrednosti opravka koje su izostavljene iz analize kao neupotrebljive). Opseg primenjenih doza bio je od 10,4 do 68,1 i.j./kg (prosečna vrednost ±SD je 38,0±12,7, a medijana 36,1 i.j./kg). Prosečna vrednost ±SD odnosa utvrđeni/predviđeni oporavak bila je 1,0±0,3.