Abatixent 5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Abatixent 5 mg
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF - Non-Valvular Atrial Fibrillation) in enim ali več dejavniki tveganja, kot so predhodna možganska kap ali prehodna možganska ishemija (TIA - Transient Ischaemic Attack);starost ≥ 75 let; hipertenzija; sladkorna bolezen; simptomatsko srčno popuščanje (razred ≥ II po NYHA).
Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih (glede hemodinamsko nestabilnih bolnikov s PE glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF)
Priporočeni odmerek apiksabana je 5 mg peroralno dvakrat na dan.
Zmanjšanje odmerka
Priporočeni odmerek apiksabana je pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo in najmanj dvema od naslednjih značilnosti: starost ≥ 80 let, telesna masa ≤ 60 kg ali serumska koncentracija kreatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolov/l), 2,5 mg peroralno dvakrat na dan.
Zdravljenje je treba nadaljevati dolgotrajno.
Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE (VTEt - VTE therapy)
Priporočeni odmerek apiksabana za zdravljenje akutne GVT in zdravljenje PE je 10 mg peroralno dvakrat na dan prvih 7 dni, nato pa jemanje 5 mg peroralno dvakrat na dan. Skladno z razpoložljivimi medicinskimi smernicami mora kratkotrajno zdravljenje (najmanj 3 mesece) temeljiti na prehodnih dejavnikih tveganja (npr. nedavni kirurški poseg, poškodba, imobilizacija).
Priporočeni odmerek apiksabana za preprečevanje ponovne GVT in PE je 2,5 mg peroralno dvakrat na dan. Če je indicirano preprečevanje ponovne GVT in PE, je treba po koncu 6-mesečnega zdravljenja z apiksabanom 5 mg dvakrat na dan ali drugim antikoagulantom uvesti odmerek 2,5 mg dvakrat na dan, kot je prikazano spodaj v Preglednici 1 (glejte tudi poglavje 5.1).
Preglednica 1: Priporočila za odmerjanje (VTEt)
| Shema odmerjanja | Največji dnevni odmerek | |
| Zdravljenje GVT ali PE | 10 mg dvakrat na dan prvih 7 dni | 20 mg |
| temu sledi 5 mg dvakrat na dan | 10 mg | |
| Preprečevanje ponovne GVT in/ali Ppo koncu 6-mesečnega zdravljenja GVT ali PE | 2,5 mg dvakrat na dan | 5 mg |
Trajanje zdravljenja se določi individualno po skrbni oceni koristi zdravljenja glede na tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).
Pozabljeni odmerek
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Abatixent, ga mora vzeti takoj ko se spomni, nato pa nadaljevati z jemanjem zdravila dvakrat na dan, kot pred tem.
Zamenjava zdravila
Prehod s parenteralnega zdravljenja z antikoagulanti na zdravljenje z zdravilom Abatixent (in v obratni smeri) je mogoče opraviti ob naslednjem predvidenem odmerku (glejte poglavje 4.5). Teh zdravil se ne sme dajati sočasno.
Prehod z zdravljenja z antagonistom vitamina K (AVK) na zdravilo Abatixent
Kadar se pri bolnikih preide z zdravljenja z antagonistom vitamina K (AVK) na zdravilo Abatixent, je treba z dajanjem varfarina oziroma drugega AVK prenehati in začeti z uporabo zdravila Abatixent, ko je vrednost mednarodno umerjenega razmerja (INR - International Normalised Ratio) < 2.
Prehod z zdravila Abatixent na zdravljenje z AVK
Kadar se pri bolnikih preide z zdravljenja z zdravilom Abatixent na zdravljenje z AVK, je treba z dajanjem zdravila Abatixent nadaljevati še najmanj 2 dneva po začetku zdravljenja z AVK. Po 2 dneh sočasne uporabe zdravila Abatixent in zdravljenja z AVK je treba določiti vrednost INR pred naslednjim predvidenim odmerkom zdravila Abatixent. S sočasno uporabo zdravila Abatixent in zdravljenja z AVK je treba nadaljevati, dokler ni vrednost INR ≥ 2.
Starejši bolniki
Zdravljenje VTE – prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 5.2).
NVAF – prilagajanje odmerka ni potrebno, razen če so izpolnjena merila za zmanjšanje odmerka (glejte
Zmanjšanje odmerka na začetku poglavja 4.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic veljajo naslednja priporočila:
-
pri zdravljenju GVT, zdravljenju PE ter preprečevanju ponovne GVT in PE (VTEt) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2);
-
pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF in serumsko koncentracijo kreatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolov/l) ter s starostjo ≥ 80 let ali telesno maso ≤ 60 kg je treba zmanjšati odmerek, kot je opisano zgoraj. V odsotnosti drugih meril za zmanjšanje odmerka (starost, telesna masa) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) veljajo naslednja priporočila (glejte poglavji 5.2):
-
pri zdravljenju GVT, zdravljenju PE ter preprečevanju ponovne GVT in PE (VTEt) je treba apiksaban uporabljati previdno;
-
pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF morajo bolniki prejemati manjši odmerek apiksabana, in sicer 2,5 mg dvakrat na dan.
Pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min ali bolnikih na dializi kliničnih izkušenj ni, zato uporaba apiksabana ni priporočljiva (glejte poglavji 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z boleznijo jeter, ki je povezana z motnjami strjevanja krvi in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, je uporaba zdravila Abatixent kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter uporaba zdravila Abatixent ni priporočljiva (glejte poglavji 5.2).
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (stopnja A ali B po Child-Pugh-u) ga je treba uporabljati previdno. Pri teh bolnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.2).
Bolniki s povečanimi vrednostmi jetrnih encimov alanin-aminotransferaze (ALT)/aspartat-aminotransferaze (AST) > 2-kratna zgornja meja normale ali z vrednostmi skupnega bilirubina ≥ 1,5- kratne zgornje meje normale niso bili vključeni v klinične študije. Pri tej skupini bolnikov je treba zdravilo Abatixent uporabljati previdno (glejte poglavji 5.2). Pred začetkom uporabe zdravila Abatixent je treba preveriti delovanje jeter.
Telesna masa
VTEt - prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 5.2).
NVAF - prilagajanje odmerka ni potrebno, razen če so izpolnjena merila za zmanjšanje odmerka (glejte
Zmanjšanje odmerka na začetku poglavja 4.2).
Spol
Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Bolniki s katetrsko ablacijo (NVAF)
Med katetrsko ablacijo lahko bolniki še naprej uporabljajo apiksaban (glejte poglavja 4.5).
Bolniki, pri katerih se izvaja kardioverzija
Zdravljenje z apiksabanom lahko uvedemo ali nadaljujemo pri bolnikih z NVAF, ki bi lahko potrebovali kardioverzijo.
Pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z antikoagulanti, je treba pred kardioverzijo razmisliti o izključitvi strdka v levem atriju z uporabo pristopa na podlagi slikovne diagnostike (npr. transezofagealna ehokardiografija (TEE) ali slikanje z računalniško tomografijo (CT – Computed Tomography)), skladno z uveljavljenimi medicinskimi smernicami.
Bolnikom, ki se bodo začeli zdraviti z apiksabanom, je treba za zagotovitev ustrezne antikoagulacije pred kardioverzijo dajati 5 mg dvakrat na dan vsaj 2,5 dneva (5 enkratnih odmerkov) (glejte poglavje 5.1). Če bolnik izpolnjuje merila za zmanjšanje odmerka (glejte poglavji Zmanjšanje odmerka in Okvara ledvic, zgoraj), je treba režim odmerjanja zmanjšati na 2,5 mg apiksabana, ki ga dajemo dvakrat na dan vsaj 2,5 dneva (5 enkratnih odmerkov).
Če je kardioverzija potrebna, preden je mogoče dati 5 odmerkov apiksabana, je treba uporabiti 10 mg polnilni odmerek, čemur sledi 5 mg dvakrat na dan. Če bolnik izpolnjuje merila za zmanjšanje odmerka (glejte poglavji Zmanjšanje odmerka in Okvara ledvic, zgoraj), je treba režim odmerjanja zmanjšati na 5 mg polnilni odmerek, čemur sledi 2,5 mg dvakrat na dan. Polnilni odmerek je treba dativsaj 2 uri pred kardioverzijo (glejte poglavje 5.1).
Pri vseh bolnikih, pri katerih se izvaja kardioverzija, je treba pred kardioverzijo potrditi, da je bolnik jemal apiksaban, kot so mu ga predpisali. Pri odločitvah glede uvedbe in trajanja zdravljenja je treba upoštevati uveljavljena priporočila smernic za antikoagulacijsko zdravljenje pri bolnikih, pri katerih se izvaja kardioverzija.
Bolniki z NVAF in akutnim koronarnim sindromom (ACS – Acute Coronary Syndrome) in/ali perkutanim koronarnim posegom (PCI – Percutaneous Coronary Intervention)
Izkušnje z zdravljenjem z apiksabanom v odmerku, priporočenem za bolnike z NVAF, kadar ga po doseženi hemostazi uporabljamo v kombinaciji z zaviralci agregacije trombocitov pri bolnikih z ACS in/ali pri katerih se izvaja PCI, so omejene (glejte poglavji 5.1).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Abatixent pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki o preprečevanju trombembolije so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe peroralna uporaba
Bolnik naj tableto pogoltne skupaj z vodo. Zdravilo Abatixent se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje.
Bolnikom, ki niso zmožni pogoltniti celih tablet, lahko tablete zdravila Abatixent zdrobimo in suspendiramo v vodi, 50 mg/ml (5 %) glukozi v vodi (G5W) ali jabolčnem soku, lahko pa jih zmešamo z jabolčno čežano, nato pa morajo bolniki pripravljeno nemudoma zaužiti (glejte poglavje 5.2). Zdrobljene tablete zdravila Abatixent so stabilne v vodi, G5W, jabolčnem soku in jabolčni čežani do 4 ure.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Aktivna, klinično pomembna krvavitev.
-
Bolezen jeter, ki je povezana z motnjami strjevanja krvi in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve (glejte poglavje 5.2).
-
Lezija ali bolezensko stanje, če le-ta predstavlja pomemben dejavnik tveganja za večje krvavitve. To je na primer trenutno prisotna ali nedavna razjeda v prebavilih, prisotnost malignih neoplazem z velikim tveganjem za krvavitve, nedavna poškodba možganov ali hrbtenjače, nedaven kirurški poseg na možganih, hrbtenjači ali očeh, nedavna intrakranialna krvavitev, potrjena prisotnost varic v požiralniku ali sum nanje, arterijsko-venske malformacije, žilne anevrizme ali pomembnejše nenormalnosti v hrbtenjači ali možganih.
-
Sočasno zdravljenje s katerimkoli drugim antikoagulantom, kot so na primer nefrakcionirani heparin, nizkomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin itn.), derivati heparina (fondaparinuks itn.), peroralni antikoagulanti (varfarin, rivaroksaban, dabigatran itn.), razen v posebnih primerih, ko gre za menjavo antikoagulantnega zdravljenja (glejte poglavje 4.5).
Tveganje za krvavitve
Kot pri drugih antikoagulantih je treba tudi bolnike, ki se zdravijo z apiksabanom, skrbno spremljati glede
pojava znakov krvavitve. Posebna previdnost je potrebna pri stanjih, ki jih spremlja večje tveganje za krvavitve. V primeru pojava hude krvavitve je treba zdravljenje z apiksabanom prekiniti (glejte poglavji 4.9).
Pri zdravljenju z apiksabanom izpostavljenosti sicer ni treba rutinsko spremljati, vendar pa je uporaba kalibriranega kvantitativnega testa aktivnosti anti-faktorja Xa lahko koristna v izjemnih okoliščinah, ko poznavanje izpostavljenosti apiksabanu lahko pripomore k ustreznim kliničnim odločitvam, npr. v primeru prevelikega odmerjanja ali nujnega kirurškega posega (glejte poglavje 5.1).
Na voljo je učinkovina, ki deluje reverzibilno na zaviralno delovanje apiksabana na faktor Xa. Interakcije z drugimi zdravili, ki vplivajo na hemostazo
Zaradi povečanega tveganja za krvavitve je sočasno zdravljenje s katerimkoli drugim antikoagulantom
kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Sočasna uporaba apiksabana skupaj z zaviralci agregacije trombocitov poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5).
Previdnost je potrebna, kadar se bolniki sočasno zdravijo s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) ali zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ali z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID), vključno z acetilsalicilno kislino.
Po kirurškem posegu sočasna uporaba drugih zaviralcev agregacije trombocitov in apiksabana ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in stanji, pri katerih je upravičena uporaba enega ali dveh zaviralcev agregacije trombocitov, je treba pred začetkom sočasne uporabe apiksabana skrbno oceniti morebitne koristi v primerjavi z morebitnimi tveganji.
V klinični študiji pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo je sočasna uporaba acetilsalicilne kisline povečala tveganje za večje krvavitve ob uporabi apiksabana z 1,8 % na leto na 3,4 % na leto, tveganje za krvavitve ob uporabi varfarina pa z 2,7 % na leto na 4,6 % na leto. V tej klinični študiji je bil delež sočasne uporabe dveh zaviralcev agregacije trombocitov omejen (2,1 %) (glejte poglavje 5.1).
V klinično študijo so vključili bolnike z atrijsko fibrilacijo z ACS in/ali pri katerih se je izvajal PCI z načrtovanim 6-mesečnim obdobjem zdravljenja z zaviralcem P2Y12, z acetilsalicilno kislino ali brez nje, ter s peroralnim antikoagulantom (apiksabanom ali AVK). Pri preiskovancih, ki so se zdravili z apiksabanom, je sočasna uporaba acetilsalicilne kisline povečala tveganje za večje krvavitve ali klinično pomembne manjše krvavitve (KPMK) po merilih Mednarodnega združenja za trombozo in hemostazo (ISTH – International Society on Thrombosis and Hemostasis) s 16,4 % na leto na 33,1 % na leto (glejte poglavje 5.1).
V klinični študiji pri bolnikih brez atrijske fibrilacije z velikim tveganjem za pojav post-akutnega koronarnega sindroma, za katere je bila značilna sočasna prisotnost več srčnih in drugih bolezni in ki so prejemali acetilsalicilno kislino ali kombinacijo acetilsalicilne kisline in klopidogrela, so pri apiksabanu
poročali o pomembno povečanem tveganju za večje krvavitve po merilih ISTH v primerjavi s placebom (5,13 % na leto v primerjavi z 2,04 % na leto).
Uporaba trombolitičnih učinkovin za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi
Izkušnje z uporabo trombolitičnih učinkovin za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi pri bolnikih, ki so prejemali apiksaban, so zelo omejene (glejte poglavje 4.5).
Bolniki s protetičnimi srčnimi zaklopkami
Varnosti in učinkovitosti apiksabana pri bolnikih s protetičnimi srčnimi zaklopkami z atrijsko fibrilacijo ali brez nje niso raziskovali. Zato uporaba apiksabana v takem primeru ni priporočljiva.
Bolniki z antifosfolipidnim sindromom
Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem, vključno z apiksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I) je zdravljenje s peroralnimi antikoagulanti z neposrednim delovanjem v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.
Kirurški posegi in invazivni postopki
Z uporabo apiksabana je treba prenehati najmanj 48 ur pred načrtovano operacijo ali invazivnimi postopki, pri katerih je prisotno zmerno ali veliko tveganje za krvavitve. To vključuje posege, pri katerih verjetnosti za pojav klinično pomembne krvavitve ni mogoče izključiti, oziroma pri katerih bi bilo tveganje za krvavitve nesprejemljivo.
Z uporabo apiksabana je treba prenehati najmanj 24 ur pred načrtovano operacijo ali invazivnimi postopki, pri katerih je prisotno majhno tveganje za krvavitve. To vključuje posege, pri katerih se pričakuje, da bo vsaka krvavitev, do katere pride, kar najmanjša, glede mesta pojava nekritična ali pa jo bo mogoče brez težav nadzorovati.
Če operacije ali invazivnih postopkov ni mogoče odložiti, je potrebna ustrezna previdnost, ob upoštevanju povečanega tveganja za krvavitve. To tveganje za pojav krvavitev je treba pretehtati glede na nujnost posega.
Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravljenje z apiksabanom čimprej ponovno začeti, pod pogojem, da klinična situacija to dovoljuje in da je bila vzpostavljena zadostna hemostaza (za kardioverzijo glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih s katetrsko ablacijo za atrijsko fibrilacijo zdravljenja z apiksabanom ni treba prekiniti (glejte poglavja 4.5).
Začasna prekinitev zdravljenja
Ob prekinitvi uporabe antikoagulantov, vključno z apiksabanom, zaradi aktivne krvavitve, načrtovane operacije ali invazivnih postopkov, so bolniki izpostavljeni povečanemu tveganju za trombozo.
Prekinitvam zdravljenja se je treba izogibati, če pa je antikoagulantno zdravljenje z apiksabanom iz kateregakoli vzroka treba začasno prekiniti, je treba z zdravljenjem čimprej ponovno začeti.
Hemodinamsko nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo ali pljučno embolektomijo Pri bolnikih s pljučno embolijo, ki so hemodinamsko nestabilni ali so morda na trombolizi ali pljučni embolektomiji, apiksaban ni priporočljiv kot alternativa nefrakcioniranemu heparinu, saj varnost in učinkovitost apiksabana v teh kliničnih stanjih nista bili dokazani.
Bolniki z aktivnim rakom
Pri bolnikih z aktivnim rakom lahko obstaja veliko tveganje za venske trombembolične dogodke in krvavitve. Kadar se razmišlja o uporabi apiksabana za zdravljenje GVT ali PE pri bolnikih z rakom, je treba skrbno oceniti koristi v primerjavi s tveganji (glejte tudi poglavje 4.3).
Bolniki z okvaro ledvic
Omejeni klinični podatki kažejo, da se pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 - 29 ml/min) koncentracije apiksabana v plazmi povečajo, kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) je za zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE (VTEt) treba apiksaban uporabljati previdno (glejte poglavji 5.2).
Pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF morajo bolniki s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) in bolniki s serumsko koncentracijo kreatinina ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolov/l) ter s starostjo ≥ 80 let ali telesno maso ≤ 60 kg prejemati manjši odmerek apiksabana, in sicer 2,5 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min ali bolnikih na dializi ni kliničnih izkušenj, zato uporaba apiksabana ni priporočljiva (glejte poglavji 5.2).
Starejši bolniki
Večja starost lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 5.2).
Prav tako je zaradi potencialno večjega tveganja za krvavitve pri sočasnem jemanju apiksabana skupaj z acetilsalicilno kislino pri starejših bolnikih potrebna previdnost.
Telesna masa
Majhna telesna masa (< 60 kg) lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 5.2).
Bolniki z okvaro jeter
Pri bolnikih z boleznijo jeter, ki je povezana z motnjami strjevanja krvi in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, je apiksaban kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (stopnja A ali B po Child-Pugh-u) je treba zdravilo uporabljati previdno (glejte poglavji 5.2).
Bolniki s povečanimi vrednostmi jetrnih encimov (vrednosti ALT/AST > 2-kratna zgornja meja normale) ali z vrednostmi skupnega bilirubina ≥ 1,5-kratne zgornje meje normale niso bili vključeni v klinične študije. Pri
tej skupini bolnikov je apiksaban zato treba uporabljati previdno (glejte poglavje 5.2). Pred začetkom uporabe apiksabana je treba preveriti delovanje jeter.
Interakcije z zdravili, ki so zaviralci tako citokroma P450 3A4 (CYP3A4) kot P-glikoproteina (P-gp)
Pri bolnikih, ki se sistemsko zdravijo z zdravili, ki so močni zaviralci obeh, tako CYP3A4 kot P-gp, kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ter zaviralci proteaze virusa HIV (npr. ritonavir), uporaba apiksabana ni priporočljiva. Ta zdravila lahko izpostavljenost apiksabanu povečajo za 2-krat (glejte poglavje 4.5), v prisotnosti dodatnih dejavnikov, ki povečajo izpostavljenost apiksabanu (npr. huda okvara ledvic), pa tudi za več kot 2-krat.
Interakcije z zdravili, ki so induktorji tako CYP3A4 kot P-gp
Pri sočasni uporabi apiksabana in močnih induktorjev CYP3A4 in P-gp (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ali šentjanževka) se lahko izpostavljenost apiksabanu zmanjša za približno 50 %. V klinični študiji pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo so pri sočasni uporabi apiksabana z močnimi induktorji CYP3A4 in P-gp opazili zmanjšano učinkovitost in večje tveganje za krvavitve v primerjavi z uporabo apiksabana samega.
Pri bolnikih, ki prejemajo sočasno sistemsko zdravljenje z močnimi induktorji tako CYP3A4 kot P-gp, veljajo naslednja priporočila (glejte poglavje 4.5):
-
pri preprečevanju možganske kapi ter sistemske embolije pri bolnikih z NVAF in preprečevanju ponovne GVT ter PE je treba apiksaban uporabljati previdno.
-
apiksabana se ne sme uporabljati za zdravljenje GVT in zdravljenje PE, saj je lahko učinkovitost poslabšana.
Laboratorijski parametri
Apiksaban v skladu s svojim mehanizmom delovanja pričakovano vpliva na vrednosti testov strjevanja krvi (npr. protrombinski čas (PČ), INR in aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ)). Pri pričakovanih terapevtskih odmerkih so spremembe vrednosti teh testov strjevanja krvi majhne in zelo spremenljive (glejte poglavje 5.1).
Informacije o pomožnih snoveh
Zdravilo Abatixent vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Zaviralci CYP3A4 in P-gp
Pri sočasni uporabi apiksabana in ketokonazola (400 mg enkrat na dan), ki je močan zaviralec obeh, CYP3A4 in P-gp, se je povprečna vrednost AUC apiksabana povečala za 2-krat, Cmax pa za 1,6-krat.
Pri bolnikih, ki se sočasno sistemsko zdravijo z zdravili, ki so močni zaviralci obeh, tako CYP3A4 kot P-gp, kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ter zaviralci proteaze virusa HIV (npr. ritonavir), uporaba apiksabana ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Za učinkovine, ki ne sodijo med močne zaviralce tako CYP3A4 kot P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproksen, kinidin, verapamil), se pričakuje, da bodo plazemske koncentracije apiksabana povečale v manjšem obsegu. Pri sočasni uporabi učinkovin, ki niso močni zaviralci obeh, CYP3A4 in P-gp, odmerka apiksabana ni treba prilagajati. Na primer diltiazem (360 mg enkrat na dan), ki je zmeren zaviralec CYP3A4 in šibek zaviralec P-gp, je srednjo vrednost AUC apiksabana povečal za 1,4-krat, srednjo vrednost Cmax pa za 1,3-krat. Naproksen (enkratni 500 mg odmerek), ki je zaviralec P-gp, ni pa zaviralec CYP3A4, je srednjo vrednost AUC apiksabana povečal za 1,5-krat, srednjo vrednost Cmax pa za 1,6-krat. Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki je zaviralec P-gp in močan zaviralec CYP3A4, je srednjo vrednost AUC apiksabana povečal za 1,6-krat, srednjo vrednost Cmax pa za 1,3-krat.
Induktorji CYP3A4 in P-gp
Pri sočasni uporabi apiksabana in rifampicina, ki je močan induktor obeh, CYP3A4 in P-gp, se je srednja vrednost AUC apiksabana zmanjšala za približno 54 %, Cmax pa za približno 42 %.
Koncentracije apiksabana v plazmi se lahko zmanjšajo tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 in P-gp (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ali šentjanževka). Pri sočasni uporabi tovrstnih zdravil odmerka apiksabana ni treba prilagajati, vendar je treba pri bolnikih, ki prejemajo sočasno sistemsko zdravljenje z močnimi induktorji tako CYP3A4 kot P-gp, apiksaban za preprečevanje možganske kapi ter sistemske embolije pri bolnikih z NVAF in preprečevanje ponovne GVT ter PE uporabljati previdno.
Uporaba apiksabana ni priporočljiva za zdravljenje GVT in PE pri bolnikih, ki prejemajo sočasno sistemsko zdravljenje z močnimi induktorji tako CYP3A4 kot P-gp, saj je lahko učinkovitost poslabšana (glejte poglavje 4.4).
Antikoagulanti, zaviralci agregacije trombocitov, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI)/zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID)
Zaradi povečanega tveganja za pojav krvavitev je sočasno zdravljenje s katerimkoli drugim antikoagulantom kontraindicirano, razen v posebnih primerih, ko gre za menjavo antikoagulantnega zdravljenja, kadar se nefrakcionirani heparin daje v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra, ali kadar se nefrakcionirani heparin daje med katetrsko ablacijo za atrijsko fibrilacijo (glejte poglavje 4.3).
Pri uporabi enoksaparina (enkratni 40 mg odmerek) v kombinaciji z apiksabanom (enkratni 5 mg odmerek) so poročali o aditivnem učinku na aktivnost anti-faktorja Xa.
Pri sočasni uporabi apiksabana in acetilsalicilne kisline v odmerku 325 mg enkrat na dan farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih interakcij niso zasledili.
Pri sočasni uporabi apiksabana in klopidogrela (75 mg enkrat na dan) ali sočasni uporabi apiksabana in kombinacije klopidogrela 75 mg in acetilsalicilne kisline 162 mg enkrat na dan ali apiksabana in prasugrela
(60 mg, čemur sledi 10 mg enkrat na dan) v študijah I. faze niso ugotovili pomembnih zvečanj vrednosti časa krvavitve (»template bleeding time«) ali nadaljnjega zavrtja agregacije trombocitov v primerjavi z uporabo antitrombotičnih zdravil brez apiksabana. Povečanja vrednosti testov strjevanja krvi (PČ, INR in aPTČ) so bila skladna z učinki samostojno uporabljenega apiksabana.
Naproksen (500 mg), zaviralec P-gp, je povprečno vrednost AUC apiksabana povečal za 1,5-krat, povprečno vrednost Cmax apiksabana pa za 1,6-krat. Povečanje vrednosti apiksabana je spremljalo ustrezno povečanje vrednosti testov strjevanja krvi. Pri sočasni uporabi apiksabana in naproksena niso opazili sprememb pri učinku naproksena na z arahidonsko kislino povzročeno agregacijo trombocitov in tudi ne klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve.
Kljub tem ugotovitvam pa je pri posameznih bolnikih lahko farmakodinamični odziv pri sočasni uporabi antitrombotičnih učinkovin in apiksabana izrazitejši. Pri sočasni uporabi apiksabana in SSRI/SNRI, NSAID, acetilsalicilne kisline in/ali zaviralcev P2Y12 je potrebna previdnost, saj ta zdravila običajno povečajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4.).
Izkušnje s sočasno uporabo skupaj z drugimi zaviralci agregacije trombocitov (kot so antagonisti receptorjev GPIIb/IIIa, dipiridamol, dekstran ali sulfinpirazon) ali trombolitičnimi učinkovinami so omejene. Ker te učinkovine povečajo tveganje za krvavitve, sočasna uporaba teh zdravil skupaj z apiksabanom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Druga sočasno uporabljena zdravila
Pri sočasni uporabi apiksabana in atenolola ali famotidina niso poročali o klinično pomembnih farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih interakcijah. Pri sočasni uporabi apiksabana v odmerku 10 mg in atenolola v odmerku 100 mg niso opazili klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko apiksabana. Pri sočasni uporabi obeh zdravil je bila povprečna vrednost AUC apiksabana za 15 %, povprečna vrednost Cmax apiksabana pa za 18 % manjša kot pri uporabi apiksabana samega. Pri sočasni uporabi apiksabana v odmerku 10 mg in famotidina v odmerku 40 mg, učinkov na vrednosti AUC ali Cmax apiksabana niso opazili.
Učinek apiksabana na druga zdravila
Pri in vitro študijah niso ugotovili zaviralnega učinka apiksabana na aktivnost CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ali CYP3A4 (IC50 > 45 µM) in šibek zaviralni učinek na aktivnost CYP2C19 (IC50 > 20 µM) pri koncentracijah, ki so bile pomembno večje od največjih plazemskih koncentracij pri človeku. Apiksaban pri koncentracijah do 20 µM ni induciral CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Za apiksaban se torej ne pričakuje, da bi spremenil presnovni očistek sočasno uporabljenih zdravil, ki se presnavljajo preko teh encimov. Apiksaban ni pomemben zaviralec P-gp.
V študijah, izvedenih pri zdravih osebah, apiksaban ni pomembneje spremenil farmakokinetike digoksina, naproksena ali atenolola.
Digoksin
Pri sočasni uporabi apiksabana (20 mg enkrat na dan) in digoksina (0,25 mg enkrat na dan), ki je substrat za P-gp, niso opazili vplivov na vrednosti AUC in Cmax digoksina, kar kaže, da apiksaban ne zavira s P-gp posredovanega transporta substratov.
Naproksen
Pri sočasni uporabi enkratnih odmerkov apiksabana (10 mg) in naproksena (500 mg), pogosto uporabljanega nesteroidnega protivnetnega zdravila, niso opazili nobenih učinkov na vrednosti AUC in Cmax naproksena.
Atenolol
Pri sočasni uporabi enkratnega odmerka apiksabana (10 mg) in atenolola (100 mg), pogosto uporabljanega zaviralca adrenergičnih receptorjev beta, se farmakokinetika atenolola ni spremenila.
Aktivno oglje
Dajanje aktivnega oglja zmanjšuje izpostavljenost apiksabanu (glejte poglavje 4.9).
Nosečnost
Podatkov o uporabi apiksabana pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi apiksabana bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, če se apiksaban ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi podatki pri živalih kažejo na izločanje apiksabana v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/neuvedbo zdravljenja z apiksabanom, pri čemer je treba pretehtati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.
Plodnost
Pri študijah na živalih, ki so prejemale apiksaban, vpliva na plodnost niso ugotovili (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Abatixent nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Varnost apiksabana so ocenili v 4 kliničnih študijah III. faze, ki so vključile več kot 15.000 bolnikov:več kot
11.000 bolnikov v študijah NVAF in več kot 4.000 bolnikov v študijah zdravljenja VTE (VTEt). V teh študijah je bila povprečna celokupna izpostavljenost 1,7 leta oziroma 221 dni (glejte poglavje 5.1).
Pogosti neželeni učinki so bili krvavitve, kontuzija, epistaksa in hematom (za profil neželenih učinkov in pogostnosti glede na indikacijo glejte Preglednico 2).
V študijah NVAF je bila celokupna pojavnost s krvavitvami povezanih neželenih učinkov pri uporabi apiksabana 24,3 % v študiji, v kateri so apiksaban primerjali z varfarinom, in 9,6 % v študiji, v kateri so apiksaban primerjali z acetilsalicilno kislino. V študiji, v kateri so apiksaban primerjali z varfarinom, je pojavnost večjih krvavitev v prebavilih po merilih ISTH (vključno s krvavitvami v zgornjem delu prebavnega trakta, spodnjem delu prebavnega trakta in krvavitvami v rektumu) pri apiksabanu znašala 0,76
% na leto. Pojavnost večjih očesnih krvavitev po merilih ISTH je pri apiksabanu znašala 0,18 % na leto.
V študijah VTEt je bila celokupna pojavnost s krvavitvijo povezanih neželenih učinkov pri uporabi apiksabana 15,6 % v študiji, v kateri so apiksaban primerjali z enoksaparinom/varfarinom, ter 13,3 % v študiji, v kateri so apiksaban primerjali s placebom (glejte poglavje 5.1).
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Preglednica 2 prikazuje neželene učinke, razvrščene po organskih sistemih in pogostnosti pojavljanja, ob uporabi naslednjega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti) za nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF) oziroma zdravljenje VTE (VTEt).
Preglednica 2: Tabelarični pregled neželenih učinkov
| Organski sistem | Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z NVAF in enim ali večdejavniki tveganja (NVAF) | Zdravljenje GVT in PE ter preprečevanje ponovne GVTPE (VTEt) |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||
| anemija | pogosti | pogosti |
| trombocitopenija | občasni | pogosti |
| Bolezni imunskega sistema | ||
| preobčutljivost, alergijski edem inanafilaksija | občasni | občasni |
| pruritus | občasni | občasni* |
| angioedem | neznana pogostnost | neznana pogostnost |
| Bolezni živčevja | ||
| krvavitve v možganih† | občasni | redki |
| Očesne bolezni | ||
| očesne krvavitve (vključno skrvavitvami v očesni veznici) | pogosti | občasni |
| Žilne bolezni | ||
| krvavitve, hematomi | pogosti | pogosti |
| hipotenzija (vključno s hipotenzijomed posegi) | pogosti | občasni |
| intraabdominalne krvavitve | občasni | neznana pogostnost |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||
| epistaksa | pogosti | pogosti |
| hemoptiza | občasni | občasni |
| krvavitve v dihalih | redki | redki |
| Bolezni prebavil | ||
| navzea | pogosti | pogosti |
| krvavitve v prebavilih | pogosti | pogosti |
| krvavitve iz hemoroidov | občasni | občasni |
| krvavitve v ustih | občasni | pogosti |
| hematohezija | občasni | občasni |
| krvavitve v rektumu, krvavitve izdlesni | pogosti | pogosti |
| retroperitonealne krvavitve | redki | neznana pogostnost |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||
| nenormalni izvidi testov delovanja jeter, povečanje vrednosti aspartat- aminotransferaze, povečanje vredno alkalne fosfataze v krvi, povečanje vrednosti bilirubina vkrvi | občasni | občasni |
| povečanje vrednosti gama-glutamiltransferaze | pogosti | pogosti |
| povečanje vrednosti alanin-aminotransferaze | občasni | pogosti |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| kožni izpuščaj | občasni | pogosti |
| alopecija | občasni | občasni |
| multiformni eritem | zelo redki | neznana pogostnost |
| kožni vaskulitis | neznana pogostnost | neznana pogostnost |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||
| krvavitve v mišicah | redki | občasni |
| Bolezni sečil | ||
| hematurija | pogosti | pogosti |
| Motnje reprodukcije in dojk | ||
| nenormalne vaginalne krvavitve,urogenitalne krvavitve | občasni | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||
| krvavitve na mestu aplikacije | občasni | občasni |
| Preiskave | ||
| pozitiven izid pri preverjanjuprisotnosti prikrite krvi | občasni | občasni |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | ||
| kontuzije | pogosti | pogosti |
| krvavitve po posegih (vključno s hematomi, krvavitvami iz rane, hematomi na mestu vboda v žilo in krvavitvami na mestu vstavitve katetra), izločanje iz rane, krvavitve na mestu vreza (vključno s hematomom na mestu vreza),krvavitve med kirurškim posegom | občasni | občasni |
| travmatske krvavitve | občasni | občasni |
* V študiji CV185057 (dolgotrajno preprečevanje VTE) niso opazili pojava generaliziranega pruritusa.
† Izraz »krvavitve v možganih« zajema vse intrakranialne ali intraspinalne krvavitve (tj. hemoragično kap ali putamenske, cerebelarne, intraventrikularne ali subduralne krvavitve).
Uporaba apiksabana je lahko povezana z večjim tveganjem za pojav prikrite ali manifestne krvavitve iz kateregakoli tkiva ali organa. Posledično se lahko razvije posthemoragična anemija, katere znaki, simptomi in resnost so odvisni od mesta in stopnje ali obsega krvavitve (glejte poglavji 5.1).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0) 8 2000 500, Faks: +386 (0) 8 2000 510, e-pošta: h- farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.
V primeru prevelikega odmerjanja apiksabana se lahko poveča tveganje za krvavitve. V primeru pojava hemoragičnih zapletov je treba zdravljenje prekiniti in ugotoviti vir krvavitve. Razmisliti je treba o uvedbi ustreznega zdravljenja, npr. o kirurški hemostazi, transfuziji sveže zamrznjene plazme ali uporabi protiučinkovine za zaviralce faktorja Xa.
V nadzorovanih kliničnih študijah pri zdravih osebah, ki so apiksaban od 3 do 7 dni prejemale peroralno v odmerkih do 50 mg na dan (7 dni v odmerku 25 mg dvakrat na dan ali 3 dni v odmerku 50 mg enkrat na dan), niso poročali o pojavu klinično pomembnih neželenih učinkov.
Pri zdravih osebah je dajanje aktivnega oglja 2 oziroma 6 ur po zaužitju 20 mg odmerka apiksabana zmanjšalo povprečno vrednost AUC apiksabana za 50 % oziroma 27 %, ni pa imelo nobenega vpliva na Cmax. Povprečni razpolovni čas apiksabana se je s 13,4 ure (kadar so apiksaban dajali kot samostojno zdravilo) zmanjšal na 5,3 ure oziroma 4,9 ure, kadar so aktivno oglje dajali 2 oziroma 6 ur po dajanju apiksabana. Torej bi pri obvladovanju prevelikega odmerjanja apiksabana ali pri nenamernem zaužitju zdravila lahko bilo dajanje aktivnega oglja koristno.
V situacijah, kadar je treba zaustaviti antikoagulacijo zaradi življenjsko ogrožajoče ali nenadzorovane krvavitve, je na voljo protiučinkovina za zaviralce faktorja Xa (glejte poglavje 4.4). Razmisliti je treba tudi o uporabi koncentratov protrombinskih kompleksov (PCCs - Prothrombin complex concentrates) ali rekombinantnega faktorja VIIa. Pri zdravih preskušancih so ugotovili izgubo farmakodinamičnih učinkov apiksabana, dokazano s spremembami vrednosti testov tvorbe trombina ob koncu infundiranja 30 minutne infuzije, pri čemer je bila izhodiščna vrednost dosežena v 4 urah po začetku infundiranja 4-faktorskih pripravkov PCC. Vendar pa ni kliničnih izkušenj z uporabo 4-faktorskih pripravkov PCC za zaustavljanje krvavitev pri posameznikih, ki se zdravijo z apiksabanom. Trenutno še ni izkušenj z uporabo rekombinantnega faktorja VIIa pri osebah, ki se zdravijo z apiksabanom. Pri ponovni uporabi rekombinantnega faktorja VIIa je treba uporabljeni odmerek prilagoditi glede na stopnjo zmanjšanja krvavitve.
Glede na lokalno razpoložljivost je treba v primeru večjih krvavitev razmisliti o posvetu s strokovnjakom za koagulacijo.
Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo je hemodializa zmanjšala vrednost AUC apiksabana za 14 %, če so bolniki peroralno prejeli enkratni 5-miligramski odmerek apiksabana. Zato hemodializa verjetno ne bo učinkovita pri obravnavanju prevelikega odmerjanja apiksabana.
Farmakološke lastnosti - Abatixent 5 mg
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, neposredni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF02 Mehanizem delovanja
Apiksaban je močan, reverzibilen, neposreden in visoko selektiven zaviralec aktivnega mesta faktorja Xa za
peroralno uporabo. Za antitrombotično delovanje ne potrebuje antitrombina III.
Apiksaban zavira prosti in na strdek vezani faktor Xa ter aktivnost protrombinaze. Apiksaban nima neposrednega učinka na agregacijo trombocitov, vendar pa posredno zavira agregacijo trombocitov, ki jo povzroča trombin. Apiksaban z zaviranjem faktorja Xa prepreči nastanek trombina in razvoj strdka.
Predklinične študije na živalskih modelih so pokazale antitrombotično učinkovitost apiksabana pri preprečevanju arterijske in venske tromboze pri odmerkih, ki ohranijo hemostazo.
Farmakodinamični učinki
Farmakodinamični učinki apiksabana so odraz njegovega mehanizma delovanja (zaviranje faktorja Xa). Apiksaban z zaviranjem faktorja Xa podaljša teste strjevanja krvi, kot so protrombinski čas (PČ), mednarodno umerjeno razmerje (INR) in aktivirani parcialni tromboplastinski čas (PTČ). Pri pričakovanih terapevtskih odmerkih so spremembe teh kazalcev strjevanja krvi majhne in zelo spremenljive, zato vrednotenje farmakodinamičnih učinkov apiksabana na njihovi osnovi ni priporočljivo. V testu tvorbe trombina je apiksaban zmanjšal potencial endogenega trombina, kar je merilo tvorbe trombina v človeški plazmi.
Apiksaban kaže tudi aktivnost anti-faktorja Xa, kar je razvidno iz zmanjšanja encimske aktivnosti faktorja Xa pri številnih komercialno dostopnih testih anti-faktorja Xa, vendar pa se rezultati posameznih testov razlikujejo. Podatki iz kliničnih študij so na voljo le za Rotachrom® Heparin kromogeni test. Aktivnost anti- faktorja Xa kaže tesno neposredno linearno povezavo s koncentracijami apiksabana v plazmi. Največje vrednosti so dosežene v času največjih koncentracij apiksabana v plazmi. Razmerje med koncentracijami apiksabana v plazmi in aktivnostjo anti-faktorja Xa je približno linearno v širokem razponu odmerkov apiksabana.
Spodnja Preglednica 3 prikazuje predvideno izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja in aktivnost anti-faktorja Xa. Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki jemljejo apiksaban za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, rezultati kažejo manj kot 1,7-kratno nihanje mednajvišjimi in najnižjimi vrednostmi. Pri bolnikih, ki apiksaban jemljejo za zdravljenje GVT in PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE, rezultati kažejo manj kot 2,2-kratno nihanje med najvišjimi in najnižjimi vrednostmi.
Preglednica 3: Predvidena izpostavljenost apiksabanu v stanju dinamičnega ravnovesja inaktivnost anti-faktorja Xa
| apiksaban Cmax (ng/ml) | apiksaban Cmin (ng/ml) | apiksaban največja aktivnost anti-faktorj Xa (i.e./ml) | apiksaban najmanjša aktivnost anti-faktorja (i.e./ml) | |
| mediana [5., 95. percentil] | ||||
| Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije: NVAF | ||||
| 2,5 mg dvakrat na dan* | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| 5 mg dvakrat na dan | 171 [91, 321] | 103 [41, 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE (VTEt) | ||||
| 2,5 mg dvakrat na dan | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| 5 mg dvakrat na dan | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| 10 mg dvakrat na dan | 251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
* Populacija s prilagoditvijo odmerka na podlagi 2 od 3 meril za zmanjšanje odmerka v študiji ARISTOTLE.
Pri zdravljenju z apiksabanom izpostavljenosti sicer ni treba rutinsko spremljati, vendar pa je uporaba kalibriranega kvantitativnega testa aktivnosti anti-faktorja Xa lahko koristna v izjemnih okoliščinah, ko poznavanje izpostavljenosti apiksabanu lahko pripomore k ustreznim kliničnim odločitvam, npr. v primeru prevelikega odmerjanja ali nujnega kirurškega posega.
Klinična učinkovitost in varnost
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo(NVAF) Skupno 23.799 bolnikov je bilo randomiziranih v klinični program (ARISTOTLE: apiksaban v primerjavi z varfarinom, AVERROES: apiksaban v primerjavi z acetilsalicilno kislino), pri čemer je bilo 11.927 bolnikov randomiziranih v skupino, ki je prejemala apiksaban. Program je bil načrtovan z namenom, da bi dokazali učinkovitost in varnost uporabe apiksabana pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri
bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo in enim ali več dodatnimi dejavniki tveganja, kot so na primer:
-
predhodna možganska kap ali prehodna možganska ishemija (TIA)
-
starost ≥ 75 let
-
hipertenzija
-
sladkorna bolezen (diabetes mellitus)
-
simptomatsko srčno popuščanje (razred ≥ II po NYHA)
Študija ARISTOTLE
V študiji ARISTOTLE je bilo skupno 18.201 bolnikov randomiziranih v dvojno slepo zdravljenje z apiksabanom 5 mg dvakrat na dan (oziroma 2,5 mg dvakrat na dan pri izbranih bolnikih [4,7 %], glejte poglavje 4.2), ali z varfarinom (ciljno območje INR 2,0-3,0), pri čemer so bili bolniki preiskovani učinkovini izpostavljeni povprečno 20 mesecev. Povprečna starost je znašala 69,1 leta, povprečna ocena po merilih CHADS2 je znašala 2,1; 18,9 % bolnikov pa je doživelo predhodno možgansko kap ali TIA.
V študiji se je apiksaban izkazal kot statistično pomembno boljše zdravilo glede primarnega opazovanega dogodka - preprečevanja možganske kapi (hemoragične ali ishemične) in sistemske embolije (glejte Preglednico 4) v primerjavi z varfarinom.
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo v študiji ARISTOTLE
apiksaban n = 9.120(% na leto) varfarin n = 9.081(% na leto) razmerje ogroženosti(95 % IZ) vrednost p Možganska kap ali sistemska embolija 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Možganska kap Ishemična ali neopredeljena 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemoragična 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Sistemska embolija 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75) Pri bolnikih, ki so bili randomizirani v skupino z varfarinom, je mediani odstotek časa v terapevtskem območju (TTR - Time in Therapeutic Range) (INR 2-3) znašal 66 %.
Pri apiksabanu so ugotovili zmanjšanje pogostnosti pojavljanja možganske kapi in sistemske embolije v primerjavi z varfarinom preko celotnega območja različnih ravni centralne vrednosti TTR; v območju najvišjega kvartila TTR glede na centralno vrednost je razmerje ogroženosti za apiksaban v primerjavi z varfarinom znašalo 0,73 (95% IZ, 0,38; 1,40).
Ključne sekundarne opazovane dogodke, večjo krvavitev in vse vzroke smrti, so ocenjevali v predhodno določeni hierarhični strategiji testiranja za nadzor splošne napake tipa 1 v preskušanju. Statistično pomembna prednost je bila dosežena tudi pri ključnih sekundarnih opazovanih dogodkih, tako pri večji krvavitvi kot pri vseh vzrokih smrti (glejte Preglednico 5). Z izboljšanjem spremljanja INR so se opažene prednosti apiksabana v primerjavi z varfarinom glede vseh vzrokov smrti zmanjšale.
Preglednica 5: Sekundarni opazovani dogodki pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo v študiji ARISTOTLE
apiksaban n = 9.08 n (% na leto) varfarin n = 9.052 n (% na leto) razmerje ogroženosti(95 % IZ) vrednost p Izidi krvavitev Večje* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001 Smrtne 10 (0,06) 37 (0,24) Intrakranialne 52 (0,33) 122 (0,80) Večje + KPMK† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001 Vse 2.356 (18,1) 3.060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001 Drugi opazovani dogodki Vsi vzroki smrti 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Miokardni infarkt 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) -
večja krvavitev, definirana po merilih ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis)
† klinično pomembne manjše krvavitve
Skupni delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je v študiji ARISTOTLE znašal 1,8 % pri apiksabanu in 2,6 % pri varfarinu.
Rezultati glede učinkovitosti pri predhodno določenih podskupinah, vključno z oceno po merilih CHADS2, starostjo, telesno maso, spolom, statusom delovanja ledvic, predhodno možgansko kapjo ali TIA in sladkorno boleznijo, so bili skladni z rezultati primarne učinkovitosti za celokupno populacijo, ki so jo v preskušanju preučevali.
Pojavnost večjih krvavitev v prebavilih po merilih ISTH (vključno s krvavitvami v zgornjem delu prebavnega trakta, spodnjem delu prebavnega trakta in krvavitvami v rektumu) je znašala 0,76 % na leto pri apiksabanu in 0,86 % na leto pri varfarinu.
Rezultati glede večjih krvavitev pri predhodno določenih podskupinah, vključno z oceno po merilih CHADS2, starostjo, telesno maso, spolom, statusom delovanja ledvic, predhodno možgansko kapjo ali TIA in sladkorno boleznijo, so bili skladni z rezultati za celokupno populacijo, ki so jo v preskušanju preučevali.
Študija AVERROES
V študiji AVERROES je bilo skupno 5.598 bolnikov, za katere so bili raziskovalci mnenja, da pri njih zdravljenje z antagonisti vitamina K (AVK) ni primerno, randomiziranih v skupino, ki se je zdravila z apiksabanom v odmerku 5 mg dvakrat na dan (oziroma 2,5 mg dvakrat na dan pri izbranih bolnikih [6,4 %], glejte poglavje 4.2), oziroma skupino, ki se je zdravila z acetilsalicilno kislino. Acetilsalicilno kislino so prejemali v enkratnem dnevnem odmerku, ki je po odločitvi raziskovalca znašal 81 mg (64 %), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %), ali 324 mg (6,6 %). Bolniki so bili preiskovani učinkovini izpostavljeni povprečno 14 mesecev. Povprečna starost je znašala 69,9 leta, povprečna ocena po merilih CHADS2 je znašala 2,0; 13,6 % bolnikov pa je doživelo predhodno možgansko kap ali TIA.
Običajni vzroki za neprimernost zdravljenja z AVK v študiji AVERROES so bili naslednji: nezmožnost ali zelo majhna možnost za doseg vrednosti INR v zahtevanih območjih (42,6 %); bolniki so zavračali
zdravljenje z AVK (37,4 %); ocena po merilih CHADS2 = 1, tako da zdravnik VKA ni priporočil (21,3 %); pri bolniku se ni bilo mogoče zanesti na to, da se bo držal navodil za zdravljenje z AVK (15,0 %); in težave oziroma pričakovane težave pri vzpostavljanju stika z bolnikom v primeru nujne spremembe odmerka (11,7 %).
Študija AVERROES se je na osnovi priporočil neodvisnega Odbora za spremljanje podatkov (Data Monitoring Committee) zaključila predčasno, zaradi očitnih dokazov o zmanjšanju pojavnosti možganske kapi in sistemske embolije s sprejemljivim varnostnim profilom.
Skupni delež prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je v študiji AVERROES znašal 1,5 % pri apiksabanu in 1,3 % pri acetilsalicilni kislini.
V študiji se je apiksaban izkazal kot statistično pomembno boljše zdravilo glede primarnega opazovanega dogodka - preprečevanja možganske kapi (hemoragične, ishemične ali neopredeljene) ali sistemske embolije (glejte Preglednico 6) v primerjavi z acetilsalicilno kislino.
Preglednica 6: Ključni rezultati učinkovitosti pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo v študijiAVERROES
apiksabann = 2.807n (% na leto) acetilsalicilna kislinan = 2.791n (% na leto) razmerje ogroženosti (95 % IZ) vrednost p Možganska kap ali sistemska embolija 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 Možganska kap Ishemična ali neopredeljena 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) Hemoragična 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Sistemska embolija 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Možganska kap, sistemska embolija,MI, ali žilna smrt*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Miokardni infarkt 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Žilna smrt 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Vsi vzroki smrti† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 -
ocenjeno s sekvenčno strategijo testiranja, ki je bila načrtovana za nadzor splošne napake tipa 1 v preskušanju
† sekundarni opazovani dogodek
Kar se tiče pojavnosti večjih krvavitev, ni bilo nobene statistično pomembne razlike med apiksabanom in acetilsalicilno kislino (glejte Preglednico 7).
Preglednica 7: Krvavitve pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo v študiji AVERROES
apiksabann = 2.798n (% na leto) acetilsalicilna kislinan = 2.780n (% na leto) razmerje ogroženosti (95 % IZ) vrednost p Večje* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Smrtne, n 5 (0,16) 5 (0,16) Intrakranialne, n 11 (0,34) 11 (0,35) Večje + KPMK† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 Vse 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 -
večja krvavitev, definirana po merilih ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis)
† klinično pomembne manjše krvavitve
Bolniki z NVAF in ACS in/ali pri katerih se izvaja PCI
V odprto, randomizirano, nadzorovano preskušanje AUGUSTUS z 2 x 2 faktorskim raziskovalnim načrtom so vključili 4.614 bolnikov z NVAF, ki so imeli ACS (43 %) in/ali so pri njih izvedli PCI (56 %). Vsi bolniki so prejeli osnovno zdravljenje z zaviralcem P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %), predpisanim v skladu z lokalno standardno oskrbo.
Bolnike so randomizirali v obdobju do 14 dni po ACS in/ali PCI na bodisi apiksaban 5 mg dvakrat na dan (2,5 mg dvakrat na dan, če so izpolnjevali dva ali več meril za zmanjšanje odmerka; 4,2 % jih je prejemalo manjši odmerek) ali AVK in na bodisi acetilsalicilno kislino (81 mg enkrat na dan) ali placebo. Povprečna starost je znašala 69,9 leta, 94 % randomiziranih bolnikov je imelo rezultat po lestvici CHA2DS2-VASc > 2 in 47 % bolnikov je imelo rezultat po lestvici HAS-BLED > 3. Pri bolnikih, ki so jih randomizirali na AVK, je odstotek časa v terapevtskem območju (TTR – Time in Therapeutic Range) (INR 2-3) znašal 56 %, z 32
% časa pod TTR in 12 % časa nad TTR.
Primarni cilj preskušanja AUGUSTUS je bil oceniti varnost, pri čemer je bil primarni opazovani dogodek večja krvavitev ali KPMK po merilih ISTH. Ko so primerjali apiksaban in AVK, je do primarnega opazovanega dogodka pri vrednotenju varnosti, večje krvavitve ali KPMK po merilih ISTH, po 6 mesecih prišlo pri 241 (10,5 %) bolnikih v skupini z apiksabanom in pri 332 (14,7 %) bolnikih v skupini z AVK (razmerje ogroženosti [HR – Hazard Ratio] = 0,69, 95 % IZ: 0,58; 0,82, 2-stranska vrednost p < 0,0001 za neinferiornost in p < 0,0001 za superiornost). V skupini z AVK so dodatne analize pri podskupinah glede na TTR pokazale, da je bila najvišja stopnja krvavitve povezana z najnižjim kvartilom TTR. Stopnja krvavitve je bila podobna med apiksabanom in najvišjim kvartilom TTR. Ko so primerjali acetilsalicilno kislino in placebo, je do primarnega opazovanega dogodka pri vrednotenju varnosti, večje krvavitve ali KPMK po merilih ISTH, po 6 mesecih prišlo pri 367 (16,1 %) bolnikih v skupini z acetilsalicilno kislino in pri 204 (9,0 %) bolnikih v skupini s placebom (HR = 1,88, 95 % IZ: 1,58; 2,23; 2-stranska vrednost p < 0,0001).
Konkretno je pri bolnikih, ki so se zdravili z apiksabanom, do večje krvavitve ali KPMK prišlo pri 157 (13,7 %) bolnikih v skupini z acetilsalicilno kislino in pri 84 (7,4 %) bolnikih v skupini s placebom.
Pri bolnikih, ki so se zdravili z AVK, je do večje krvavitve ali KPMK prišlo pri 208 (18,5 %) bolnikih v skupini z acetilsalicilno kislino in pri 122 (10,8 %) bolnikih v skupini s placebom.
Druge učinke zdravljenja so ocenili kot sekundarni cilj študije, in sicer s sestavljenimi opazovanimi dogodki. Ko so primerjali apiksaban in AVK, je do sestavljenega opazovanega dogodka smrti ali ponovne hospitalizacije prišlo pri 541 (23,5 %) bolnikih v skupini z apiksabanom in pri 632 (27,4 %) bolnikih v skupini z AVK. Do sestavljenega opazovanega dogodka smrti ali ishemičnega dogodka (možganska kap, miokardni infarkt, tromboza stenta ali nujna revaskularizacija) je prišlo pri 170 (7,4 %) bolnikih v skupini z apiksabanom in pri 182 (7,9 %) bolnikih v skupini z AVK.
Ko so primerjali acetilsalicilno kislino in placebo, je do sestavljenega opazovanega dogodka smrti ali ponovne hospitalizacije prišlo pri 604 (26,2 %) bolnikih v skupini z acetilsalicilno kislino in pri 569 (24,7 %) bolnikih v skupini s placebom. Do sestavljenega opazovanega dogodka smrti ali ishemičnega dogodka (možganska kap, miokardni infarkt, tromboza stenta ali nujna revaskularizacija) je prišlo pri 163 (7,1 %) bolnikih v skupini z acetilsalicilno kislino in pri 189 (8,2 %) bolnikih vskupini s placebom.
Bolniki, pri katerih se izvaja kardioverzija
EMANATE je bila odprta multicentrična študija, v katero so vključili 1.500 bolnikov, naročenih na kardioverzijo zaradi NVAF, ki bodisi predhodno niso prejeli peroralnega antikoagulacijskega zdravljenja bodisi so se predhodno zdravili manj kot 48 ur. Bolnike so randomizirali 1 : 1 v skupino z apiksabanom ali v skupino s heparinom in/ali AVK za preprečevanje srčno-žilnih dogodkov.
Električno in/ali farmakološko kardioverzijo so opravili po vsaj 5 odmerkih apiksabana 5 mg dvakrat na dan (oziroma 2,5 mg dvakrat na dan pri izbranih bolnikih (glejte poglavje 4.2)), če je bilo treba kardioverzijo opraviti prej. V skupini z apiksabanom je polnilni odmerek prejelo 342 bolnikov (331 bolnikov je prejelo 10 mg odmerek, 11 bolnikov pa je prejelo 5 mg odmerek).
V skupini z apiksabanom (n = 753) niso zabeležili nobene možganske kapi (0 %), v skupini s heparinom in/ali AVK (n = 747; razmerje tveganj [RR – Risk Ratio] 0,00; 95 % IZ 0,00; 0,64) pa so jih zabeležili 6 (0,80 %). Do smrti iz vseh vzrokov je prišlo pri 2 bolnikih (0,27 %) v skupini z apiksabanom in pri 1 bolniku (0,13 %) v skupini s heparinom in/ali AVK. O sistemski emboliji niso poročali.
Do večjih krvavitev in KPMK je prišlo pri 3 (0,41 %) oziroma 11 (1,50 %) bolnikih v skupini z apiksabanom v primerjavi s 6 (0,83 %) oziroma 13 (1,80 %) bolniki v skupini s heparinom in/ali AVK.
Ta raziskovalna študija je pokazala primerljivo učinkovitost in varnost pri kardioverziji med skupinama, ki sta se zdravili z apiksabanom oziroma heparinom in/ali AVK.
Zdravljenje GVT, zdravljenje PE in preprečevanje ponovne GVT ter PE (VTEt)
Zasnovan je bil klinični program (AMPLIFY: primerjava apiksabana in enoksaparina/varfarina, AMPLIFY- EXT: primerjava apiksabana in placeba) za dokazovanje učinkovitosti in varnosti apiksabana pri zdravljenju GVT in/ali PE (AMPLIFY) ter pri podaljšanem zdravljenju za preprečevanje ponovitve GVT in/ali PE, ki je sledilo od 6- do 12-mesečnemu antikoagulacijskemu zdravljenju GVT in/ali PE (AMPLIFY-EXT). Študiji sta bili randomizirani, dvojno slepi, mednarodni preskušanji z vzporednimi skupinami pri bolnikih s simptomatsko proksimalno GVT ali simptomatsko PE. Vse ključne opazovane dogodke glede varnosti in učinkovitosti je pregledala neodvisna komisija, ki je razpolagala z zakritimi podatki.
Študija AMPLIFY
V študiji AMPLIFY je bilo skupno 5.395 bolnikov randomiziranih v skupino, ki je prejemala 7- dnevno zdravljenje z apiksabanom 10 mg peroralno dvakrat na dan, čemur je sledilo 6-mesečno jemanje 5 mg apiksabana peroralno dvakrat na dan, ali v skupino, ki je prejemala 1 mg/kg enoksaparina subkutano dvakrat na dan vsaj 5 dni (dokler ni bil INR ≥ 2) in varfarin (ciljno območje INR 2,0 - 3,0) peroralno 6 mesecev.
Povprečna starost je bila 56,9 leta, 89,8 % randomiziranih bolnikov pa je imelo neizzvane dogodke VTE. Pri bolnikih, randomiziranih v skupino z varfarinom, je povprečen odstotek časa v terapevtskem območju
(INR 2,0-3,0) znašal 60,9. Pri apiksabanu so ugotovili zmanjšanje ponovnih simptomatskih VTE in z VTE povezanih smrtnih primerov preko celotnega območja različnih ravni centralne vrednosti TTR (Time in Therapeutic Range); v območju najvišjega kvartila TTR glede na centralno vrednost je relativno tveganje pri apiksabanu v primerjavi z enoksaparinom/varfarinom znašalo 0,79 (95% IZ, 0,39; 1,61).
V študiji se je pokazalo, da je pri sestavljenem primarnem opazovanem dogodku - ponovna simptomatska VTE (GVT brez smrtnega izida ali PE brez smrtnega izida) ali z VTE povezana smrt - apiksaban enakovreden zdravljenju z enoksaparinom/varfarinom (glejte Preglednico 8).
Preglednica 8: Rezultati učinkovitosti v študiji AMPLIFY
apiksaban n = 2.609 n (%) enoksaparin/ varfarinn = 2.635n (%) relativno tveganje (95% IZ) VTE ali z VTE povezana smrt 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* GVT 20 (0,7) 33 (1,2) PE 27 (1,0) 23 (0,9) z VTE povezana smrt 12 (0,4) 15 (0,6) VTE ali smrt iz vseh vzrokov 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) VTE ali smrt iz srčno-žilnih vzrokov 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) VTE, z VTE povezana smrt ali večja krvavitev 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) -
enakovreden v primerjavi z enoksaparinom/varfarinom (vrednost p < 0,0001)
Učinkovitost apiksabana pri začetnem zdravljenju VTE je bila konsistentna med bolniki, zdravljenimi zaradi PE (relativno tveganje 0,9; 95 % IZ (0,5; 1,6)) ali zaradi GVT (relativno tveganje 0,8; 95 % IZ (0,5; 1,3)).
Učinkovitost v podskupinah glede na starost, spol, indeks telesne mase (ITM), delovanje ledvic, stopnjo indeksa PE, mesto trombusa pri GVT in predhodno uporabo parenteralnega heparina je bila na splošno konsistentna.
Primarni opazovani dogodek pri vrednotenju varnosti je bila večja krvavitev. V študiji je bil apiksaban glede tega statistično superioren v primerjavi z enoksaparinom/varfarinom (relativno tveganje 0,31, 95 % interval zaupanja (0,17; 0,55), vrednost p < 0,0001) (glejte Preglednico 9).
Preglednica 9: Rezultati spremljanja krvavitev v študiji AMPLIFY
apiksaban n = 2.676 n (%) enoksaparin/varfarin n = 2.689n (%) relativno tveganje (95 % IZ) Večja 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Večja + KPMK 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Manjša 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Vse 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66) Obravnavane večje krvavitve in klinično pomembne manjše krvavitve (KPMK) na kateremkoli anatomskem
mestu so bile na splošno redkejše v skupini z apiksabanom v primerjavi s skupino z enoksaparinom/varfarinom. Večja krvavitev v prebavilih, obravnavana po merilih ISTH, se je pojavila pri 6 (0,2 %) bolnikih, zdravljenih z apiksabanom, in 17 (0,6 %) bolnikih, zdravljenih z enoksaparinom/varfarinom.
Študija AMPLIFY-EXT
V študiji AMPLIFY-EXT je bilo 2.482 bolnikov randomiziranih v skupine, ki so 12 mesecev prejemale apiksaban 2,5 mg peroralno dvakrat na dan, apiksaban 5 mg peroralno dvakrat na dan ali placebo, in sicer po koncu od 6- do 12-mesečnega prvotnega antikoagulacijskega zdravljenja. Od teh bolnikov jih je 836
(33,7 %) pred vključitvijo v študijo AMPLIFY-EXT sodelovalo v študiji AMPLIFY.
Povprečna starost je bila 56,7 leta, 91,7 % randomiziranih bolnikov pa je imelo neizzvane dogodke VTE. V študiji sta bila oba odmerka apiksabana pri primarnem opazovanem dogodku - ponovna simptomatska
VTE (GVT brez smrtnega izida ali PE brez smrtnega izida) ali smrt iz vseh vzrokov - statistično superiorna v
primerjavi s placebom (glejte Preglednico 10).
Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti v študiji AMPLIFY-EXT
apiksaban apiksaban placebo relativno tveganje (95 % IZ) 2,5 mg(n = 840) 5,0 mg(n = 813) (n = 829) apiksaban 2,5 mgprimerjavi s placebom apiksaban 5,0 mgv primerjavi s placebom n (%) Ponovna VTE ali smrt iz 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 vseh vzrokov (0,15; 0,40)¥ (0,11; 0,33)¥ GVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) PE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Smrt iz vseh vzrokov 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Ponovna VTE ali z VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 povezana smrt (0,11; 0,33) (0,11; 0,34) Ponovna VTE ali smrt iz 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 srčno-žilnih vzrokov (0,10; 0,32) (0,11; 0,33) GVT† brez smrtnega izida 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 (0,05; 0,26) (0,07; 0,32) PE† brez smrtnega izida 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 (0,22; 1,21) (0,09; 0,80) Z VTE povezana smrt 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 (0,06; 1,37) (0,12; 1,71) ¥ vrednost p < 0,0001
-
Pri bolnikih z več kot enim dogodkom, ki je prispeval k sestavljenemu opazovanemu dogodku, so poročali samo o prvem dogodku (npr. če je imel bolnik GVT in potem PE, so poročali samo o GVT).
† Posamezni bolniki so imeli lahko več kot en dogodek in so zajeti v obeh razvrstitvah.
Učinkovitost apiksabana pri preprečevanju ponovne VTE je ostala nespremenjena v vseh podskupinah, glede na starost, spol, ITM in delovanje ledvic.
Primarni opazovani dogodek pri vrednotenju varnosti je bila večja krvavitev v obdobju zdravljenja. V študiji se pojavnost večjih krvavitev pri obeh odmerkih apiksabana ni statistično razlikovala od placeba. Pri pojavnosti večjih krvavitev + klinično pomembnih manjših krvavitev (KPMK), manjših krvavitev in vseh krvavitev med skupino z apiksabanom 2,5 mg dvakrat na dan in skupino s placebom (glejte Preglednico 11) ni bilo statistično pomembne razlike.
Preglednica 11: Rezultati spremljanja krvavitev v študiji AMPLIFY-EXT
apiksaban apiksaban placebo relativno tveganje (95 % IZ) 2,5 mg(n = 840) 5,0 mg(n = 811) (n = 826) apiksaban 2,5 mgv primerjavi s placebom apiksaban 5,0 mgv primerjavi s placebom n (%) Večja 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 (0,09; 2,64) (0,03; 2,24) Večja + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 KPMK (0,69; 2,10) (0,96; 2,73) Manjša 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 (0,91; 1,75) (1,25; 2,31) Vse 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65 (0,93; 1,65) (1,26; 2,16) Večja krvavitev v prebavilih, obravnavana po merilih ISTH, se je pojavila pri 1 (0,1 %) bolniku, zdravljenem z apiksabanom 5 mg dvakrat na dan, nobenem bolniku, zdravljenem z odmerkom 2,5 mg dvakrat na dan, in 1 (0,1 %) bolniku, ki je prejemal placebo.
Pediatrična populacija
Zdravilo ni odobreno za pediatrične indikacije (glejte poglavje 4.2).
Preprečevanje VTE pri pediatričnih bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo ali limfoblastnim limfomom (ALL, LL)
V študiji PREVAPIX-ALL je bilo skupno 512 bolnikov, starih od ≥ 1 do < 18 let, z novo diagnosticirano ALL ali LL, ki so prejemali indukcijsko kemoterapijo, vključno z asparaginazo, preko stalnega pripomočka za centralni venski dostop, randomiziranih v razmerju 1 : 1 na odprto tromboprofilakso z apiksabanom ali standardno oskrbo (brez sistemske antikoagulacije). Apiksaban so dajali po stopenjskem režimu s stalnim odmerkom na osnovi telesne mase, s katerim so dosegli izpostavljenost, primerljivo z izpostavljenostjo, ki so jo opazili pri odraslih bolnikih, ki so prejemali 2,5 mg dvakrat na dan (glejte preglednico 12). Apiksaban so dajali v obliki 2,5 mg tablete, 0,5 mg tablete ali peroralne raztopine s koncentracijo 0,4 mg/ml. Mediano trajanje izpostavljenosti v skupini, ki je prejemala apiksaban, je bilo 25 dni.
Preglednica 12: Odmerjanje apiksabana v študiji PREVAPIX-ALL
Razpon telesne mase Shema odmerjanja 6 do < 10,5 kg 0,5 mg dvakrat na dan 10,5 do < 18 kg 1 mg dvakrat na dan 18 do < 25 kg 1,5 mg dvakrat na dan 25 do < 35 kg 2 mg dvakrat na dan ≥ 35 kg 2,5 mg dvakrat na dan Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil sestavljen iz potrjene simptomatske in asimptomatske globoke venske tromboze brez smrtnega izida, pljučne embolije, cerebralne venske sinusne tromboze in smrti, povezane z vensko trombembolijo. Pojavnost primarnega opazovanega dogodka učinkovitosti v skupini, ki je prejemala apiksaban, je bila 31 (12,1 %), v skupini s standardno oskrbo pa 45 (17,6 %).
Zmanjšanje relativnega tveganja ni bilo pomembno.
Opazovane dogodke pri vrednotenju varnosti so presojali v skladu z merili združenja ISTH. Primarni opazovani dogodek pri vrednotenju varnosti, večja krvavitev, se je v obeh skupinah zdravljenja pojavil pri 0,8 % bolnikov. KPMK se je v skupini, ki je prejemala apiksaban, pojavila pri 11 bolnikih (4,3 %), v skupini s standardno oskrbo pa pri 3 bolnikih (1,2 %). Najpogostejši dogodek KPMK, ki je vplival na razliko v zdravljenju, je bila blaga do zmerno močna epistaksa. Dogodki manjše krvavitve so se v skupini, ki je prejemala apiksaban, pojavili pri 37 bolnikih (14,5 %), v skupini s standardno oskrbo pa pri 20 bolnikih (7,8 %).
Preprečevanje trombembolije (TE) pri pediatričnih bolnikih s prirojeno ali pridobljeno srčno boleznijo SAXOPHONE je bila randomizirana (v razmerju 2 : 1), odprta, multicentrična primerjalna študija pri bolnikih, starih od 28 dni do < 18 let, s prirojeno ali pridobljeno srčno boleznijo, ki potrebujejo antikoagulacijsko zdravljenje. Bolniki so prejemali bodisi apiksaban bodisi standardno oskrbo za tromboprofilakso z antagonistom vitamina K ali nizkomolekularnim heparinom. Apiksaban so dajali po režimu s stalnim odmerkom na osnovi telesne mase, s katerim so dosegli izpostavljenost, primerljivo z izpostavljenostjo, ki so jo opazili pri odraslih bolnikih, ki so prejemali odmerek 5 mg dvakrat na dan (glejte preglednico 13). Apiksaban so dajali v obliki 5 mg tablete, 0,5 mg tablete ali peroralne raztopine s koncentracijo 0,4 mg/ml. Povprečno trajanje izpostavljenosti v skupini, ki je prejemala apiksaban, je bilo 331 dni.
Preglednica 13: Odmerjanje apiksabana v študiji SAXOPHONE
Razpon telesne mase Shema odmerjanja 6 do < 9 kg 1 mg dvakrat na dan 9 do < 12 kg 1,5 mg dvakrat na dan 12 do < 18 kg 2 mg dvakrat na dan 18 do < 25 kg 3 mg dvakrat na dan 25 do < 35 kg 4 mg dvakrat na dan ≥ 35 kg 5 mg dvakrat na dan Primarni opazovani dogodek pri vrednotenju varnosti, sestavljen dogodek potrjene večje krvavitve in KPMK po merilih ISTH, se je v skupini, ki je prejemala apiksaban, pojavil pri 1 (0,8 %) od 126 bolnikov, v skupini s standardno oskrbo pa pri 3 (4,8 %) od 62 bolnikov. Pojavnost sekundarnih opazovanih dogodkov pri vrednotenju varnosti, potrjena večja krvavitev, KPMK in dogodki vseh krvavitev, je bila podobna v obeh skupinah zdravljenja. O sekundarnem opazovanem dogodku pri vrednotenju varnosti, o prekinitvi zdravljenja z zdravilom zaradi neželenega dogodka, neprenašanja ali krvavitve, so poročali pri 7 (5,6 %) preskušancih v skupini, ki je prejemala apiksaban, ter pri 1 (1,6 %) preskušancu v skupini s standardno oskrbo. Trombembolični dogodek se ni pojavil pri bolniku v nobeni od skupin zdravljenja. V nobeni skupini zdravljenja ni bilo smrti.
Ta študija je bila prospektivno zasnovana za opisno učinkovitost in varnost zaradi pričakovane nizke pojavnosti dogodkov TE in krvavitev pri tej populaciji. Zaradi opažene nizke pojavnosti TE v tej študiji ni bilo mogoče določiti dokončne ocene tveganj in koristi.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij za zdravljenje venske trombembolije z zdravilom z apiksabanom za eno ali več podskupin pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
-
Absorpcija
Pri odmerkih do 10 mg je absolutna biološka uporabnost apiksabana približno 50 %. Absorpcija apiksabana je hitra. Največje koncentracije (Cmax) so dosežene od 3 do 4 ure po zaužitju tablete. Hrana ne vpliva na vrednosti AUC ali Cmax 10 mg odmerka. Apiksaban se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje.
Farmakokinetika apiksabana je linearna. Pri peroralnih odmerkih do 10 mg se izpostavljenost apiksabanu povečuje proporcionalno z odmerkom. Pri odmerkih ≥ 25 mg je absorpcija apiksabana odvisna od raztapljanja, biološka uporabnost pa se zmanjša. Parametri izpostavljenosti apiksabanu kažejo majhno do zmerno stopnjo spremenljivosti, tako pri posameznem bolniku (koeficient variance ~20 %) kot med različnimi bolniki (koeficient variance ~30 %).
Po peroralni uporabi 10 mg apiksabana v obliki 2 zdrobljenih 5 mg tablet, suspendiranih v 30 ml vode, je bila izpostavljenost primerljiva izpostavljenosti po peroralni uporabi 2 celih 5 mg tablet. Po peroralni uporabi 10 mg apiksabana v obliki 2 zdrobljenih 5 mg tablet s 30 g jabolčne čežane sta bili Cmax in AUC za 21 % in 16 % manjši kot po uporabi 2 celih 5 mg tablet. Menijo, da zmanjšanje izpostavljenosti ni klinično pomembno.
Po uporabi zdrobljene 5 mg tablete, suspendirane v 60 ml G5W in dane po nazogastrični sondi, je bila izpostavljenost podobna izpostavljenosti, ugotovljeni v drugih kliničnih študijah, ki so vključevale zdrave prostovoljce, ki so prejemali enkratni peroralni 5 mg odmerek apiksabana v obliki tablete.
Glede na predvidljiv, od odmerka odvisen farmakokinetični profil apiksabana, rezultati biološke uporabnosti iz opravljenih študij veljajo tudi za manjše odmerke apiksabana.
Porazdelitev
Vezava na plazemske beljakovine pri človeku je približno 87 %. Volumen porazdelitve (Vss) znaša približno 21 litrov.
Biotransformacija in izločanje
Apiksaban se izloča po več poteh. Pri človeku se približno 25 % uporabljenega odmerka izloči v obliki presnovkov, večina z blatom. Na račun izločanja preko ledvic odpade približno 27 % skupnega očistka. V kliničnih oziroma predkliničnih študijah so opazili tudi izločanje z žolčem oziroma neposredno izločanje preko stene črevesa.
Skupni očistek apiksabana znaša približno 3,3 l/h, razpolovni čas pa približno 12 ur.
O-demetilacija in hidroksilacija na 3-oksopiperidinilnem delu sta glavni mesti biotransformacije. Apiksaban se v glavnem presnavlja preko CYP3A4/5 in le v manjši meri preko CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ter 2J2.
Apiksaban se v plazmi pri človeku v glavnem nahaja v nespremenjeni obliki. Aktivni presnovki v cirkulaciji
niso prisotni. Apiksaban je substrat za prenašalno beljakovino P-gp in rezistentno beljakovino, izolirano pri raku dojke (BCRP; “breast cancer resistance protein”).
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih (starejših od 65 let) so bile plazemske koncentracije večje kot pri mlajših bolnikih. Srednje vrednosti AUC so bile večje za približno 32 %, vrednosti Cmax pa se niso spremenile.
Okvara ledvic
Okvara delovanja ledvic ne vpliva na največje koncentracije apiksabana. Meritve očistka kreatinina so pokazale, da se pri zmanjšanju delovanja ledvic izpostavljenost apiksabanu poveča. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 51-80 ml/min) so bile plazemske koncentracije apiksabana (AUC) za 16 %, pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min) za 29 % in pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15-29 ml/min) za 44 % večje kot pri osebah z normalnim očistkom kreatinina.
Okvara ledvic nima očitnih vplivov na razmerje med koncentracijami apiksabana v plazmi in aktivnostjo anti-faktorja Xa.
Pri preiskovancih s končno ledvično odpovedjo se je vrednost AUC apiksabana povečala za 36 %, če so prejeli enkratni 5-miligramski odmerek apiksabana takoj po hemodializi, v primerjavi s povečanjem, ki so ga opazili pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic. Če se je pri preiskovancih s končno ledvično odpovedjo hemodializa začela dve uri po prejetju enkratnega 5-miligramskega odmerka apiksabana, se je vrednost AUC zmanjšala za 14 %, kar ustreza očistku apiksabana z dializo, 18 ml/min. Zato hemodializa verjetno ne bo učinkovita pri obravnavanju prevelikega odmerjanja apiksabana.
Okvara jeter
V študiji, ki je primerjala farmakokinetiko in farmakodinamiko apiksabana po enkratnem 5 mg odmerku, pri bolnikih z okvaro jeter niso ugotovili sprememb v primerjavi z zdravimi osebami. V študijo je bilo vključenih 8 bolnikov z blago okvaro jeter (Child-Pugh A; 5 točk (n = 6) in 6 točk (n = 2)), 8 bolnikov z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B; 7 točk (n = 6) in 8 točk (n = 2)) in 16 zdravih kontrolnih oseb.
Spremembe v aktivnosti anti-faktorjaXa in INR so bile pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter primerljive s spremembami pri zdravih osebah.
Spol
Pri ženskah je bila izpostavljenost apiksabanu za približno 18 % večja kot pri moških.
Etnično poreklo in rasa
Rezultati študij I. faze ne kažejo očitnih razlik v farmakokinetiki apiksabana med belci, Azijci in črnci/Afroameričani. Ugotovitve analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih, ki so se zdravili z apiksabanom, se na splošno skladajo z rezultati študij I. faze.
Telesna masa
Pri osebah s telesno maso, večjo od 120 kg, je bila izpostavljenost za približno 30 % manjša, pri osebah s telesno maso, manjšo od 50 kg, pa za približno 30 % večja kot pri osebah s telesno maso od 65 do 85 kg.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Razmerje med farmakokinetiko/farmakodinamiko (PK/PD) med plazemskimi koncentracijami apiksabana in različnimi farmakodinamičnimi opazovanimi dogodki (aktivnost anti-faktorja Xa, INR, PČ, PTČ) so ovrednotili pri širokem razponu uporabljenih odmerkov (0,5 do 50 mg). Razmerje med koncentracijami apiksabana v plazmi in aktivnostjo anti-faktorja Xa najbolje opiše linearni model. Razmerje PK/PD, opaženo pri bolnikih, je bilo v skladu z razmerjem, ugotovljenim pri zdravih osebah.
