Farmakoterapeutická skupina: očkovacie látky proti chrípke, ATC kód: J07BB02

Mechanizmus účinku

Flucelvax Tetra poskytuje aktívnu imunizáciu proti štyrom kmeňom vírusu chrípky obsiahnutých

v očkovacej látke (dva podtypy A a dva typy B). Flucelvax Tetra indukuje humorálne protilátky proti hemaglutinínom. Tieto protilátky neutralizujú vírusy chrípky.

Flucelvax Tetra sa vyrába použitím psích obličkových buniek Madin Darby (MDCK).

Špecifické hladiny titrov protilátok inhibujúcich hemaglutináciu (HI) po očkovaní inaktivovanou očkovacou látkou proti chrípke nekorelovali s ochranou proti vírusu chrípky. V niektorých štúdiách u ľudí sa titre protilátok vyššie ako 1:40 spájali s ochranou proti chrípkovému ochoreniu až u 50% jedincov.

Protilátka proti jednému typu alebo podtypu vírusu chrípky poskytuje obmedzenú alebo neposkytuje žiadnu ochranu voči iným typom alebo podtypom. Okrem toho protilátka proti jednému antigénovému variantu vírusu chrípky nemusí poskytovať ochranu proti novému antigénovému variantu rovnakého typu alebo podtypu.

Odporúča sa každoročné opakované očkovanie aktuálnymi očkovacími látkami proti chrípke, pretože

imunita počas roka po očkovaní klesá a cirkulujúce kmene vírusu chrípky sa z roka na rok môžu meniť.

Farmakodynamické účinky

Imunogenita Flucelvaxu Tetra u dospelých vo veku 18 rokov a starších

Imunogenita Flucelvaxu Tetra sa hodnotila u dospelých vo veku 18 rokov a starších v randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii (V130_01). V tejto štúdii dostali jedinci Flucelvax Tetra

(N = 1 334) alebo jednu z dvoch formulácií komparátora trivalentnej očkovacej látky proti chrípke pochádzajúcej z buniek (TIVc) [TIV1c (N = 677) alebo TIV2c (N = 669)]. Imunitná odpoveď na každý antigén očkovacej látky sa hodnotila 21 dní po očkovaní.

Koncové ukazovatele imunogenity boli geometrické priemery protilátkových titrov (Geometric Mean antibody Titers, GMT) odpovede protilátok inhibujúcich hemaglutináciu (HI) a percento jedincov, ktorí dosiahli sérokonverziu definovanú ako titer HI pred očkovaním < 1:10 s titrom po očkovaní

≥ 1:40 alebo titer HI pred očkovaním ≥ 1:10 a minimálne 4-násobným zvýšením sérového titru protilátok HI po očkovaní.

Flucelvax Tetra bol porovnateľný s TIVc. Porovnateľnosť sa stanovila pre všetky 4 kmene chrípky obsiahnuté vo Flucelvaxe Tetra, čo sa vyhodnotilo ako pomery GMT a ako rozdiely v percentách jedincov, ktorí dosiahli sérokonverziu 3 týždne po očkovaní. Protilátková odpoveď na chrípkové kmene B obsiahnuté vo Flucelvaxe Tetra bola lepšia než protilátková odpoveď po očkovaní s TIVc obsahujúcou chrípkový kmeň B iného pôvodu. Nedokázalo sa, že pridanie druhého chrípkového kmeňa B má za následok imunitnú interferenciu s inými kmeňmi obsiahnutými v očkovacej látke.

Analýzy vekových podskupín u jedincov vo veku od 18 do menej ako 65 rokov a 65 rokov a viac potvrdili, že odpovede protilátok HI (GMT a rozdiely medzi skupinami očkovacích látok v mierach sérokonverzie) splnili kritériá porovnateľnosti imunogenity 3 týždne po očkovaní pre všetky 4 kmene chrípky v oboch vekových skupinách.

Údaje porovnateľnosti sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Porovnateľnosť Flucelvaxu Tetra v porovnaní s TIVc u dospelých vo veku 18 rokov a viac – sada analýz podľa protokolu (V130_01)

		Flucelvax Tetra N = 1 250	TIV1c/TIV2ca N = 635/N = 639	Pomer skupiny očkovacej látky (95% IS)	Rozdiel medzi skupinami očkovacích látok (95% IS)
A/H1N1	GMT (95% IS)	302,8 (281,8 - 325,5)	298,9 (270,3 - 330,5)	1,0 (0,9-1,1)	-
A/H1N1	Miera sérokonverzieb (95% IS)	49,2% (46,4 - 52,0)	48,7% (44,7 - 52,6)	-	-0,5% (-5,3 - 4,2)
A/H3N2	GMT (95% IS)	372,3 (349,2 - 396,9)	378,4 (345,1 - 414,8)	1,0 (0,9 - 1,1)	-
A/H3N2	Miera sérokonverzieb (95% IS)	38,3% (35,6 - 41,1)	35,6% (31,9 - 39,5)	-	-2,7% (-7,2 - 1,9)
B1	GMT (95% CI)	133,2 (125,3-141,7)	115,6 (106,4 - 125,6)	0,9 (0,8 - 1,0)	-
B1	Miera sérokonverzieb (95% IS)	36,6% (33,9 - 39,3)	34,8% (31,1 - 38,7)	-	-1,8% (-6,2 - 2,8)
B2	GMT (95% IS)	177,2 (167,6 - 187,5)	164,0 (151,4 - 177,7)	0,9 (0,9 - 1,0)	-
B2	Miera sérokonverzieb (95% IS)	39,8% (37,0 - 42,5)	35,4 (31,7 - 39,2)	-	-4,4% (-8,9 - 0,2)

Skratky: GMT = geometrický priemer titrov; IS = interval spoľahlivosti.

a Komparátorová očkovacia látka pre porovnateľnosť pre A/H1N1, A/H3N2 a B1 je TIV1c, pre B2 to je TIV2c. b Miera sérokonverzie = percento jedincov s titrom HI pred očkovaním < 1:10 a titrom HI po očkovaní ≥ 1:40 alebo s titrom HI pred očkovaním ≥ 1:10 a minimálne 4-násobným zvýšením sérového titru protilátok HI po očkovaní.

Tučné písmo = Kritérium porovnateľnosti splnené.

Klinická účinnosť trivalentnej očkovacej látky proti chrípke pochádzajúcej z buniek proti chrípke u dospelých potvrdenej v bunkovej kultúre

Skúsenosť s účinnosťou TIVc je relevantná pre Flucelvax Tetra, keďže obe očkovacie látky sa vyrábajú použitím rovnakého procesu a ich zloženie sa prekrýva.

Na vyhodnotenie klinickej účinnosti a bezpečnosti TIVc počas chrípkovej sezóny 2007-2008 sa u dospelých vo veku 18 do menej ako 50 rokov uskutočnila multinárodná, randomizovná štúdia zaslepená pre pozorovateľa a kontrolovaná placebom (V58P13). Zahrnutých bolo celkovo

404 jedincov, ktorí dostali TIVc (N = 3 828), Agrippal (N = 3 676) alebo placebo (N = 3 900)

v pomere 1:1:1.

Účinnosť TIVc sa definovala ako prevencia symptomatickej chrípky potvrdenej v bunkovej kultúre, spôsobenej vírusmi, ktoré antigénovo zodpovedali vírusom v očkovacej látke v porovnaní s placebom. Prípady chrípky sa identifikovali aktívnym a pasívnym dohľadom nad ochorením podobným chrípke (Influenza-Like Illness, ILI). ILI sa definovalo podľa definície prípadov centier pre kontrolu

a prevenciu ochorenia (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) t.j. horúčka (teplota v ústnej dutine ≥ 100,0°F/38 °C) a kašeľ alebo bolesť hrdla. Po epizóde ILI sa zozbierali vzorky

výterov z nosa a hrdla na analýzu. Vypočítali sa účinnosti očkovacích látok proti vírusovým kmeňom chrípky zodpovedajúcim očkovacej látke, proti všetkým vírusovým kmeňom chrípky a proti jednotlivým vírusovým podtypom chrípky (tabuľka 3).

Tabuľka 3: Porovnanie účinnosti TIVc oproti placebu proti chrípke potvrdenej v bunkovej kultúre podľa vírusových podtypov chrípky (V58P13)

		TIVc (N = 3 776)		Placebo (N = 3 843)		Účinnosť očkovacej látky*
		Miera napadnutia (%)	Počet jedincov s chrípkou	Miera napadnutia (%)	Počet jedincov s chrípkou	%	Dolný limit jednostranného 97,5 % IS
Antigénovo zodpovedajúce kmene
Celkovo		0,19	7	1,14	44	83,8	61,0
Jednotlivé kmene	A/H3N2**	0,05	2	0	0	--	--
	A/H1N1	0,13	5	1,12	43	88,2	67,4
	B**	0	0	0,03	1	--	--
Všetky prípady chrípky potvrdené v bunkovej kultúre
Celkovo		1,11	42	3,64	140	69,5	55,0
Jednotlivé kmene	A/H3N2	0,16	6	0,65	25	75,6	35,1
	A/H1N1	0,16	6	1,48	57	89,3	73,0
	B	0,79	30	1,59	61	49,9	18,2

* Simultánne jednostranné 97,5% intervaly spoľahlivosti pre účinnosť očkovacej látky každej očkovacej

látky proti chrípke oproti placebu na základe Sidak-upraveného skóre intervalov spoľahlivosti pre dve

relatívne riziká.

Účinnosť očkovacej látky = (1 – relatívne riziko) x 100%

** Na adekvátne vyhodnotenie účinnosti očkovacej látky sa vyskytlo príliš málo prípadov chrípky spôsobenej typom chrípky A/H3N2 alebo B zodpovedajúcimi očkovacej látke.

Pediatrická populácia

Imunogenita Flucelvaxu Tetra u detí a dospievajúcich vo veku 9 až menej ako 18 rokov

Imunogenita Flucelvaxu Tetra u detí vo veku 9 až menej ako 18 rokov sa hodnotila ako súčasť

randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdie (V130_03), ktorá sa uskutočnila

u pediatrickej populácie vo veku od 4 do menej ako 18 rokov. V tejto štúdii jedinci dostali Flucelvax Tetra (N = 1 159) alebo jednu z dvoch formulácií komparátora trivalentnej očkovacej látky proti chrípke pochádzajúcej z buniek (TIVc) [TIV1c (N = 593) alebo TIV2c (N = 580)]. Imunitná odpoveď na každý antigén očkovacej látky sa hodnotila 21 dní po očkovaní.

Koncové ukazovatele imunogenity boli GMT odpovede protilátok HI a percento jedincov, ktorí dosiahli sérokonverziu (miera sérokonverzie) definovanú ako titer HI pred očkovaním < 1:10 s titrom po očkovaní ≥ 1:40 alebo titer HI pred očkovaním ≥ 1:10 a minimálne 4-násobným zvýšením sérového titru protilátok HI po očkovaní.

Flucelvax Tetra bol porovnateľný s TIVc u detí vo veku od 4 do menej ako 18 rokov. Porovnateľnosť

sa stanovila pre všetky 4 kmene chrípky obsiahnuté vo Flucelvaxe Tetra, čo sa vyhodnotilo ako

pomery GMT a ako rozdiely v percentách jedincov, ktorí dosiahli sérokonverziu 3 týždne po očkovaní. Protilátková odpoveď na chrípkové kmene B obsiahnuté vo Flucelvaxe Tetra bola lepšia než protilátková odpoveď po očkovaní s TIVc obsahujúcou chrípkový kmeň B iného pôvodu. Nedokázalo sa, že pridanie druhého chrípkového kmeňa B má za následok imunitnú interferenciu s inými kmeňmi obsiahnutými v očkovacej látke.

Údaje o imunogenite u jedincov vo veku od 9 do menej ako 18 rokov sú zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Pomery GMT a sérokonverzie (s 95% IS) u jedincov vo veku 9 až < 18 rokov 3 týždne po očkovaní Flucelvaxom Tetra alebo TIV1c/TIV2c – sada podľa protokolu (V130_03)

		Flucelvax Tetra	TIV1c/TIV2ca
A/H1N1		N = 547	N = 272
	GMT (95% IS)	1 139 (1 045 - 1 242)	1 138 (1 007 - 1 286)
	Miera sérokonverzieb	70% (66% - 74%)	72% (67% - 78%)
A/H3N2		N = 546	N = 272
	GMT (95% IS)	719 (673 - 767)	762 (694 - 836)
	Miera sérokonverzieb	42% (38 % - 47%)	53% (46% - 59%)
B1		N = 546	N = 272
	GMT (95% IS)	200 (185 - 218)	200 (178 - 224)
	Miera sérokonverzieb	63% (58% - 67%)	63% (57% - 69%)
B2		N = 545	N = 256
	GMT (95% IS)	212 (192 - 235)	203 (175 - 234)
	Miera sérokonverzieb	72% (68% - 75%)	68% (62% - 74%)

a Pre chrípkové kmene H1N1, H3N2 a B1 sú uvedené údaje TIV1c, zatiaľ čo pre chrípkový kmeň B2 sú uvedené údaje TIV2c.

b Miera sérokonverzie = percento jedincov s titrom pred očkovaním HI < 1:10 a titrom HI po očkovaní

≥ 1:40 alebo s titrom HI pred očkovaním ≥ 1:10 a minimálne 4-násobným zvýšením sérového titru protilátok HI po očkovaní.

Tučné písmo = Kritérium imunogenity CHMP splnené. Percento jedincov so sérokonverziou alebo významným zvýšením titru protilátok HI je > 40%, percento jedincov, ktorí dosiahli titer HI ≥ 1:40 je > 70%.

Porovnanie imunogenity TIVc u pediatrických a dospelých pacientov

Údaje imunogenity s TIVc sú relevantné pre použitie Flucelvaxu Tetra, pretože obe očkovacie látky sa vyrábajú použitím rovnakého postupu a ich zloženie sa prekrýva. Imunogenita TIVc u detí vo veku od 9 do menej ako 18 rokov sa hodnotila ako súčasť randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdie (V58P12), ktorá sa uskutočnila u pediatrickej populácie vo veku od 3 do menej ako 18 rokov.

Imunitné odpovede po očkovaní s TIVc v pediatrickej populácii (9 až < 18 rokov) boli podobné odpovediam pozorovaným u dospelej populácie v štúdii V58P13 (pozri tabuľku 5), u ktorej sa preukázala účinnosť (výsledky účinnosti očkovacej látky sú uvedené v tabuľke 3). Treba poznamenať, že obe štúdie, V58P12 aj V58P13, sa uskutočnili v chrípkovej sezóne v rokoch 2007 - 2008 na severnej pologuli.

Tabuľka 5: Miery GMT a sérokonverzie u dospelých a pediatrických jedincov očkovaných s TIVc (V58P12 a V58P13)

		V58P12 (jedinci vo veku 9 až < 18 rokov)		V58P13 (jedinci vo veku 18 až < 50 rokov)
		TIVc	TIVeF	TIVc	TIVeA
		N = 142	N = 144	N = 228	N = 695
A/H1N1	GMT (95% IS)	879 (728 - 1 062)	1 107 (918 - 1334)	566 (483 - 663)	499 (455 - 546)
A/H1N1	Miera sérokonverziea	77% (70% - 84%)	77% (69 - 84)	78% (72% - 83%)	75% (71% - 78%)
A/H3N2	GMT (95% IS)	706 (607 - 821)	1 857 (1 598 - 2 157)	332 (289 - 383)	357 (330 - 387)
A/H3N2	Miera sérokonverziea	56% (48% - 65%)	77% (69 - 84)	59% (53% - 66%)	68% (64% - 71%)
B	GMT (95% IS)	58 (48 - 71)	105 (86 - 129)	72 (63 - 84)	120 (111 - 131)
B	Miera sérokonverziea	56% (48% - 65%)	71% (63 - 78)	51% (45% - 58%)	68% (65% - 73%)

Údaje HI, analýza pochádzajúca z vajíčok

TIVc = trivalentná očkovacia látka proti chrípke pochádzajúca z buniek; TIVeA = trivalentná očkovacia látka proti chrípke pochádzajúca z vajíčok (Agrippal); TIVeF = trivalentná očkovacia látka proti chrípke pochádzajúca z vajíčok (Fluvirin)

a Miera sérokonverzie = percento jedincov, ktorí mali buď titer HI pred očkovaním < 1:10 a titer HI po očkovaní

≥ 1:40 alebo titer HI pred očkovaním ≥ 1:10 a minimálne 4-násobné zvýšenie titru protilátok HI po očkovaní.

Imunogenita Flucelvaxu Tetra u detí vo veku od 4 do menej ako 9 rokov

Flucelvax Tetra nie je indikovaný na používanie u detí vo veku menej ako 9 rokov, pozri časť 4.2. Dostupné údaje o imunogenite v pediatrickej populácii vo veku od 4 do menej ako 9 rokov sa získali v skúšaní V130_03. Celkovo sú výsledky imunogenity v súlade s výsledkami získanými u jedincov starších ako 9 rokov a ukazujú podobnú imunitnú odpoveď u jedincov, ktorí dostali Flucelvax Tetra v porovnaní s jedincami, ktorí dostali komparátor TIVc.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Flucelvaxom Tetra u detí vo veku 6 mesiacov až 4 roky na prevenciu chrípky.