Farmakoterapeutická skupina: očkovacia látka proti chrípke, ATC kód: J07BB02

Mechanizmus účinku

Flucelvax Tetra poskytuje aktívnu imunizáciu proti štyrom kmeňom vírusu chrípky (dva podtypy A dva typy B) obsiahnutých v očkovacej látke. Flucelvax Tetra indukuje humorálne protilátky proti hemaglutinínom. Tieto protilátky neutralizujú vírusy chrípky.

Flucelvax Tetra sa vyrába použitím psích obličkových buniek Madin Darby (MDCK).

Špecifické hladiny titrov protilátok inhibujúcich hemaglutináciu (HI) po očkovaní inaktivovanou očkovacou látkou proti chrípke nekorelovali s ochranou proti vírusu chrípky. V niektorých štúdiách u ľudí sa titre protilátok vyššie ako 1:40 spájali s ochranou proti chrípkovému ochoreniu až u 50% jedincov.

Protilátka proti jednému typu alebo podtypu vírusu chrípky poskytuje obmedzenú alebo neposkytuje žiadnu ochranu voči iným typom alebo podtypom. Okrem toho protilátka proti jednému antigénovému variantu vírusu chrípky nemusí poskytovať ochranu proti novému antigénovému variantu rovnakého typu alebo podtypu.

Odporúča sa každoročné opakované očkovanie aktuálnymi očkovacími látkami proti chrípke, pretože

imunita počas roka po očkovaní klesá a cirkulujúce kmene vírusu chrípky sa z roka na rok môžu meniť.

Farmakodynamické účinky

Imunogenita Flucelvaxu Tetra u dospelých vo veku 18 rokov a starších

Imunogenita Flucelvaxu Tetra sa hodnotila u dospelých vo veku 18 rokov a starších v randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii (V130_01). V tejto štúdii dostali jedinci Flucelvax Tetra

(N = 1 334) alebo jednu z dvoch formulácií komparátora trivalentnej očkovacej látky proti chrípke pochádzajúcej z buniek (TIVc) [TIV1c (N = 677) alebo TIV2c (N = 669)]. Imunitná odpoveď na každý antigén očkovacej látky sa hodnotila 21 dní po očkovaní.

Koncové ukazovatele imunogenity boli geometrické priemery protilátkových titrov (Geometric Mean antibody Titers, GMT) odpovede protilátok inhibujúcich hemaglutináciu (HI) a percento jedincov, ktorí dosiahli sérokonverziu definovanú ako titer HI pred očkovaním < 1:10 s titrom po očkovaní

≥ 1:40 alebo titer HI pred očkovaním ≥ 1:10 a minimálne 4-násobným zvýšením sérového titru protilátok HI po očkovaní.

Flucelvax Tetra bol porovnateľný s TIVc. Porovnateľnosť sa stanovila pre všetky 4 kmene chrípky obsiahnuté vo Flucelvaxe Tetra, čo sa vyhodnotilo ako pomery GMT a ako rozdiely v percentách jedincov, ktorí dosiahli sérokonverziu 3 týždne po očkovaní. Protilátková odpoveď na chrípkové kmene B obsiahnuté vo Flucelvaxe Tetra bola lepšia než protilátková odpoveď po očkovaní s TIVc obsahujúcou chrípkový kmeň B iného pôvodu. Nedokázalo sa, že pridanie druhého chrípkového kmeňa B má za následok imunitnú interferenciu s inými kmeňmi obsiahnutými v očkovacej látke.

Analýzy vekových podskupín u jedincov vo veku od 18 do menej ako 65 rokov a 65 rokov a viac potvrdili, že odpovede protilátok HI (GMT a rozdiely medzi skupinami očkovacích látok v mierach sérokonverzie) splnili kritériá porovnateľnosti pre imunogenitu 3 týždne po očkovaní pre všetky

4 kmene chrípky v oboch vekových skupinách. Pozorované údaje porovnateľnosti sú zhrnuté v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Porovnateľnosť Flucelvaxu Tetra v porovnaní s TIVc u dospelých vo veku 18 rokov a viac – sada analýz podľa protokolu (V130_01)

		Flucelvax Tetra N = 1 250	TIV1c/TIV2ca N = 635/N = 639	Pomer skupiny očkovacej látky (95% IS)	Rozdiel medzi skupinami očkovacích látok (95% IS)
A/H1N1	GMT (95% IS)	302,8 (281,8 - 325,5)	298,9 (270,3 - 330,5)	1,0 (0,9 - 1,1)	-
A/H1N1	Miera sérokonverzieb (95% IS)	49,2 % (46,4 - 52,0)	48,7% (44,7 - 52,6)	-	-0,5 % (-5,3 - 4,2)
A/H3N2	GMT (95% IS)	372,3 (349,2 - 396,9)	378,4 (345,1 - 414,8)	1,0 (0,9 - 1,1)	-
A/H3N2	Miera sérokonverzieb (95% IS)	38,3 % (35,6 - 41,1)	35,6% (31,9 - 39,5)	-	-2,7 % (-7,2 - 1,9)
B1	GMT (95% IS)	133,2 (125,3-141,7)	115,6 (106,4 - 125,6)	0,9 (0,8 - 1,0)	-
B1	Miera sérokonverzieb (95% IS)	36,6 % (33,9 - 39,3)	34,8% (31,1 - 38,7)	-	-1,8 % (-6,2 - 2,8)
B2	GMT (95% IS)	177,2 (167,6 - 187,5)	164,0 (151,4 - 177,7)	0,9 (0,9 - 1,0)	-
B2	Miera sérokonverzieb (95% IS)	39,8 % (37,0 - 42,5)	35,4 (31,7 - 39,2)	-	-4,4 % (-8,9 - 0,2)

Skratky: GMT = geometrický priemer titrov; IS = interval spoľahlivosti.

a Komparátorová očkovacia látka pre porovnateľnosť pre A/H1N1, A/H3N2 a B1 je TIV1c, pre B2 to je TIV2c. b Miera sérokonverzie = percento jedincov s titrom HI pred očkovaním < 1:10 a titrom HI po očkovaní ≥ 1:40 alebo s titrom HI pred očkovaním ≥ 1:10 a minimálne 4-násobným zvýšením sérového titru protilátok HI po očkovaní.

Tučné písmo = Kritérium porovnateľnosti splnené.

Klinická účinnosť trivalentnej očkovacej látky proti chrípke pochádzajúcej z buniek (TIVc) proti chrípke u dospelých potvrdenej v bunkovej kultúre

Skúsenosť s účinnosťou TIVc je relevantná pre Flucelvax Tetra, keďže obe očkovacie látky sa vyrábajú použitím rovnakého procesu a ich zloženie sa prekrýva.

Na vyhodnotenie klinickej účinnosti a bezpečnosti TIVc počas chrípkovej sezóny 2007 - 2008 sa u dospelých vo veku od 18 do menej ako 50 rokov uskutočnila multinárodná, randomizovná štúdia zaslepená pre pozorovateľa a kontrolovaná placebom (V58P13). Zahrnutých bolo celkovo

404 jedincov, ktorí dostali TIVc (N = 3 828), Agrippal (N = 3 676) alebo placebo (N = 3 900)

v pomere 1:1:1.

Účinnosť TIVc sa definovala ako prevencia symptomatickej chrípky potvrdenej v bunkovej kultúre, spôsobenej vírusmi, ktoré antigénovo zodpovedali vírusom v očkovacej látke v porovnaní s placebom. Prípady chrípky sa identifikovali aktívnym a pasívnym dohľadom nad ochorením podobným chrípke (Influenza-Like Illness, ILI). ILI sa definovalo podľa definície prípadov centier pre kontrolu

a prevenciu ochorenia (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), t.j. horúčka (teplota v ústnej dutine ≥ 100,0 °F/38 °C) a kašeľ alebo bolesť hrdla. Po epizóde ILI sa zozbierali vzorky

výterov z nosa a hrdla na analýzu. Vypočítali sa účinnosti očkovacích látok proti vírusovým kmeňom chrípky zodpovedajúcim očkovacej látke, proti všetkým vírusovým kmeňom chrípky a proti jednotlivým vírusovým podtypom chrípky (tabuľka 4).

Tabuľka 4: Porovnanie účinnosti TIVc oproti placebu proti chrípke potvrdenej v bunkovej kultúre podľa vírusových podtypov chrípky (V58P13)

		TIVc (N = 3 776)		Placebo (N = 3 843)		Účinnosť očkovacej látky*
		Miera napadnutia (%)	Počet jedincov s chrípkou	Miera napadnutia (%)	Počet jedincov s chrípkou	%	Dolný limit jednostranného 97,5 % IS
Antigénovo zodpovedajúce kmene
Celkovo		0,19	7	1,14	44	83,8	61,0
Jednotlivé kmene	A/H3N2**	0,05	2	0	0	--	--
	A/H1N1	0,13	5	1,12	43	88,2	67,4
	B**	0	0	0,03	1	--	--
Všetky prípady chrípky potvrdené v bunkovej kultúre
Celkovo		1,11	42	3,64	140	69,5	55,0
Jednotlivé kmene	A/H3N2	0,16	6	0,65	25	75,6	35,1
	A/H1N1	0,16	6	1,48	57	89,3	73,0
	B	0,79	30	1,59	61	49,9	18,2

* Simultánne jednostranné 97,5 % intervaly spoľahlivosti pre účinnosť očkovacej látky každej očkovacej látky proti chrípke oproti placebu na základe Sidak-upraveného skóre intervalov spoľahlivosti pre dve relatívne riziká.

Účinnosť očkovacej látky = (1 – relatívne riziko) x 100 %

** Na adekvátne vyhodnotenie účinnosti očkovacej látky sa vyskytlo príliš málo prípadov chrípky spôsobenej typom chrípky A/H3N2 alebo B zodpovedajúcimi očkovacej látke.

Pediatrická populácia

Imunogenita Flucelvaxu Tetra u detí a dospievajúcich vo veku od 4 do menej ako 18 rokov

Imunogenita Flucelvaxu Tetra u detí vo veku od 4 do menej ako 18 rokov sa hodnotila ako súčasť randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdie (V130_03). V tejto štúdii jedinci dostali Flucelvax Tetra (N = 1 159) alebo jednu z dvoch formulácií komparátora trivalentnej očkovacej látky proti chrípke pochádzajúcej z buniek (TIVc) [TIV1c (N = 593) alebo TIV2c (N = 580)]. Imunitná odpoveď na každý antigén očkovacej látky sa hodnotila 21 dní po očkovaní.

Koncové ukazovatele imunogenity boli GMT odpovede protilátok HI a percento jedincov, ktorí dosiahli sérokonverziu (miera sérokonverzie) definovanú ako titer HI pred očkovaním < 1:10 s titrom po očkovaní ≥ 1:40 alebo titer HI pred očkovaním ≥ 1:10 a minimálne 4-násobným zvýšením sérového titru protilátok HI po očkovaní.

Flucelvax Tetra bol porovnateľný s TIVc u detí vo veku od 4 do menej ako 18 rokov. Porovnateľnosť

sa stanovila pre všetky 4 kmene chrípky obsiahnuté vo Flucelvaxe Tetra, čo sa vyhodnotilo ako

pomery GMT a ako rozdiely v percentách jedincov, ktorí dosiahli sérokonverziu 3 týždne po očkovaní. Protilátková odpoveď na chrípkové kmene B obsiahnuté vo Flucelvaxe Tetra bola lepšia než protilátková odpoveď po očkovaní s TIVc obsahujúcou chrípkový kmeň B iného pôvodu. Nedokázalo sa, že pridanie druhého chrípkového kmeňa B má za následok imunitnú interferenciu s inými kmeňmi obsiahnutými v očkovacej látke.

Údaje o imunogenite u jedincov vo veku od 4 do menej ako 18 rokov sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Pomery GMT a sérokonverzie (s 95% IS) u jedincov vo veku 4 až < 18 rokov 3 týždne po očkovaní Flucelvaxom Tetra alebo TIV1c/TIV2c – sada podľa protokolu (V130_03)

		Flucelvax Tetra	TIV1c/TIV2ca
A/H1N1		N = 1 014	N = 510
	GMT (95% IS)	1 090 (1 027 - 1 157)	1 125 (1 034 - 1 224)
	Miera sérokonverzieb	72 % (69 - 75)	75 % (70 - 78)
A/H3N2		N = 1 013	N = 510
	GMT (95% IS)	738 (703 - 774)	776 (725 - 831)
	Miera sérokonverzieb	47 % (44 - 50)	51 % (46 - 55)
B1		N = 1 013	N = 510
	GMT (95% IS)	155 (146 - 165)	154 (141 - 168)
	Miera sérokonverzieb	66 % (63 - 69)	66 % (62 - 70)
B2		N = 1 009	N = 501
	GMT (95% IS)	185 (171 - 200)	185 (166 - 207)
	Miera sérokonverzieb	73 % (70 - 76)	71 % (67 - 75)

a Pre chrípkové kmene H1N1, H3N2 a B1 sú uvedené údaje TIV1c, zatiaľ čo pre chrípkový kmeň B2 sú uvedené údaje TIV2c.

b Miera sérokonverzie = percento jedincov s titrom pred očkovaním HI < 1:10 a titrom HI po očkovaní

≥ 1:40 alebo s titrom HI pred očkovaním ≥ 1:10 a minimálne 4-násobným zvýšením sérového titru protilátok HI po očkovaní.

Tučné písmo = Kritérium imunogenity CHMP splnené. Percento jedincov so sérokonverziou alebo významným zvýšením titru protilátok HI je > 40 %, percento jedincov, ktorí dosiahli titer HI ≥ 1:40 je > 70 %.

Klinická účinnosť Flucelvaxu Tetra u pediatrickej populácie vo veku od 2 do menej ako 18 rokov

Absolútna účinnosť Flucelvaxu Tetra sa hodnotila u detí vo veku od 2 do menej ako 18 rokov v štúdii V130_12. Išlo o medzinárodnú, randomizovanú štúdiu účinnosti kontrolovanú komparátorom, ktorý nebol očkovacou látkou proti chrípke, uskutočnenú v 8 krajinách počas 3 chrípkových sezón a do ktorej bolo zahrnutých 4 514 jedincov dostávajúcich 0,5 ml Flucelvaxu Tetra alebo nechrípkového komparátora (non influenza comparator) v pomere 1:1. Na základe predchádzajúceho očkovania proti chrípke v anamnéze dostali účastníci jednu alebo dve dávky (s odstupom 28 dní) skúmanej očkovacej látky.

Účinnosť Flucelvaxu Tetra sa hodnotila podľa prevencie potvrdeného chrípkového ochorenia spôsobeného akýmkoľvek chrípkovým kmeňom typu A alebo B. Prípady chrípky sa identifikovali aktívnym sledovaním ochorenia podobného chrípke (ILI) a potvrdili kultiváciou vírusu a/alebo polymerázovou reťazovou reakciou v skutočnom čase (Real-Time Polymerase Chain Reaction, RT-PCR). Epizóda ILI sa definovala ako horúčka s telesnou teplotou ≥ 37,8 °C) spolu s najmenej jedným z nasledujúcich príznakov: kašeľ, bolesť hrdla, upchatý nos alebo rinorea. Vypočítala sa účinnosť očkovacej látky proti laboratórne potvrdenej chrípke (tabuľka 6).

Tabuľka 6: Počet jedincov s prvým výskytom RT-PCR alebo kultiváciou potvrdenej chrípky a absolútna účinnosť očkovacej látky (95 % IS) u jedincov vo veku od 2 do menej ako 18 rokov – účinnosť FAS1 (štúdia V130_12)

	Počet jedincov podľa protokolu1	Počet prípadov chrípky	Miera napadnu tia (%)	Účinnosť očkovacej látky
	Počet jedincov podľa protokolu1	Počet prípadov chrípky	Miera napadnu tia (%)	%	95 % IS účinnosti očkovacej látky
RT-PCR alebo kultiváciou potvrdená chrípka
Flucelvax Tetra	2 257	175	7,8	54,63	45,67; 62,12
Nechrípkový komparátor	2 252	364	16,2	-	-
Kultiváciou potvrdená chrípka
Flucelvax Tetra	2 257	115	5,1	60,81	51,30; 68,46
Nechrípkový komparátor	2 252	279	12,4	-	-
Antigénovo zhodná kultiváciou potvrdená chrípka
Flucelvax Tetra	2 257	90	4,0	63,64	53,64; 71,48
Nechrípkový komparátor	2 252	236	10,5	-	-

1 Počet jedincov v kompletnej analýze (Full-Analysis Set, FAS) – účinnosť ktorá zahŕňa všetkých randomizovaných jedincov ktorí dostali skúmanú očkovaciu látku a od ktorých sa získali údaje o účinnosti.