ASPAVELI 1 080 mg Infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - ASPAVELI 20 ml/1080 mg
ASPAVELI je indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s paroxyzmálnou nočnou
hemoglobinúriou (PNH), ktorí majú hemolytickú anémiu.
Liečba sa má začať pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka skúseného v liečbe pacientov
s hematologickými poruchami. U pacientov, ktorí v skúsených liečebných centrách dobre znášajú liečbu, sa môže zvážiť samopodávanie a domáca infúzia. Rozhodnutie o možnosti samopodávania a domácich infúzií sa má urobiť po vyhodnotení a odporúčaní ošetrujúcim lekárom.
Dávkovanie
Pegcetakoplan môže podávať zdravotnícky pracovník alebo po vhodnom vyškolení si ho môže
podávať pacient sám alebo ho môže podávať opatrovateľ.
Pegcetakoplan sa podáva dvakrát týždenne ako 1 080 mg subkutánna infúzia pomocou komerčne dostupnej infúznej pumpy so striekačkovým systémom, ktorou je možné podať až 20 ml. Dávka dvakrát týždenne sa má podávať v 1. deň a 4. deň každého liečebného týždňa.
PNH je chronické ochorenie a odporúča sa v liečbe liekom ASPAVELI pokračovať počas celého života pacienta, ak nie je klinický indikované prerušenie liečby týmto liekom (pozri časť 4.4).
Pacienti prechádzajúci na ASPAVELI z inhibítora C5
Na minimalizáciu rizika hemolýzy pri náhlom prerušení liečby sa počas prvých 4 týždňov pegcetakoplan podáva ako subkutánna dávka 1 080 mg dvakrát týždenne dodatočne k súčasnej liečbe pacienta dávkou inhibítora C5. Po 4 týždňoch má pacient ukončiť liečbu inhibítorom C5 pred pokračovaním v monoterapii liekom ASPAVELI.
Prechody z iných inhibítorov komplementu ako ekulizumab sa nehodnnnotili. Vysadenie iných inhibítorov komplementu pred dosiahnutím rovnovážneho stavu pegcetakoplanu sa má vykonať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).
Úprava dávky
Ak je u pacienta hladina laktátdehydrogenázy (LDH) vyššia ako 2-násobok hornej hranice normálnej hodnoty (upper limit of normal, ULN), režim dávkovania sa môže zmeniť na 1 080 mg každé tri dni (napr. 1. deň, 4. deň, 7. deň, 10. deň, 13. deň a tak ďalej). V prípade zvýšenia dávky sa má LDH sledovať dvakrát týždenne po dobu aspoň 4 týždňov (pozri časť 4.4).
Vynechaná dávka
Ak sa vynechá dávka pegcetakoplanu, má sa podať čo najskôr, ako je to možné, a potom pokračovať
v pravidelnom režime. Osobitné populácie pacientov
Starší ľudia
Aj keď sa v klinických štúdiách nepozorovali žiadne zjavné rozdiely súvisiace s vekom, počet pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je dostatočný na určenie toho, či odpovedajú na liečbu inak ako mladší pacienti. Neexistuje žiadny dôkaz naznačujúci potrebu akýchkoľvek osobitných opatrení pri liečbe populácie starších pacientov.
Porucha funkcie obličiek
Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min.) nemala žiadny vplyv na farmakokinetické vlastnosti pegcetakoplanu, preto nie je u pacientov s poruchou funkcie obličiek potrebná žiadna úprava dávky pegcetakoplanu. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa používania pegcetakoplanu u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu (End-Stage Renal Disease, ESRD) vyžadujúcich hemodialýzu (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť pegcetakoplanu sa u pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmali, neodporúča sa však žiadna úprava dávky, pretože sa nepredpokladá, že by mala porucha funkcie pečene vplyv na klírens pegcetakoplanu.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku ASPAVELI u detí s PNH vo veku 0 až < 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Tento liek sa nemá používať u detí vo veku < 12 rokov, pretože pre túto vekovú skupinu nie sú k dispozícii predklinické údaje o bezpečnosti.
Spôsob podávania
ASPAVELI sa má podávať len subkutánne pomocou komerčne dostupnej infúznej pumpy so striekačkovým systémom. Tento liek si pacient môže podávať sám. Pri zahájení samopodávania bude pacient o infúznych technikách, použití infúznej pumpy so striekačkovým systémom, zaznamenávaní liečby, rozpoznaní možných nežiaducich reakcií a opatreniach, ktoré má vykonať v prípade ich výskytu, poučený kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.
ASPAVELI sa má podávať infúziou do brucha, stehien, bedier alebo ramena. Miesta podania infúzie majú byť od seba vzdialené aspoň 7,5 cm. Miesta podania infúzie sa majú medzi jednotlivými podávaniami meniť. Treba sa vyhnúť podaniu infúzie do miesta s citlivou kožou, s podliatinou, so sčervenanou alebo stvrdnutou kožou. Treba sa vyhnúť podaniu infúzie do tetovaní, jaziev alebo strií. Typický čas trvania infúzie je približne 30 minút (pri použití dvoch miest) alebo približne 60 minút (pri použití jedného miesta). Infúzia sa má začať hneď po naplnení striekačky týmto liekom.
Podávanie sa má dokončiť do 2 hodín po príprave striekačky. Pokyny na prípravu a infúziu lieku,
pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na pegcetakoplan alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Liečba pegcetakoplanom sa nesmie začať u pacientov:
-
s nevyliečenou infekciou spôsobenou zapuzdrenými baktériami vrátane Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae (pozri časť 4.4),
-
ktorí nie sú v súčasnosti očkovaní proti Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae
a Haemophilus influenzae, ak nedostávajú profylaktickú liečbu vhodnými antibiotikami počas
2 týždňov po očkovaní (pozri časť 4.4).
Závažné infekcie spôsobené zapuzdrenými baktériami
Používanie pegcetakoplanu môže u jedincov spôsobiť náchylnosť na závažné infekcie spôsobené zapuzdrenými baktériami vrátane Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae. Na zníženie rizika infekcie sa musia pacienti zaočkovať proti týmto baktériám podľa aplikovateľných miestnych smerníc aspoň 2 týždne predtým, ako dostanú pegcetakoplan, s výnimkou prípadov, v ktorých riziko oddialenia liečby prevyšuje riziko vzniku infekcie.
Pacienti so známou anamnézou očkovania
Pred podaním liečby pegcetakoplanom treba u pacientov so známou anamnézou očkovania overiť, že boli v období do 2 rokov pred začatím liečby pegcetakoplanom zaočkovaní proti zapuzdreným baktériám vrátane Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis typov A, C, W, Y a B
a Haemophilus influenzae typu B.
Pacienti bez známej anamnézy očkovania
Pacientom bez známej anamnézy očkovania sa majú potrebné vakcíny podať aspoň 2 týždne pred podaním prvej dávky pegcetakoplanu. Ak je indikovaná okamžitá liečba, potrebné očkovacie látky sa majú podať čo najskôr a pacienti sa majú liečiť vhodnými antibiotikami počas 2 týždňov po očkovaní.
Sledovanie pacientov z hľadiska závažných infekcií
Očkovanie nemusí byť postačujúce na prevenciu závažných infekcií. Majú sa zvážiť oficiálne smernice na vhodné používanie antibiotík. U všetkých pacientov sa majú sledovať skoré prejavy infekcie spôsobenej zapuzdrenými baktériami vrátane Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae a v prípade, že existuje podozrenie na infekciu, majú byť pacienti okamžite vyhodnotení a v prípade potreby liečení vhodnými antibiotikami. Pacienti majú byť informovaní o týchto prejavoch a príznakoch, a krokoch, ktoré musia urobiť na okamžité vyhľadanie lekárskej pomoci. Lekári musia s pacientmi prediskutovať prínosy a riziká liečby pegcetakoplanom.
Precitlivenosť
Hlásili sa reakcie z precitlivenosti. Ak sa vyskytne závažná reakcia z precitlivenosti (vrátane anafylaxie), infúzia pegcetakoplanu sa musí okamžite ukončiť a musí sa podať vhodná liečba.
Reakcie v mieste podania injekcie
Pri subkutánnom používaní pegcetakoplanu sa hlásili reakcie v mieste podania injekcie (pozri
časť 4.8). Pacienti majú byť vhodne vyškolení o správnej technike podávania injekcie.
Laboratórne sledovanie PNH
U pacientov s PNH dostávajúcich pegcetakoplan sa majú pravidelne sledovať prejavy a príznaky hemolýzy vrátane merania hladín LDH a v rámci odporúčaného režimu dávkovania môže byť potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2).
Účinky na laboratórne testy
Medzi kremičitými reagenciami v koagulačných paneloch a pegcetakoplanom môže dôjsť
i interferencii, ktorá vedie k umelo predĺženému aktivovanému parciálnemu tromboplastínovému času (aPTT). Preto sa treba vyhnúť používaniu kremičitých reagencií v koagulačných paneloch.
Prerušenie liečby PNH
Ak pacienti s PNH prerušia liečbu pegcetakoplanom, majú sa dôkladne sledovať z hľadiska prejavov a príznakov závažnej intravaskulárnej hemolýzy. Závažná intravaskulárna hemolýza je identifikovaná zvýšenými hladinami LDH spolu s náhlym znížením veľkosti klonu PNH alebo hemoglobínu alebo opätovným výskytom príznakov, ako je únava, hemoglobinúria, bolesť brucha, dýchavičnosť, významné vaskulárne nežiaduce príhody (vrátane trombózy), dysfágia alebo erektilná dysfunkcia. Ak
je potrebné prerušenie liečby týmto liekom, má sa zvážiť alternatívna liečba. Ak sa po prerušení liečby vyskytne závažná hemolýza, majú sa zvážiť nasledujúce postupy/liečby: transfúzia krvi (erytrocyty), výmenná transfúzia, antikoagulácia a kortikosteroidy. Pacienti sa majú dôkladne sledovať po dobu aspoň 8 týždňov od poslednej dávky, čo predstavuje 5 polčasov tohto lieku na umožnenie vyplavenia lieku (pozri časť 5.2), aby sa zachytila závažná hemolýza a iné reakcie. Okrem toho sa má zvážiť pomalé postupné ukončenie.
Antikoncepcia u žien vo fertilnom veku
Odporúča sa, aby ženy vo fertilnom veku používali počas liečby pegcetakoplanom a po dobu aspoň 8 týždňov po poslednej dávke pegcetakoplanu účinné antikoncepčné metódy, aby sa zabránilo otehotneniu (pozri časť 4.6).
Nahromadenie polyetylénglykolu (PEG)
ASPAVELI je PEGylovaný liek. Možné dlhodobé účinky nahromadenia PEG v obličkách, choroidnom plexe v mozgu a iných orgánoch nie sú známe (pozri časť 5.3). Odporúča sa pravidelné laboratórne testovanie funkcie obličiek.
Edukačné materiály
Všetci lekári, ktorí plánujú predpisovať ASPAVELI, sa musia ubezpečiť, že dostali edukačný materiál pre lekára a že sa s ním oboznámili. Lekári musia pacientom vysvetliť a prediskutovať s nimi prínosy a riziká liečby liekom ASPAVELI a poskytnúť im informačný balíček pre pacienta a kartu pacienta.
Pacienta treba poučiť o tom, aby v prípade výskytu akéhokoľvek prejavu alebo príznaku závažnej infekcie alebo precitlivenosti počas liečby liekom ASPAVELI vyhľadal rýchlu lekársku pomoc, a to hlavne, ak naznačujú infekciu zapuzdrenými baktériami.
Pomocné látky so známym účinkom
Obsah sorbitolu
ASPAVELI 1 080 mg obsahuje 820 mg sorbitolu v jednej injekčnej liekovke.
Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI, hereditary fructose intolerance) nesmú
užiť/nesmie im byť podaný tento liek.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Na základe in vitro údajov má pegcetakoplan nízky potenciál pre klinické liekové interakcie.
Ženy vo fertilnom veku
Odporúča sa, aby ženy vo fertilnom veku používali počas liečby pegcetakoplanom a po dobu aspoň 8 týždňov po poslednej dávke pegcetakoplanu účinné antikoncepčné metódy, aby sa zabránilo otehotneniu. Pre ženy, ktoré plánujú otehotnieť, sa môže používanie pegcetakoplanu zvážiť po vyhodnotení rizík a prínosov (pozri Gravidita).
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití pegcetakoplanu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Pegcetakoplan sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa pegcetakoplan vylučuje do ľudského mlieka. Potenciál absorpcie a rizika pre dojčené dieťa nie je známy. Údaje na zvieratách naznačujú nízku sekréciu (menej ako 1 %, farmakologicky nevýznamná) pegcetakoplanu do mlieka opíc (pozri časť 5.3). Klinicky významná expozícia u dojčeného dieťaťa nie je pravdepodobná.
Počas liečby pegcetakoplanom sa odporúča dojčenie prerušiť.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje u zvierat ani ľudí týkajúce sa vplyvu pegcetakoplanu na fertilitu. V štúdiách toxicity sa nevyskytli žiadne mikroskopické abnormality v samčích ani samičích reprodukčných orgánoch u opíc (pozri časť 5.3).
ASPAVELI nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.
Súhrn profilu bezpečnosti
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov liečených pegcetakoplanom boli reakcie v mieste podania injekcie: erytém v mieste podania injekcie, pruritus v mieste podania injekcie, opuch v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, podliatina v mieste podania injekcie. Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené u viac ako 10 % pacientov počas klinických štúdií boli infekcia horných dýchacích ciest, hnačka, hemolýza, bolesť brucha, bolesť hlavy, únava, pyrexia, kašeľ, infekcia močových ciest, komplikácie súvisiace s očkovaním, bolesť končatín, závrat, artralgia a bolesť chrbta. Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie boli hemolýza a sepsa.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách a zo skúseností po uvedení lieku na trh s pegcetakoplanom u pacientov s PNH. Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách1 a zo skúseností po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | veľmi časté | infekcia horných dýchacích ciestinfekcia močových ciest |
| časté | sepsa2 COVID-19gastrointestinálna infekciaplesňová infekcia kožná infekcia infekcia úst infekcia ucha infekciainfekcia dýchacích ciest vírusová infekcia bakteriálna infekciavaginálna infekcia infekcia oka | |
| menej časté | cervicitídainfekcia v slabinách pneumóniaabsces v nose tuberkulóza ezofagálna kandidózapneumónia súvisiaca s COVID-19 análny absces | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | veľmi časté | hemolýza |
| časté | trombocytopénia neutropénia | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | časté | hypokaliémia |
| Poruchy nervového systému | veľmi časté | bolesť hlavyzávrat |
| Poruchy ciev | časté | hypertenzia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | veľmi časté | kašeľ |
| časté | dyspnoe epistaxaorofaryngeálna bolesťupchatý nos | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | veľmi časté | bolesť brucha hnačka |
| časté | nevoľnosť | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | časté | erytém vyrážka urtikária3 |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | veľmi časté | artralgiabolesť chrbta bolesť končatín |
| časté | myalgiasvalové kŕče | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | časté | akútne poškodenie obličiekchromatúria |
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | veľmi časté | erytém v mieste podania injekcie pruritus v mieste podania injekcie opuch v mieste podania injekcie podliatina v mieste podania injekcie únavapyrexiabolesť v mieste podania injekcie |
| časté | reakcie v mieste podania injekcie stvrdnutie v mieste podania injekcie | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | časté | zvýšená hladinaalanínaminotransferázy zvýšená hladina bilirubínu |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebnéhopostupu | veľmi časté | komplikácie súvisiace s očkovaním4 |
1Štúdie APL2-308, APL2-302, APL2-202, APL2-CP-PNH-204 a APL-CP0514 u pacientov s PNH.
Medicínsky podobné výrazy sú zoskupené na základe podobného medicínskeho konceptu, kde je to vhodné.
2Sepsa zahŕňa jeden prípad septického šoku.
3Odhad z klinickej štúdie aj zo skúseností po uvedení lieku na trh.
4Komplikácie súvisiace s očkovaním súviseli s povinným očkovaním.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie
Na základe mechanizmu účinku môže používanie pegcetakoplanu potenciálne zvýšiť riziko infekcií, hlavne infekcií spôsobených zapuzdrenými baktériami vrátane Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis typov A, C, W, Y a B a Haemophilus influenzae (pozri časť 4.4). Počas štúdie APL2-302 sa nehlásila žiadna závažná infekcia spôsobená zapuzdrenými baktériami. Počas štúdie sa
u 48 pacientov vyskytla infekcia. Najčastejšou infekciou u pacientov liečených pegcetakoplanom počas štúdie APL2-302 bola infekcia horných dýchacích ciest (28 prípadov, 35 %). Väčšina infekcií hlásených u pacientov liečených pegcetakoplanom počas štúdie APL2-302 bola nezávažná a prevažne miernej intenzity. U 10 pacientov sa rozvinuli infekcie hlásené ako závažné, vrátane jedného pacienta, ktorý zomrel v dôsledku COVID-19. Najčastejšie závažné infekcie boli sepsa (3 prípady) (vedúca
k ukončeniu liečby pegcetakoplanom u jedného pacienta) a gastroenteritída (3 prípady), všetky z nich ustúpili. Počas štúdie APL2-308 sa u 11 pacientov vyskytla infekcia. Okrem jednej boli všetky infekcie hlásené ako miernej až strednej intenzity. U jedného pacienta, ktorý mal infekciu, sa vyvinul septický šok a tento pacient umrel.
Hemolýza
U 19 pacientov liečených pegcetakoplanom bola počas štúdie APL2-302 hlásená hemolýza. Sedem prípadov bolo hlásených ako závažných a 5 prípadov viedlo k ukončeniu liečby pegcetakoplanom
a u 10 pacientov sa dávka pegcetakoplanu zvýšila. Počas štúdie APL2-308 sa u pacientov liečených pegcetakoplanom vyskytli 3 prípady hemolýzy. Žiadny z týchto prípadov nebol hlásený ako závažný ani neviedol k ukončeniu liečby pegcetakoplanom. U všetkých 3 pacientov sa dávka pegcetakoplanu zvýšila.
Imunogenita
Výskyt protilátok proti lieku (Anti-Drug Antibody, ADA) (sérokonvertované ADA alebo posilnené ADA z predtým existujúcich hladín) bol nízky, a ak boli prítomné, nemali žiadny viditeľný vplyv na farmakokinetický/farmakodynamický profil, účinnosť alebo bezpečnostný profil pegcetakoplanu.
V priebehu štúdií APL2-302 a APL2-308 sa u 3 zo 126 pacientov vystavených pegcetakoplanu potvrdili pozitívne protilátky proti peptidu pegcetakoplanu. Všetci 3 pacienti boli pozitívne testovaní aj na neutralizačné protilátky (Neutralizing Antibody, NAb). Odpoveď NAb nemala žiadny viditeľný vplyv na farmakokinetické vlastnosti ani klinickú účinnosť. U 18 zo 126 pacientov sa vyvinuli protilátky proti PEG, 9 prípadov boli sérokonverzie a 9 prípadov bolo vyvolaných liečbou.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - ASPAVELI 20 ml/1080 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory komplementu, ATC kód: L04AJ03
Mechanizmus účinku
Pegcetakoplan je symetrická molekula pozostávajúca z dvoch identických pentadekapeptidov kovalentne naviazaných na konce lineárnej 40 kDa PEG molekuly. Peptidové skupiny sa viažu na komplement C3 a vykazujú rozsiahlu inhibíciu komplementovej kaskády. 40 kDa PEG skupina prináša zlepšenú rozpustnosť a dlhšie zotrvanie v tele po podaní lieku.
Pegcetakoplan sa s vysokou afinitou viaže na proteín komplementu C3 a jeho aktivačný fragment C3b, čím reguluje štiepenie C3 a generáciu „downstreamových“ efektorov aktivácie komplementu. Pri PNH je extravaskulárna hemolýza (EVH) podporovaná opsonizáciou C3b, zatiaľ čo intravaskulárna hemolýza (IVH) je sprostredkovaná „downstreamovým“ komplexom membránového útoku (Membrane Attack Complex, MAC). Pegcetakoplan vykazuje rozsiahlu reguláciu komplementovej kaskády proximálnym účinkom na formáciu C3b a MAC, čím kontroluje mechanizmy, ktoré vedú
k EVH a IVH.
Farmakodynamické účinky
V štúdii APL2-302 sa v skupine s pegcetakoplanom zvýšila priemerná koncentrácia C3 z počiatočnej hodnoty 0,94 g/l na 3,83 g/l v 16. týždni a udržala sa do 48. týždňa. V štúdii APL2-308 sa zvýšila priemerná koncentrácia C3 z počiatočnej hodnoty 0,95 g/l na 3,56 g/l v 26. týždni.
V štúdii APL2-302 sa zvýšilo priemerné percento PNH erytrocytov typu II + III z počiatočnej hodnoty 66,80 % na 93,85 / v 16. týždni a udržalo sa do 48. týždňa. V štúdii APL2-308 sa zvýšilo percento PNH erytrocytov typu II + III z počiatočnej hodnoty 42,4 % na 90,0 v 26. týždni.
V štúdii APL2-302 sa znížilo percento PNH erytrocytov typu II + III s depozíciou C3 z počiatočnej hodnoty 17,73 % na 0,20 % v 16. týždni a udržalo sa do 48. týždňa. V štúdii APL2-308 sa znížilo percento PNH erytrocytov typu II + III s depozíciou C3 z počiatočnej hodnoty 2,85 % na 0,09 %
v 26. týždni.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť pegcetakoplanu u pacientov s PNH sa hodnotili v dvoch otvorených, randomizovaných kontrolovaných štúdiách 3. fázy: u pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom komplementu v štúdii APL2-302 a u pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu v štúdii APL2-308. V oboch štúdiách bola dávka pegcetakoplanu 1 080 mg dvakrát týždenne. Ak to bolo potrebné, dávka lieku ASPAVELI sa mohla upraviť na 1 080 mg každé 3 dni.
Štúdia u dospelých pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom komplementu (APL2-302) Štúdia APL2-302 bola otvorená, randomizovaná štúdia so 16-týždňovým obdobím kontrolovaným aktívnym komparátorom, po ktorom nasledovalo 32-týždňové otvorené obdobie (OO). Táto štúdia zahŕňala pacientov s PNH, ktorí boli liečení stabilnou dávkou ekulizumabu po dobu aspoň
3 predchádzajúcich mesiacov a s hladinami hemoglobínu < 10,5 g/dl. Spôsobilí pacienti vstúpili do 4-týždňovej úvodnej fázy, počas ktorej dostávali pegcetakoplan 1 080 mg subkutánne, dvakrát
týždenne dodatočne k ich súčasnej dávke ekulizumabu. Pacienti boli potom randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď 1 080 mg pegcetakoplanu dvakrát týždenne alebo ich súčasnej dávky ekulizumabu počas trvania 16-týždňového randomizovaného kontrolného obdobia (RKO).
Randomizácia bola stratifikovaná podľa počtu transfúzií erytrocytov počas 12 mesiacov pred dňom - 28 (< 4, ≥ 4) a počtu trombocytov pri skríningu (< 100 000/mm3, ≥ 100 000/mm3). Pacienti, ktorí dokončili RKO, vstúpili do OO, počas ktorého dostávali všetci pacienti pegcetakoplan až po dobu 32 týždňov (pacienti, ktorí dostávali ekulizumab počas RKO, vstúpili do 4-týždňovej úvodnej fázy pred prechodom na monoterapiu pegcetakoplanom).
Primárne a sekundárne koncové ukazovatele účinnosti sa hodnotili v 16. týždni. Primárnym koncovým
ukazovateľom účinnosti bola zmena počiatočnej hladiny hemoglobínu do 16. týždňa (počas RKO). Počiatočná hodnota bola definovaná ako priemer meraní pred prvou dávkou pegcetakoplanu (na začiatku úvodnej fázy). Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele boli vyhnutie sa transfúzii, definované ako podiel pacientov, ktorí nevyžadovali transfúziu počas RKO a zmena absolútneho počtu retikulocytov (APR), hladiny LDH a skóre na stupnici únavy FACIT-Fatigue od počiatočnej hodnoty po 16. týždeň.
Do úvodnej fázy vstúpilo celkom 80 pacientov. Na konci úvodnej fázy bolo všetkých 80 pacientov randomizovaných, z toho 41 na pegcetakoplan a 39 na ekulizumab. Demografické charakteristiky a počiatočné charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými skupinami vo všeobecnosti dobre
vyvážené (pozri tabuľku 2). Celkovo 38 pacientov v skupine liečenej pegcetakoplanom a 39 pacientov v skupine s ekulizumabom dokončilo 16-týždňové RKO a pokračovalo do 32-týždňovej otvorenej fázy. Celkovo 12 z 80 (15 %) pacientov dostávajúcich pegcetakoplan prerušilo liečbu z dôvodu nežiaducich udalostí. U 15 pacientov sa podľa protokolu upravila dávka na 1 080 mg každé 3 dni.
U 12 pacientov sa hodnotil prínos a u 8 z 12 pacientov sa preukázal prínos úpravy dávky.
Tabuľka 2: Počiatočná demografia a charakteristiky pacientov v štúdii APL2-302
| Parameter | Štatistika | Pegcetakoplan (N = 41) | Ekulizumab (N = 39) |
| Vek (roky)18-64 rokov≥ 65 rokov | Priemer (SD) n (%)n (%) | 50,2 (16,3)31 (75,6)10 (24,4) | 47,3 (15,8)32 (82,1)7 (17,9) |
| Počiatočná hladina dávky ekulizumabuKaždé 2 týždne i.v. 900 mgKaždých 11 dní i.v. 900 mgKaždé 2 týždne i.v. 1 200 mgKaždé 2 týždne i.v. 1 500 mg | n (%)n (%)n (%)n (%) | 26 (63,4)1 (2,4)12 (29,3)2 (4,9) | 29 (74,4)1 (2,6)9 (23,1)0 |
| Ženy | n (%) | 27 (65,9) | 22 (56,4) |
| Čas od diagnózy PNH (roky) do dňa -28 | Priemer (SD) | 8,7 (7,4) | 11,4 (9,7) |
| Hladina hemoglobín (g/dl) | Priemer (SD) | 8,7 (1,1) | 8,7 (0,9) |
| Počet retikulocytov (109/l) | Priemer (SD) | 218 (75,0) | 216 (69,1) |
| Hladina LDH (U/l) | Priemer (SD) | 257,5 (97,6) | 308,6 (284,8) |
| Celkové skóre únavy FACIT-Fatigue* | Priemer (SD) | 32,2 (11,4) | 31,6 (12,5) |
| Počet transfúzií za posledných 12 mesiacov preddňom -28 | Priemer (SD) | 6,1 (7,3) | 6,9 (7,7) |
| < 4 | n (%) | 20 (48,8) | 16 (41,0) |
| ≥ 4 | n (%) | 21 (51,2) | 23 (59,0) |
| Počet trombocytov pri skríningu (109/l) | Priemer (SD) | 167 (98,3) | 147 (68,8) |
| Počet trombocytov pri skríningu <100 000/mm3 | n (%) | 12 (29,3) | 9 (23,1) |
| Počet trombocytov pri skríningu ≥100 000/mm3 | n (%) | 29 (70,7) | 30 (76,9) |
| Aplastická anémia v anamnéze | n (%) | 11 (26,8) | 9 (23,1) |
| Myelodysplastický syndróm v anamnéze | n (%) | 1 (2,4) | 2 (5,1) |
*Skóre FACIT-Fatigue sa meria na stupnici 0-52, s vyššími hodnotami ukazujúcimi nižšiu únavu.
Pegcetakoplan bol účinnejší pre primárny koncový ukazovateľ zmeny hladiny hemoglobínu od počiatočnej hodnoty (P < 0,0001).
Obrázok 1. Upravená priemerná zmena hladiny hemoglobínu (g/dl) od počiatočnej hodnoty po
8. týždeň
Kontrolné návštevy pre analýzu
Pegcetakoplan
12. týždeň
16. týždeň
Liečba
Ekulizumab
6. týždeň
4. týždeň
2. týždeň
Zmena hemoglobínu od počiatočnej hodnoty (g/dl)
16. týždeň v APL2-302
Porovnateľnosť sa preukázala pre sekundárne koncové ukazovatele vyhnutie sa transfúzii a zmena
APR od počiatočného stavu.
Porovnateľnosť sa nepreukázala pre zmenu hladiny LDH od počiatočnej hodnoty.
Z dôvodu hierarchického testovania sa štatistické testovanie zmien od počiatočného stavu pre skóre
únavy FACIT-Fatigue formálne netestovalo.
Upravené priemery, rozdiel v liečbach, intervaly spoľahlivosti a štatistické analýzy vykonávané pre
kľúčové sekundárne koncové ukazovatele sú zobrazené na obrázku 2.
Pegcetakoplan Ekulizumab Rozdiel Porovna- (n = 41) (n = 39) (95 % IS) teľnosť Vyhnutie sa transfúzii, n (%)Áno
Zmena retikulocytov od počiatočnej hodnoty, 109/l
LS Mean (SE)
Áno
Zmena LDH od počiatočnej hodnoty; U/l Priemer LS (SE)Nie
Zmena skóre únavy FACIT-fatigue Priemer LS (SE) V prospech pegcetakoplanuNetestovala sa
Hranica porovnateľnosti pre daný koncový ukazovateľ je zobrazená
pre každý parameter
Rozdiel medzi pegcetakoplanom a ekulizumabom 95 % IS
V prospech pegcetakoplanu
V prospech ekulizumabu
V prospech ekulizumabu
V prospech pegcetakoplanu
V prospech pegcetakoplanu
V prospech ekulizumabu
V prospech ekulizumabu
Obrázok 2. Analýza kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov v APL2-302
Výsledky boli konzistentné v rámci všetkých podporných analýz primárnych a sekundárnych
koncových ukazovateľov, vrátane všetkých pozorovaných údajov so zahrnutím údajov po transfúzii.
Normalizácia hladiny hemoglobínu sa v 16. týždni dosiahla u 34 % pacientov v skupine
s pegcetakoplanom oproti 0 % v skupine s ekulizumabom. Normalizácia hladiny LDH sa dosiahla u 71% pacientov v skupine liečenej pegcetakoplanom oproti 15 % v skupine s ekulizumabom.
Celkovo 77 pacientov vstúpilo do 32-týždňového OO, počas ktorého všetci pacienti dostávali pegcetakoplan, čo viedlo k celkovej expozícii až 48 týždňov. Výsledky boli v 48. týždni vo všeobecnosti konzistentné s výsledkami v 16. týždni a podporovali udržateľnú účinnosť.
Štúdia u dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu (APL2-308)
Štúdia APL2-308 bola otvorená, randomizovaná, kontrolovaná štúdia, ktorá zahŕňala pacientov
s PNH, ktorí neboli liečení žiadnym inhibítorom komplementu počas predchádzajúcich 3 mesiacov pred zahrnutím do štúdie a s hladinami hemoglobínu nižšími ako dolná hranica normálu (Lower Limit of Normal, LLN). Spôsobilí pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie pegcetakoplanu alebo podpornej starostlivosti (napr. transfúzie, kortikosteroidy, doplnky ako železo, kyselna listová
a vitamín B12), ďalej označovaní ako kontrolná skupina, počas trvania 26-týždňového liečebného
obdobia.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa počtu transfúzií erytrocytov počas 12 mesiacov pred
dňom -28 (<4, ≥4). V akomkoľvek časovom bode počas štúdie mohli pacienti zaradení do kontrolnej skupiny, ktorí mali hladiny hemoglobínu ≥2 g/dl pod počiatočnou hodnotou alebo sa u nich vyskytla tromboembolická príhoda súvisiaca s PNH, podľa protokolu prejsť na pegcetakoplan na zvyšok štúdie.
Celkom bolo randomizovaných 53 pacientov, 35 na pegcetakoplan a 18 pacientov do kontrolnej skupiny. Demografické charakteristiky a počiatočné charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými skupinami vo všeobecnosti dobre vyvážené. Priemerný vek bol 42,2 rokov v skupine
s pegcetakoplanom a 49,1 rokov v kontrolnej skupine. Priemerný počet transfúzií erytrocytov počas
12 mesiacov pred skríningom bol 3,9 v skupine s pegcetakoplanom a 5,1 v kontrolnej skupine.
5 pacientov v každej skupine (14,3 % v skupine s pegcetakoplanom a 27,8 % v kontrolnej skupine) malo aplastickú anémiu v anamnéze. Ďalšie počiatočné hodnoty boli nasledujúce: priemerné počiatočné hladiny hemoglobínu (skupina s pegcetakoplanom: 9,4 g/dl oproti kontrolnej skupine: 8,7 g/dl), APR (skupina s pegcetakoplanom: 230,2 × 109/l oproti kontrolnej skupine: 180,3 × 109/l), LDH (skupina s pegcetakoplanom: 2 151,0 U/l oproti kontrolnej skupine: 1 945,9 U/l) a počet trombocytov (skupina s pegcetakoplanom: 191,4 × 109/l oproti kontrolnej skupine: 125,5 × 109/l). 11 z 18 pacientov randomizovaných do kontrolnej skupiny prešlo na pegcetakoplan, pretože ich hladiny
hemoglobínu sa znížili o ≥2 g/dl pod počiatočnú hodnotu. Z 53 randomizovaných pacientov dostalo 52 (97,8 %) profylaktickú liečbu antibiotikami podľa miestnych smerníc predpisovania.
Primárne a sekundárne koncové ukazovatele účinnosti sa hodnotili v 26. týždni. Dva koprimárne koncové ukazovatele účinnosti boli stabilizácia hemoglobínu definovaná ako zamedzenie poklesu
> 1 g/dl koncentrácie hemoglobínu od počiatočnej hodnoty bez transfúzie a zmena koncentrácie LDH
od počiatočnej hodnoty.
V skupine liečenej pegcetakoplanom dosiahlo 30 z 35 pacientov (85,7 %) stabilizáciu hemoglobínu oproti 0 pacientom v kontrolnej skupine. Upravený rozdiel medzi skupinou s pegcetakoplanom
a kontrolnou skupinou bol 73,1 % (95 % IS, 57,2 % až 89,0 %; p < 0,0001).
Priemerné (SE) zmeny najmenších štvorcov (Least-Square, LS) od počiatočnej hodnoty v koncentrácii LDH v 26. týždni boli -1 870 U/l v skupine liečenej pegcetakoplanom oproti -400 U/l v kontrolnej skupine (p < 0,0001). Rozdiel medzi skupinou s pegcetakoplanom a kontrolnou skupinou
bol -1 470 (95 % IS, -2 113 až -827). Rozdiely v liečbe medzi skupinou s pegcetakoplanom
a kontrolnou skupinou boli zjavné v 2. týždni a udržali sa do 26. týždňa (obrázok 3). Koncentrácie LDH v kontrolnej skupine zostali zvýšené.
Obrázok 3. Priemerná (±SE) koncentrácia LDH (U/l) v priebehu času podľa liečebnej skupiny
Pegcetakoplan Kontrolná skupjna
Kontrolná návšteva pre analýzu
Pegcetakoplan Kontrolná skupina
Priemerná (±) koncentrácia LDH (U/l)
v štúdii APL2-308
Pre vybrané kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti hemoglobínovej odpovede bez transfúzií, zmeny hladiny hemoglobínu a zmeny APR preukázala skupina liečená pegcetakoplanom významný rozdiel oproti kontrolnej skupine (Tabuľka 3).
Tabuľka 3: Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele: analýza v štúdii APL2-308
| Parameter | Pegcetakoplan (N = 35) | Kontrolnáskupina (N = 18) | Rozdiel (95% IS)Hodnota p |
| Hemoglobínová odpoveď bez transfúziían (%) | 25 (71 %) | 1 (6 %) | 54 % (34 %, 74 %)p < 0,0001 |
| Zmena hladiny (g/dl) hemoglobínu odpočiatočnej hodnoty do 26. týždňaPriemer LS (SE) | 2.9 (0,38) | 0,3 (0,76) | 2,7 (1,0; 4,4) |
| Zmena APR (109/l) od počiatočnejhodnoty do 26. týždňaPriemer LS (SE) | -123 (9,2) | -19 (25,2) | -104 (-159, -49) |
a Hemoglobínová odpoveď bola definovaná ako ≥ 1 g/dl zvýšenie hemoglobínu od počiatočnej hodnoty
v 26. týždni.
APR = Absolútny počet retikulocytov, IS = Interval spoľahlivosti, LS = Najmenší štvorec, SE = Štandardná chyba (Standard Error)
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom ASPAVELI v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Pegcetakoplan sa podáva subkutánnou infúziou a po jednorazovej subkutánnej dávke zdravým
dobrovoľníkom sa postupne absorboval do systémového obehu s mediánom Tmax medzi 108
a 144 hodín (4,5 až 6,0 dní). Sérové koncentrácie v rovnovážnom stave po podávaní dávky 1 080 mg dvakrát týždenne pacientom s PNH sa dosiahli približne 4 až 6 týždňov po prvej dávke. U pacientov s predchádzajúcou liečbou inhibítorom komplementu (štúdia APL2-302) boli priemerné geometrické
(%CV) sérové koncentrácie v rovnovážnom stave u pacientov liečených po dobu 16 týždňov v rozsahu medzi 655 (18,6 %) a 706 (15,1 %) µg/ml. Koncentrácie v rovnovážnom stave u pacientov (n = 22), ktorí pokračovali v liečbe pegcetakoplanom až do 48. týždňa, boli 623 µg/ml (39,7 %), čo naznačuje udržateľné terapeutické koncentrácie pegcetakoplanu do 48. týždňa. U pacientov bez predchádzajúcej liečby inhibítorom komplementu (štúdia APL2-308) bola priemerná geometrická (%CV) sérová koncentrácia v rovnovážnom stave v 26. týždni 744 µg/ml (25,5 %) s dávkovaním dvakrát týždenne.
Biologická dostupnosť subkutánnej dávky pegcetakoplanu sa na základe populačnej farmakokinetickej
analýzy odhaduje na 76 %.
Distribúcia
Priemerný (%CV) objem distribúcie pegcetakoplanu je na základe populačnej farmakokinetickej
analýzy u pacientov s PNH približne 3,98 l (32 %).
Metabolizmus/eliminácia
Na základe PEGylovanej peptidovej štruktúry sa očakáva, že metabolizmus pegcetakoplanu bude prebiehať prostredníctvom katabolických dráh a že liek bude degradovaný na malé peptidy, aminokyseliny a PEG. Výsledky štúdií s rádioaktívnym označením u opíc rodu cynomolgus naznačujú, že primárnou cestou eliminácie označenej peptidovej skupiny je vylučovanie v moči. Aj keď sa eliminácia PEG neskúmala, je známe, že podlieha vylučovaniu obličkami.
Z výsledkov in vitro štúdií sa pre pegcetakoplan nepreukázala žiadna inhibícia ani indukcia testovaných enzýmových izoforiem CYP. Pegcetakoplan nebol substrátom ani inhibítorom ľudských vychytávacích ani efluxných transportérov.
Po viacnásobnom subkutánnom podaní dávky pegcetakoplanu pacientom s PNH bol priemerný (%CV) klírens 0,015 l/h (30 %) a medián účinného polčasu eliminácie (t1/2) bol 8,6 dní, podľa odhadu populačnej farmakokinetickej analýzy.
Linearita/nelinearita
Expozícia pegcetakoplanu sa zvyšuje úmerne s dávkou v rozsahu od 45 do 1 440 mg.
Osobitné populácie pacientov
Na základe výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy sa pre vek (19-81 rokov), rasovú
príslušnosť ani pohlavie neidentifikoval žiadny vplyv na farmakokinetické vlastnosti pegcetakoplanu.
V porovnaní s referenčným 70 kg pacientom sa predpokladá priemerná koncentrácia v rovnovážnom stave približne o 20 % vyššia u pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg. U pacientov s telesnou hmotnosťou 40 kg sa predpokladá až o 45 % vyššia priemerná koncentrácia. K dispozícii sú minimálne údaje o profile bezpečnosti pegcetakoplanu u pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg.
Starší ľudia
Aj keď sa v týchto štúdiách nepozorovali žiadne zjavné rozdiely súvisiace s vekom, počet pacientov vo veku 65 rokov a viac nie je dostatočný na určenie toho, či odpovedajú na liečbu inak ako mladší pacienti. Pozri časť 4.2.
Porucha funkcie obličiek
V štúdii s 8 pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek definovanou ako klírens kreatinínu (CrCl) menej ako 30 ml/min. použitím Cockcroftovho-Gaultovho vzorca (so 4 pacientmi s hodnotami menej ako 20 ml/min.) nemala porucha funkcie obličiek žiadny vplyv na farmakokinetické vlastnosti jednorazovej 270 mg dávky pegcetakoplanu. K dispozícii sú minimálne údaje u pacientov s PNH
s poruchou funkcie obličiek, ktorým sa podávala klinická dávka 1 080 mg dvakrát týždenne. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa používania pegcetakoplanu u pacientov s ESRD vyžadujúcich hemodialýzu. Pozri časť 4.2.
