Farmakoterapeutická skupina: očkovacie látky proti chrípke, živé atenuované; ATC kód: J07BB03

Od roku 1985 sú na svete rozšírené dva odlišné rody vírusov chrípky B (Victoria a Yamagata). Fluenz Tetra je tetravalentná očkovacia látka, ktorá obsahuje antigény štyroch vírusových kmeňov chrípky, kmeň A/(H1N1), kmeň A/(H3N2) a dva kmene B (jeden z každého rodu). Fluenz Tetra sa vyrába rovnakým procesom ako Fluenz. Vírusové kmene chrípky vo Fluenze Tetra sú (a) prispôsobené

chladu (cold-adapted, ca); (b) citlivé na teplotu (temperature-sensitive, ts); (c) atenuované (attenuated, att). Následkom toho sa v nosohltane množia a indukujú ochrannú imunitu.

Klinické štúdie

Klinické skúsenosti s Fluenzom sú relevantné pre Fluenz Tetra, pretože obe očkovacie látky sa vyrábajú rovnakým procesom a majú prekrývajúce sa zloženie.

Pediatrické štúdie

Účinnosť Fluenzu

Údaje o účinnosti Fluenzu u pediatrickej populácie pozostávajú z 9 kontrolovaných

štúdií, zahŕňajúcich viac ako 20 000 dojčiat a batoliat, detí a dospievajúcich, vykonávaných počas 7 chrípkových sezón. Štyri placebom kontrolované štúdie zahŕňali opätovné očkovanie v druhej chrípkovej sezóne. Fluenz preukázal lepšie výsledky v 3 aktívne kontrolovaných štúdiách s injekčne podávanou očkovacou látkou proti chrípke. Zhrnutie výsledkov účinnosti v pediatrickej populácii je uvedené v tabuľkách 1 a 2.

Tabuľka 1: Účinnosť Fluenzu v placebom kontrolovaných pediatrických štúdiách

Číslo štúdie	Región	Veková skupinaa	Počet účast- níkov štúdieb	Chrípková sezóna	Účinnosť (95 % IS)c Zhodujúce sa kmene	Účinnosť (95 % IS)c Všetky kmene bez ohľadu na zhodu
D153-P502	Európa	6 až 35 M	1 616	2000 – 2001	85,4 % (74,3; 92,2)	85,9 % (76,3; 92,0)
D153-P502	Európa	6 až 35 M	1 616	2001 – 2002	88,7 % (82,0; 93,2)	85,8 % (78,6; 90,9)
D153-P504	Afrika, Latinská Amerika	6 až 35 M	1 886	2001	73,5 % (63,6; 81,0)d	72,0 % (61,9; 79,8)d
D153-P504	Afrika, Latinská Amerika	6 až 35 M	1 886	2002	73,6 % (33,3; 91,2)	46,6 % (14,9; 67,2)
D153-P513	Ázia/ Oceánia	6 až 35 M	1 041	2002	62,2 % (43,6; 75,2)	48,6 % (28,8; 63,3)
D153-P522	Európa, Ázia/ Oceánia, Latinská Amerika	11 až 24 M	1 150	2002 – 2003	78,4 % (50,9; 91,3)	63,8 % (36,2; 79,8)
D153-P501	Ázia/ Oceánia	12 až 35 M	2 764	2000 – 2001	72,9 % (62,8; 80,5)	70,1 % (60,9; 77,3)
D153-P501	Ázia/ Oceánia	12 až 35 M	2 764	2001 – 2002	84,3 % (70,1; 92,4)e	64,2 % (44,2; 77,3)e
AV006	USA	15 až 71 M	1 259	1996 – 1997	93,4 % (87,5; 96,5)	93,4 % (87,5; 96,5)
AV006	USA	15 až 71 M	1 259	1997 – 1998	100 % (63,1; 100)	87,1 % (77,7; 92,6)f

a M=mesiace

b Počet účastníkov štúdie v 1. roku analýzy účinnosti.

c Zníženie výskytu kultivačne potvrdeného chrípkového ochorenia v porovnaní s placebom.

d Údaje uvedené v klinickej štúdii D153-P504 sa týkajú účastníkov štúdie, ktorým boli podané dve dávky skúšanej očkovacej látky. U účastníkov štúdie, ktorí neboli predtým očkovaní a ktorí dostali jednu dávku v 1. roku bola účinnosť 57,7 % (95 % IS: 44,7; 67,9) a 56,3 % (95 % IS: 43,1; 66,7), čo potvrdilo potrebu dvoch dávok očkovacej látky u predtým neočkovaných detí.

e U účastníkov štúdie, ktorí dostali 2 dávky v 1. roku a placebo v 2. roku bola v rámci štúdie

D153-P501 účinnosť v 2. roku 56,2 % (95 % IS: 30,5; 72,7) a 44,8% (95 % IS: 18,2; 62,9), čo potvrdilo potrebu opätovného očkovania v druhej chrípkovej sezóne.

f Hlavný cirkulujúci kmeň bol ohľadne antigénov odlišný od kmeňa H3N2 zastúpeného v očkovacej látke; účinnosť voči nezhodnému kmeňu A/H3N2 bola 85,9 % (95 % IS: 75,3; 91,9).

Tabuľka 2: Relatívna účinnosť Fluenzu v aktívne kontrolovaných pediatrických štúdiách s injekčne podávanou očkovacou látkou proti chrípke

Číslo štúdie	Región	Veková skupinaa	Počet účast- níkov štúdie	Chrípková sezóna	Zvýšená účinnosť (95 % IS)b Zhodujúce sa kmene	Zvýšená účinnosť (95 % IS)b Všetky kmene bez ohľadu na zhodu
MI-CP111	USA, Európa, Ázia/ Oceánia	6 až 59 M	7 852	2004 – 2005	44,5 % (22,4; 60,6) menej prípadov ako u injekčne podávanej očkovacej látky	54,9 % (45,4; 62,9)c menej prípadov ako u injekčne podávanej očkovacej látky
D153-P514	Európa	6 až 71 M	2 085	2002 – 2003	52,7 %	52,4 %
					(21,6; 72,2)	(24,6; 70,5)d
					menej prípadov ako	menej prípadov ako
					u injekčne podávanej	u injekčne podávanej
					očkovacej látky	očkovacej látky
D153-P515	Európa	6 až 17 R	2 211	2002 – 2003	34,7 %	31,9 %
					(3,9; 56,0)	(1,1; 53,5)
					menej prípadov ako	menej prípadov ako
					u injekčne podávanej	u injekčne podávanej
					očkovacej látky	očkovacej látky

a M=mesiace. R=roky. Vekové skupiny uvedené v študijnom protokole.

b Zníženie výskytu kultivačne potvrdeného chrípkového ochorenia v porovnaní s injekčne podávanou očkovacou látkou.

c Fluenz preukázal o 55,7 % (39,9; 67,6) menej prípadov ako injekčne podávaná očkovacia látka proti chrípke u 3 686 dojčiat a batoliat vo veku 6-23 mesiacov a o 54,4 % (41,8; 64,5) menej prípadov u 4 166 detí vo

veku 24 – 59 mesiacov.

d Fluenz preukázal o 64,4 % (1,4; 88,8) menej prípadov ako injekčne podávaná očkovacia látka proti chrípke u 476 dojčiat a batoliat vo veku 6-23 mesiacov a o 48,2 % (12,7; 70,0) menej prípadov u 1 609 detí vo

veku 24 – 71 mesiacov.

Bezpečnosť Fluenzu

Chronické ochorenia

Aj keď sa potvrdila bezpečnosť u detí a dospievajúcich s miernou až stredne ťažkou astmou, údaje u detí s inými pľúcnymi ochoreniami alebo s chronickými kardiovaskulárnymi, metabolickými alebo renálnymi ochoreniami, sú obmedzené.

V štúdii (D153-P515) u detí s astmou vo veku 6 až 17 rokov (trivalentná očkovacia látka Fluenz: n = 1 114, trivalentná injekčne podávaná očkovacia látka proti chrípke: n = 1 115) sa nepozoroval výrazný rozdiel medzi liečebnými skupinami, pokiaľ ide o výskyt exacerbácie astmy, priemerný

maximálny expiračný prietok, skóre príznakov astmy alebo skóre nočného budenia. Výskyt sipotu počas 15 dní po očkovaní bol nižší u osôb dostávajúcich Fluenz v porovnaní s osobami dostávajúcimi inaktivovanú očkovaciu látku (19,5 % oproti 23,8 %, P = 0,02).

V štúdii u detí a dospievajúcich so stredne ťažkou až ťažkou astmou vo veku 9 až 17 rokov (trivalentná očkovacia látka Fluenz: n = 24, placebo: n = 24) sa primárne bezpečnostné kritérium, percentuálna zmena úsilného expiračného objemu vydýchnutého za 1 sekundu (FEV1) meraná pred a po očkovaní, nelíšilo medzi liečebnými skupinami.

V štúdiách u dospelých s vysokým percentom osôb s existujúcimi chronickými ochoreniami bol bezpečnostný profil Fluenzu porovnateľný s bezpečnostným profilom pozorovaným u osôb bez takýchto ochorení.

Osoby s oslabeným imunitným systémom

U 24 detí infikovaných vírusom HIV a u 25 HIV-negatívnych detí vo veku od 1 do 7 rokov a

u 243 detí a dospievajúcich vo veku 5 až 17 rokov infikovaných vírusom HIV, ktorí dostávali stabilnú protiretrovírusovú liečbu, boli frekvencia a trvanie šírenia vakcinačného vírusu porovnateľné s tými, ktoré sa pozorovali u zdravých osôb. Po podaní trivalentnej očkovacej látky Fluenz sa neidentifikovali

žiadne nežiaduce účinky na vírusovú záťaž HIV alebo počet CD4 buniek. Dvadsať detí

a dospievajúcich vo veku 5až 17 rokov s mierne až stredne ťažko oslabeným imunitným systémom (ktorí podstupujú chemoterapeutickú alebo rádioterapeutickú liečbu alebo ktorí nedávno podstúpili chemoterapiu) bolo randomizovaných v pomere 1:1 do skupín s trivalentnou očkovacou látkou Fluenz alebo placebom. Frekvencia a trvanie šírenia vakcinačného vírusu u týchto detí a dospievajúcich

s oslabeným imunitným systémom boli porovnateľné s tými, ktoré sa pozorovali u zdravých detí a dospievajúcich. Účinnosť Fluenzu a Fluenzu Tetra pri prevencii chrípkového ochorenia u osôb s oslabeným imunitným systémom nebola hodnotená.

Imunogenicita Fluenzu Tetra

Vykonala sa multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná neinferiórna štúdia na posúdenie imunogenicity Fluenzu Tetra v porovnaní s Fluenzom (aktívna kontrola) u detí a dospievajúcich vo veku 2 až 17 rokov. Celkovo bolo na mieste randomizovaných 2 312 detí

a dospievajúcich v pomere 3:1:1, ktorým sa podávala buď Fluenz Tetra alebo jedna z dvoch formulácií porovnávanej očkovacej látky Fluenz, pričom každá obsahovala kmeň B zodpovedajúci jednému

z dvoch kmeňov B vo Fluenze Tetra (kmeň B z rodu Yamagata a kmeň B z rodu Victoria).

Imunogenicita sa hodnotila porovnaním priemerných geometrických titrov (geometric mean titres, GMT) inhibície hemaglutinácie (haemagglutination inhibition, HAI) protilátok v sére špecifických pre kmeň po podaní očkovacej látky. Fluenz Tetra vykazovala imunologickú neinferioritu v porovnaní s dvoma formuláciami Fluenzu, keďže horná hranica každého zo štyroch 95 % IS pomeru GMT HAI protilátok v sére špecifických pre kmeň po podaní očkovacej látky bola ≤ 1,5.

Štúdie u dospelých

Niekoľko štúdií zameraných na porovnanie s placebom preukázalo, že Fluenz môže vykazovať určitú účinnosť u dospelých. Avšak záver o klinickom prínose tejto očkovacej látky u dospelých sa nedal uskutočniť, nakoľko výsledky pozorované v niektorých štúdiách porovnávajúcich injekčné očkovacie látky proti chrípke naznačovali nižšiu účinnosť Fluenzu.