Farmakoterapeutická skupina: vírusové očkovacie látky, ATC kód: J07BX/ ešte nebol pridelený

Mechanizmus účinku
Dengvaxia obsahuje živé oslabené vírusy. Po podaní sa vírusy lokálne replikujú a vyvolajú neutralizujúce protilátky a bunkami sprostredkovanú imunitnú odpoveď proti štyrom sérotypom vírusu horúčky dengue (pozri podrobné informácie nižšie, odstavec 3. Imunogenita).

Klinická účinnosť

Klinická účinnosť Dengvaxie bola hodnotená v 3 štúdiach: jedna podporná štúdia účinnosti Fázy IIb (CYD23) v Thajsku a 2 pivotné rozsiahle štúdie účinnosti Fázy III, CYD14 v Ázii (Indonézia,

Malajzia, Filipíny, Thajsko, Vietnam) a CYD15 v Latinskej Amerike (Brazília, Kolumbia, Honduras, Mexiko, Portoriko).

Kontrolná skupina v štúdiach dengue bola definovaná jedincami, ktorým bola podaná aspoň jedna injekcia placeba alebo porovnávaná očkovacia látka.

Vo fáze IIb štúdie bolo randomizovaných celkovo 4 002 jedincov vo veku od 4 do 11 rokov, ktorým bola podaná Dengvaxia alebo kontrolná látka, bez ohľadu na predchádzajúcu dengue infekciu.

Účinnosť u jedincov vo veku od 9 do 11 rokov bola hodnotená u 1 554 jedincov (1 032 v skupine s očkovacou látkou a 522 v kontrolnej skupine).

V dvoch pivotných štúdiach fázy III (CYD14 a CYD15) bolo randomizovaných celkovo 31 000 jedincov vo veku od 2 do 16 rokov, ktorým bola podaná Dengvaxia alebo placebo, bez ohľadu na predchádzajúcu dengue infekciu. Účinnosť u jedincov vo veku od 9 rokov a starších bola hodnotená u 17 230 jedincov, ktorým bola podaná Dengvaxia (3 316 jedincov v CYD14 a 13 914 v CYD15) a

8 596 jedincov, ktorým bolo podané placebo (1 656 v CYD14 a 6940 v CYD15).

Na začiatku štúdií CYD14 a CYD15 sa séroprevalencia horúčky dengue pre celkovú skúšanú populáciu pohybovala od 52,8 % - 81,1 % v CYD14 (Ázia-Pacifik) a 55,7 % - 92,7 % v CYD15 (Latinská Amerika).

Účinnosť bola hodnotená počas aktívnej fázy v rozsahu 25 mesiacov, počas ktorých bolo navrhnuté sledovanie, aby boli v čo najväčšej miere zachytené všetky symptomatické virologicky potvrdené prípady dengue (virologically-confirmed dengue, VCD), bez ohľadu na ich závažnosť. Aktívne zisťovanie symptomatických prípadov dengue začalo v deň prvej injekcie a bolo predmetom sledovania u každého jedinca aspoň počas 13 mesiacov po tretej injekcii. Z tohto dôvodu táto fáza zahŕňala pozorovanie primárneho koncového bodu počas obdobia od 28 dní po tretej injekcii až do ukončenia aktívnej fázy.

Pre primárny koncový bod, výskyt symptomatických VCD prípadov vyskytujúcich sa počas 12 mesačného obdobia po 28 dňoch od podania tretej injekcie bol porovnaný s kontrolnou skupinou.

Analýzy účinnosti očkovacej látky podľa dengue sérostatusu merané neutralizačným testom zníženia počtu plakov (plaque reduction neutralization test, PRNT50) vo východiskovom stave (pred prvou injekciou) boli vykonané v skupine hodnotiacej imunogenitu u 2 000 jedincov v CYD14 aj v CYD15 a u 300 jedincov v CYD23 (pozri tiež podskupinu 3). Z 2 930 jedincov vo veku od 9 do 16 rokov v tejto podskupine (približne 80 %), ktorí mali východiskovú dengue séropozitivitu, bolo 1 974 jedincov očkovaných Dengvaxiou (901 jedincov v CYD14 a 1 073 v CYD15) a 956 jedincom bolo podané placebo (444 v CYD14 a 512 v CYD15) (pozri tiež podskupinu 3).

Údaje klinickej účinnosti u jedincov vo veku od 9 do 16 rokov v endemických oblastiach s akýmkoľvek východiskovým sérostatusom

Výsledky účinnosti očkovacej látky (vaccine efficacy, VE) v súlade s primárnym koncovým bodom (symptomatické VCD prípady vyskytujúce sa počas 12 mesačného obdobia začínajúceho po 28 dňoch od podania tretej injekcie) u jedincov vo veku od 9 do 16 rokov (akýkoľvek východiskový sérostatus) sú uvedené v Tabuľke 3 pre štúdie CYD14, CYD15 a CYD23.

Tabuľka 3: VE proti symptomatickým VCD prípadom horúčky dengue počas 12 mesačného obdobia začínajúceho po 28 dňoch od podania tretej injekcie vyvolaných ktorýmkoľvek zo 4 sérotypov u jedincov vo veku od 9 do 16 rokov (akýkoľvek východiskový sérostatus)

	CYD14		CYD15		CYD23		Združené CYD14+CYD15		Združené * CYD14+CYD15+ CYD23
	Skupina s očkovaco u látkou	Kontroln á skupina	Skupina s očkovaco u látkou	Kontroln á skupina	Skupina s očkovacou látkou	Kontroln á skupina	Skupina s očkovacou látkou	Kontrolná skupina	Skupina s očkovacou látkou	Kontroln á skupina
Počet prípadov / osoba- roky	34/3199	55/1585	185/ 12458	236/6157	6/1033	10/514	219/15657	291/ 7742	225/16690	301/8256
VE %	69,4		61,3		70,1		62,8		63,0
(95%CI)	(52,2; 80,6)		(52,8; 68,2)		(9,3; 91,1)		(55,7; 68,8)		(56,1; 68,9)

N: počet jedincov v štúdii

Počet prípadov: počet jedincov aspoň s jednou symptomatickou virologicky potvrdenou epizódou dengue v posudzovanom období.

Osoba-roky: súčet rizikového obdobia (v rokoch) pre jedincov počas obdobia štúdie. CI: interval spoľahlivosti.

* Združené výsledky CYD14, 15 a 23 musia byť interpretované opatrne kvôli rozdielom v teste potvrdzujúcom horúčku dengue a definíciou akútneho horúčkovitého ochorenia medzi CYD14/15 a CYD23.

U jedincov vo veku od 9 do 16 rokov bola preukázaná účinnosť Dengvaxie proti symptomatickým virologicky potvrdeným prípadom (VCD) horúčky dengue vyvolaných ktorýmkoľvek zo 4 sérotypov vo všetkých troch štúdiach, CYD14, CYD15 a CYD23 (pozri Tabuľka 3).

Účinnosť očkovacej látky (Vaccine Efficacy, VE) proti symptomatickým VCD, závažným a hospitalizovaným prípadom VCD počas 25-mesačného obdobia po prvej injekcii, ktorá bola sekundárnym cieľom u jedincov vo veku od 9 do 16 rokov je uvedená v Tabuľke 4 pre akýkoľvek východiskový sérostatus pre štúdie CYD14, CYD15 a CYD23.

Pri závažných VCD prípadoch sa sledovali dva typy koncových bodov: klinicky závažné VCD prípady a VCD prípady, ktoré spĺňali kritéria podľa WHO 1 997 pre hemoragickú horúčku dengue (Dengue Hemorrhagic Fever, DHF).

Účinnosť očkovacej látky bola preukázaná pre tieto koncové body v CYD14 a CYD15 (pozri

Tabuľku 4).

Účinnosť očkovacej látky proti symptomatickým VCD je mierna pre sérotypy 1 a 2 a vyššia pre sérotypy 3 a 4 (pozri Tabuľku 4).

Tabuľka 4: VE proti symptomatickým, hospitalizovaným alebo závažným prípadom VCD počas 25 mesačného obdobia po prvej injekcii u jedincov vo veku od 9 do 16 rokov (akýkoľvek východiskový sérostatus)

	CYD14 VE % (95 % CI) N = 4972	CYD15 VE % (95 % CI) N = 20 854	Združené CYD14+CYD15 VE % (95 % CI)* N = 25 826	CYD23 VE % (95 %CI) N = 1554	Združené* CYD14+CYD15+ CYD23 VE % (95 % CI) N = 27 380
Symptomatické VCD
Akýkoľvek sérotyp	67,8 (57,7; 75,6)	64,7 (58,7; 69,8)	65,6 (60,7; 69,9)	43,3 (-18,9 ; 72,7)	64,9 (60,0 ; 69,2)
Sérotyp 1	65,7 (46,6; 78,2)	54,8 (40,2; 65,9)	58,4 (47,7; 66,9)	78,4 (5,4 ; 96,4)	59,2 (48,9 ; 67,4)
Sérotyp 2	36,8 (-10,1; 63,3)	50,2 (31,8; 63,6)	47,1 (31,3; 59,2)	5,9 (-178,6 ; 65,1)	44,6 (28,9 ; 56,9)
Sérotyp 3	69,5 (31,9; 87,0)	74,2 (63,9; 81,7)	73,6 (64,4; 80,4)	-1,2 (-5870,2 ; 94,7)	73,0 (63,7 ; 79,9)
Sérotyp 4	87,9 (75,5; 94,6)	80,9 (70,9; 87,7)	83,.2 (76,2; 88,2)	100,0 (-1873,3 ; 100,0)	83,3 (76,4 ; 88,2)
Hospitalizované VCD†	81,6 (60,7; 92,0)	80,3 (64,7; 89,5)	80,8 (70,1; 87,7)	72,5 (19,0 ; 91,7)	79,7 (69,6 ; 86,5)
Klinicky závažné VCD prípady†	90,9 (58,4; 99,0)	95,5 (68,8; 99,9)	93,2 (77,3; 98,0)	49,4 (-3870,3 ; 99,4)	91,3 (74,9 ; 97,0)
DHF spĺňajúce všetky WHO kritéria	90,9 (58,4; 99,0)	95,0 (64,9; 99,9)	92,9 (76,1; 97,9)	100,0 (-1871,5 ; 100,0)	93,2 (77,3 ; 98,0)

N: počet jedincov v štúdii

CI: interval spoľahlivosti

VE sa počíta použitím hustoty výskytu (prípadov na 100 osoba-rokov v riziku) NC: nezapočítané

*Združené výsledky CYD14, 15 a 23 musia byť interpretované opatrne kvôli rozdielom v teste potvrdzujúcom horúčku dengue a definíciou akútneho horúčkovitého ochorenia medzi CYD14/15 a CYD23.

†Účinnosť v porovnaní s hospitalizovanými a závažnými VCD nebola primárnym cieľom a hraničná hodnota na definovanie štatistickej významnosti nebola vopred stanovená.

Údaje klinickej účinnosti u jedincov vo veku od 9 do 16 rokov v endemických oblastiach s východiskovou dengue séropozitivitou

Výsledky účinnosti očkovacej látky (vaccine efficacy, VE) v súlade s prieskumnou analýzou symptomatických VCD prípadov vyskytujúcich sa počas 12 mesačného obdobia, ktoré začína 28 dní po podaní tretej injekcie u jedincov vo veku od 9 do 16 rokov s východiskovou séropozitivitou sú uvedené v Tabuľke 5 pre imunopodskupinu štúdií CYD14, CYD15 a CYD23.

Tabuľka 5: VE proti symptomatickým prípadom VCD počas 12 mesačného obdobia, ktoré začína 28 dní po tretej injekcii s akýmkoľvek zo 4 sérotypov (dengue východisková séropozitivita)

CYD14			5 CYD23 Združené CYD14+CYD15
	Skupina s očkovacou látkou	Kontrolná skupina	Skupina s Kontrolná Skupin očkovacou skupina očkova látkou látko	a s Kontrolná Skupina s Kontrolná cou skupina očkovacou skupina u látkou			Skupina s očkovacou látkou	Kontrolná skupina

Združené * CYD14+CYD15+ CYD23

N: počet jedincov v štúdii

	CYD14		CYD15		CYD23 Združené CYD14+CYD15			Združené * CYD14+CYD15+ CYD23
	Skupina s očkovacou látkou	Kontrolná skupina	Skupina s Skupi očkovacou Kontrolnáočkov látkou skupina látk	na s Skupina s acouKontrolnáočkovacouKontrol ou skupina látkou skupin	ná a	Skupina s očkovacou látkou	Kontrolná skupina
Počet prípadov / osoba-roky	4/471	9/241	7/1002 17/472 0/5	5 0/19 11/1473 26/713		11/1528	26/732
VE % (95%CI)	77,2 (18,3; 94,9)		2)	79,4 (58,4; 89,8)

79,4

(58,4; 89,8)

Počet prípadov: počet jedincov aspoň s jednou symptomatickou virologicky potvrdenou epizódou dengue v posudzovanom období.

Osoba-roky: súčet rizikového obdobia (v rokoch) pre jedincov počas obdobia štúdie. CI: interval spoľahlivosti

NC: nezapočítané (nedostatok prípadov v skupine s očkovacou látkou a v kontrolnej skupine nedovoľuje započítať ani VE ani CI)

Účinnosť očkovacej látky (VE) proti symptomatickým VCD počas 25-mesačného obdobia po prvej injekcii u jedincov vo veku od 9 do 16 rokov s východiskovou dengue séropozitivitou a pre skupinu hodnotiacu imunogenitu pre združené CYD14 + CYD15 + CYD23 sa odhaduje na 81,9 % (95 % CI: 67,2; 90,0).

U jedincov vo veku od 9 do 16 rokov s východiskovou dengue séropozitivitou (skupina hodnotiaca imunogenitu) bol zaznamenaný jeden klinicky závažný prípad VCD a jeden WHO DHF VCD prípad počas 25-mesačného obdobia po prvej injekcii v kontrolnej skupine v každej jednotlivej štúdii (CYD14 a CYD15) oproti žiadnému prípadu v skupine s očkovacou látkou. V kontrolnej skupine v CYD14 boli hlásené štyri prípady VCD vyžadujúce hospitalizáciu a v CYD15 dva prípady vyžadujúce hospitalizáciu oproti žiadnému prípadu v skupine s očkovacou látkou. Tieto údaje nie sú presvedčivé vzhľadom na nízky počet prípadov v skupine hodnotiacej imunogenitu. Avšak extrapolácia účinnosti očkovacej látky (1- miera rizika) získaná v prieskumnej analýze (združené CYD14 + CYD15 + CYD23) počas 25-mesačného obdobia po prvej injekcii sa odhaduje na 89,2 % (95 % CI: 78,5; 94,6) pre VCD vyžadujúce hospitalizáciu a 95,3 % (95 % CI: 68,9; 99,3) pre závažné VCD.

Údaje klinickej účinnosti u jedincov vo veku od 17 do 45 rokov v endemických oblastiach
U jedincov vo veku od 17 do 45 rokov z endemických oblastí nebola vykonaná žiadna štúdia klinickej účinnosti. Klinická účinnosť očkovacej látky je založená na prepojení údajov imunogenity (pozri nižšie časť 3.2).
Ostatné pediatrické údaje zo štúdií účinnosti u jedincov vo veku od 2 do 8 rokov, t.j. mimo indikačného veku
Účinnosť u jedincov vo veku od 2 do 8 rokov bola hodnotená u 2 443 jedincov (1 634 v skupine s očkovanou látkou a 809 v kontrolnej skupine) vo fáze IIb štúdie a u 5 300 jedincov (3 532 jedincov v skupine s očkovacou látkou a 1 768 v kontrolnej skupine) v pivotnej Fáze III štúdie (CYD14).

Účinnosť očkovacej látky proti symptomatickým VCD prípadom počas 12-mesačného obdobia, ktoré začína 28 dní po podaní tretej injekcie, spôsobeným ktorýmkoľvek zo 4 sérotypov bola 40,5 % (95 % CI: 22,7; 54,2) (združené CYD14 + CYD23). Účinnosť očkovacej látky proti symptomatickým, závažným a hospitalizovaným VCD počas 25-mesačného obdobia po prvej injekcii, spôsobeným ktorýmkoľve sérotypom (združené CYD14 + CYD23) bola 42,2 % (95 % CI: 30,6; 51,8), 45,1 %

(95 % CI: 29,3; 76,7) a 47,6 % (95 % CI: 23,7; 64,0) v uvedenom poradí.
Dlhodobá ochrana

Počas obdobia 5 rokov po prvej injekcii u jedincov vo veku 9 rokov a starších, s predchádzajúcou dengue infekciou sa extrapolácia účinnosti očkovacej látky (1- miera rizika) (získaná z prieskumnej analýzy) odhaduje na 79 % (95 % CI: 69; 86) pre hospitalizované VCD a 84 % (95 % CI: 63; 93) pre závažné VCD.

Imunogenita

Počas klinického vývoja boli zozbierané údaje o imunogenite celkovo od približne 5 700 jedincov vo veku od 9 mesiacov do 60 rokov, ktorí dostali aspoň jednu injekciu očkovacej látky.

Spomedzi týchto 5 700 jedincov, celkovo 3 104 jedincom vo veku od 9 do 45 rokov z endemických oblastí bola podaná aspoň jedna injekcia Dengvaxie. Väčšina týchto jedincov bola vo veku od 9 do 17 rokov (n = 2 810).

Počas klinického vývoja boli merané titre neutralizujúcich protilátok pre každý sérotyp pomocou neutralizačného testu redukcie plaku (plaque reduction neutralization test, PRNT) a opísané ako geometrický priemer titrov (geometric mean titers, GMTs).

Vzťah medzi hladinami geometrického priemeru titrov (GMTs) po podaní injekcie 3 a pravdepodobnosťou ochorenia bol preukázaný v štúdiach účinnosti.

Vyššie titre po podaní injekcie 3 sú spojené s nižším rizikom ochorenia dengue a vyššou účinnosťou očkovacej látky, hoci imunologická korelácia ochrany nebola stanovená.

V nasledujúcich Tabuľkách bol východiskový dengue sérostatus (pred prvou injekciou) stanovený ako:

Dengue séropozitivita, ak je PRNT50 titer ≥ 10 [1/dil] (dolná hranica stanoviteľnosti, the lower limit of quantification, LLOQ) proti aspoň jednému sérotypu.
Dengue séronegativita, ak je PRNT50 titer < dolná hranica kvantifikácie proti ktorémukoľvek zo 4 sérotypov.

Údaje o imunogenite u jedincov vo veku od 9 do 17 rokov v endemických oblastiach

GMTs po podaní dávky 3 u jedincov vo veku od 9 do 16 rokov v CYD14 a CYD15 sú opísané v

Tabuľke 6. Tabuľka 6: Imunogenita u dengue séropozitívnych jedincov vo veku od 9 do 16 rokov v CYD14 a CYD15 z endemických oblastí

		Sérotyp 1		Sérotyp 2		Sérotyp 3		Sérotyp 4
Štúdia	N	1 GMT pred podaním (95 % CI)	3 GMT po podaní (95 % CI)	1 GMT pred podaním (95 % CI)	3 GMT po podaní (95 % CI)	1 GMT pred podaním (95 % CI)	3 GMT po podaní (95 % CI)	1 GMT pred podaním (95 % CI)	3 GMT po podaní (95 % CI)
CYD14	485	167	437	319	793	160	443	83,8	272
CYD14	485	(138; 202)	(373; 511)	(274; 373)	(704; 892)	(135; 190)	(387; 507)	(72,0; 97,6)	(245; 302)
CYD15	1048	278	703	306	860	261	762	73,3	306
CYD15	1048	(247; 313)	(634; 781)	(277; 338)	(796; 930)	(235; 289)	(699; 830)	(66,6; 80,7)	(286; 328)

N: počet jedincov s dostupným titrom protilátok pre relevantný koncový bod

Dengue séropozitívni jedinci sú jedinci s titrom vyšším alebo rovnakým LLOQ proti aspoň jednému východiskovému dengue sérotypu

CI: Interval spoľahlivosti

CYD14: Indonézia, Malajzia, Filipíny, Thajsko, Vietnam. CYD15: Brazília, Kolumbia, Honduras, Mexiko, Portoriko.

Údaje o imunogenite u jedincov vo veku od 18 do 45 rokov v endemických oblastiach

Imunogenita konečnej formulácie CYD dengue očkovacej látky u dospelých vo veku od 18 do 45 rokov v endemických oblastiach bola hodnotená v 3 štúdiach uskutočnených v Ázii-Tichomorí (CYD22 vo Vietname, CYD28 v Singapure a CYD47 v Indii).

GMTs po podaní dávky 3 u jedincov vo veku od 18 do 45 rokov sú opísané v Tabuľke 7.

Tabuľka 7: Imunogenita u dengue séropozitívnych jedincov vo veku od 18 do 45 rokov z endemických oblastí

		Sérotyp 1		Sérotyp 2		Sérotyp 3		Sérotyp 4
Štúdia	N	1 GMT pred podaním (95 % CI)	3 GMT po podaní (95 % CI)	1 GMT pred podaním (95 % CI)	3 GMT po podaní (95 % CI)	1 GMT pred podaním (95 % CI)	3 GMT po podaní (95 % CI)	1 GMT pred podaním (95 % CI)	3 GMT po podaní (95 % CI)
CYD22	19	408	785	437	937	192	482	86,5	387
CYD22	19	(205; 810)	(379; 1626)	(240; 797)	(586; 1499)	(117; 313)	(357; 651)	(41,2; 182)	(253; 591)
CYD28	66	59,8	235	67,1	236	48,4	239	22,1	211
CYD28	66	(36,8;97,4)	(135; 409)	(40,9; 110)	(144; 387)	(32,9;71,0)	(166; 342)	(14,7;33,4)	(155; 287)
CYD47	109	324	688	363	644	394	961	80,7	413
CYD47	109	(236; 445)	(524; 901)	(269; 490)	(509; 814)	(299; 519)	(763;1211)	(613; 106)	(331; 516)

N: počet jedincov s dostupným titrom protilátok s relevantným koncovým bodom

Séropozitívni jedinci sú jedinci s titrom vyšším alebo rovnakým ako LLOQ oproti aspoň jednému východiskovému dengue sérotypmu

CI: Interval spoľahlivosti

CYD28: Málo endemická krajina.

CYD22: Vietnam; CYD28: Singapur; CYD47: India.

Premostenie účinnosti je založené na vyššie dostupných údajoch a celkových výsledkoch. Údaje imunogenity dostupné zo štúdií u dospelých vo veku od 18 do 45 rokov v endemických regiónoch ukazujú, že GMTs po podaní injekcie 3 pre každý sérotyp sú vo všeobecnosti vyššie u dospelých ako u detí a dospievajúcich v CYD14 a CYD15. Z tohto dôvodu sa u dospelých v endemických oblastiach očakáva ochrana, hoci rozsah účinnosti v porovnaní s účinnosťou pozorovanou u detí a dospievajúcich je neznáma.

Dlhodobé pretrvávanie protilátok

Pokles GMTs pre všetky 4 sérotypy bol pozorovaný jeden rok po tretej injekcii. Počas nasledujúcich 2 až 4 rokov sa GMTs ustálili a ostali vyššie ako GMTs pred očkovaním. Hladiny GMTs závisia od veku a východiskového stavu séra dengue.